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(2',4"-O-双三甲基硅基)-红霉素 A-9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟的制备工艺

基本信息

  • 申请号 CN00111012.8 
  • 公开号 CN1163501C 
  • 申请日 2000/04/14 
  • 公开日 2004/08/25 
  • 申请人 山东新华制药股份有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 朱连博 王志娅 卿泽文  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 255200山东省淄博市张店区东一路14号 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 淄博科信专利商标代理有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利权部分无效宣告的公告 
  • 代理人 耿霞 
  • 有效性 有效专利 
  • 法律状态
  •  

权利要求书

1、一种制备(2′,4"-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟 的工艺,由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟, 再经过硅烷化反应制得,其特征是: 醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂,摩尔比为:红霉素A-9-肟∶吡啶盐酸盐∶ 醚化剂=1∶1.5∶5, 反应结束后,不经处理,直接进行硅烷化反应,硅烷化反应温度是-5~20℃,硅烷 化剂采用三甲基硅基咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺, 反应结束后,升温回收醚化剂,再降温过滤,滤液调PH8~9,再升温蒸除溶媒,过 滤、干燥即得粗品,丙酮精制得精品。
2、根据权利要求1所述的方法,其特征是:肟醚化反应的醚化剂是2-甲氧基丙烯。
3、一种制备(2′,4"-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟 的工艺,由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟, 再经过硅烷化反应制得,其特征是: 醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂,醚化反应结束后,经处理得醚化物,再加入 吡啶盐酸盐进行硅烷化反应,硅烷化反应时的摩尔比为:9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)] 红霉素A肟∶吡啶盐酸盐∶硅烷化剂=1∶(1~1.5)∶(1~2.5),硅烷化反应温度是-5~20 ℃,硅烷化剂采用三甲基硅基咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺, 反应结束后,升温回收醚化剂,再降温过滤,滤液调PH8~9,再升温蒸除溶媒,过 滤、干燥即得粗品,丙酮精制得精品。
4、根据权利要求3所述的方法,其特征是:肟醚化反应的醚化剂是2-甲氧基丙烯。
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说明书

本发明涉及制备克拉霉素的一种中间体-(2′,4"-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O- (1-甲氧基-1-甲乙基)]肟的制备工艺。
克拉霉素(又名甲红霉素),其化学名称为13-乙基-2,4,6,8,10,12-六甲 基-6-O-甲基-11,12-二羟基-9-氧代-3-(3-羟基-4-二甲氧基)-2,4 -二甲基四氢吡喃-6-氧-5-(6-羟基-4-二甲氨基-6-甲基四氢吡喃-2-氧) 十三碳交酯,用于治疗上呼吸道感染及下呼吸道感染和皮肤转组织感染等,其在体外是 大环内酯类抗生素中活性最强的。
(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-甲氧 基-1-甲乙基)]肟(III)是合成克拉霉素的重要中间体,它一般可以由红霉素A-9-肟(I) 进行肟醚化反应得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟(II),(II)再进行硅烷化 反应制得(见US4,990,602)其反应式如下: 原工艺是将9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟与二氯甲烷的混合溶液中 加入三甲基硅基咪唑和三甲基氯硅烷,室温下搅拌反应10分钟,再加入正己烷,过 滤,减压蒸馏,再经洗涤、干燥即得。
该工艺采用两种硅烷化剂且需过量加入,操 作复杂,不能定量反应,产品后处理步骤多,容易产生“三废”,生产成本高,不适 合工业化生产。
本发明的目的是提供了一种制备(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1- 甲氧基-1-甲乙基)]肟的新工艺,该工艺稳定,反应条件易于控制且可定量反应,后 处理简单,“三废”少,可提高收率,生产成本低,适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的: 由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟, 醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂,反应结束后,不经处理,直接进行硅烷化反 应。
其中,肟醚化反应时的摩尔比是:红霉素A-9-肟∶吡啶盐酸盐∶醚化剂=1∶1.5∶ 5。
肟醚化反应的醚化剂是2-甲氧基丙烯或者2-乙氧基丙烯。
另一种制备(2,4"-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)] 肟的工艺,由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素 A肟,再经过硅烷化反应制得,醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂,反应结束后, 经处理得醚化物,再加入吡啶盐酸盐进行硅烷化反应。
硅烷化反应时的摩尔比是:9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟:吡啶盐酸 盐∶硅烷化剂=1∶(1~1.5)∶(1~2.5)。
肟醚化反应的醚化剂是2-甲氧基丙烯或者2-乙氧基丙烯。
硅烷化反应的硅烷化剂是三甲基硅基咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺。
硅烷化反应时的温度是-5~41℃,优选-5~20℃; 反应结束后,升温回收醚化剂,再降温过滤,滤液调PH8~9,再升温蒸除溶媒, 过滤、干燥即得粗品,丙酮精制得精品。
本发明的优点是:只用一种硅烷化试剂定量反应,可减少副反应,提高收率, 醚化反应、硅烷化反应两步收率可提高10%以上,反应条件温和,易于控制,后处 理简便,“三废”少,生产成本低,更适于工业化生产。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述: 实施例1: 步骤A:在装有搅拌器、温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.013摩尔) 红霉素A-9肟,100毫升二氯甲烷,搅拌下加入2.3克(含量≥98%,0.019摩尔)吡啶 盐酸盐和6.4毫升(含量≥95%,0.753,0.06摩尔)2-甲氧基丙烯,14~25℃反应1小时。
步骤B:再加入4.2毫升三甲基硅基咪唑,室温反应10分钟,后升温回收2-甲 氧基丙烯和二氯甲烷混合物约50毫升,降温滤除固体,滤液加入100毫升饱和碳酸 氢钠水溶液,升温蒸除溶媒,降至室温,过滤,洗涤,真空干燥得粗品13.5克,用 丙酮精制得12.65克,收率98.21%,MP:124~126℃。
实施例2: 步骤A:在装有搅拌器、温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.013摩尔) 红霉素A-9肟,100毫升二氯甲烷,搅拌下加入2.3克(含量≥98%,0.019摩尔)吡啶 盐酸盐和7.2毫升(含量≥95%,0.755,0.06摩尔)2-乙氧基丙烯,14~25℃反应1小时。
步骤B:将上步反应液降温至-5℃,加入三甲基硅基咪唑4.2毫升,反应1小时, 后处理方法同实施例1,得粗品13.8克,丙酮精制后得12.85克,收率99.77%,MP: 124.0~126.5℃。
实施例3: 步骤A:同实施例1步骤A。
步骤B:将上步反应液中加入2.9毫升六甲基二硅胺,于回流下反应(40~41℃) 3小时,后处理方法同实施例1,得粗品13.0克,丙酮精制后得12.55克,收率97.44%, MP:124.0~126.5℃。
实施例4: 步骤A:同实施例2步骤A。
步骤B:将上步反应液降温至0℃,加入4.3毫升六甲基二硅胺,在0~5℃静止 反应10小时,后处理方法同实施例1,得粗品13.5克,丙酮精制后得12.7克,收 率98.6%,MP:124.0~126.5℃。
实施例5: 步骤A:同实施例1步骤A。
步骤B:将上步反应液中加入5.7毫升六甲基二硅胺,于室温下(18~30℃)反应6 小时,然后加入5%碳酸钠水溶液100毫升,搅拌0.5小时,静止分层,水层用50毫 升二氯甲烷提取,合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过 滤,蒸除溶媒,减压蒸干,得过13.3克粗品,用丙酮精制得12.6克,收率97.83%,MP: 124.0~126.0℃。
实施例6: 步骤A:同实施例1步骤A。
步骤B:(1)将上步反应液中加入100毫升碳酸氢钠饱和水溶液,充分搅拌,水层 用50毫升二氯甲烷提取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,有机相有无水硫酸镁干燥, 过滤,减压蒸除溶媒,得10.96克(0.013摩尔)9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟; (2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟加入100毫升二氯甲烷中, 搅拌下加入2.3克(含量≥98%,0.019摩尔)吡啶盐酸盐和4.2毫升(含量≥98,密度 0.95,0.028摩尔)三甲基硅基咪唑,室温(18~30℃)反应10分钟,后处理方法同实施例 1,得粗品13.0克,丙酮精制后得12.5克,两步总收率为97.05%,MP:124.0~126.5℃。
实施例7: 步骤A:同实施例1步骤A。
步骤B:(1)同实施例6(1);(2)将(1)9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A 肟所得加入100毫升二氯甲烷,搅拌下加入2.3克(含量≥98%,0.019摩尔)吡啶盐酸盐, 降温至-5℃,加入4.2(含量≥98,密度0.95,0.028摩尔)毫升三甲基硅基咪唑反应1小时, 后处理方法同实施例1,得粗品13.3克,丙酮精制后得12.65克,两步总收率为98.21%, MP:124.0~126℃。
实施例8: 步骤A:同实施例1步骤A。
步骤B:(1)同实施例6(1);(2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉 素A肟加入100毫升二氯甲烷,搅拌下加入2.3克(含量≥98%,0.019摩尔)吡啶盐酸盐 和4.3毫升(含量≥98,密度0.765,0.02摩尔)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺,升温回流(40~41℃) 反应3小时,后处理方法同实施例1,得粗品12.9克,丙酮精制后得12.35克,两步总收 率为95.89%,MP:124.0~126℃。
实施例9: 步骤A:同实施例1步骤A。
步骤B:(1)同实施例6(1);(2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉 素A肟加入100毫升二氯甲烷,搅拌下加入2.3克(含量≥98%,0.019摩尔)吡啶盐酸盐, 降温至0℃,加入4.3毫升(含量≥98,密度0.765,0.02摩尔)六甲基二硅胺,在0~5℃静止 反应10小时,后处理方法同实施例1,得粗品13.5克,丙酮精制后得12.5克,两步总 收率为97.05%,MP:124.0~126℃。
实施例10: 步骤A:同实施例1步骤A。
步骤B:(1)同实施例6(1);(2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉 素A肟加入100毫升二氯甲烷,搅拌下加入2.3克(含量≥98%,0.019摩尔)吡啶盐酸盐 和5.7毫升(含量≥98,密度0.765,0.026摩尔)六甲基二硅胺,于室温下(18~30℃)反应6 小时,后处理方法同实施例5,得粗品13.2克,丙酮精制后得12.49克,两步总收率为 96.97%,MP:124.0~126℃。
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