八月瓜首页 > 专利查询 > >正文

5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法

基本信息

  • 申请号 CN00111402.6 
  • 公开号 CN1264703A 
  • 申请日 2000/01/01 
  • 公开日 2000/08/30 
  • 申请人 华东理工大学  
  • 优先权日期  
  • 发明人 张士英 吴达俊 孙荣奇 崔英杰 靳燕  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 200237上海市梅陇路130号 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 华东理工大学专利事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 罗大忱 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明提供了一种5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法。
发明人在2-戊酮与草酸二乙酯的Claisen缩合反应中,以金属钠取代碱性催化剂,使平衡向右移动。
这样不仅使收率提高,而且有利于产品的结晶。
在钠盐与水合肼环合成目标化合物的反应中,通过对反应的跟踪试验,使反应在1小时内完成,并采用沸点较低的二氯甲烷作萃取剂。
所说的方法可在3~4小时内完成,操作十分方便,非常适合于工业化生产。
展开

权利要求书


1.一种5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法,主要包括: ①1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成; ②以所说的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐为原料合成目标 产物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯两个步骤,其特征在于: 所说的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成是这样进行 的: 在反应瓶中先加入草酸二乙酯,再加入金属钠,然后加入2- 戊酮,微沸状态下反应0.5~1.5小时,用常规的方法从反应液中 收集所说的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐; 反应时各物料的摩尔比为: 金属钠∶2-戊酮∶草酸二乙酯=1∶(1~1.2)∶(1~1.5)。

2.如权利要求1所述的方法,其特征在于: 以所说的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐为原料合成目标产 物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是这样进行的: 将所说的钠盐置于反应瓶中,加入冰醋酸至中性,再滴加 85%(重量比)的水合肼,回流反应0.5~2小时,反应液用碳酸钠 溶液中和至中性,用二氯甲烷萃取后用常规的方法进行纯化,得白 色针状晶体,即为所说的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯; 反应时各物料的摩尔比为: 钠盐∶水合肼=1∶(1~1.5)。

3.一种5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法,主要包括: ①1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成; ②以所说的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐为原料合成目标产 物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯两个步骤,其特征在于: 以所说的1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐为原料合成目标产 物——5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是这样进行的: 将所说的钠盐置于反应瓶中,加入冰醋酸至中性,再滴加 85%(重量比)的水合肼,回流反应0.5~2小时,反应液用饱和碳 酸钠溶液中和至中性,用二氯甲烷萃取后用常规的方法进行纯化, 得白色针状晶体,即为本发明所说的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯, 反应时各物料的摩尔比为: 钠盐∶水合肼=1∶(1~1.5)。

4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:可在反应体系中加入少量 的低沸点的醚类溶剂。

5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:所说的醚类溶剂为乙醚、 乙丙醚或异丙醚中的一种。

6.如权利要求3所述的方法,其特征在于:可在反应体系中加入少量 的低沸点的醚类溶剂。

7.如权利要求6所述的方法,其特征在于:所说的醚类溶剂为乙醚、 乙丙醚或异丙醚中的一种。
展开

说明书

本发明属于医药中间体的合成技术领域,涉及一种5-正丙基吡 唑-3-甲酸乙酯的合成方法。
5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是吡唑并嘧啶酮类药物的重要中间 体,也可作为杀虫剂、杀螨剂的中间体,它本身也具有潜在的促血 清脂质减少的活性和抗动脉硬化等效应,在医药工业中有着十分重 要的应用,许多文献报导了5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯及其类似物的 合成方法,一般该化合物的合成分二步进行,第一步先合成一种烯 醇钠盐,第二步将钠盐与水合肼环合成目标化合物,例如: (1)1945年在CA,40:653中报导了钠盐的一种合成方法,Earl 将草酸二乙酯与酮的混合物滴入金属钠的甲醇溶液中,搅拌4-6小 时,放置过夜合成了类似物; (2)1950年CA,44:8353c中Gruber等首次合成了本文中的钠 盐,是将反应物在1小时左右滴至钠与乙醇的溶液中,放置24小时, 收率为35%; (3)1984年CA,101,211032d,Seki等采用草酸二乙酯与酮 的混合物滴入金属钠的乙醇溶液中,回流反应8小时,获得了上述 的钠盐类似物,收率约68%。
上述的这些方法的缺点是反应时间长,收率低,产物难以结晶。
1984年CA,101,211032d,Seki等同时报导了合成5-烃 基吡唑-3-甲酸乙酯的方法,该方法将钠盐在冰水冷却下,慢慢加入 冰醋酸与水合肼,然后回流反应约8小时,产物用苯萃取。
这步反 应的缺点是反应时间长,收率低,溶剂苯毒性大,在蒸去溶剂时, 产品颜色加深,影响了产品的质量。
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点,提供一种新的合 成5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的方法。
本发明的构思是这样的: 发明人发现,2-戊酮与草酸二乙酯的Claisen缩合反应,可以以 金属钠取代碱性催化剂(如乙醇钠或甲醇钠等),这是因为金属钠 与草酸二乙酯中少量的乙醇(<1%)发生反应生成乙醇钠,乙醇钠 引发Claisen缩合反应,使反应开始,随着反应的进行,不断有乙醇 生成,金属钠与生成的乙醇作用,生成具有催化作用的乙醇钠,同 时又消耗了生成的乙醇,使平衡向右移动。
这样不仅使收率提高, 而且有利于产品的结晶。
如果在反应体系中加入少量的乙醚、乙丙 醚、异丙醚等低沸点的醚类溶剂,可使反应进行得更为温和。
由于钠盐中存在吸电子的酯基,使α、γ碳上的正电性增加, 有利于它和肼的亲核取代和亲核加成-消除反应的进行,又由于生成 的是一个稳定的五元环,表明反应是比较容易进行的,通过对反应 的跟踪试验,证实反应可在1小时内完成; 反应产物通过溶剂萃取进行纯化,采用二氯甲烷、氯仿、苯、 环己烷等为萃取剂,由于萃取产品后需蒸去萃取剂,产品的颜色易 变深,故采用沸点较低的二氯甲烷作萃取剂。
所说的方法可在3~4小时内完成,操作十分方便,非常适合于工 业化生产。
所说的合成方法主要包括如下步骤: (1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成: 在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的三颈烧瓶中先加入草 酸二乙酯,再迅速加入金属钠,慢慢滴加2-戊酮,使反应一直处于 微沸状态,反应0.5~1.5小时,反应液稍冷后有浅黄色固体析出, 即为1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐,可采用无水乙醇重结晶进行纯 化,其反应式为: 反应时各物料的摩尔比为: 金属钠∶2-戊酮∶草酸二乙酯=1∶(1~1.2)∶(1~1.5); 在反应体系中可加入少量的乙醚、乙丙醚、异丙醚等低沸点的 醚类溶剂,可使反应进行得更为温和。
(2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成: 将步骤(1)所得的钠盐置于设有回流冷凝管、滴液漏斗、温度计 的三颈烧瓶中,边搅拌边慢慢滴加冰醋酸至中性,再滴加85%(重量 比)的水合肼,回流反应0.5~2小时,反应液用饱和碳酸钠溶液中 和至中性,用二氯甲烷萃取,萃取物用无水硫酸钠干燥,回收二氯 甲烷,得粗品,用乙醇重结晶,得白色针状晶体,即为本发明所说 的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯,得率为71%以上。
其反应式为: 反应时各物料的摩尔比为: 钠盐∶水合肼=1∶(1~1.5)。
由上述公开的技术方案可见,本发明所说的方法克服了现有技 术生产周期长,得率低的缺点,其总的收率可达60%以上,并可在3 ~4小时内完成,操作十分方便,非常适合于工业化生产。
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明。
                          实施例1 (1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成: 在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的三颈烧瓶中先加入草 酸二乙酯42.5g(0.29mol),再迅速加入金属钠6.0g(0.26mol),慢慢滴 加2-戊酮23.5g(0.27mol),使反应一直处于微沸状态,反应1小时, 反应液稍冷后有浅黄色固体析出,用无水乙醇重结晶、得白色固体 43g(79%),mp:166~168℃。
元素分析的实测值:C:51.94%,H:6.39%,计算值:C:51.92%, H:6.29%; (2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成: 将上述的钠盐25.0g(0.12mol)放入装有回流冷凝管、滴液漏斗 、温度计的三颈烧瓶中,边搅拌边慢慢滴加28ml冰醋酸,再滴加 85%水合肼6.8g(0.18mol),温度升至60℃,固体溶解呈红棕色液体, 反应1.5小时,反应液用饱和碳酸钠溶液中和至中性,用二氯甲烷萃 取(50ml×3),合并有机相,用无水硫酸钠干燥,回收二氯甲烷, 得粗品,用乙醇重结晶,得白色针状晶体16.5g(76.0%)。
IR(KBr压片)cm-1:3200,3150,2975,1731,1650,1580 1HNMR(CDCl3)δppm:7.34(1H,s),6.56(1H,s),4.30(2H, q),2.64(2H,t),1.64(2H,h),31(3H,t),0.91(3H,t)。
                          实施例2 (1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇钠盐的合成: 在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的三颈烧瓶中先加入70ml 无水乙丙醚,再迅速加入金属钠6.0g(0.26mol),慢慢滴加草酸乙酯 4 1.0g(0.28mol)和2-戊酮22.5g(0.26mol)的混合液,使反应一直处于微 沸状态,反应1.5小时,反应液稍冷后有浅黄色固体析出,过滤得浅 黄色固体,用乙醇重结晶得白色晶体44.0g(81.0%),mp:166~168 ℃,元素分析的实测值:C:51.81%,H:6.36%,计算值:C:51.92%, H:6.29%; (2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成: 该过程与实施例1相同。
展开

查看更多专利详情信息请先登录或注册会员

相关专利类别推荐

获取手机验证码,即可注册成为会员

专利详情咨询

咨询内容

姓名

手机

验证码

用户登录

手机号

手机验证码

提示

不能再减了!!!

提交成功

八月瓜客服中心已经收到您的信息,正在为您派遣知识产权顾问。知识产权顾问会携带贴心的服务以闪电搬的速度与您联系。

扫一扫关注八月瓜微信 创业一手掌握