八月瓜首页 > 专利查询 > >正文

一种克拉霉素的制备方法

基本信息

  • 申请号 CN00111013.6 
  • 公开号 CN1150203C 
  • 申请日 2000/04/14 
  • 公开日 2004/05/19 
  • 申请人 山东新华制药股份有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 朱连博 王志娅 王翀 徐英  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 255200山东省淄博市张店区东一路14号 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 淄博科信专利商标代理有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利权部分无效宣告的公告 
  • 代理人 耿霞 
  • 有效性 有效专利 
  • 法律状态
  •  

权利要求书

1、一种克拉霉素的制备方法,其特征是:该方法包括两个步骤: A、先将(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)] 肟化合物进行甲基化反应,甲基化反应结束后,反应液倒入水中析晶,经过滤得甲化物; B、再将上述甲基化反应得到的甲化物与甲酸、亚硫酸氢钠一次进行脱保护基、脱肟 反应,反应物的摩尔比为:甲化物∶甲酸∶亚硫酸氢钠=1∶(3~5)∶(5~8)。
2、根据权利要求1所述的方法,其特征是:B步骤是在乙醇和水的存在下,甲化物 与甲酸和亚硫酸氢钠反应。
3、根据权利要求2所述的方法,其特征是:B步骤的反应时间为80~120分钟,反 应温度为回流温度。
4、根据权利要求1所述的方法,其特征是:A步骤的甲基化反应是在苛性碱存在下, 用CH3I作甲化剂,进行甲基化反应。
5、根据权利要求4所述的方法,其特征是反应物的摩尔比为: (2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟化 合物∶CH3I∶苛性碱=1∶(1.5~2.0)∶(1.2~2.0)。
6、根据权利要求4所述的方法,其特征是:甲基化反应的反应时间为5~30分钟, 反应温度为0~10℃。
7、根据权利要求4或5所述的方法,其特征是所述苛性碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
8、根据权利要求1所述的方法,其特征是:B步骤反应结束后用氨水调节PH为9~10, 析出结晶。
展开

说明书

本发明涉及一种由(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基- 1-甲乙基)]肟化合物制备克拉霉素的新工艺。
克拉霉素(又名甲红霉素),其化学名称为13-乙基-2,4,6,8,10,12-六甲 基-6-O-甲基-11,12-二羟基-9-氧代-3-(3-羟基-4-二甲氧基)-2,4 -二甲基四氢吡喃-6-氧-5-(6-羟基-4-二甲氨基-6-甲基四氢吡喃-2-氧) 十三碳交酯,用于治疗上呼吸道感染及下呼吸道感染和皮肤软组织感染等,其在体外是 大环内酯类抗生素中活性最强的。
美国专利US4,990,602公开了克拉霉素现有制备工艺,其分三个步骤:(1)先将 2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物 在四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶液中用CH3I进行甲化反应,反应时间为100分钟; (2)再将甲化物进行脱保护基反应;(3)脱肟反应。
该工艺甲化反应时间长,易产生 副产物;(1)、(2)步反应结束后,需用乙酸乙酯多次提取并用盐水洗涤,反应过程中 使用多种原料,后处理步骤多,易产生“三废”,成本高,不适于工业化生产。
本发明的目的是提供一种制备克拉霉素的新工艺,该工艺稳定,甲基化时间短,将 (2)、(3)步反应脱保护基、脱肟反应合二为一,并革除了多种原料,“三废”少,生 产成本低,适合于工业化生产。
本发明的目的是这样实现的: 本发明包括两个步骤:A、先将(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1 -甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物(I)进行甲基化反应得甲化物(II);B、再将上述甲 化物(II)一步完成脱保护基、脱肟反应得(III),见反应式: B步骤反应物的摩尔比为甲化物∶甲酸∶亚硫酸氢钠=1∶(3~5)∶(5~8)。
B步骤是在乙醇和水的存在下,甲化物直接与甲酸和亚硫酸氢钠反应。
A步骤的甲基化反应可以是如下反应:在苛性碱存在下,用CH3I作甲化剂,进行 甲基化反应,反应结束后,将反应液倒入水中析出结晶,经过滤得甲化物。
所述苛性碱 可以是氢氧化钾或氢氧化钠,最好是氢氧化钾。
A步骤反应中,反应物的摩尔比:I化合物∶CH3I∶苛性碱=1∶(1.5~2.0)∶(1.2~2.0), 反应时间:5~30分钟,优选10~20分钟;反应温度:0~10℃。
B步骤反应中,反应温度为回流温度;反应时间为80~120分钟。
其中B步骤反应结束后,反应液用氨水调PH值至9~10,析出结晶。
本发明的优点是:(1)甲基化时间短,温度低,避免了因反应时间长,造成副产物 多的缺点,且后处理简单,革除了多种原料,“三废”少,成本大幅降低,更适于工业 化生产。
(2)将甲化物脱保护基、脱肟反应合二为一,实现了“一锅煮”,缩短了操作 周期,使成本降低,减小了“三废”,适合工业化生产。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述: 实施例1: 在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′,4″-O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟,然后再加入100 毫升四氢呋喃,搅拌使其溶解,再加入100毫升二甲基亚砜,降温至10℃以下,加入0.8 克氢氧化钠(含量≥96%,0.019摩尔)和1.0毫升碘甲烷(含量≥98%,比重2.28,0.016 摩尔),反应5分钟后,将反应液倒入水中析晶,过滤,洗涤,得13.8克(湿重,相当 于干重量8.6克,0.0088摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O -(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]。
再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中,加入上述所得13.8 克(湿重,相当于干重量8.6克,0.0088摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基) 红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶1),1.3 毫升甲酸(含量88%,比重1.22,0.030摩尔)和5.36克(0.052摩尔)亚硫酸氢钠,于回 流状态下反应120分钟,用氨水调PH至9~10,析晶,经过滤,洗涤,干燥,再从乙 醇中重结晶得5.21克克拉霉素,mp:223~225℃,收率67.23%。
实施例2: 在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′,4″-O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟,然后再加入100 毫升四氢呋喃,搅拌使其溶解,再加入100毫升二甲基亚砜,降温至5℃,加入1克氢 氧化钾(含量82%,0.015摩尔)和1.2毫升碘甲烷(含量≥98%,比重2.28,0.019摩尔), 反应15分钟后,将反应液倒入水中析晶,过滤,洗涤,得14克(湿重,相当于干重量 10克,0.010摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1 -甲氧基-1-甲乙基)肟]。
再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中,加入上述所得14 克(湿重,相当于干重量10克,0.010摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基) 红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶1),1.6 毫升甲酸(含量88%,比重1.22,0.037摩尔)和7.5克(0.072摩尔)亚硫酸氢钠,于回 流状态下反应100分钟,用氨水调PH至9~10,析晶,经过滤,洗涤,干燥,再从乙 醇中重结晶得5.54克克拉霉素,mp:223~225℃,收率71.48%。
实施例3: 在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′,4″-O -双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟,然后再加入100 毫升四氢呋喃,搅拌使其溶解,再加入100毫升二甲基亚砜,降温至0℃,加入0.8克 氢氧化钾(含量82%,0.012摩尔)和1.0毫升碘甲烷,反应30分钟后,将反应液倒入水 中析晶,过滤,洗涤,得14.2克(湿重,相当于干重量10.2克,0.010摩尔)2′,4″- O双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]。
再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中,加入上述所得14.2 克(湿重,相当于干重量10.2克,0.010摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O- 甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶ 1),2.0毫升甲酸(含量88%,比重1.22,0.047摩尔)和8.35克(0.080摩尔)亚硫酸氢 钠,于回流状态下反应80分钟,用氨水调PH至9~10,析晶,经过滤,洗涤,干燥, 再从乙醇中重结晶得5.4克克拉霉素,mp:223~225℃,收率69.68%。
展开

查看更多专利详情信息请先登录或注册会员

相关专利类别推荐

同一专利

获取手机验证码,即可注册成为会员

图片验证码

专利详情咨询

咨询内容

姓名

手机

图片验证码

验证码

用户登录

手机号

图片验证码

手机验证码

提示

不能再减了!!!

提交成功

八月瓜客服中心已经收到您的信息,正在为您派遣知识产权顾问。知识产权顾问会携带贴心的服务以闪电搬的速度与您联系。

扫一扫关注八月瓜微信 创业一手掌握

在线客服

在线咨询

010-83278866

返回顶部