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一种抗癌药物组合物

基本信息

  • 申请号 CN00111093.4 
  • 公开号 CN1127952C 
  • 申请日 2000/04/29 
  • 公开日 2003/11/19 
  • 申请人 孔庆忠  
  • 优先权日期  
  • 发明人 孔庆忠  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 250012山东省济南市泺源回民小区12楼3单元402室 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 济南三达专利事务所 
  • 当前专利状态 发明专利权部分无效宣告的公告 
  • 代理人 孙君 
  • 有效性 有效专利 
  • 法律状态
  •  

权利要求书


1.一种抗癌药物组合物,其特征在于,该抗癌药物组合物中含有抗癌有效量的由琥珀酸脱 氢酶抑制剂,及可药用载体和/或赋形剂,其中琥珀酸脱氢酶抑制剂选自琥珀酸类似物、琥 珀酸同分异构体、四唑及其复合物、3-硝基丙酸的一种或多种。

2.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物,其特征在于,琥珀酸脱氢酶类似物包括孟基 琥珀酸盐,如(1R)-(-)-基琥珀酸盐及(1S)-(+)-基琥珀酸盐。

3.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物,其特征在于,还含有化疗药物。

4.根据权利要求3所述之抗癌药物组合物,其特征在于该抗癌组合物中的化疗药物包括抗 有丝分裂药物。

5.根据权利要求4所述之抗癌药物组合物,其特征在于该抗癌组合物中的抗有丝分裂药物 为长春碱,如长春新碱、长春花碱;秋水仙碱;砒霜类药物、紫杉碱类;细胞松弛素;大 环内脂类药物,如阿霉素等;卡巴立及其代谢产物,包括萘酚或萘基复合物,如1-萘基 磷酸脂、盐;丙二酸盐;甲基-(5-[2-噻酚基-碳酰]-1H-苯并咪唑-2基)氨基甲酸 脂、吡啶类,如野百合碱(吡咯);丙酰胺复合物;鸦片生物碱;其它,如雌二醇氮芥、足 叶草毒素、3-溴酰氨苯甲酰基脲及苯磺胺复合物。

6.根据权利要求5所述之抗癌药物组合物,其特征在于,该抗癌组合物中的紫杉碱类可为 自然的、合成的、半合成的,如紫杉醇(taxotere)、紫杉酚(paclitaxel)、紫杉碱 (docetaxel)。
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说明书

本发明涉及到一种以琥珀酸脱氢酶抑制剂为主要成分的抗癌药物组合物,以及用其治 疗肿瘤的方法。
近年来,肿瘤的治疗已经取得很大进展,然而,其死亡率仍居各种常见死因之首,仅 次于心脏病。
因此,探讨一种新的有效治疗方法或药物便成为当前之重要课题。
本发明的目的在于弥补已有技术的缺点,提供一种以琥珀酸脱氢酶抑制剂为主要成分 的抗癌药物组合物。
本发明还提供了一种利用上述抗癌药物组合物治疗癌症的方法。
本发明还进一步提供了一种利用琥珀酸脱氢酶抑制剂增强有丝分裂抑制物作用效果 的方法。
由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程 度。
静脉、腹腔及动脉给药甚至瘤体内注射都难于肿瘤局部维持长时间有效药物浓度。
单 纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。
所以,寻找有效的给药途径及增效剂便是本发明 的重要目的之一。
本发明发现,琥珀酸脱氢酶抑制剂有治疗肿瘤的作用,当与其它药物合用时,具有明 显的协同作用。
在所试的多种药物中,与有丝分裂抑制物的协同作用效果最显著。
琥珀酸 脱氢酶抑制剂不仅能够有效地杀伤肿瘤细胞,同时能够有效地增强其它疗法的作用效果, 从而为治疗肿瘤提供了一种新的有效措施。
琥珀酸脱氢酶抑制剂注射于带瘤动物体内可抑制肿瘤的生长,将该类物质选择性动脉 注射,或直接注射到肿瘤局部,特别是以高分子多聚物为支持物局部释放,不但提高了肿 瘤治疗效果,同时可避免全身毒性反应。
鉴于上述发现,本发明将琥珀酸脱氢酶抑制剂单独或与其它化疗药物等联合包装于高 分子多聚物中,如此制成的缓释剂有利于局部放置。
瘤体内放置后可将本发明抗癌组合物 的主要成份缓慢释放于肿瘤局部,因此在减少可能发生的全身并发症的同时选择性地清除 肿瘤局部的琥珀脱氢酶,进而使其它疗法的作用效果进一步增强,从而为根治各种人体及 动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的方法,具有非常高的临床应用价值及显著的经 济和社会效益。
由于本发明抗癌组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光疗、超场波、激素治 疗及放疗等方法的作用效果加强。
因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用, 从而使其抗癌效果进一步加强。
本发明抗癌药物组合物含有抗癌有效量的琥珀酸脱氢酶抑制剂及可药用载体和/或赋 形剂。
其中琥珀酸脱氢酶抑制剂所占的比例因具体情况而定;可从0.01%-99.99%,以1%-99% 为佳,以5%-90%为最佳。
本发明抗癌药物组合物可制成多种剂型。
如,但不限于针剂、浑悬液、软膏及固态如 胶囊等;呈各种形状,如,但不限于,颗粒样、片状、球形、块状及膜状。
在各种剂型中 以缓慢释放为主。
用支持物将上述主要成份包装后局部应用则是该发明的最主要应用形 式。
本发明抗癌药物组合物可使用的支持物可为任何物质,以高分子多聚物或不同高分子 多聚物组成的复合多聚物为佳,以不同分子量高分子乳酸组成的复合多聚物为最佳。
支持 物还可使用流质如,但不限于,芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质, 如,但不限于,果冻、糊剂、软膏等。
该抗癌药物组合物可经各种途径给药,以局部给药,如选择性动脉注射和直接瘤体内 注射为佳,其中以局部缓慢释放为最佳。
该抗癌药物组合物选择性动脉注射时也可配以局 部缓慢释放,局部释放的有效成份主要杀伤原发肿瘤,动脉或其它途径服用的抗癌成份用 于杀伤散在或已经扩散的肿瘤细胞。
本发明中可用的琥珀酸脱氢抑制剂包括琥珀酸类似物、琥珀酸衍生物、琥珀酸同分异 构体、四唑及其复合物、3-硝基丙酸、月桂(酰)肌氨酸(Sarkosyl:N-Lauroylsarcosine)、 琥珀酸脱氢酶抗体及其它拮抗剂等。
其中,琥珀酸脱氢酶类似物包括基琥珀酸盐 (dimenthyl Succinate)如(1R)-(-)-基琥珀酸盐及(1S)-(+)-基琥珀酸盐等。
四 唑及其复合物琥珀酸脱氢酶抑制剂还包括琥珀酸脱氢酶抗体。
琥珀酸脱氢酶也可经基因工 程技术去除,进而从基因水平选择性的治疗肿瘤。
以上琥珀酸脱氢酶抑制剂可单选或多选。
多选较单选作用效果好。
本发明的另一种形式是在于该抗癌药物组合物中加入化疗药物。
本发明中可用的化疗药物为: 一、临床常用药物,如: 1.铂类化合物,如:顺风铂、卡铂等铂类复合物及其同类物和衍生物等。
2.烷化剂,如:瘤可宁、氮芥类药物、敏尔发兰、鸟嘧啶氮芥、ACNU、GANU、TA-77、 MCNU、GANU、环磷酰胺及其衍生物如4-过氧环磷酰胺、BCNU、CCNU、甲基-CCNU等。
3.抗生素类,如:阿霉素、争光霉素、4-脱甲氧道诺红菌素、道诺霉素、丝裂霉素 C、放线菌素D、氨茴霉素、四环素等。
4.植物类,如:环磷酰胺及其衍生物如4-过氧环磷酰胺、新治癌菌素、道诺红菌素、强 力红菌素(doxorubicin)、噻替哌及杉树皮提取物(taxanes)等。
5.抗代谢类药物,如:5-氟尿嘧啶、叶酸、氨甲蝶蛉、6-巯基嘌蛉、8-氮杂鸟嘌 蛉、白血宁、尿嘧啶、阿糖胞苷、硫唑嘌蛉、重氮丝氨酸、胞嘧啶阿拉伯糖苷等。
6.其它,如:盐酸甲基苄肼、长春新硷、长春花硷及其它蒽基复合物等。
二、醌类复合物,如,但不限于,:泛(半)醌、大黄素及其它蒽醌衍生物、苯醌及其 衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、维生素K3及石苁蓉萘醌、吩嗪甲硫酸盐、苯三酚以及生物合 成的氨基乙酰丙酸等。
三、钒类化合物,如:钒酸盐、邻钒酸盐以及菲咯啉钒复合物等。
四、自由基及脂质过氧反应产物,如:丙烯醛、α-不饱合醛及β-不饱合醛等。
五、不饱合脂肪酸,如:十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六 烯酸、α-亚麻酸及γ-亚麻酸等。
六、蛋白合成抑制剂,如:放线菌酮、吐根硷、茴香霉素及嘌蛉霉素等。
七、吡啶类复合物,如百草枯等。
在各种化疗药物中,以抗有丝分裂药物为首选。
该抗癌组合物中的抗有丝分裂药物可 为,但不限于,长春碱,如长春新碱、长春花碱;秋水仙碱等;砒霜类药物;细胞松弛素; 大环内脂类药物,如阿霉素等;卡巴立及其代谢产物,包括萘酚或萘基复合物,如1-萘 基磷酸盐等;丙二酸盐;甲基-(5-[2-噻酚基-碳酰]-1H-苯并咪唑-2基)氨基甲酸脂; 吡啶类,如野百合碱(吡咯);丙酰胺复合物;鸦片生物碱;其它,如雌二醇氮芥、足叶草 毒素、3-溴酰氨苯甲酰基脲及苯磺胺复合物及紫杉碱类(taxanes)等。
紫杉碱类药物包括自然的、合成的、半合成的。
紫杉碱类药物可从动物、植物及微生物提 取,也可用基因工程技术制备。
本发明中可以应用的紫杉碱类药物包括紫杉碱类药物同类 物、前体物质、同分异构体。
常用的如,但不限于,如紫杉醇(taxotere)、紫杉酚 (paclitaxel)、紫杉碱(docetaxel)。
浆果紫杉(Taxus baccata)、云杉、云实紫杉(Taxus brevifolia)、浆果赤霉素(baccatins)(如10-去乙酰浆果赤霉素(DAB)III、7-epi-DAB、 浆果赤霉素V、浆果赤霉素III、9-二氢-13-乙酰浆果赤霉素III(DHB)等。
以上抗有丝 分裂药物可单选或多选。
多选较单选作用效果好。
本发明的主要成份中还可加入其它药用成份,如抗生素、止疼药、抗凝药或止血药、 消炎药、激素和/或中草药提取物。
本发明的药物组合物中还可与许多临床常用的非手术疗法如放疗、免疫治疗、电疗、化疗、 超场波、光疗及热疗等联合应用,从而增强其抗肿瘤效果。
总之,本发明抗癌药物组合物以新的理论为指导。
本发明发现,琥珀酸脱氢酶是肿瘤 赖以生存的物质基础,其作用是维持肿瘤细胞及其血管的无限增生;除能够清除细胞中的 抗癌物质或降低肿瘤细胞对抗癌物质的摄取从而降低许多化疗药物的抗肿瘤作用并导致交 叉耐药性的产生外,并可调节保护系统及功能系统的活性及表达,因此,抑制琥珀酸脱氢 酶是一种综合治疗途径,具有广泛的抗癌基础。
本发明抗癌药物组合物以琥珀酸脱氢酶为主要攻击目标,因为本发明发现许多药物, 特别是抗有丝分裂药物均作用于琥珀酸脱氢酶。
这一发现为癌症治疗,特别是新药的研发 提供了新的理论指导。
本发明抗癌药物组合物的主要成份以生物可容性物质为支持物,故不引起异物反应。
支持物体内放置后可降解吸收,故不再手术取出。
因在肿瘤局部释放所含药物,从而选择 性地提高并延长局部药物浓度,同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
所释 之琥珀酸脱氢酶抑制剂除可阻断或破坏肿瘤细胞的保护性调节机制外,还可增强化疗药物, 特别是抗有丝分裂药物的细胞毒性反应及肿瘤细胞,特别是耐受性肿瘤细胞,对其它疗法 的敏感性,从而使其作用效果得到加强并更具有选择性。
如上所述,本发明抗癌药物组合物可制成各种剂型,如针剂、浑悬液、软膏及固态如 胶囊等;以局部缓慢释放为主要应用形式,其主要成份的包装方法和步骤并非本发明的主 要内容,但是任何能够降低、灭活、抑制琥珀酸脱氢酶的物质,包括选用酸性支持物及表 面活性剂均属本发明的范畴。
本发明中的有机溶剂可为,但不限于,二氯甲烷及二甲基甲酰胺等。
本发明制备技术的特点在于将高分子多聚物、琥珀酸脱氢酶抑制剂和化疗药物(按照 一定比例)溶解于有机溶剂中,充分混匀之后抽气、干燥。
待干燥后立即成形并消毒分装。
高分子多聚物可制成各种形状,高分子多聚物中各种成份的含量因不同需要而定。
可从 0.01%-99.99%,以1%-99%为佳,以5%-90%为最佳。
该抗癌组合物可制成各种剂型,如针剂、 浑悬液、软膏及固态如胶囊等;呈各种形状,如颗粒样、片状、球形、块状及膜状;可经 各种途径给药,以动脉途径为佳,肿瘤体内直接放置为最佳。
本发明的最终产物为生物可 容性、可降解吸收的固态产品,可因不同临床需要而制成各种形状。
本发明抗癌药物组合物的制备方法如下: 称重的固体多聚物 琥珀酸脱氢酶抑制剂 →溶解混匀→干燥→成形→分装→灭菌→产品 1.将称重的固体多聚物放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解均匀,以充分溶解为 准。
2.加入称重之治疗药物重新摇匀。
药物与多聚物之比例不严格,因具体要求而定。
3.将含药多聚物真空干燥去除有机溶剂。
也可用低温干燥法去除有机溶剂。
4.将干燥后的固体多聚物立即成形。
可据不同需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌,射线剂量因体积而异。
也可用其它方法灭菌。
用本方法制成的多聚物为固体,呈黄色或银白色,其颜色与所包装之药物浓度及药物 种类有关。
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但不限于此。
实施例1:分子重为50000的乳酸    100毫克          二氯甲烷               100毫升          琥珀酸脱氢酶抑制剂     40毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例2:分子量为20000的乳酸    50毫克          分量子为80000的乳酸    50毫克          二氯甲烷               100毫升          四唑红                 5毫升 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例3:分子量为20000的乳酸    50毫克          分子量为80000的乳酸    40毫克          二氯甲烷               100毫升          3-硝基丙酸             100毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例4:分子量为20000的乳酸    50毫克          分子量为80000的乳酸    40毫克          孟基琥珀酸盐           100毫升          长春新碱               40毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例5:分子量为80000的乳酸    50毫克          二甲基甲酰胺           200毫升          3-硝基丙酸             100毫克          紫杉碱类(paclitaxel)   40毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
将上述含药多聚物放置在肿瘤局部大大提高了对脑肿瘤的治疗效果,同时降低了全身毒 性,另外,不同成份合用时的抗肿瘤效果较单用时明显增强。
如上所述,含药支持物为生物可容性,故不引起异物反应。
体内放置后可降解吸收, 故不用再手术取出。
在降解吸收的过程中将所包之药物缓慢释放,从而选择性地提高并延 长肿瘤的局部药物浓度。
局部放置不但改善了治疗效果,而且降低了由常规途径给药所造 成的全身毒性反应。
除局部放置外,还可以多种形式经多种途径给药。
除单独应用外,还 可与许多治疗措施联合应用,例如: (1)用于人及动物各种实体肿瘤的治疗,手术后局部放置应用抗癌组合物对根治肿瘤 具有独特的效果。
某些肿瘤生长在人体的关键部位(如脑干等处)不能手术去除,局部药物 缓慢释放可以取代手术切除。
有些恶性肿瘤,手术操作可能促进肿瘤扩散,局部药物缓慢 释放可能是更科学的选择。
(2)与高热治疗联合应用。
(3)与放射治疗联合应用。
(4)与免疫治疗联合应用。
(5)与其它疗法联合应用。
(6)与基因治疗联合应用。
作为增效剂,本发明抗癌组合物除与上述疗法合用外,其主要成份还可增强光疗、电 疗、激素治疗及化疗等的效果,因此具有独特的作用效果及很高的临床应用价值。
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