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一种抗癌药物组合物

基本信息

  • 申请号 CN00111126.4 
  • 公开号 CN1326785A 
  • 申请日 2000/06/01 
  • 公开日 2001/12/19 
  • 申请人 孔庆忠  
  • 优先权日期  
  • 发明人 孔庆忠  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 250012山东省济南市泺源回民小区12楼3单元402室 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 山东大学专利事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 孙君 
  • 有效性 失效 
  • 法律状态 失效
  •  

摘要

本发明涉及一种抗癌药物组合物,主要包括氧化氮合成酶抑制剂和氧自由基生成物和/或自由基增效剂,其中氧化氮合成酶抑制剂主要用于破坏肿瘤的血管及血液供应,而自由基生成物除能单独杀伤肿瘤细胞外,还能与氧化氮反应形成毒性更强的产物。
自由基增效剂包括酸化剂、抗氧化剂抑制剂及变价金属(盐)等。
该抗癌复合物不仅能够有效杀伤肿瘤细胞,同时还可增强对肿瘤血管的破坏作用及肿瘤细胞对其它疗法如放疗及化疗等的敏感性。
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权利要求书


1.一种抗癌药物组合物,其特征在于,主要含有抗癌有效量的氧化氮合成酶抑制剂和 氧自由基生成物,或/和自由基增效剂。

2.根据权利要求1所述的抗癌药物组合物,其特征在于,氧自由基生成物包括:(1) 临床常用化疗药物,如:铂类复合物及其同类物和衍生物;烷化剂,如:瘤可宁、敏 尔发兰、环磷酰胺及其衍生物如4-过氧环磷酰胺和BCNU;抗生素类,如:阿霉素、 争光霉素、4-脱甲氧道诺红菌素、道诺霉毒、丝裂霉素C、放线菌素D、卡那霉素、 氨茴霉素和四环素;植物类,如:新治癌菌素、道诺红菌素、强力红菌素、噻替哌及 紫杉碱类;抗代谢类药物,如:5-氟尿嘧啶、叶酸、氨甲蝶蛉、6-巯基嘌蛉、8-氮杂鸟 嘌蛉、白血宁、尿嘧啶、阿糖胞苷:其它,如:盐酸甲基苄肼、长春新硷、长春花硷 及其它蒽基复合物;(2)醌类复合物,如:泛(半)醌、大黄素及其它蒽醌衍生物、 苯醌及其衍生物,如苯胺基甲氨基苯醌苁蓉萘醌、吩嗪甲硫酸盐及苯三酚;(3)钒类 化合物,如:钒酸盐、邻钒酸盐以及菲咯啉钒复合物;(4)自由基及脂质过氧化反应 产物,如:丙烯醛、α-饱合醛及β-不饱合醛;(5)不饱合脂肪酸,如:十碳四烯酸、 二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸及γ-亚麻酸;(7)蛋白 合成抑制剂,如:放线菌酮、吐根硷、茴香霉素及嘌蛉霉素;(8)吡啶类复合物,如 百草枯:(9)生物氧化反应系统,如:黄嘌蛉或次黄嘌蛉/黄嘌蛉氧化酶或黄嘌蛉脱氢 酶、葡萄糖/葡萄糖氧化酶、维生素C/铁氧化还原偶、次氯酸/髓过氧物酶、黄素氧化 还原酶、辅酶I或II氧化还原酶及醌氧化还原酶:(10)电子载体,如还原型辅酶I、 还原型辅酶II、二硫苏糖醇、2-巯基乙醇、柠檬酸、维生素K3、维生素C、盐酸半胱 氨酸、巯基乙酸钠、硫化钠、甲硫酸吩嗪及氯化亚铁;以上自由基生成物可单选或多 选。

3.根据权利要求1所述的抗癌药物组合物,其特征在于,氧化氮合成酶抑制剂包括 血红蛋白及其相关产物、7-氨基-吲唑、刀豆氨酸,氨基胍、S-甲基异硫脲、S-甲基异 硫脲硫酸盐、S-2-氨基-5-(2-氨基咪唑-1-基)戊酸、L-N5-(1-亚氨基乙基)鸟氨酸、 N-单甲基-L-精氨酸乙酸、N-氨基-精氨酸甲酯、N-ω-氨基-精氨酸、氨基-精氨酸、NG- 氨基-L-精氨酸、L-氨基-精氨酸-p-氨基酰苯胺、NG-单甲基-L-精氨酸和NG-甲基-L-精 氨酸。

4.根据权利要求1所述的抗癌药物组合物,其特征在于,所述自由基增效剂包括抗 氧化剂抑制剂、酸化剂和/或变价金属。

5.根据权利要求4所述的抗癌药物组合物,其特征在于,所述抗氧化剂抑制剂为: 过氧化氢酶抑制剂,如氨基三唑;过氧化物歧化酶抑制剂,如:二乙基二硫代氨基甲 酸盐、铬及三亚乙基四胺;谷胱甘肽抑制剂,如:偏钒酸铵、丁基硫堇硫肟、利尿酸 及S-亚硝基谷胱甘肽;烷基转移酶抑制剂,如:O6-苄基鸟嘌蛉及O6-甲基鸟嘌蛉;维 生素C抑制剂及维生素E抑制剂;抗氧化剂抑制剂可单选或多选。

6.根据权利要求4所述的抗癌药物组合物,其特征在于,所述酸化剂包括可抑制细 胞内pH值调节机制的各种物质以及能够直接或间接降低细胞内外pH值的各种物质, 可抑制细胞内pH值调节机制的各种物质包括:线粒体呼吸链抑制剂,如间-碘苯 胍及类似物;碳酸根/氯离子交换抑制剂,如乙酰唑胺,二异硫代聚氨酯氰酰芪-2,2 ′-二磺酸及其类似物;氢/钠离子交换抑制剂,如3,5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基 比嗪碳草酰胺及其类似物;能量合成酶依赖的氢离子及乳酸泵抑制剂及其类似物, 能够直接或间接降低细胞内外pH值的各种物质包括:氢/钾离子交换促进剂,如 尼日利亚菌素和碳酰氰-3-氯苯腙;降低细胞外钠离子浓度;其它能间接降低细胞内外 pH值的各种物质,如乳酸盐、葡萄糖及血管活性药物如血管紧张素、氧化氮合成酶抑 制剂和氧自由基生成物, 以上酸化剂可单选或多选。

7.根据权利要求4所述的抗癌药物组合物,其特征在于,变价金属包括铁、铜等金 属离子及其有关化合物等。

8.根据权利要求1所述的抗癌药物组合物,其特征在于,还含有其它辅助药用成分, 包括抗生素、止疼药、抗凝药或止血药、消炎药、激素及中草药提取物。

9.根据权利要求1所述的抗癌药物组合物,其特征在于,可制成各种剂型,如针剂、 浑悬液、软膏及固态如胶囊;呈各种形状,如颗粒样、片状、球形、块状及膜状;可 经各种途径给药,以动脉途径为佳,肿瘤体内直接放置为最佳。

10.一种肿瘤治疗方法,包括使用权利要求1所述的抗癌组合物与化疗免疫、治 疗、热疗、光疗、激素治疗、电疗、基因治疗及放疗等方法联合应用治疗人及动物原 发或继发肿瘤。
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说明书

本发明涉及到用氧化氮合成酶抑制剂、自由基生成物和/或自由基增效剂组成的抗 癌药物组合物,以及用该抗癌药物组合物治疗肿瘤的方法。
许多非手术疗法通过自由基的产生而发挥抗肿瘤作用,自由基的产生不仅和放疗 及化疗等的并发症有关,而且是许多非手术疗法杀伤肿瘤细胞的物质基础。
正因为如 此,肿瘤局部自由基生成物缓慢释放已经作为新的办法用于肿瘤的治疗。
然而,肿瘤 的生长扩散及其对药物的敏感程度由其实质——肿瘤细胞及其间质——肿瘤血管共同 决定。
肿瘤血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架,同时为肿瘤细胞的生长提供了必 不可少的营养物质。
因此,有效地抑制及破坏其血管的生长便是影响各种治疗效果的 关键因素。
用氧化氮合成酶抑制剂组合物来抑制及破坏肿瘤血管生长,目前尚未见公 开报道。
本发明的目的在于提供一种以氧化氮合成酶抑制剂、自由基生成物和/或自由基增 效剂为主要有效成份的抗癌药物组合物。
本发明的另一目的在于,还提供了一种利用上述组合治疗肿瘤的方法。
主要通过 氧化氮合成酶抑制剂和自由基生成物增强肿瘤放疗及化疗等非手术疗法作用效果。
由 于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。
静脉、腹腔及动脉给药甚至瘤体内注射都难于在肿瘤局部维持长时间有效药物浓度。
单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。
所以寻找有效的给药途径及增效剂便是本 发明的重要目的之一。
本发明发现,氧化氮合成酶抑制剂和自由基生成物均有治疗肿瘤的作用,氧化氮 合成酶抑制剂是通过降低和破坏氧化氮对肿瘤血管的保护及调节作用而抑制肿瘤的生 长,而自由基生成物所提供的氧自由基不但能杀伤肿瘤细胞,而且能与肿瘤血管中的 氧化氮反应形成毒性更强的自由基。
因此,二者合用不仅能够有效地杀伤肿瘤细胞, 同时能够有效地破坏肿瘤血管,从而为治疗肿瘤提供一种新的有效措施。
氧化氮合成酶抑制剂和自由基生成物注射于带瘤动物体内可抑制肿瘤的生长,但 全身毒性反应也较明显。
若将该类物质选择性动脉注射,或直接注射到肿瘤局部,特 别是以高分子多聚物为支持物局部释放,不但提高了肿瘤治疗效果,同时显著降低了 全身毒性反应。
鉴于上述发现,本发明将氧化氮合成酶抑制剂、自由基生成物和/或自由基增效剂 等包装于高分子多聚物中,如此制成的缓释剂有利于局部放置。
瘤体内放置后可将本 发明抗癌组合物的主要成份缓慢释放于肿瘤局部,因此在减少全身并发症(如心肺损 伤)的同时选择性地清除肿瘤局部的氧化氮水平,进而使自由基生成物的作用效果进 一步增强,从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的方法, 具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
由于本发明抗癌组合物可使常 规化疗、免疫治疗、高热治疗、光疗、激素治疗及放疗等方法的作用效果加强。
因此 在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用,从而使其抗癌效果进一步加强。
本发明抗癌药物组合物主要含有抗癌有效量的氧化氮合成酶抑制剂和氧自由基生 成物,或/和自由基增效剂。
其中各种成份所占重量份为0.1~99.9份,以1~80重量份为佳,以5~40重 量份为最佳。
本发明抗癌药物组合物可制成多种剂型。
如针剂、浑悬液、软膏及固态如胶囊等; 呈各种形状,如颗粒样、片状、球形、块状及膜状;在各种剂型中以缓慢释放为主。
用支持物将上述主要成份包装后局部应用则是该发明的最主要形式。
本发明抗组合物 可使用的支持物可为任何物质,以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚 物为佳,以不同分子量高分子乳酸组成的复合多聚物为最佳。
支持物还可使用流质如 (但不限于)芝麻油,混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质如(但不限于) 果冻、糊剂、软膏等。
该抗癌药物组合物可经各种途径给药,以局部给药,如选择性动脉注射和直接瘤 体内注射为佳,其中以局部缓慢释放为最佳。
该抗癌药物组合物选择性动脉注射时也 可配以局部缓慢释放,局部释放的有效成份主要杀伤原发肿瘤,动脉或其它途径服用 的抗癌成份用于杀伤散在或已经扩散的肿瘤细胞。
本发明中的有机溶剂可为,但不限于,二氯甲烷及二甲基甲酰胺。
本发明中可用的氧化氮合成酶抑制剂包括氧化氮清除剂及氧化氮合成抑制剂。
前 者包括血红蛋白及其相关产物;后者包括7-氨基-吲唑、刀豆氨酸,氨基胍、放线菌酮、 S-甲基异硫脲、S-甲基异硫脲硫酸盐、S-2-氨基-5-(2-氨基咪唑-1-基)戊酸、L-N5-(1- 亚氨基乙基)鸟氨酸、N-单甲基-L-精氨酸乙酸、N-氨基-精氨酸甲酯、N-ω-氨基-精氨 酸、氨基-精氨酸、NG-氨基-L-精氨酸、L-氨基-精氨酸-p-氨基酰苯胺、NG-单甲基-L- 精氨酸和NG-甲基-L-精氨酸。
本发明中可用的自由基生成物为: 一、临床常用化疗药物,如: 1.铂类化合物,如:顺铂、卡铂等铂类复合物及其同类物和衍生物。
2.烷化剂,如:瘤可宁、氮芥类药物、敏尔发兰、鸟嘧啶氮芥、环磷酰胺及 其衍生物如4-过氧环磷酰胺、BCNU。
3.抗生素类,如:阿霉素、争光霉素、4-脱甲氧道诺红菌素、道诺霉毒、丝 裂霉素C、放线菌素D、氨茴霉素、四环素。
4.植物类,如:环磷酰胺及其衍生物如4-过氧环磷酰胺、新治癌菌素、道诺 红菌素、强力红菌素、噻替哌及杉树皮提取物(紫杉碱)。
5.抗代谢类药物,如:5-氟尿嘧啶、叶酸、氨甲蝶蛉、6-巯基嘌蛉、8-氮杂 鸟嘌蛉、白血宁、尿嘧啶、阿糖胞苷、硫唑嘌蛉、重氮丝氨酸、胞嘧啶阿拉伯糖苷。
6.其它,如:盐酸甲基苄肼、长春新硷、长春花硷及其它蒽基复合物。
二、醌类复合物,如(但不限于):泛(半)醌、大黄素及其它蒽醌衍生物、 苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、维生素K3及石苁蓉萘醌、吩嗪甲硫酸盐、苯三 酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸。
三、钒类化合物,如:钒酸盐、邻钒酸盐以及菲咯啉钒复合物。
四、自由基及脂质过氧化反应产物,如:丙烯醛、α-饱合醛及β-不饱合醛。
五、不饱合脂肪酸,如:十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十 二碳六烯酸、α-亚麻酸及γ-亚麻酸。
六、蛋白合成抑制剂,如:放线菌酮、吐根硷、茴香霉素及嘌蛉霉素。
七、比啶类复合物,如百草枯。
八、电子载体,如,但不限于,本发明中可用的电子载体包括(但不限于): 辅酶I(还原型)、辅酶II(还原型)、二硫苏糖醇(DTT)、2-巯基乙醇(2-ME)、柠檬 酸、维生素K3、维生素C、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸钠、硫化钠、甲硫酸吩嗪(PMS) 及氯化亚铁。
本发明中可用的自由基生成物更包括生物氧化反应系统,如:氨基酸-氨基酸氧化 酶、(黄嘌蛉)/黄嘌蛉氧化酶(或)黄嘌蛉脱氢酶、葡萄糖/葡萄糖氧化酶、维生素C/ 铁氧化还原偶、次氯酸/髓过氧物酶、黄素氧化还原酶、辅酶I(II)氧化还原酶及醌 氧化还原酶等。
上述氧化还原偶中的任一成份单独存在时不具生物毒性,只有相互接 触后才触发一系列物氧反应,导致反应氧的产生。
因此,本发明的另一种形式是将上 述氧化还原偶中的有效成份单独包装,以黄嘌蛉/黄嘌蛉氧化酶为例,当血液中的黄嘌 蛉(或)黄嘌蛉氧化酶与肿瘤局部释放的黄嘌蛉氧化酶(或)黄嘌蛉相遇时便于肿瘤 局部产生毒性自由基,从而选择性地杀伤肿瘤。
以可产生毒性自由基的反应体系为基 础,可以对各种实体肿瘤进行选择性地攻击。
通过改变系统给药量还可以较有效地控 制局部治疗反应,因此,在治疗肿瘤的同时减少对正常组织的不必要损伤。
以上自由 基生成物可单选或多选,多选较单选作用效果好。
生物氧化反应系统中的酶如葡萄糖 氧化酶等也可经基因工程技术转染肿瘤细胞,进而从基因水平选择性地治疗肿瘤。
许多临床常用的非手术疗法如放疗、免疫治疗、电疗、化疗、光疗及热疗等通过 自由基发挥抗肿瘤作用,以反应氧(ROS)为主,其中以超氧阴离子基(O2-)、过氧化 氢(H2O2)和氢氧基(HO)为最重要。
由于自由基外层电子不配对,故极易与细胞内 的生物结构如蛋白质、脂质及核酸等反应,从而破坏细胞的结构和功能,最终导致细 胞死亡。
因此,自由基生成物为本发明的主要成份之一。
研究发现过氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶等抗氧化剂在肿瘤细胞内活性增高, 由于过氧化物歧化酶和过氧化氢酶等能将超氧阴离子基(O-)和过氧化氢(H2O2)解毒, 转变成无毒终产物水和二氧化碳(反应式1和反应式2)。
           (1)      (2) 因此肿瘤细胞常对上述非手术疗法产生耐受性或先天性不敏感。
抗氧化剂抑制剂, 如:氨基三唑(过氧化氢酶抑制剂)和DDC(过氧化物歧化酶抑制剂)等可打破抗氧 化剂的保护作用。
所以,作为自由基增效剂,抗氧化剂抑制剂构成本发明的最主要成 份之一。
因此,本发明的另一种形式是上述氧化氮合成酶抑制剂和(或)自由基生成物由 抗氧化剂抑制剂取代,或在上述由氧化氮合成酶抑制剂和自由基生成物组成的复合物 中加入抗氧化剂抑制剂。
本发明可用的抗氧化剂抑制剂为(但不限于):过氧化氢酶抑制剂,如氨基三唑等; 过氧化物歧化酶抑制剂,如二乙基二硫代氨基甲酸盐等;与谷胱甘肽合成有关的酶的 抑制剂,如:(1)谷胱甘肽还原酶抑制剂,如:偏钒酸铵、马来酸乙二脂、镉离子、 三价有机砷、谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆及氮芥类药物等;(2)谷胱甘 肽过氧化物酶抑制剂,如:丁基硫堇硫肟,[简称BSO]等;(3)谷胱甘肽转移酶抑制 剂,如:利尿酸(EA)、姜黄素、马勃菌酸等,(4)谷胱甘肽类似物,如S-己基谷胱 甘肽等。
烷基转移酶抑制剂。
除此之外,磷糖蛋白(P-GP)抑制剂及腺嘌蛉核苷抑制 剂等;氧化氮合成酶抑制剂、尿酸及某些蛋白激酶(PKC)抑制剂、维生素C抑制剂及 维生素E抑制剂等。
除此之外,大量自由基的产生也可使抗氧化剂的活性降低,因此, 自由基生成物本身也是抗氧化剂抑制剂。
以上抗氧化剂抑制剂可单选及多选,单选时 以DDC、氨基三唑及BSO作用效果较好,多选较单选作用效果好,其中以氨基三唑结 合放疗的作用效果最好。
在各种反应氧(ROS)中,氢氧基(HO-)最为活跃,是细胞毒性最强的自由基之 一。
通常情况下,因过氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化剂的作用,肿瘤细胞内氢 氧基(HO-)的产生不多。
当与低价金属,如Cu+及Fe++等反应时,超氧阴离子基和过 氧化氢便可通过芬顿反应等反应转化为毒性更强的氢氧基(HO-)(反应式3和反应式 4)。
       (3)                    (4) 在反应式3和反应式4中,低价金属起到了非常重要的催化作用,而酸性环境有利于 金属从高价向低价的转化,因此,作为自由基生成增强剂,酸化剂和变价金属(盐) 构成本发明的又一主要成份。
因此,本发明的另一种形式是上述氧化氮合成酶抑制剂和(或)自由基生成物由 酸化剂和(或)变价金属(盐)取代,或在上述由氧化氮合成酶抑制剂和自由基生成 物组成的复合物中加入酸化剂和(或)变价金属(盐)。
本发明中可用的酸化剂包括可抑制细胞内pH值调节机制的各种物质以及能够直 接或间接降低细胞内外pH值的各种物质。
前者包括:线粒体呼吸链抑制剂,如间-碘 苯胍及类似物;碳酸根/氯离子交换抑制剂,如乙酰唑胺,4,4-二异硫代聚氨酯氰酰 芪-2,2′-二磺酸及其类似物如R(+)-[5,6-dichloro-2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo- 9a-propyl-1H-fluoren-7-yl]oxyl]acetic acid[B-3(+)]等;氢/钠离子交换抑制剂,如3, 5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基比嗪碳草酰胺及其类似物如DMA[5-(N,N-dimethyl) amiloride]、HMA[3-amino-6-chloro-5-(1-homopiperidyl)-N-(diaminomethylene)pyrazime carboxamide]、EIBA[5-(N-methyl-N-isobutyl)amiloride]和EIPA[5-(N-ethyl-N-isopropyl) amiloride]等;能量合成酶依赖的氢离子及乳酸泵抑制剂及其类似物等。
后者包括:氢/ 钾离子交换促进剂,如尼日利亚菌素和碳酰氰-3-氯苯腙等;降低细胞外钠离子浓度; 其它能间接降低细胞内外pH值的各种物质,如乳酸盐、葡萄糖及血管活性药物如血 管紧张素、氧化氮合成酶抑制剂和氧自由基生成物等。
以上酸化剂可单选或多选。
本发明中可用的变价金属(盐)为各种金属离子及其复合物,其中以含铜铁的盐 如硫酸铜、硫酸亚铁及氯化铜等效果最好。
氢氧基(羟基)的存在可进一步降低细胞的pH值,低pH值有利于氢氧基的产生 及对肿瘤细胞调节功能的抑制,从而使其抗肿瘤作用相互加强。
因此,其它氢氧基生 成物及氢氧基清除剂抑制剂也构成了本发明的主要成份之一。
除此之外,本发明中可用的自由基生成增强剂还包括N-乙酰半胱氨酸、细胞色素、 盐酸异名吗啉代、氧化氮及亚硝基乙酰青毒胺等。
除此之外,该抗癌药物组合物中还可加入其它药用成份,如,但不限于,抗生素、 止疼药、抗凝药或止血药、消炎药、激素及相关中草药提取物。
本发明抗癌药物组合物以自由基生成物为主要攻击系统,因为自由基是多种非手 术疗法治疗肿瘤的共同机理。
这一发现为癌症治疗,特别是新药的研发提供了新的理 论指导。
本发明抗癌复合物的主要成份以生物可容性物质为支持物,故不引起异物反应。
支持物体内放置后可降解吸收,故不再手术取出。
因在肿瘤局部释放所含药物,从而 选择性地提高并延长局部药物浓度,同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反 应。
所释之酸化剂及抗氧化剂抑制剂除可阻断或破肿瘤细胞的保护性调节机制外,还 可增强化疗药物,特别是自由基生成物的细胞毒反应及肿瘤细胞(特别是耐受性肿瘤 细胞)对其它疗法的敏感性,从而使其作用效果得到加强并更具有选择性。
如上所述,本发明抗癌复合物可制成各种剂型,如针剂、浑悬液、软膏及固态如 胶囊等;以局部缓慢释放为主要应用形式,其主要成份的包装方法和步骤并非本发明 的主要内容,但是任何能够增强自由基毒性的物质,包括选用酸性支持物均属本发明 的范畴。
     本发明制备技术的特点在于将高分子多聚物作为支持物和氧化氮合成酶抑制剂、 氧自由基生成物或抗氧化剂抑制剂溶解于有机溶剂中,充分混匀之后抽气、乾燥。
待 乾燥后立即成形并消毒分装。
高分子多聚物可制成各种形状,高分子多聚物中各种成 份的含量因不同需要按同领域现有技术而定。
可从0.1%~99.9%,以1%~80%为 佳,以5%~40%为最佳。
该抗癌药物组合物可制成各种剂型,如针剂、浑悬液、软膏及固态如胶囊等;呈 各种形状,如颗粒样、片状、球形、块状及膜样;可经各种途径给药,以动脉途径为 佳,肿瘤体内直接放置为最佳。
本发明的最佳产物为生物可容性、可降解吸收的固态 产品,可因不同临床需要而制成各种形状。
本发明抗癌药物组合物被加工成成品药的方法如下: 称重的固体多聚物作为支持物与氧化氮合成酶抑制剂、氧自由基生成物和/或自由 基增效剂溶解混匀、干燥成形、分装灭菌、即得成品药。
具体步骤如下: 1.将称重的固体多聚物支持物放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解匀,二 者体重量比以充分溶解为准。
2.加入称重的药物组合物重新摇匀。
药物组合物与多聚物之比例根据剂型按 同领域现有技术而定。
3.将含药多聚物真空干燥去除有机溶剂。
也可用低温干燥法去除有机溶剂。
4.将干燥后的固体多聚物立即成形。
可据不同需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌备用,射线剂量因体积而异。
也可用其它方法严菌。
用本 方法制成的多聚物产品为固体,呈黄色或银白色,其颜色与所包装之药物浓度及药物 种类有关。
下面结合实施例对本发明作进一步加以说明,但不限于此。
实施例1:分子量为50000的乳酸        100毫克          二氯甲烷                   100毫升          氧化氮合成酶抑制剂         40毫克          瘤可宁                     20毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例2:分子量为20000的乳酸        50毫克          分子量为80000的乳酸        50毫克          二甲基甲酰胺               200毫升          二乙基二硫代氨基甲酸盐     5毫克          顺铂                       20毫克          氨基三唑                   30毫克          间-碘苯胍                  5毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例3:分子量为20000的乳酸        50毫克          分子量为80000的乳酸        40毫克          二甲基甲酰胺               100毫升          二乙基二硫代氨基甲酸盐     5毫克          瘤可宁                     40毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例4:分子量为20000的乳酸        50毫克          分子量为80000的乳酸        40毫克          二甲基甲酰胺               100毫升          二乙基二硫代氨基甲酸盐     5毫克          瘤可宁                     40毫克          氧化氮合成酶抑制剂         40毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
实施例5:分子量为80000的乳酸        50毫克          二甲基甲酰胺               200毫升          二乙基二硫代氨基甲酸盐     5毫克          顺铂                       20毫克          氧化氮合成酶抑制剂         20毫克          氨基三唑                   30毫克 间-碘苯胍          5毫克 硫酸亚铁           1毫克 将之按上述流程制成含药多聚物。
将上述含药多聚物放置在肿瘤局部大大提高了对脑肿瘤的治疗效果,同时降低了 全身毒性,另外,不同成份合用时的抗肿瘤效果较单用时明显增强。
如上所述,含药支持物为生物可容性,故不引起异物反应。
体内放置后可降解吸 收,故不用再手术取出。
在降解吸收的过程中将所包之药物缓慢释放,从而选择性地 提高并延长肿瘤的局部药物浓度。
局部放置不但改善了治疗效果,而且降低了由常规 途径给药所造成的全身毒性反应。
除局部放置外,还可以多种形式药多种途径给药。
除单独应用外,还可与许多治疗措施联合应用。
例如: (1)用于人及动物各种实体肿瘤的治疗 手术后局部放置应用抗癌组合物对根治肿瘤具有独特的效果。
某些肿瘤生长在人 体的关键部位(如脑干等处)不能手术去除,局部药物缓慢释放可以取代手术切除。
有些恶性肿瘤,手术操作可能促进肿瘤扩散,局部药物缓慢释放可能是更科学的选择。
(2)与高热治疗联合应用: 高热可降低肿瘤的pH,而酸化剂的存在又可增强肿瘤细胞对高热治疗的敏感生。
作为高热治疗增敏剂,许多药物已经显示出对肿瘤的酸化作用。
酸化剂不但能够加强 高热引起的肿瘤生长的抑制作用,而且能够抑制人体肿瘤热耐受现象的发生,而后者 是限制高热治疗的主要因素。
另外,低pH值可增强毒性自由基的产生,而毒性自由 基又可进一步降低pH。
(3)与放射治疗联合应用: 肿瘤细胞的生存依赖下地细胞本身的调节机制。
抑制或阻断此调节机制降低了肿 瘤细胞对放射治疗的耐受能力。
人体肿瘤pH的高低影响着热放射治疗的作用效果。
热放射治疗通过产生自由基的产生而杀伤肿瘤,若将酸化剂及抗氧化剂抑制剂等到物 质局部缓慢释放可能使放射治疗的效果增强且更具选择。
(4)与免疫治疗联合应用: 许多免疫细胞通过自由基的产生而发挥其抗肿瘤作用,弱酸环境不但可诱使淋巴 细胞外间质中运动,并可促进与单克隆抗体偶联的药物的释放。
许多细胞毒因子,如 肿瘤坏死因子等的细胞毒作用的发挥也受环境的pH影响,在酸性情况下作用增强。
若将酸化剂及抗氧化剂抑制剂等物质局部缓慢释放可能使免疫治疗的效果增强且更具 选择性。
(5)与其它疗法联合应用:作为增效剂,本发明抗癌复合物除与上述疗法合用外, 其主要成份还可增强光疗、电疗、激素治疗、化疗及基因治疗等的作用效果,因此具 有独特的优点及很高的临床应用价值。
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