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杂环类酰胺化合物及其医药用途

基本信息

  • 申请号 CN00121797.6 
  • 公开号 CN1304931A 
  • 申请日 1996/04/26 
  • 公开日 2001/07/25 
  • 申请人 卫福有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 赤星文彦 芳村琢也 江田昌弘 足森厚之 福山肇 中岛政英 今田光昭 奥西秀树 宫崎瑞夫  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 日本大阪府 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 刘元金 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

通式(Ⅰ)所代表的杂环类化合物或其药理学上可接受的盐,及其所构成的医药组合物,其中每种符号均有说明书中所定义的含义。
这些杂环类酰胺化合物及其药理学上可接受的盐有抑制包括人类在内的哺乳动物身上的胃促胰酶的优异效果,而且可以是经口或非经肠给药的。
因此,它们可用作一种胃促胰酶抑制剂,而且可用于预防和治疗由胃促胰酶所引起的各种疾病,例如,由血管紧张素Ⅱ所引起的那些疾病。
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权利要求书

1.式(Ⅱ)所示的化合物, 式中R是氢,-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、 -CONR1R1'、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、 -COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1'或-SO2E,上述式中,R1和R1'可以相同也可以不同,各自独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷 基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基;R2、R3、 R4可以相同也可以不同,各自独立地表示氢、烷基或芳基烷基;或者 -NR3R4合在一起可以表示杂环;X表示直连键、-NH-、-O-或-S-; W表示直连键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-;E表示羟 基或氨基, R5、R6、R7可以相同也可以不同,各自独立地表示氢或烷基,或者 R5、R6、R7中有一个是芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基 烷基或杂芳基链烯基,其余表示氢, M表示碳或氮,但M为氮时R6不存在, Y表示环烷基、芳基或杂芳基, Z表示-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9或-CONR9R10, R8表示氢、卤素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基 氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂 芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基;R9、R10可以相同也可以不同,各自 独立地表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基、 芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基;或者 -NR9R10合在一起也可以表示杂环, n表示0或1, 此外,上述基团中的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷 基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环、杂环 烷基,任选有下述的取代基:卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、 烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代、苯基、芳基烷基、 -COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、 -OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-SO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、 -NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRhCQNRiRj、-NRkSO2T3、 -SO2NRlRm、-SO2NRnCOT4
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说明书

本发明涉及新型杂环类酰胺化合物及其药理学上可接受的盐、其医 药组合物、及其医药用途。
尤其涉及药理学上、诊断上以及疾病的预防 和治疗上有用的吡啶酮和嘧啶酮乙酰胺衍生物及其药理学上可接受的 盐。
此外,本发明还涉及上述杂环酰胺化合物合成所需要的中间体。
血管紧张素Ⅱ有引起血管强烈收缩而使血压上升或刺激肾上腺皮 质分泌有钠贮留作用的醛甾酮等生理活性,而且被认为是引起高血压、 心肥大、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性和非糖尿病性肾疾病、PTCA (经皮经管冠状动脉形成术)后的血管再狭窄等疾病的病因物质或危险 因子。
这种血管紧张素Ⅱ已知是从血管紧张素Ⅰ即由生物体内存在的10 个氨基酸组成的肽断裂2个氨基酸残基生成的,而且该断裂涉及血管紧 张素转化酶(ACE),因此,已开发了为数众多的ACE抑制剂作为上 述疾病的预防和治疗剂。
同时,近年来,丝氨酸蛋白酶的子家族之一、包括人体心脏胃促胰 酶、人体乳突细胞胃促胰酶和人体皮肤胃促胰酶在内的胃促胰酶群的作 用日益引人瞩目。
胃促胰酶,除已查明与上述从血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化 中不基于ACE的血管紧张素Ⅱ生成过程有关(Okunishi et al.,Jpn.J. Pharmacol.1993,62,p.207etc.等)外,也已知以细胞外基体、细胞分 裂素(cytokine)、物质P、VIP(血管活性肠多肽)、脱辅基蛋白B 等许多生理活性物质为基质,还搞清了与胶原酶等其它蛋白酶的活化有 关(Miyazaki等人,医学进展,1995,172,p559)。
因此,胃促胰酶抑制剂,除因其抑制ACE非依赖型血管紧张素Ⅱ 的生成而可望成为血管紧张素Ⅱ作用的抑制剂外,也可望成为胃促胰酶 引起的各种疾病的预防·治疗剂,基于这些考虑,已经有人提出了关于 胃促胰酶抑制剂的专利申请(WO 93/25574)。
诚然,在PFIZER公司申请的上述专利WO93/25574中,公开了包 括人体心脏胃促胰酶在内的胃促胰酶群的抑制剂的一系列肽类化合 物。
但这些化合物是肽类的,因而就经口吸收性等方面而言还不令人满 意,而且没有全部显示药理试验结果。
另一方面,ZENECA公司申请的专利(特开平5-286946号公报、 特开平6-56785号公报、WO93/21210)以及J.Med.Chem.1994,37, p3090;J.Med.Chem.1994,37,p3303;J.Med.Chem.1994,37,p 3313等中也公开或报告了作为人体白血球弹性蛋白酶抑制剂的杂环化 合物,而且已知这些化合物能选择性抑制人体白血球弹性蛋白酶。
本发明的目的,是提供有优异胃促胰酶抑制活性的新型化合物、其 医药组合物、以及胃促胰酶抑制剂。
发明公开 本发明者等人为达到上述目的而进行深入研究的结果,发现当使 ZENECA公司所公开的化合物的部分结构改性或转化时,得到了不抑制 人体白血球弹性蛋白酶等其它酶,而只以高选择性抑制包括人体心脏胃 促胰酶在内的胃促胰酶群,而且有优异的吸收性、安全性的化合物,终 于完成了本发明。
即,本发明涉及式(Ⅰ)所示杂环类酰胺化合物(以下统称化合物 (Ⅰ))或其药理学上可接受的盐, 式中R是氢,-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、 -CONHR1、-CONR1R1'、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、 -COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、 -SO2WR1、-SO2NR1R1'或-SO2E(上述式中R1和R1'可以相同也 可以不同,各自独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷 基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基;R2、R3、R4可以相同也 可以不同,各自独立地表示氢、烷基或芳基烷基;而且-NR3R4合在一 起可以表示杂环;X表示直连键、-NH-、-O-或-S-;W表 示直连键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-; E表示羟基或氨基), R5、R6、R7可以相同也可以不同,各自独立地表示氢或烷基,或 者R5、R6、R7中有一个是芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂 芳基烷基或杂芳基链烯基,其余表示氢, M表示碳或氮,但M为氮时R6不存在, Y表示环烷基、芳基或杂芳基, Z表示-CF2R8、-CF2CONR9R10、-CF2COOR9、-COOR9或 -CONR9R10(R8表示氢、卤素、烷基、全氟烷基、氨基烷基、烷基氨 基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、 芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基链烯基;R9、R10可以相同 也可以不同,各自独立地表示氢、烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、 杂环烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳 基链烯基;而且-NR9R10合在一起也可以表示杂环), n表示0或1, 此外,上述基团中的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、 芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环、杂环烷基, 也可以有各自的取代基。
此外,本发明还涉及上述杂环类酰胺化合物或其药理学上可接受的 盐,其中式(Ⅰ)中的Y是也可以有取代基的芳基;上述杂环类酰胺化 合物或其药理学上可接受的盐,其中式(Ⅰ)中的Z是-CF2R8或 -CF2CONR9R10;上述杂环类酰胺化合物或其药理学上可接受的盐, 其中式(Ⅰ)中的R5、R6、R7中有一个是也可以有取代基的芳基,其 余是氢(但在M为氮的情况下R6不存在)。
进而,本发明还涉及可用于化合物(Ⅰ)的合成的式(Ⅱ)所示化 合物(以下统称化合物(Ⅱ)), 式中各符号的定义同上述。
而且,本发明还涉及含有化合物(Ⅰ)或其药理学上可接受的盐和 药理学上可接受的载体的医药组合物,及其医药用途,特别是胃促胰酶 抑制剂。
以下说明本说明书中使用的各种符号。
R1、R1'、R2~R10中的烷基,较好的是1~6个碳的,既可以 是直链状的也可以是枝链状的,例如,可以列举甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基 等。
R1、R1'、R9、R10、Y中的环烷基,较好的是3~7个碳的, 例如,可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
R1、R1'、R9、R10中的环烷基烷基,其环烷基部分是同上述一 样的,而其烷基部分较好的是1~3个碳的,既可以是直链状的也可以 是枝链状的,例如,可以列举环丙基甲基、2-环丁基己基、3-环戊 基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环庚基甲基等。
R1、R1'、R5~R10、Y中的芳基,较好的是苯基、萘基,还可 以列举在单边稠合的双环式基团上有8~10个环原子且至少一个环是 芳香环者(例如茚基等)等。
R1、R1'、R2~R10中的芳基烷基,其芳基部分同上述一样,且 其烷基部分较好的是1~3个碳的,既可以是直链状的也可以是枝链状 的,例如,可以列举苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2 -萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1 -萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。
R5~R7中的芳基链烯基,其芳基部分同上述一样,其链烯基部分 较好的是2~6个碳的,既可以是直链状的也可以是枝链状的,例如, 可以列举3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、5-苯基- 4-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、 4-(2-萘基)-3-丁烯基等。
R8~R10中的芳基链烯基,其芳基部分同上述一样,其链烯基部分 较好的是3~6个碳的,既可以是直链状的也可以是枝链状的,例如可 以列举3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基等。
R1、R1'、R5~R10、Y中的杂芳基,较好的是有碳和1~4个 杂原子(氧、硫或氮)的5~6元环基团,或从其衍生的、有8~10 个环原子的单边稠合二环式杂芳基,尤其苯并衍生物,还可以列举1,3 -亚丙烯基、1,3-亚丙基或1,4-亚丁基与其稠合而衍生的,及其稳 定的N-氧化物等。
例如,可以列举吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、 异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1, 3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡 喃基、吡嗪基、噻啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、 1,3,5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫杂萘基、 异硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、异吲哚基、吲 哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹 唑啉基、噌啉基、苯并噁嗪基等。
R1、R1'、R5~R10中的杂芳基烷基,其杂芳基部分同上述一样, 其烷基部分较好的是1~3个碳的,既可以是直链状的也可以是枝链状 的,例如,可以列举2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲 基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、 2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯 基)丙基等。
R5~R7中的杂芳基链烯基,其杂芳基部分同上述一样,其链烯基 部分较好的是2~6个碳的,既可以直链状的也可以是枝链状的,例如, 可以列举3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(3-吡啶基)-3 -丁烯基、5-(2-吡咯基)-4-戊烯基、6-(2-噻吩基)- 5-己烯基等。
R8~R10中的杂芳基链烯基,其杂芳基部分同上述一样,其链烯基 部分较好的是3~6个碳的,既可以是直链状的也可以是枝链状的,例 如,可以列举3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(2-吡啶基) -3-丁烯基等。
R1、R1'所表示的杂环,是有碳和1~4个杂原子(氧、硫或氮) 的4~6元环基,例如,可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、 二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氧杂环己基等。
-NR3R4、-NR9R10所表示的杂环,是有碳和至少一个氮而且还 可以有其它杂原子(氧或硫)的4~6元环基,例如,可以列举氮杂环 丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、氧 代硫代吗啉代基、二氧代硫代吗啉代基等。
R1、R1'、R9、R10中的杂环烷基,其杂环部分可以列举与上述 (R1、R1')同样的基团等,而其烷基部分较好的是1~3个碳的, 既可以是直链状的也可以是枝链状的,例如,可以列举氮杂环丁烷基乙 基、吡咯烷基丙基、哌啶基甲基、哌啶子基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基 丙基、吗啉代基甲基、硫代吗啉基乙基、氧代硫代吗啉基乙基、二氧代 硫代吗啉基乙基、四氢吡喃基丙基、二氧杂环己基甲基等。
R8中的卤素,可以列举氟、氯、溴、碘。
R8中的全氟烷基,较好的是1~6个碳的,既可以是直链状的也可 以是枝链状的,例如,可以列举三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
R8中的氨基烷基,其烷基部分较好的是1~6个碳的,既可以是直 链状的也可以是枝链状的,例如,可以列举氨基甲基、氨基乙基、氨基 丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基等。
R8中的烷基氨基烷基,其烷基较好的是分别为1~6个碳的,既可 以是直链状的也可以是枝链状的,例如,可以列举甲胺基甲基、甲胺基 乙基、乙胺基丙基、乙胺基丁基、甲胺基戊基、甲胺基己基等。
R8中的二烷基氨基烷基,其烷基部分较好的是分别为1~6个碳 的,既可以是直链状的也可以是枝链状的,例如,可以列举二甲胺基甲 基、二甲胺基乙基、二乙胺基丙基、二乙胺基丁基、二甲胺基戊基、二 甲胺基己基等。
R8中的烷氧基烷基,其烷氧基部分较好的是1~6个碳的,其烷基 部分较好的是1~6个碳的,且分别既可以是直链状的也可以是枝链状 的,例如,可以列举甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、甲氧 戊基、甲氧己基等。
R8中的羟基烷基,其烷基部分较好的是1~6个碳的,既可以是直 链状的也可以是枝链状的,例如,可以列举羟甲基、羟乙基、羟丙基、 羟丁基、羟戊基、羟己基等。
R9、R10中的链烯基,较好的是3~6个碳的,既可以是直链状的 也可以是枝链状的,例如,可以列举2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊 烯基、5-己烯基等。
此外,在上述取代基中,烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基 烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环、杂环 烷基还可以分别有以下所示的1个以上取代基取代。
作为这些取代基的取代基,例如,可以列举卤素、羟基、硝基、氰 基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代、苯基、 芳基烷基、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、 -CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-SO2T1、 -CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、 -NRhCQNRiRj、-NRkSO2T3、-SO2NRlRm、-SO2NRnCOT4等。
这里,在上述取代基的取代基中,卤素、烷基、芳基烷基可以列举 同上述一样的基团。
烷氧基较好的是1~6个碳的,既可以是直链状的 也可以是枝链状的,例如,可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 戊氧基、己氧基等。
烷硫基较好的是1~6个碳的,既可以是直链状的 也可以是枝链状的,例如,可以列举甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、 戊硫基、己硫基等。
酰氧基较好的是1~6个碳的,既可以是直链状的 也可以是枝链状的,例如,可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、 丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。
此外,Ra~Rn表示氢、烷基(同上述一样)、芳基烷基(同上述 一样)。
而且,-NRbRc、-NReRf、-NRiRj、-NRlRm,既可 以与其所邻接的氮合在一起表示杂环(同上述对-NR3R4和-NR9R10所列举的基团一样,而且这种基团还可以有上述取代基取代),而 -NReRf还可以表示有=O的杂芳基(例如2-吡咯烷酮-1-基、 琥珀酰亚胺基、噁唑烷-2-酮-3-基、2-苯并噁啉酮-3-基、 邻苯二甲酰亚胺基、顺式六氢邻苯二甲酰亚胺基等)。
T1~T4表示同 上述R1一样的基团,这种基团上还可以有上述取代基取代。
Q表示= O或=S。
在化合物(Ⅰ)中,由于-(CH2)n-Y基所连接的不对称碳的缘故, 化合物(Ⅰ)可能以旋光体或外消旋体的形式存在,但该外消旋体可以 用本身为众所周知的方法拆析成各旋光体。
此外,在化合物(Ⅰ)还有 更多的不对称碳的情况下,该化合物还可能以非对映体混合物形式或单 一的非对映体形式存在,这些也可以用本身为众所周知的方法分别拆 析。
化合物(Ⅰ)可能显示出多形性(polymorphism),而且可能以多 于一种的互变异构体形式存在,此外,还可能以溶剂合物(例如酮溶剂 合物、水合物等)的形式存在。
因此,本发明包含如上所述任何一种立体异构体、旋光异构体、多 形体、互变异构体、溶剂合物,以及这些的任意混合物等。
在化合物(Ⅰ)为酸性化合物的情况下,作为其药理学上可接受的 盐,可以列举碱金属盐(例如锂、钠、钾等的盐)、碱土金属盐(例如 钙、镁等的盐)、铝盐、铵盐、有机碱的盐(例如三乙胺、吗啉、哌啶、 三乙醇胺等的盐)等。
在化合物(Ⅰ)为碱性化合物的情况下,作为其药理学上可接受的 盐,可以列举无机酸加成盐(例如,盐酸、氢溴酸、氢碘盐、硫酸、磷 酸等的盐)、有机酸加成盐(例如,甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲 酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二 酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、苹果酸等的盐)、氨基酸的盐 (例如,谷氨酸、天冬氨酸等的盐)等。
本发明化合物中,作为较好的化合物,可以列举式(Ⅰ)中的Y是 也可以有取代基的芳基的化合物;式(Ⅰ)中的Z是-CF2R8或 -CF2CONR9R10的化合物;式(Ⅰ)中的R5、R6、R7中有一个是也 可以有取代基的芳基。
其余是氢的化合物(但M为氮的情况下R6不存 在)等。
作为更好的化合物,可以列举下述实施例中实施例3、4、7、8、 29、33、48、50、61、62、83、84、87、88、90、93的化 合物等。
本发明化合物(Ⅰ)的制备方法表示在以下方案Ⅰ中。
方案Ⅰ式中R11表示羟基保护基(例如叔丁基·二甲基甲硅烷基、三异丙基甲 硅烷基、叔丁基·二甲基甲硅烷基等),cbz表示苄氧羰基,其它各符 号的定义同上。
如上述方案Ⅰ中所示,首先使化合物(Ⅲ)与胺A缩合而导致化 合物(Ⅶ),或使化合物(Ⅲ)与胺A′缩合而导致化合物(Ⅳ)。
要注意的是,化合物(Ⅲ)是文献记载的化合物(参照特开平6 -56785号公报、特开平5-286946号公报、Warner等,J.Med.Chem. 1994,37,p3090、Damewood等J.Med.Chem.1994,37,p3303、Veale 等,J.Med.Chem.1995,38,p98、WO93/21210等),或者是基于这些 文献而以常用手段制备的。
此外,胺A和胺A′的制备方法见后述。
作为可用于这种缩合、能使化合物(Ⅲ)的羧酸活化的缩合剂, 较适用的可以列举,例如,二环己基碳化二亚胺(DCC)/羟基苯并三 唑(HOBT)、N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺 (WSCI)或其盐酸盐/HOBT、WSCI或其盐酸盐/4-二甲胺基吡啶 (DMAP)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、 羰基二咪唑(CDI)/HOBT、二乙基磷酰氰等。
该反应通常在惰性溶剂中进行,可以使用的惰性溶剂只要是非质子 传递性的,任何一种都可以,较好的可以列举乙腈、二氯甲烷、氯仿、 N,N-二甲基甲酰胺等。
而且,该缩合通常在-30~80℃的温度进行, 较好在0~25℃进行。
也可以使这样得到的化合物(Ⅶ)的羟基保护而转化成化合物 (Ⅳ)。
而且反过来,也可以使化合物(Ⅳ)的羟基的保护基(R11) 脱保护而成为化合物(Ⅶ)。
化合物(Ⅳ)中的苄氧羰基,可以加氢分解等通常的方法除去而 转变成化合物(Ⅴ)。
化合物(Ⅴ)中杂环(吡啶酮环或嘧啶酮环)上的碳所结合的氨基, 可以用通常的方法酰基化或磺酰基化,从而,在R是除氢以外的取代基 的情况下得到化合物(Ⅵ)。
作为R是-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、 -CONHR1、-CONR1R1'、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、 -COCOOR2、-CONHCOOR2或-COCONR3R4的化合物(Ⅵ)的 合成方法,可以列举使用酰卤等活化羧酸衍生物的方法,使用羧酸和偶 合剂的方法等。
在合成R为-CONH2、-CONHR1、-CONHSO2R1或-CONHCOOR2的化合物(Ⅵ)的情况下,可以列举使用异氰酸酯的方法等。
此外, 还可以列举,例如,将羰基二咪唑、光气、双光气(氯甲酸三氯甲酯) 或三光气〔碳酸二(三氯甲酯)〕等,与式R1OH所示的醇、式R1SH所示的硫醇或式R1NH2、(R1)2NH、R1ONH2所示的胺,以及三乙胺等 碱一起使用的方法。
在合成R为-CSXR1的化合物(Ⅵ)的情况下,可以列举使用活 化硫代羧酸衍生物(例如硫代酰氯或二硫代酸等的低级烷酯等)的方 法,使用硫代酸与偶合剂的方法等。
此外,还可以列举,例如,将三缩 硫代碳酸二甲酯等,与式R1OH所示的醇、式R1SH所示的硫醇或R1NH2所示的胺一起使用的方法等。
进而,在合成X为-NH-的化合物 (Ⅵ)的情况下,还可以列举使用异氰酸酯的方法等。
在合成R为-SO2WR1、-SO2NR1R1'或-SO2E的化合物(Ⅵ) 的情况下,作为磺酰化的较好方法,有以下所述的方法。
例如,有在惰 性溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等)中使用式HO-SO2WR1、 HO-SO2NR1R1'或HO-SO2E所示的磺酸、或与其对应的卤代酸, 尤其式Cl-SO2WR1、Cl-SO2NR1R1'或Cl-SO2E所示的磺酰(或 氨磺酰)氯,以及有机碱(三乙胺、吡啶等)或无机碱(碳酸钠、碳酸 钾等)的方法等。
在化合物(Ⅵ)有Ra为氢的-COORa(羧基)作为R或Z中各 取代基的取代基的情况下,例如,可以通过使用较好可以脱除的酸保护 基合成的对应的酯(有Ra不是氢的-COORa作为取代基的取代基的 化合物(Ⅵ))分解来得到该化合物。
这种分解,可以借助于诸如用 氢氧化锂或氢氧化钠等的碱性水解,或苄酯的加氢分解等有机化学上已 知的各种方法中任何一种进行。
在化合物(Ⅵ)有-COORa、-CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf或-CONRdSO2T1作为R或Z中各取代基的取代基的情况下,例如, 可以通过使式HORa、HNRbRc、HO(CH2)2NReRf或HNRdSO2T1所 示的化合物(Ra~Rf不是氢的情况下),与有Ra为氢的-COORa(羧基)作为取代基的取代基的化合物(Ⅵ)或其活化衍生物反应, 而得到该化合物。
在化合物(Ⅵ)有-OCH2COORa或-OCH2CONRbRc作为R5~ R7、R或Z中各取代基的取代基的情况下,例如,可以通过使式 BrCH2COORa、ICH2COORa、BrCH2CONRbRc或ICH2CONRbRc所 示的化合物(Ra~Rc不是氢的情况)与有羟基作为取代基的取代基的 化合物(Ⅵ)在氢化钠等碱的存在下反应,而得到该化合物。
在化合物(Ⅵ)有-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRhCQNRiRj、 -NRkSO2T3或酰氧基作为R5~R7、R或Z中各取代基的取代基的情 况下,例如,可以通过使有羟基或者-NHRg、-NHRh或-NHRk等氨基的对应化合物(Ⅵ),与式HOCOT2、HOCOOT2、HOCQNRiRj或HOSO2T3等所示的酸的活化衍生物反应,而得到该化合物。
在化合物(Ⅵ)的R5~R7、R或Z之中含有杂芳基-N-氧化 物基的情况下,可以通过使R5~R7、R或Z中含有杂芳基的对应化合 物(Ⅵ)用诸如丙酮中的dioxirane等通常氧化剂氧化,而得到该化合 物。
此外,这里列举化合物(Ⅵ)的情况说明了R或Z等中各取代基 的取代基的转化等情况,但这样的转化等并非只在化合物(Ⅵ)的情 况下才有可能,只要在对化学结构中存在的其它官能团不产生影响的条 件下,也可以适用于各种化合物(例如,在R或Z等中各取代基的取代 基是氨基或羟基等的情况下,较好的不是在化合物(Ⅵ)的状态下进 行转化,而是在化合物(Ⅰ)的状态下进行)。
其次,通过除去化合物(Ⅵ)中羟基的保护基(R11),得到了 化合物(Ⅱ)。
这种化合物(Ⅱ)可用作化合物(Ⅰ)的合成中间体。
该羟基的保护基的去除,可以在四氢呋喃等惰性溶剂中用氟化四丁 铵等进行,此时,较好的是用乙酸等酸来缓冲反应液。
然后,使化合物(Ⅱ)的羟基氧化,导致化合物(Ⅰ)。
作为这种氧化的较好方法,例如,有在大约室温下,在甲苯等惰性 溶剂中,以二氯乙酸为催化剂,使用过量二甲基亚砜与水溶性碳化二亚 胺的方法。
作为有用的其它方法,例如,有使用碱性高锰酸钾水溶液的 方法;使用草酰氯、二甲基亚砜和三级胺的方法;使用乙酸酐和二甲基 亚砜的方法;使用吡啶-三氧化硫配合物和二甲基亚砜的方法;使用二 氯甲烷中氧化铬(Ⅵ)-吡啶配合物的方法;在二氯甲烷或二甲基甲酰 胺中使用1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并iodoxol- 3(1H)-one等periodinane这样的超原子价碘试剂的方法等。
此外,借助于使化合物(Ⅲ)与胺A的缩合,或使化合物(Ⅳ) 的羟基保护基脱保护而得到的化合物(Ⅶ)中,通过用上述方法使其 羟基氧化,可以得到有用苄氧羰基保护的氨基的化合物(Ⅰ)。
然后,此化合物用上述方法除去苄氧羰基(脱保护),可以得到R 为氢的化合物(Ⅰ)。
进而,借助于对此进行上述酰基化反应等,还可以得到R为氢以外 基团的化合物(Ⅰ)。
方案Ⅱ中显示了化合物(Ⅳ)的其它制备方法。
这种方法只适用 于M为碳的情况。
方案Ⅱ式中各符号的定义同上。
如上述方案Ⅱ中所示,化合物(Ⅷ)〔文献记载的化合物(参 照特开平6-56785号公报;Warner等人,J.Med.Chem,1994,37,p 3090;Damewood等人J.Med.Chem,1994,37,p3303),或基于这些 文献用常用方法制备的化合物〕与化合物B反应,也能得到化合物 (Ⅳ)。
其中化合物B的制备法见后述。
这个反应是,例如像特开平6-56785号公报和J.Med.Chem,1994, 37,p3303中所记载的那样,使化合物(Ⅷ)在非质子传递溶剂、尤 其N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等这样的惰性溶剂中用氢化钠、氢 化钾等碱在-30~80℃、较好0~30℃处理后,使之与化合物B在 -30~80℃、较好在0~30℃反应来进行的。
这样得到的化合物(Ⅳ),可以按照方案Ⅰ所述的方法,生成化 合物(Ⅰ)。
上述合成所需要的胺A、胺A′和化合物B,可以通过以下方案Ⅲ~ Ⅶ中所示的方法合成。
首先,在方案Ⅲ中,显示了Z为-CF2R8(R8为氢、氟、烷基、 全氟烷基的情况)的胺A的合成法。
方案Ⅲ式中Ph表示苯基,其它各符号的意义同上述。
如Kolb等人(Liebigs Ann.Chem.1990,pl)和Peet等人(J. Med.Chem.1990,33,p394)的报告中那样,用乙酸酐处理N-芳酰基 氨基酸衍生物(Ⅸ),制成噁唑酮(Ⅹ)。
这种噁唑酮(Ⅹ)与具有 所希望Z的酸酐(例如,Z为CF3时用三氟乙酸酐)反应,制成引进了 酰基的化合物(Ⅺ)。
随后利用草酸处理对它进行脱羧,得到化合物 (Ⅻ),并使-CF2R8的邻位羰基还原,制成化合物(ⅩⅢ),最后 用酸水解除去芳酰基,从而衍生出胺A。
在方案Ⅳ中所示的以下方法中,可以合成Z为-CF2R8(R8不限 于氢、氟、烷基、全氟烷基)的胺A。
方案Ⅳ式中各符号的意义同上述。
例如,像McBee等人(J.Am.Chem.Soc.1956,78,p4053)所报 告的那样,使适当的硝基烷(ⅪⅤ)与化合物(ⅩⅤ)缩合,得到硝基 醇(ⅩⅥ)。
化合物(ⅩⅤ)可以通过诸如组合Welch(Tetrahedron Lett 1987,43,p3123)报告的方法与一般有机化学方法来合成。
此外,化合 物(ⅩⅤ)也可以以水合物或半缩合的形态存在。
然后,如果用诸如 Abeles等人(Biochemistry,1987,26,p4474)的方法等,使这种化合 物(ⅩⅥ)的硝基以适当的还原剂还原,就可以得到胺A。
要注意的是,当R8是有氨基或羟基的取代基时,在上述各反应中, 有必要用稳定的保护基来保护各该氨基。
方案Ⅴ中显示Z为-COOR9的胺A的合成法。
方案Ⅴ式中Rp表示氨基的保护基(例如,苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基 (BOC)等),Rq表示烷基(1~6个碳),其它各符号的定义同上 述。
首先使化合物(ⅩⅦ)酯化,制成化合物(ⅩⅧ)。
作为这种酯化的方法,有诸如在碳酸氢钾等碱的存在下与对应于 Rq的烷基卤反应的方法,或与重氮链烷反应的方法等。
要注意的是,式(ⅩⅦ)所示的、保护了氨基的α-氨基酸,多 半有市售品,但若无市售品,则可从醛Y-(CH2)nCHO用Strecker合 成方法或其它本身已知的方法得到氨基酸后,使氨基保护来合成。
其次,化合物(ⅩⅧ)若用诸如氢化二异丁基铝还原,则容易得 到化合物(ⅩⅩ)。
此外,也可以像Fehrentz等人的报告(Synthesis, 1983,p676)那样,使化合物(ⅩⅦ)与N,O-二甲基羟胺缩合, 所得到的酰胺衍生物用氢化铝锂还原来合成。
作为另一种方法,可以使化合物(ⅩⅧ)用硼氢化钠/氯化锂还原 制成化合物(ⅪⅩ)后,采用从化合物(Ⅱ)转化成化合物(Ⅰ)时所 述的氧化方法,使化合物(ⅪⅩ)氧化,得到化合物(ⅩⅩ)。
然后,化合物(ⅩⅩ),诸如在四氢呋喃、乙酸乙酯、二噁烷这样 的辅助溶剂的存在下,在水溶液中用氰化物盐、较好是氰化钾或氰化钠 处理,可以得到化合物(ⅩⅪ)。
这样得到的化合物(ⅩⅪ),通过氰基的加醇分解,可以生成Z 为-COOR9的胺A。
这个反应通常是在适当的质子源(例如氯化氢等)的存在下使化合 物(ⅩⅪ)与化合物R9OH反应来进行的。
此时,氨基的保护基Rp有 时也可以同时去除,但在不同时去除的情况下通常用众所周知的方法脱 保护。
要说明的是,在R9为有氨基等的取代基的情况下,其注意事项 如前所述。
此外,Z为-CONR9R10的胺A的合成可以进行如下。
Z为-COOR9的胺A的氨基用Rp保护后,用上述那样本身众所周 知的方法使酯(COOR9)水解。
所生成的羟基酸与胺HNR9R10按上述 那样本身已知的方法缩合。
最后除去保护基Rp,就可以得到所希望的 化合物。
作为另一种方法,使Z为-COOR9的胺A在低级醇、较好甲醇、 乙醇或异丙醇中,在25~100℃的温度,与过量的胺HNR9R10反应, 也可以得到。
此时,较好利用不锈钢制的高压釜等,在密闭体系中进行 反应。
而在R9、R10为有氨基等的取代基的情况下,其注意事项如前所 述。
在方案Ⅵ中,显示Z为-CF2COOR9和-CF2CONR9R10的胺A 的合成法。
方案Ⅵ         (ⅩⅩⅡ)Z=CF2COOCH2CH3         (ⅩⅩⅢ)Z=CF2CONR9R10         (ⅩⅩⅣ)Z=CF2COOH式中各符号的定义同上述。
例如,可以使方案Ⅴ中合成的化合物(ⅩⅩ),(1)按照Hallinan 与Fried(Tetrahedron Lett.1984,25,p2301)和Thairivongs等人(J. Med.Chem.1986,29,p 2080)的方法,在锌粉的存在下,与溴二氟乙 酸乙酯反应,(2)按照Lang与Schaub(Tetrahedron Lett.1988,29, p2943)的方法,在锌粉的存在下,与氯二氟乙酸乙酯反应,或者(3) 按照Hoover(美国专利4,855,303号)的方法,与溴二氟乙酸乙酯、 锌粉和四氯化钛反应,合成Z为-CF2COOCH2CH3的化合物(ⅩⅫ)。
这种化合物(ⅩⅫ)若在质子传递性极性溶剂、较好是乙醇或甲 醇中与胺HNR9R10反应,则可以得到Z为-CF2CONR9R10的化合物 (ⅩⅩⅢ)。
要说明的是,在化合物(ⅩⅫ)中,通过除去氨基的保护基Rp, 可以得到Z为-CF2COOCH2CH3的胺A。
而在化合物(ⅩⅩⅢ)中,通过除去氨基的保护基Rp,可以得到 Z为-CF2CONR9R10的胺A。
进而,从Z为-CF2COOCH2CH3的化合物(ⅩⅫ),用如下的方 法,还可以合成Z为-CF2CONR9R10或-CF2COOR9的胺A。
使Z为-CF2COOCH2CH3的化合物(ⅩⅫ)水解,所得到的对应 羧酸或其碱金属盐,即Z为-CF2COOH或其碱金属盐的化合物 (ⅩⅩⅣ),与胺HNR9R10或醇R9OH用如上所述本身众所周知的方法缩 合。
所生成的Z为-CF2CONR9R10或-CF2COOR9的化合物中的保护 基Rp若脱除,则可得到Z为-CF2CONR9R10或-CF2COOR9的胺A。
此外,在R9、R10为有氨基等的取代基的情况下,其注意事项如前所述。
虽然上述这样可以得到胺A,但这种胺A中的羟基还要用羟基保 护基(R11)保护,才能得到胺A′。
然而,羟基保护基要在氨基用保 护基Rp保护的阶段引进,然后除去氨基保护基。
方案Ⅶ中显示化合物B的合成法。
方案Ⅶ式中各符号的定义同上述。
这种化合物B的合成,例如,可按照Damewood等人(J.Med.Chem. 1994,37,p3303)的报告,首先使胺A在四氢呋喃等惰性溶剂中,在N -甲基吗啉等有机碱的存在下,与氯乙酰氯在-20~60℃、较好在0~ 30℃反应,得到化合物(ⅩⅩⅤ)。
这种化合物(ⅩⅩⅤ)的羟基用上 述的保护基(R11)、较好是其中的叔丁基·二甲基甲硅烷基等甲硅烷 基保护,得到化合物(ⅩⅩⅥ)。
在诸如丙酮这样的惰性溶剂中,在- 20~60℃、较好在0~30℃,使之与碘化钠或碘化钾反应,就能得到 所希望的化合物B。
这样合成的本发明化合物(Ⅰ)可以通过适当实施众所周知的分离 精制手段,例如浓缩、萃取、色谱法纯化、再沉淀、重结晶等手段,以 任意纯度回收。
此外,该化合物(Ⅰ)的药理学上可接受的盐,也可以用众所周知 的方法制备。
进而,该化合物(Ⅰ)的各种异构体也可以用众所周知的 方法制备。
本发明化合物(Ⅰ)及其药理学上可接受的盐,对哺乳动物(例如 人类、狗、猫等)有优异的胃促胰酶群抑制作用。
因此,本发明化合物(Ⅰ)及其药理学上可接受的盐,可用作包括 人体心脏胃促胰酶在内的胃促胰酶群的抑制剂,可用于以预防·治疗被 认为与血管紧张素Ⅱ有关的疾病(例如高血压、心肥大、心肌硬塞、动 脉硬化、糖尿病性和非糖尿病性肾疾病、PTCA后的血管再狭窄等)等 为主的、起因于胃促胰酶的各种疾病的预防·治疗。
在本发明化合物(Ⅰ)及其药理学上可接受的盐作为医药品使用的 情况下,可以用药理学上可接受的载体等,制成颗粒剂、锭剂、胶囊剂、 注射剂、软膏剂、霜剂、气雾剂等剂型的医药组合物,以经口或非经口 途径给药。
上述制剂中化合物(Ⅰ)或其药理学上可接受的盐是以有效 量配制的。
该化合物(Ⅰ)及其药理学上可接受的盐的给药量,因给药途径、 患者的症状、体重或年龄等而异,可根据给药目的适当确定。
通常, 在对成人经口给药的情况下,可给药0.01~1000mg/kg体重/日、较好 0.05~500mg/kg体重/日,较好的是一天一次或分数次给药。
以下列举参考例和实施例更具体地说明本发明,但本发明不限于这 些。
要说明的是,1H-NMR是以200、300或500MHz测定的。
1H -NMR的化学位移是用四甲基四硅烷(TMS)作为内标物,以ppm 表示相对δ值的。
偶合常数用赫兹(Hz)表示自明的多重度,并以s (单线态)、d(双线态)、t(三线态)、q(四线态)、m(多线 态)、dd(双倍双线态)、brs(宽单线态)、ABq(AB四线态) 等表示。
薄层色谱法(TLC)和柱色谱法是用Merck公司制的硅胶进 行的。
浓缩是用东京理化器械公司制的旋转蒸发器进行的。
参考例1 3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇的合成 (1)苯丙氨酸(500g,3.03mol)、2N氢氧化钠水溶液(4L) 和乙醚(500ml)的混合物中,在冰冷却下用约55分钟滴加苯甲酰氯 (455ml,3.93mol),然后混合物在室温搅拌16小时。
反应液用冰冷 却,添加浓盐酸直至pH达到2,析出的结晶用乙酸乙酯萃取。
所得到 的萃取液合并后用水洗涤、用无水硫酸钠干燥。
萃取液浓缩至约2L, 向所得到的悬浮液中加入己烷,滤取所析出的固体,得到N-苯甲酰基 苯丙氨酸815g(100%)。
(2)步骤(1)的目的化合物(815g,3.03mol)悬浮在乙酸酐 (3.5L)中,在室温搅拌16小时。
反应液在减压下浓缩,所得到的油 状物中添加石油醚(3.5L),用滗析法除去不溶物。
使上清液冷却, 滤取所析出的无色针状结晶,得到2-苯基-4-(苯甲基)-5(4H) -噁唑酮570g(75%)。
(3)步骤(2)的目的化合物(259g,1.03mol)与三氟乙酸酐 (260g,1.24mol)的混合物在室温搅拌72小时。
减压蒸出过剩的三氟 乙酸酐和所生成的三氟乙酸,所得到残渣中加入草酸酐(139.1g, 1.55mol)。
此混合物边搅拌边升温至110℃,然后,从停止释放气体 起冷却至室温。
向反应混合物中添加乙酸乙酯(10L),用水(2L) 洗涤。
水层进一步用乙酸乙酯萃取,与前面的有机层合并,用无水硫酸 镁干燥。
使溶剂浓缩到约1L,所得到的悬浮液中添加己烷,滤取所析 出的固体,得到N-〔3,3,3-三氟-2-氧代-1-(苯甲基)丙基〕 苯甲酰胺215g(65%)。
(4)步骤(3)的目的化合物(215g,673mmol)悬浮在乙醇 (1L)中,在冰冷却下添加硼氢化钠(25.4g,673mmol),搅拌4小 时。
反应液用冰冷却,添加6N盐酸至pH达到3,用乙酸乙酯萃取。
所得到的萃取液合并后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤,用无 水硫酸钠干燥。
使溶剂浓缩至约300ml,所得到悬浮液中添加己烷,滤 取所析出的固体,得到N-〔3,3,3-三氟-2-羟基-1-(苯甲基) 丙基〕苯甲酰胺130g(60%)。
(5)步骤(4)的目的化合物(130g,202mmol)、12N盐酸 (1.3L)、水(700ml)和乙醇(900ml)的混合物加热回流24小时。
向反应液中添加12N盐酸(400ml)和乙醇(800ml),进一步加热 回流72小时。
将反应液浓缩至1.2L,冷却至室温。
所析出的结晶用乙 醚萃取后,在冰冷却下向水层中添加氢氧化钠使pH达到12,析出的结 晶用乙酸乙酯萃取。
乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂,所得到 的残渣用乙酸乙酯-己烷(1∶5)重结晶,得到无色结晶标题化合物 58.7g(66%)。
mp 110-111℃ 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ7.39-7.18(m,5H),4.08-3.93(m,1H),3.32- 3.23(m,1H),3.09(dd,J=3.1,13.7Hz,1H),2.59(dd,J=10.9,13.7 Hz,1H),2.30(brs,2H) IR(KBr)3320,3300,3050,2920,2860,2700,1615cm-1参考例2 (5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1-嘧 啶基)乙酸的合成 (1)苄腈(60.0g,0.582mol)的乙醇(500ml)溶液在冰冷却下 通入氯化氢使之饱和之后,在室温搅拌18小时。
减压蒸出溶剂,所得 到的结晶用乙醚洗涤、真空干燥,得到无色结晶苯甲亚氨酸乙酯·盐酸 盐73.6g(68%)。
(2)步骤(1)的目的化合物(72.0g,0.388mol)的乙醇(300ml) 溶液在冰冷却下滴加氨基乙醛二乙基缩醛(68ml,0.47mol)后,在4 ℃搅拌18小时。
减压蒸出乙醇,得到的浓缩物添加到1N氢氧化钠水溶 液(800ml)中,用氯仿萃取。
萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶 剂,得到含有N-(2,2-二乙氧乙基)苄脒的无色透明油状物141.2g。
(3)步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物的一半, 70.6g)的乙醇(100ml)溶液在冰冷却下滴加乙氧基亚甲基丙二酸二 乙酯(58ml,0.29mol),然后加热至100℃,搅拌2小时。
减压蒸出 溶剂,得到的浓缩液添加到饱和氯化铵水溶液(600ml)中,用乙酸乙 酯萃取。
萃取液用水洗涤,用无水硫酸镁干燥。
这种萃取液浓缩得到的 残渣用硅胶柱色谱法(50∶50己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到1- (2,2-二乙氧基乙基)-2-苯基嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯 淡黄色油状物58.2g。
(4)步骤(3)的目的化合物(57.7g,0.160mol)的四氢呋喃 (THF)(500ml)溶液中添加0.5N氢氧化钠水溶液(360ml),在 室温搅拌1小时。
反应液用氯仿洗涤后,水层中添加1N盐酸(200ml), 用氯仿萃取。
萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得到含有1- (2,2-二乙氧基乙基)-2-苯基嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的淡 黄色油状物36.9g。
(5)二苯基磷酰叠氮(27.5ml,0.123mol)的1,4-二噁烷 (100ml)溶液加热到110℃,在搅拌下,用1.5小时时间滴加步骤(4) 的目的化合物(上述反应得到的粗生成物36.9g)和三乙胺(34.0ml, 0.244mol)的1,4-二噁烷(300ml)溶液。
加热回流下搅拌1小时后, 添加苄醇(25ml,0.24mol),再在加热回流下搅拌14小时。
反应液冷 却至室温后,减压浓缩,得到的油状物添加到饱和氯化铵水溶液 (500ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用1N氢氧化钠水溶液 (600ml)、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。
此萃取液浓缩得到 的残渣用硅胶柱色谱法(50∶50己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到淡 褐色油状(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1 -嘧啶基)乙醛二乙基缩醛与苄醇的混合物24.7g。
(6)步骤(5)的目的化合物(与苄醇的混合物,24.3g, 47.1mmol)的THF(210ml)与1N盐酸(150ml)的混合溶液加温 到60℃,搅拌18小时。
减压蒸出THF,其浓缩液用饱和碳酸氢钠水 溶液中和后(pH7),用乙酸乙酯萃取。
萃取液用无水硫酸镁干燥,减 压蒸出溶剂,得到含有(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1, 6-二氢-1-嘧啶基)乙醛的淡褐色油状物22.4g。
(7)向步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物 22.4g)、2-甲基-2-丙醇(300ml)与2-甲基-2-丁烯(50ml, 0.47mol)的混合物中添加磷酸二氢钠二水合物(51.4g,0.329mol)与 次氯酸钠(含量85%,36.6g,0.344mol)的水(130ml)溶液,在室 温搅拌3小时。
减压蒸出有机溶剂,添加3N盐酸把pH调至3后,用 氯仿萃取。
萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得到结晶。
此结 晶用己烷-乙醚(1∶1)洗涤后,真空干燥,得到无色结晶状标题化 合物16.0g。
mp179-183℃ 1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ13.1(brs,1H),8.99(s,1H),8.47(s,1H), 7.2-7.6(m,10H),5.19(s,2H),4.51(s,2H) IR(KBr)3600-2200,1720,1655,1605,1510cm-1参考例3 〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)4-氟苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同样的方 法进行。
即,4-氟苄腈(50.8g,0.407mol)在乙醇(500ml)溶液中 用氯化氢处理,得到无色结晶状目的化合物82.1g(99%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-氟苄脒的合成用与参考 例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(50.0g,0.246mol) 在乙醇(200ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(43ml,0.30mol)反 应,得到含有目的化合物的无色透明油状物。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物)在乙醇(100ml) 溶液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(55ml,0.27mol)反应,得到淡 黄色油状目的化合物70.2g。
(4)向步骤(3)的目的化合物(55.0g,0.145mol)的吡啶 (200ml)溶液中加入碘化锂(49.0g,0.366mol),加热至100℃,搅 拌16小时。
减压蒸出有机溶剂之后,添加甲苯(200ml),减压蒸出 残留的痕量吡啶。
残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml),用乙酸乙 酯萃取羧酸以外的有机物。
过滤除去不溶物,向水中添加3N盐酸 (400ml)把pH调至2,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和食盐水洗涤, 用无水硫酸镁干燥后,减压蒸出溶剂,得到淡黄色油状1-(2,2-二 乙氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸14.5g。
把前面得到的不溶物加到2N盐酸(500ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃 取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压蒸出溶剂,进一步 得到淡黄色油状目的化合物29.7g(合计收率87%)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方法 进行。
即,步骤(4)的目的化合物(43.6g,0.124mol)在1,4-二噁 烷(400ml)中在三乙胺(35ml,0.25mol)存在下与二苯基磷酰叠氮 (31ml,0.14mol)反应,进而与苄醇(26ml,0.25mol)反应,得到淡 褐色油状目的化合物与苄醇的混合物45.2g(65%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(5)的目的化合物(与苄醇的混合物44.6g,79.1mmol)在THF (350ml)中用1N盐酸(250ml)处理,得到无色固体状目的化合物 与苄醇的混合物20.7g(55%)。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(6)的目的化合物(与苄醇的混合物,20.2g,42.3mmol),在2 -甲基-2-丙醇(300ml)和水(130ml)的混合溶剂中,在2-甲 基-2-丁烯(50ml,0.47mol)与磷酸二氢钠二水合物(51.4g, 0.329mol)的存在下,用次氯酸钠(含量85%,36.6g,0.344mol)处 理,得到无色固体状标题化合物与苄醇的混合物15.5g(86%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.3(brs,1H),8.99(s,1H),8.46(s, 1H),7.56(dd,J=8.9,5.4Hz,2H),7.44(d,J=7.2Hz,2H),7.30- 7.42(m,5H),5.19(s,2H),4.53(s,2H) IR(KBr)3650-2300,1720,1660,1600cm-1参考例4 〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)-1,6-二氢 -1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)4-甲基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同样的 方法进行。
即,对甲苯基腈(25.6g,0.219mol)在乙醇(250ml)溶液 中用氯化氢处理,得到无色结晶状目的化合物42.3g(97%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-甲基苄脒的合成用与参 考例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(25.0g, 0.125mol)在乙醇(100ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(21ml, 0.14mol)反应,得到含有目的化合物的无色透明油状物40.0g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(对甲苯基)嘧啶-6(1H) -酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤 (2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物)在乙醇(50ml)溶 液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(28ml,0.14mol)反应,得到淡黄 色油状目的化合物36.1g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(对甲苯基)嘧啶-6(1H) -酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤(3) 的目的化合物(35.0g,93.5mmol)在吡啶(140ml)溶液中与碘化锂 (30.0g,244mmol)反应,得淡褐色结晶状目的化合物24.0g(74%)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方法 进行。
即,步骤(4)的目的化合物(23.0g,66.4mmol)在1,4-二 噁烷(200ml)中在三乙胺(18.5ml,133mmol)存在下,与二苯基磷 酰叠氮(16.5ml,73.6mmol)反应,再进一步与苄醇(10ml,97mmol) 反应,得到无色固体状目的化合物与苄醇的混合物29.8g(86%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步 骤(5)的目的化合物(与苄醇的混合物,29.1g,55.9mmol)在THF (200ml)中用1N盐酸(150ml)处理,得到无色固体状含有目的化 合物的混合物25.3g。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物25.3g),在2- 甲基-2-丙醇(350ml)与水(150ml)的混合溶剂中,在2-甲基 -2-丁烯(60ml,0.57mol)和磷酸二氢钠二水合物(61.0g, 0.391mol)的存在下,用次氯酸钠(含量85%,43.4g,0.408mol)处 理,得到无色结晶状标题化合物17.5g。
mp251-254℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.27(brs,1H),8.95(s,1H),8.45(s, 1H),7.44(d,J=7.4Hz,2H),7.37-7.42(m,4H),7.31-7.35(m,3H), 5.19(s,2H),4.52(s,2H),2.38(s,3H) IR(KBr)3600-2300,1735,1715,1660,1605,1525cm-1参考例5 〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢 -1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)3-甲基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同样的 方法进行。
即,间甲苯基腈(25.2g,0.215mol)在乙醇(250ml)溶液 中用氯化氢处理,得到无色结晶状目的化合物41.7g(97%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-甲基苄脒的合成用与参 考例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(25.0g, 0.125mol)在乙醇(100ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(21ml, 0.14mol)反应,得到含目的化合物的无色透明油状物40.1g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(间甲苯基)嘧啶-6(1H) -酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤 (2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物)在乙醇(50ml)溶 液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(28ml,0.14mol)反应,得到淡黄 色油状目的化合物35.8g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(间甲苯基)嘧啶-6(1H) -酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤(3) 的目的化合物(34.8g,92.9mmol)在吡啶(140ml)溶液中与碘化锂 (30.0g,244mmol)反应,得到褐色结晶状目的化合物22.7g(71%)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方法 进行。
即,步骤(4)的目的化合物(22.0g,63.5mmol)在1,4-二 噁烷(200ml)中在三乙胺(18ml,0.13mol)存在下与二苯基磷酰 叠氮(16ml,71mmol)反应,再进一步与苄醇(10ml,97mmol)反应, 得到淡黄色油状目的化合物与苄醇的混合物30.1g(86%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(5)的目的化合物(与苄醇的混合物,29.4g,53.6mmol)在THF (200ml)中用1N盐酸(150ml)处理,得到含有目的化合物的无色 固体状混合物26.1g。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物26.1g),在2- 甲基-2-丙醇(350ml)和水(150ml)的混合溶剂中,在2-甲基 -2-丁烯(60ml,0.57mol)和磷酸二氢钠二水合物(58.5g, 0.375mol)的存在下,用次氯酸钠(含量85%,41.6g,0.391mol)处 理,得到无色结晶状标题化合物18.9g。
mp183-185℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.27(brs,1H),8.97(s,1H),8.46(s, 1H),7.44(d,J=7.3Hz,2H),7.32-7.42(m,5H),7.31(s,1H),7.27 (d,J=7.4Hz,1H),5.19(s,2H),4.51(s,2H),2.35(s,3H) IR(KBr)3600-2300,1720,1655,1600,1515cm-1参考例6 N-〔4(S)-氨基-2,2-二氟-3(R)-羟基-5-苯基戊酰基〕 苄胺的合成 (1)N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(13.3g,50.0mmol)、碳酸氢钾 (10.0g,100mmol)和二甲基甲酰胺(80ml)的混合物中添加甲基碘 (5ml,80mmol),在室温搅拌5小时。
向反应液中加水(200ml), 用乙酸乙酯-苯(1∶1)萃取。
有机层依次用水、5%亚硫酸钠水溶 液和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂,得到的残渣用硅 胶柱色谱法(90∶10己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无色油状N- 叔丁氧羰基苯丙氨酸甲酯13.6g(96%)。
(2)步骤(1)的目的化合物(10.8g,38.9mmol)的THF(50ml) 溶液中在氩气流下添加无水氯化锂(3.29g,77.3mmol)和硼氢化钠 (2.92g,77.3mmol),在室温搅拌16小时。
反应液在冰冷却下添加10 %柠檬酸水溶液把pH调至4,然后减压蒸出THF。
向残渣中加水 (100ml),用二氯甲烷萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥。
蒸出溶剂得 到的残渣用乙酸乙酯-己烷(1∶7)重结晶,得到无色结晶状N-叔 丁氧羰基苯丙氨醇9.49g(97%)。
(3)步骤(2)的目的化合物(7.16g,28.5mmol)的二氯甲烷 (85ml)溶液中依次添加三乙胺(15.8ml,113.9mmol)和三氧化硫- 吡啶配合物(18.1g,113.9mmol)的二甲基亚矾(85ml)溶液,在室 温搅拌15分钟。
把反应液倾入加了冰的饱和食盐水(300ml)水中, 用冷却的乙醚萃取。
有机层依次用冷却的10%柠檬酸水溶液、冷却的 饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。
蒸出溶剂后,得到的残渣中加入 己烷使之悬浮后过滤,得到N-叔丁氧羰基苯丙氨醛6.41g(90%)。
在超声波照射下,向锌粉(5.59g,85.5mmol)的THF(1ml)悬浮液 中滴加上述N-叔丁氧羰基苯丙氨醛(6.41g,25.7mmol)和溴二氟乙 酸乙酯(11.1ml,85.5mmol)的THF(16ml)溶液。
进一步照射3小 时超声波之后,添加二氯甲烷(200ml)和1N硫酸氢钾水溶液 (100ml)。
有机层分离,用无水硫酸钠干燥后,蒸出溶剂,得到的残 渣用硅胶柱色谱法(75∶25己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无色结 晶状4(S)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2-二氟-3(R)-羟基-5- 苯基戊酸乙酯2.60g(27%)。
(4)向步骤(3)的目的化合物(2.00g,5.36mmol)的THF (12ml)溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(5.54ml,5.54mmol),在室 温搅拌2小时。
蒸出THF之后,加水,得到的悬浮液冷冻干燥。
得到 的4(S)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2-二氟-3(R)-羟基-5-苯 基戊酸钠盐、羟基苯并三唑(HOBT)(1.67g,12.3mmol)和苄胺 (1.15g,10.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中在冰冷却下添加WSCI 的盐酸盐(1.54g,8.04mmol),在室温搅拌过夜。
蒸出溶剂后,添加 饱和碳酸氢钠水溶液(50ml),用乙酸乙酯萃取。
合并有机层,依次 用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水容液和饱和食盐水洗涤,用无 水硫酸钠干燥。
蒸出溶剂,得到的残渣用乙酸乙酯-己烷(1∶10)重 结晶,得到无色结晶状N-〔4(S)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2 -二氟-3(R)-羟基-5-苯基戊酰基〕苄胺1.94g(84%)。
(5)步骤(4)的目的化合物(1.60g,3.68mmol)在冰冷却下 溶解于氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4N,16ml)中,在室温搅拌1 小时。
蒸出溶剂后,添加乙醚(5ml)-蒸出的操作重复三次。
得到的 残渣中在冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml),用乙酸乙酯萃 取。
有机层用无水硫酸钠干燥后,蒸出溶剂得到的残渣用乙酸乙酯-己 烷(1∶8)重结晶,得到无色结晶状标题化合物1.15g(94%)。
mp128-130℃ 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ7.40-7.19(m,10H),6.78(brs,1H),4.52 (d,J=5.8Hz,2H),3.86(dd,J=7.8,16.5Hz,1H),3.69(dd,J=5.3,9.7 Hz,1H),2.92(dd,J=5.3,13.7Hz,1H),2.66(dd,J=9.7,13.7Hz, 1H),2.13(brs,3H) IR(KBr)3400,3320,3020,1665,1615,1540cm-1参考例7 2-(3-苄氧羰基氨基-5-苄基-2-氧代-1,2-二氢-1 -吡啶基)乙酸的合成 (1)向3-氨基吡啶-2-酮(24.6g,0.223mol)、碳酸钠(52.1g, 0.492mol)、THF(250ml)和1,4-二噁烷(50ml)的混合物中滴 加苄氧碳酰氯(35.1ml,0.246mol)后,在室温搅拌15小时。
向反应液 中添加乙酸乙酯(1200ml),用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐 水洗涤。
滤出不溶物,用无水硫酸镁干燥。
萃取液浓缩得到的残渣用甲 醇-乙酸乙酯(6∶1)重结晶,得到无色结晶状3-苄氧羰基氨基吡 啶-2-酮21.5g。
滤出的不溶物再溶解于氯仿-甲醇(10∶1)中, 用饱和食盐水洗涤。
水层进一步用氯仿萃取,与前面的有机层合并,用 无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂,得到无色固体状的同样生成物16.7g(合 计收率70%)。
(2)向步骤(1)的目的化合物(15.6g,63.9mmol)的二氯甲 烷(300ml)悬浮液中添加N-碘琥珀酰亚胺(15.3g,64.4mmol), 在室温搅拌17小时。
在冰冷却下搅拌2.5小时后,滤出析出的固体,得 到无色固体状3-苄氧羰基-5-碘吡啶-2-酮12.9g(55%)。
(3)向锌粉(781mg,11.9mmol)的THF(10ml)悬浮液中, 在18-19℃用3分钟时间滴加苄基溴(0.95ml,8.0mmol)的THF (20ml)溶液。
反应液边时时搅拌边在25~35℃用超声波照射1.5 小时后,在室温搅拌1.5小时。
向反应液中添加氯化〔1,1'-二(二苯 膦基)二茂铁〕钯(Ⅱ)(172mg,0.211mmol)后,用6分钟时间添 加步骤(2)的目的化合物(737mg,1.99mmol)的THF(25ml)溶 液,在27℃搅拌25分钟、在51~56℃搅拌2小时、在室温搅拌14 小时。
把反应液添加到1N盐酸(150ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取 液用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥。
萃取液浓缩得到的残渣用 硅胶柱色谱法(4∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分离精制,得到褐色固体 状5-苄基-3-苄氧羰基氨基吡啶-2-酮542mg(81%)。
(4)向氢化钠(60%油悬浮液,77.9mg,1.95mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)(2.5ml)悬浮液中,在21~25℃用6分钟 时间滴加步骤(3)的目的化合物(512mg,1.53mmol)的DMF(5ml) 溶液。
反应液在相同温度搅拌40分钟后,在12℃用1分钟时间滴加碘 乙酸乙酯(0.19ml,1.6mmol)。
得到的反应液在25~26℃搅拌16小 时后,添加到1N盐酸(30ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和食 盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥。
萃取液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱 法(95∶5二氯甲烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无色固体状2-(3 -苄氧羰基氨基-5-苄基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡啶基)乙 酸乙酯460mg(72%)。
(5)向步骤(4)的目的化合物(438mg,1.04mmol)的甲醇 (20ml)悬浮液中添加2N氢氧化钠水溶液(2.6ml),在室温搅拌。
5分钟后,添加1,4-二噁烷(6ml),在室温搅拌2.5小时。
反应液 用冰冷却,添加1N盐酸(20ml),调成酸性后用氯仿萃取。
萃取液用 饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,蒸出溶剂,得到无色固体状标 题化合物401mg(98%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H), 7.45-7.10(m,11H),5.13(s,2H),4.64(s,2H),3.70(s,2H) IR(KBr)3350,3000,2875,1715,1650,1575,1520cm-1参考例8 N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3- 三氟丙基〕-2-碘乙酰胺的合成 (1)3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1 的标题化合物:15.0g,68.4mmol)和三乙胺(10.0ml,71.7mmol)的 THF(340ml)溶液中添加氯乙酰氯(5.5ml,69mmol)的THF(30ml) 溶液,在氮气氛围下在室温搅拌20小时。
向反应液中添加乙酸乙酯 (400ml)稀释,进一步在室温下搅拌1小时。
过滤除去不溶物,用乙 酸乙酯洗涤。
滤液加到1N盐酸(800ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取 液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干 燥、萃取液浓缩,得到无色固体状N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -羟基丙基)-2-氯乙酰胺20.5g。
(2)步骤(1)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物, 20.5g)、2,6-二甲基吡啶(16.0ml,137mmol)和二氯甲烷(150ml) 的混合物中添加三氟甲磺酸(叔丁基·二甲基甲硅烷酯)(23.0ml, 100mmol),在室温下搅拌16小时。
将反应液添加到1N盐酸(600ml) 中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤 后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
得到的残渣用硅胶柱色谱法(89∶ 11己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无色固体状N-〔1-苄基-2 -(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3-三氟丙基〕-2-氯乙酰 胺25.2g。
(3)步骤(2)的目的化合物(24.3g,59.3mmol)和碘化钠(26.6g, 177mmol)的丙酮(180ml)溶液在室温搅拌18小时。
减压蒸出丙酮 后,将浓缩物溶解在乙酸乙酯中,并加进水(500ml)中,用乙酸乙酯 萃取。
萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
得到 的残渣用硅胶柱色谱法(83∶17己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无 色固体状标题化合物29.2g(98%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J= 7.6Hz,2H),7.17-7.23(m,3H),4.27(dq,J=7.2,4.0Hz,1H),4.11 (m,1H),3.57(m,2H),2.97(dd,J=14.5,2.2Hz,1H),2.68(dd,J= 14.5,11.5Hz,1H),0.93(s,9H),0.19(s,3H),0.11(s,3H) IR(KBr)3280,2920,2890,1650,1550cm-1参考例9 3-苄氧羰基氨基-6-苯基吡啶-2-酮的合成 (1)乙酰苯(26.3ml,0.225mol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基 缩醛(100ml,0.753mol)的乙腈(450ml)溶液加热回流14小时。
反 应液冷却后浓缩,得到黄色半固体。
向这种半固体的DMF(350ml) 溶液中添加氰基乙酰胺(17.1g,0.204mol)和甲醇钠(23.9g, 0.442mol),在100~110℃搅拌5小时。
用冰水冷却后加水(1100ml), 得到的溶液中加10%盐酸调至pH5。
抽吸过滤析出的固体,风干过夜, 得到黄色固体状6-苯基吡啶-2-酮-3-甲腈11.2g(25%)。
(2)步骤(1)的目的化合物(11.1g,56.6mmol)、47%氢溴 酸(37ml)和乙酸(80ml)的混合物加热回流12小时。
反应混合物 冷却至室温后用水(37ml)稀释,添加10%氢氧化钠水溶液调至pH5。
抽吸滤取析出的固体,用10%盐酸和水洗涤。
向这种固体中添加饱和 碳酸氢钠水溶液(400ml)和1N氢氧化钠水溶液(300ml),得到的 混合物用氯仿洗涤。
在冰冷却下向水层中添加浓盐酸调至pH3~4,抽 吸滤取析出的固体。
这种固体用水洗涤后,在40℃减压干燥14小时, 得到无色固体状6-苯基吡啶-2-酮-3-羧酸6.91g(57%)。
(3)3-苄氧羰基氨基-6-苯基吡啶-2-酮的合成用与参考 例2同样的方法进行。
即,步骤(2)的目的化合物(6.78g,31.5mmol) 在1,4-二噁烷(175ml)中在三乙胺(5.29ml,38.0mmol)的存在下 用二苯基磷酰叠氮(7.45ml,34.6mmol)处理,进而与苄醇(6.25ml, 63.0mmol)反应,得到淡黄褐色固体状标题化合物5.33g(53%)。
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ12.18(brs,1H),8.45(s,1H),7.93(d, J=7.7Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.32-7.51(m,8H),6.61(d,J= 7.7Hz,1H),5.19(s,2H) IR(KBr)3380,1725,1640,1520,1500cm-1参考例10 (5-苄氧羰基氨基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基)乙酸 的合成 (1)苯甲酰氯(70.3g,0.500mol)的乙醚(330ml)溶液中,在 冰冷却下用1小时时间滴加甲酰胺(22.5g,0.500mol)的乙醇(23.0g, 0.499mol)溶液。
在0℃搅拌30分钟后,滤取析出物,用乙醚洗涤, 真空干燥,得到无色固体状甲亚氨酸乙酯·盐酸盐30.1g(55%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)甲脒的合成用与参考例2同样 的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(30.1g,0.275mol)在乙醇 (250ml)溶液中,与氨基乙醛二甲基缩醛(36.6g,0.275mol)反应, 得到含有目的化合物的无色透明油状物48.9g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸 乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(2)的目的化合 物(上述反应得到的粗生成物48.9g)在乙醇(100ml)溶液中与乙氧 基亚甲基丙二酸二乙酯(55ml,0.27mol)反应,得到淡黄色油状目的 化合物12.2g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸 的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤(3)的目的化合物 (11.9g,41.9mmol)在吡啶(80ml)溶液中与碘化锂(14.0g, 105mmol)反应,得到褐色固体状目的化合物8.19g(76%)。
(5)(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基) 乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(4) 的目的化合物(8.00g,31.2mmol)在1,4-二噁烷(100ml)溶液中 在三乙胺(8.7ml,62mmol)存在下,与二苯基磷酰叠氮(7.7ml, 34mmol)反应,进而与苄醇(4.8ml,46mmol)反应,得到无色固体 状目的化合物7.97g(71%)。
(6)(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基) 乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(5)的目的化合 物(7.80g,21.6mmol)在THF(80ml)溶液中用1N盐酸(60ml) 处理,得到含有目的化合物的无色固体5.57g。
(7)(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基) 乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(6)的目的化合 物(上述反应得到的粗生成物5.57g)在2-甲基-2-丙醇(150ml) 和水(60ml)的混合溶剂中,在2-甲基-2-丁烯(21ml,0.20mol) 和磷酸二氢钠二水合物(21.8g,0.140mol)存在下,用次氯酸钠(含量 85%,15.5g,0.146mol)处理,得到无色结晶状标题化合物4.82g。
mp216-220℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.3(brs,1H),8.88(s,1H),8.36(s, 1H),8.22(s,1H),7.42(d,J=7.1Hz,2H),7.38(t,J=7.1Hz,2H), 7.33(t,J=7.1Hz,1H),5.17(s,2H),4.70(s,2H) IR(KBr)3400,3250,1720,1650,1605,1525cm-1参考例11 (5-苄氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧 啶基)乙酸的合成 (1)N-(2,2-二乙氧基乙基)乙脒的合成用与参考例2同样 的方法进行。
即,乙亚氨酸乙酯盐酸盐(25.0g,0.202mol)在乙醇 (150ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(31ml,0.21mol)反应,得 到含有目的化合物的淡绿色油状物44.1g。
(2)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲基嘧啶-6(1H)-酮 -5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(1) 的目的化合物(上述反应得到的粗生成物44.1g)在乙醇(75ml)溶 液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(43ml,0.21mol)反应,得到黄色 固体状目的化合物34.1g(从乙亚氨酸乙酯盐酸盐计算的收率57%)。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-甲基嘧啶-6(1H)-酮 -5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤(2)的目 的化合物(33.9g,114mmol)在吡啶(170ml)溶液中,与碘化锂(36.6g, 251mmol)反应,得到淡褐色固体状目的化合物14.7g(48%)。
(4)(5-苄氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢- 1-嘧啶基)乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(3)的目的化合物(14.3g,52.9mmol)在1,4-二噁烷(170ml) 溶液中,在三乙胺(15.0ml,107mmol)存在下,与二苯基磷酰叠氮 (13.5ml,60.2mmol)反应,进而与苄醇(8.2ml,79mmol)反应,得 到无色固透明油状目的化合物14.8g(75%)。
(5)(5-苄氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢- 1-嘧啶基)乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(4) 的目的化合物(14.6g,38.9mmol)在THF(140ml)溶液中用1N盐 酸(100ml)处理,得到含有目的化合物的茶褐色不定形物12.0g。
(6)(5-苄氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢- 1-嘧啶基)乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(5) 的目的化合物(上述反应得到的粗生成物12.0g)在2-甲基-2-丙 醇(250ml)和水(110ml)的混合溶剂中,在2-甲基-2-丁烯 (41ml,0.39mol)和磷酸二氢钠二水合物(42.5g,272mmol)存在下, 用次氯酸钠(含量85%,30.2g,284mmol)处理,得到无色固体状标 题化合物10.8g。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.8(brs,1H),8.73(s,1H),8.23(s, 1H),7.43-7.35(m,4H),7.33(t,J=7.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.78 (s,2H),2.41(s,3H) IR(KBr)3600-2200,1710,1650,1605,1520cm-1参考例12 〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(邻甲苯)-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)向邻甲苯酰胺(13.5g,0.100mol)的二氯甲烷(150ml)溶 液中添加四氟硼酸三乙基氧鎓的二氯甲烷溶液(1.0M,106ml, 0.106mol)后,在室温搅拌14小时。
减压蒸出2/3的二氯甲烷,向浓 缩物中添加乙醚(400ml),在冰冷却下搅拌3小时。
滤取析出物,用 乙醚洗涤,真空干燥,得到2-甲基苯甲亚氨酸乙酯氢四氟硼酸盐无色 固体21.7g(86%)。
(2)向步骤(1)的目的化合物(6.25g,24.9mmol)的乙醇 (30ml)溶液中滴加单乙醇胺(1.80ml,29.8mmol)之后,在室温搅 拌15小时。
减压蒸出乙醇,得到的浓缩物添加到1N氢氧化钠水溶液 (150ml)中,用氯仿萃取。
萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂, 得到含有N-(2-羟基乙基)-2-甲基苄脒的无色透明油状物 5.31g。
(3)1-(2-羟基乙基)-2-(邻甲苯基)嘧啶-6(1H)- 酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(2) 的目的化合物(上述反应得到的粗生成物5.31g)在乙醇(14ml)溶 液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(6.0ml,30mmol)反应,得到无色 固体状目的化合物4.52g。
(4)步骤(3)的目的化合物(4.13g,13.7mmol)和2,6-甲 基吡啶(2.3ml,20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加三氟甲磺酸 (叔丁基·二甲基甲硅烷酯)(4.0ml,17mmol),在室温搅拌8小时。
将反应液加入1N盐酸(150ml)中,用氯仿萃取。
萃取液用饱和碳酸 氢钠水溶液(150ml)和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥, 减压浓缩。
得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)分离精制,得到无色固 体状1-〔2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧乙基〕-2-(邻甲苯 基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯5.70g(100%)。
(5)1-〔2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧乙基〕-2-(邻 甲苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法 进行。
即,步骤(4)的目的化合物(11.3g,27.1mmol)在吡啶(55ml) 溶液中与碘化锂(11.6g,86.7mmol)反应,得到无色固体状目的化合 物7.21g(68%)。
(6)1-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-2-〔5-苄氧羰基 氨基-6-氧代-2-(邻甲苯基)-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙烷 的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(5)的目的化合物 (6.86g,17.7mmol)在1,4-二噁烷(70ml)中,在三乙胺(4.9ml, 35mmol)存在下,与二苯基磷酰叠氮(4.8ml,21mmol)反应,进而 与苄醇(2.7ml,26mmol)反应,得到淡黄色油状的。
目的化合物与苄 醇的混合物5.66g(44%)。
(7)向步骤(6)的目的化合物(与苄醇的混合物,5.66g, 7.86mmol)的THF(40ml)溶液中添加氟化四丁铵的THF溶液(1.0M, 10ml,10mmol),在室温搅拌5小时。
将反应液加到水(150ml)中, 用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减 压浓缩。
得到的残渣用硅胶柱色谱法(50∶50乙酸乙酯-己烷)分离 精制,得到无色无定形的2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(邻 甲苯基)-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醇2.95g(99%)。
(8)步骤(7)的目的化合物(2.83g,7.46mmol)与三乙胺(3.1ml, 22mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中,在冰冷却下添加三氧化硫-吡 啶配合物(3.56g,22.4mmol)的DMSO(25ml)溶液,在0℃搅拌4 小时。
反应液添加到冰冷却的饱和食盐水(100ml),用乙酸乙酯萃取。
萃取液用0.5N盐酸(100ml)和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干 燥,减压浓缩,得到无色无定形的〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2 -(邻甲苯基)-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛2.72g(97%)。
(9)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(邻甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(8)的目的化合物(2.60g,6.89mmol)在2-甲基-2-丙醇 (45ml)和水(20ml)的混合溶剂中,在2-甲基-2-丁烯(7.3ml, 69mmol)和磷酸二氢钠二水合物(7.52g,48.2mmol)存在下,用次氯 酸钠(含量85%,5.35g,50.3mmol)处理,得到无色结晶状标题化合 物2.43g(90%)。
mp191-193℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.2(brs,1H),9.00(s,1H),8.48(s, 1H),7.47-7.29(m,8H),7.26(d,J=7.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.55 (d,J=17.2Hz,1H),4.20(d,J=17.2Hz,1H),2.15(s,3H) IR(KBr)3600-2200,1730,1655,1605,1515cm-1参考例13 〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)4-氯苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同样的方 法进行。
即,对氯苄腈(25.6g,0.186mol)在乙醇(250ml)溶液中 用氯化氢处理,得到无色结晶状目的化合物36.8g(90%)。
(2)4-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)苄脒的合成用与参考 例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(35.6g,0.162mol) 在乙醇(120ml)溶液中,与氨基乙醛二乙基缩醛(26ml,0.18mol) 反应,得到含有目的化合物的淡黄色油状物48.3g。
(3)2-(4-氯苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物48.3g)在乙醇 (70ml)溶液中,与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(36ml,0.18mol)反 应,得到淡黄色油状目的化合物46.3g。
(4)2-(4-氯苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤 (3)的目的化合物(45.7g,116mmol)在吡啶(165ml)溶液中与碘 化锂(37.2g,278mmol)反应,得到淡褐色结晶状目的化合物33.0g(78 %)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方 法进行。
即,步骤(4)的目的化合物(32.2g,87.8mmol)在1,4- 二噁烷(260ml)溶液中,在三乙胺(24.5ml,176mmol)存在下,与 二苯基磷酰叠氮(21.5ml,95.9mmol)反应,进而与苄醇(12ml, 0.16mol)反应,得到无色固体状、目的化合物与苄醇的混合物39.3g (85%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(5)的目的化合物(与苄醇的混合物,38.7g,73.9mmol)在THF (250ml)溶液中用1N盐酸(190ml)处理,得到含有目的化合物的 无色固体状混合物36.8g。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物36.8g)在2-甲 基-2-丙醇(460ml)和水(190ml)的混合溶剂中,在2-甲基- 2-丁烯(78ml,0.74mol)和磷酸二氢钠二水合物(84.2g,540mmol) 存在下,用次氯酸钠(含量80%,58.5g,517mmol)处理,得到无色 结晶状标题化合物26.6g。
mp220-224℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.29(brs,1H),9.01(s,1H),8.47(s,1H), 7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=7.1Hz, 2H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),5.19(s,2H), 4.53(s,2H) IR(KBr)3320,1725,1665,1610,1515cm-1参考例14 〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)4-甲氧基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同样 的方法进行。
即,茴香腈(25.6g,0.199mol)在乙醇(250ml)溶液中 用氯化氢处理,得到淡红色结晶状目的化合物40.5g(94%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-甲氧基苄脒的合成用与 参考例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(38.8g, 0.180mol)在乙醇(130ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(29ml, 0.20mol)反应,得到含有目的化合物的无色透明油状物60.2g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物60.2g)在乙 醇(70ml)溶液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(40.5ml,0.200mol) 反应,得到淡黄色油状目的化合物33.6g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧 啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即, 步骤(3)的目的化合物(33.0g,84.5mmol)在吡啶(120ml)溶液 中与碘化锂(27.1g,202mmol)反应,得到无色结晶状目的化合物25.1g (82%)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样 的方法进行。
即,步骤(4)的目的化合物(24.6g,67.9mmol)在1,4 -二噁烷(200ml)溶液中,在三乙胺(19ml,0.14mol)存在下,与 二苯基磷酰叠氮(16.8ml,74.9mmol)反应,进而与苄醇(9.1ml, 88mmol)反应,得到无色结晶状目的化合物18.8g(59%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(5)的目的化合物(18.1g,38.7mmol)在THF(130ml) 溶液中用1N盐酸(100ml)处理,得到含有目的化合物的无色固体状 混合物16.5g。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物16.5g)在2 -甲基-2-丙醇(240ml)和水(100ml)的混合溶剂中,在2-甲 基-2-丁烯(41ml,0.39mol)和磷酸二氢钠二水合物(44.1g, 283mmol)存在下,用次氯酸钠(含量85%,28.8g,271mmol)处理, 得到无色结晶状标题化合物14.4g。
mp195-200℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.2(brs,1H),8.93(s,1H),8.44(s,1H), 7.47-7.42(m,4H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H), 7.07(d,J=8.8Hz,2H),5.19(s,2H),4.54(s,2H),3.82(s,3H) IR(KBr)3300,1725,1660,1600cm-1参考例15 〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)4-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同样的 方法进行。
即,4-硝基苄腈(26.5g,0.179mol)在乙醇(250ml)溶 液中用氯化氢处理,得到无色结晶状目的化合物35.7g(86%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-硝基苄脒的合成用与参 考例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(34.7g,0.150mol) 在乙醇(120ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(24ml,0.17mol)反 应,得到含有目的化合物的淡黄色固体42.4g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(4-硝基苯基)嘧啶 -6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物42.4g)在乙醇 (65ml)溶液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(34ml,0.17mol)反应, 得到淡黄色结晶状目的化合物49.0g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(4-硝基苯基)嘧啶 -6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步 骤(3)的目的化合物(48.1g,0.119mol)在吡啶(160ml)溶液中与 碘化锂(38.1g,0.285mol)反应,得到无色结晶状目的化合物26.7g(59 %)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的 方法进行。
即,步骤(4)的目的化合物(26.2g,69.4mmol)在1,4 -二噁烷(220ml)溶液中,在三乙胺(19ml,0.14mol)存在下,与 二苯基磷酰叠氮(17.9ml,79.8mmol)反应,进而与苄醇(10.5ml, 0.101mol)反应,得到淡黄色结晶状目的化合物24.5g(73%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(5)的目的化合物(24.0g,49.7mmol)在THF(185ml) 溶液中用1N盐酸(140ml)处理,得到淡黄色结晶状目的化合物20.4g (100%)。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(6)的目的化合物(20.2g,49.5mmol)在2-甲基-2- 丙醇(310ml)和水(130ml)的混合溶剂中,在2-甲基-2-丁烯 (52ml,0.49mol)和磷酸二氢钠二水合物(56.4g,362mmol)存在下, 用次氯酸钠(含量85%,36.9g,347mmol)处理,得到无色结晶状标 题化合物20.3g(97%)。
mp240-243℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.3(brs,1H),9.10(s,1H),8.51(s,1H), 8.37(d,J=8.8Hz,2H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=7.1Hz, 2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),5.20(s,2H), 4.53(s,2H) IR(KBr)3650-2800,1720,1670,1610,1530,1505cm-1参考例16 〔5-苄氧羰基氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6-氧代-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)3,5-二硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同 样的方法进行。
即,3,5-二硝基苄腈(25.2g,0.130mol)在乙醇 (250ml)溶液中用氯化氢处理,得到淡褐色结晶状目的化合物34.5g (96%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)-3,5-二硝基苄脒的合成用 与参考例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(34.4g, 0.125mol)在乙醇(130ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(24ml, 0.17mol)反应,得到含有目的化合物的红褐色固体46.8g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(3,5-二硝基苯基) 嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进 行。
即,步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物46.8g) 在乙醇(65ml)溶液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(34ml, 0.17mol)反应,得到无色结晶状目的化合物37.3g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(3,5-二硝基苯基) 嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即, 步骤(3)的目的化合物(36.7g,81.5mmol)在吡啶(120ml)溶液 中与碘化锂(26.2g,0.196mol)反应,得到褐色结晶状目的化合物22.6g (66%)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6-氧 代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同 样的方法进行。
即,步骤(4)的目的化合物(22.2g,52.6mmol)在 1,4-二噁烷(200ml)溶液中,在三乙胺(14.5ml,0.104mol)存在 下,与二苯基磷酰叠氮(14.2ml,63.3mmol)反应,进而与苄醇(8.2ml, 79mmol)反应,得到褐色油状的、目的化合物与苄醇的混合物5.38g (17%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6-氧 代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进 行。
即,步骤(5)的目的化合物(与苄醇的混合物,5.37g,8.86mmol) 在THF(110ml)溶液中用2N盐酸(80ml)处理,得到含有目的化 合物的黑油油状物5.55g。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6-氧 代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进 行。
即,步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物5.55g) 在2-甲基-2-丙醇(60ml)和水(25ml)的混合溶剂中,在2- 甲基-2-丁烯(9.4ml,89mmol)和磷酸二氢钠二水合物(9.68g, 62.0mmol)存在下,用次氯酸钠(含量85%,6.88g,64.7mmol)处 理,得到褐色固体状标题化合物与二乙醚的混合物3.94g。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.5(brs,1H),9.17(s,1H),8.95(t,J =2.1Hz,1H),8.74(d,J=2.1Hz,2H),8.55(s,1H),7.45(d,J= 7.1Hz,2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),5.21 (s,2H),4.59(s,2H) IR(KBr)3320,3070,1715,1660,1505cm-1参考例17 〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)氯仿(100ml)与乙醇(200ml)的混合液中在冰冷却下用 1小时时间滴加乙酰氯(190ml,2.67mol)。
在0℃搅拌30分钟后,用 1.5小时时间滴加3-氰基吡啶(25.5g,245mmol)的氯仿(300ml) 溶液。
在室温搅拌17小时后,滤取析出物,用氯仿洗涤,真空干燥, 得到无色结晶状3-吡啶甲亚氨酸乙酯盐酸盐50.5g(92%)。
(2)步骤(1)的目的化合物(50.0g,0.224mol)的乙醇(200ml) 溶液中在冰冷却下添加氨基乙醛二乙基缩醛(37ml,0.25mol)和三乙 胺(35ml,0.25mol)之后,在室温搅拌5小时。
减压蒸出乙醇,得到 浓缩物添加到1N氢氧化钠水溶液(600ml)中,用氯仿萃取。
萃取液 用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得到N-(2,2-二乙氧基乙基) -3-吡啶甲脒的黄色油状物55.0g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(3-吡啶基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物55.0g)在乙醇 (100ml)溶液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(51ml,0.25mol)反 应,得到无色结晶状目的化合物53.0g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(3-吡啶基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤 (3)的目的化合物(50.2g,139mmol)在吡啶(200ml)溶液中与碘 化锂(43.1g,322mmol)反应,得到茶褐色固体状目的化合物33.0g(66 %)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方 法进行。
即,步骤(4)的目的化合物(32.5g,97.5mmol)在1,4- 二噁烷(250ml)溶液中,在三乙胺(27ml,0.19mol)存在下,与二 苯基磷酰叠氮(26ml,0.12mol)反应,进而与苄醇(15ml,0.14mol) 反应,得到无色结晶状目的化合物30.8g(72%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(5)的目的化合物(29.9g,68.2mmol)在THF(250ml)溶液 中用1N盐酸(180ml)处理,得到含有目的化合物的褐色固体25.4g。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物,25.4g)在2- 甲基-2-丙醇(430ml)和水(180ml)的混合溶剂中,在2-甲基 -2-丁烯(72ml,0.68mol)和磷酸二氢钠二水合物(74.5g, 478mmol)存在下,用次氯酸钠(含量85%,53.0g,498mmol)处理, 得到无色结晶状标题化合物17.4g。
mp189-190℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.3(brs,1H),9.06(s,1H),8.74(dd, J=4.9,1.6Hz,1H),8.70(d,J=1.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.94(m, 1H),7.56(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.45(d,J=7.1Hz,2H), 7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.57 (s,2H) IR(KBr)3380,1720,1660,1600,1510cm-1参考例18 〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)向4-氰基吡啶(23.9g,0.230mol)的甲醇(200ml)溶液 中添加甲醇钠的甲醇溶液(5.0M,5.0ml,25mmol)之后,在室温搅拌7 小时。
添加乙酸(1.5ml,26mmol)使反应中止后,在冰冷却下,添加 氨基乙醛二乙基缩醛(38ml,0.26mmol),在室温搅拌14小时。
减压 蒸出甲醇,得到的浓缩物添加到0.5N氢氧化钠水溶液(500ml)中, 用氯仿萃取。
萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得到含有N- (2,2-二乙氧基乙基)-4-吡啶甲脒的无色固体80.6g。
(2)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(4-吡啶基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(1)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物80.6g)在乙醇 (100ml)溶液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(52ml,0.26mol)反 应,得到无色结晶状目的化合物54.9g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(4-吡啶基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤 (2)的目的化合物(56.7g,179mmol)在吡啶(220ml)溶液中与碘 化锂(57.5g,430mmol)反应,得到淡红褐色结晶状目的化合物32.1g (54%)。
(4)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方 法进行。
即,步骤(3)的目的化合物(30.8g,92.4mmol)在1,4- 二噁烷(230ml)溶液中在三乙胺(26ml,0.19mol)存在下与二苯基 磷酰叠氮(24ml,0.11mol)反应,进而与苄醇(14ml,0.14mol)反应, 得到无色结晶状目的化合物28.4g(70%)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(4)的目的化合物(27.7g,63.2mmol)在THF(250ml)溶液 中用1N盐酸(180ml)处理,得到含有目的化合物的无色固体24.7g。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(5)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物24.7g)在2-甲 基-2-丙醇(400ml)和水(170ml)的混合溶剂中,在2-甲基- 2-丁烯(67ml,0.63mol)和磷酸二氢钠二水合物(69.0g,442mmol) 存在下,用次氯酸钠(含量85%,49.1g,461mmol)处理,得到黄色 结晶状标题化合物21.7g。
mp216-219℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.3(brs,1H),9.09(s,1H),8.76(d,J =6.0Hz,2H),8.50(s,1H),7.51(d,J=6.0Hz,2H),7.45(d,J= 7.1Hz,2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),5.20 (s,2H),4.55(s,2H) IR(KBr)3370,3260,1725,1665,1595,1525cm-1参考例19 〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-噻吩基)-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成 (1)2-噻吩甲亚氨酸乙酯盐酸盐的合成用与参考例2同样的方 法进行。
即,2-噻吩甲腈(25.2g,0.231mol)在乙醇(250ml)溶液 中用氯化氢处理,得到无色结晶状目的化合物16.3g(37%)。
(2)N-(2,2-二乙氧基乙基)-2-噻吩甲脒的合成用与参 考例2同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(16.1g, 84.0mmol)在乙醇(65ml)溶液中与氨基乙醛二乙基缩醛(13.5ml, 92.8mmol)反应,得到含有目的化合物的无色透明油状物30.4g。
(3)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸乙酯的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(2)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物30.4g)在乙醇 (40ml)溶液中与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(19ml,94mmol)反应, 得到淡黄色固体状目的化合物18.1g。
(4)1-(2,2-二乙氧基乙基)-2-(2-噻吩基)嘧啶- 6(1H)-酮-5-羧酸的合成用与参考例3同样的方法进行。
即,步骤 (3)的目的化合物(17.7g,48.3mmol)在吡啶(65ml)溶液中与碘 化锂(15.5g,116mmol)反应,得到淡褐色结晶状目的化合物12.2g(75 %)。
(5)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩醛的合成用与参考例2同样的方 法进行。
即,步骤(4)的目的化合物(11.7g,34.6mmol)在1,4- 二噁烷(100ml)溶液中,在三乙胺(9.5ml,68mmol)存在下,与二 苯基磷酰叠氮(8.5ml,38mmol)反应,进而与苄醇(4.5ml,43mmol) 反应,得到淡黄色油状的、目的化合物与苄醇的混合物13.9g(83%)。
(6)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙醛的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(5)的目的化合物(与苄醇的混合物,13.7g,28.3mmol)在THF (100ml)溶液中用1N盐酸(75ml)处理,得到含有目的化合物的 淡黄色油状混合物11.8g。
(7)〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成用与参考例2同样的方法进行。
即, 步骤(6)的目的化合物(上述反应得到的粗生成物11.8g)在2-甲 基-2-丙醇(175ml)和水(75ml)的混合溶剂中,在2-甲基-2 -丁烯(30ml,0.28mol)和磷酸二氢钠二水合物(32.2g,206mmol) 存在下,用次氯酸钠(含量80%,22.4g,198mmol)处理,得到淡黄 色结晶状标题化合物10.4g。
mp151-152℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(brs,1H),9.00(s,1H),8.44(s, 1H),7.85(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),7.45-7.41(m,3H),7.39(t,J= 7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),7.20(dd,J=5.1,3.8Hz,1H), 5.19(s,2H),4.86(s,2H) IR(KBr)3600-2200,1730,1650,1600,1530,1500cm-1实施例1 2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1 -嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 (1)(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢- 1-嘧啶基)乙酸(参考例2标题化合物,8.57g,22.6mmol)和3-氨 基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1标题化合物,5.91g, 27.0mmol)的DMF(75ml)溶液中添加WSCI的盐酸盐(5.20g, 27.2mmol)和HOBT(6.10g,45.1mmol),在室温搅拌16小时。
将 反应液添加到0.5N盐酸(500ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱 和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥。
萃取液浓 缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(83∶17氯仿-乙酸乙酯)分离精制, 得到无色结晶状2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6 -二氢-1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟基丙 基)乙酰胺11.4g(87%)。
mp198-202℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J= 8.9Hz,1H),7.08-7.54(m,15H),6.70(d,J=7.1Hz,1H),5.19(s, 2H),4.41(d,J=16.3Hz,1H),4.25(d,J=16.3Hz,1H),4.07(m, 1H),3.90(m,1H),2.92(dd,J=14.1,2.6Hz,1H),2.75(dd,J=14.1, 10.4Hz,1H) IR(KBr)3430,3370,3260,3080,1705,1660,1600,1520cm-1(2)向上述羟基化合物(2.00g,3.44mmol)的二甲基亚砜 (DMSO)(15ml)和甲苯(15ml)溶液中添加WSCI的盐酸盐(6.60g, 34.4mmol)和二氯乙酸(1.1ml,13mmol),在室温下搅拌2.5小时。
反应液添加到1N盐酸(150ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和 碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥。
萃取液浓缩 得到的残渣用硅胶柱色谱法(83∶17氯仿-乙酸乙酯)分离精制,得 到无色结晶状标题化合物1.29g(65%)。
此物用氯仿-己烷(1∶1) 重结晶,得到无色结晶858mg。
mp186-188℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.40(s,1H),7.50(t,J=7.3Hz, 1H),7.44(d,J=7.1Hz,2H),7.30-7.42(m,7H),7.10-7.22(m,5H), 5.18(s,2H),4.21-4.43(m,3H),3.12(dd,J=14.1,2.1Hz,1H),2.60 (dd,J=14.1,11.4Hz,1H) IR(KBr)3280,1725,1650,1600,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 579(MH+) 实施例2 2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1-嘧啶基) -N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 实施例1的标题化合物(734mg,1.27mmol)的乙醇(20ml)和 THF(20ml)混合溶液中添加1N盐酸(0.2ml)之后,在氮气氛围下 添加10%Pd/C(270mg),在氢气氛围下在室温搅拌6小时。
过滤 除去Pd/C,用乙醇洗涤,滤液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(91∶9 氯仿-甲醇)分离精制,得到淡黄色结晶状标题化合物466mg(83%)。
此物用氯仿-己烷(3∶1)重结晶,得到无色结晶343mg。
mp208-211℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.45(t,J=7.3Hz,1H),7.09-7.35 (m,10H),4.18-4.36(m,3H),3.12(dd,J=14.1,2.2Hz,1H),2.61 (dd,J=14.1,11.5Hz,1H) IR(KBr)3420,3260,3050,1645,1610,1540,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 445(MH+) 实施例3 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -羟基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即〔5-苄 氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶 基〕乙酸(参考例3标题化合物,与苄醇的混合物,1.90g,4.48mmol) 在DMF(15ml)中用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇 (参考例1标题化合物,1.00g,4.56mmol)、WSCI的盐酸盐(1.03g, 5.37mmol)和HOBT(1.21g,8.95mmol)处理,得到无色结晶状目的 化合物2.49g(93%)。
mp242-245℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J= 8.6Hz,1H),7.42-7.46(m,4H),7.39(t,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J= 7.2Hz,1H),7.16-7.24(m,5H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.71(d,J= 6.7Hz,1H),5.18(s,2H),4.43(d,J=16.6Hz,1H),4.22(d,J= 16.6Hz,1H),4.07(m,1H),3.90(m,1H),2.92(dd,J=14.2,2.8Hz, 1H),2.72(dd,J=14.2,10.4Hz,1H) IR(KBr)3410,3250,1705,1660,1600,1525cm-1(2)上述羟基化合物(2.08g,3.48mmol)在DMSO(15ml) 和甲苯(15ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(6.67g,34.8mmol) 和二氯乙酸(1.1ml,13mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物1.26g (61%)。
mp103-107℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.39(s,1H),7.32-7.46(m,7H), 7.08-7.21(m,7H),5.18(s,2H),4.20-4.45(m,3H),3.11(dd,J= 14.1,2.2Hz,1H),2.59(dd,J=14.1,11.5Hz,1H) IR(KBr)3370,1730,1640,1600,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 597(MH+) 实施例4 2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例3标题化合物(705mg, 1.18mmol)在乙醇(20ml)、THF(20ml)和1N盐酸(0.2ml) 混合溶剂中,在10%Pd/C(250mg)存在下,在氢气氛围下反应, 得到淡黄色结晶状标题化合物217mg(40%)。
mp133-135℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.30(dd,J=8.7,5.5Hz,2H), 7.28(s,1H),7.13-7.22(m,5H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),4.35(d,J =16.4Hz,1H),4.20-4.28(m,2H),3.11(dd,J=14.1,2.4Hz,1H), 2.60(dd,J=14.1,11.5Hz,1H) IR(KBr)3420,3270,1645,1615,1545,1500cm-1MS(CI,positive)m/z 463(MH+) 实施例5 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5-苄氧 羰基氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)-1,6-二氢-1-嘧啶基〕 乙酸(参考例4标题化合物,3.00g,7.63mmol)在DMF(25ml)中 用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1标题化合 物,1.76g,8.03mmol)、WSCI的盐酸盐(1.76g,9.18mmol)和HOBT (2.06g,15.2mmol)处理,得到无色结晶状目的化合物4.23g(93%)。
mp232-234℃     1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J= 8.6Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,2H),7.39(t,J=7.2Hz,2H),7.33 (t,J=7.2Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.17-7.24(m,5H),7.11 (dd,J=7.7,2.2Hz,2H),6.71(d,J=6.8Hz,1H),5.18(s,2H), 4.43(d,J=16.4Hz,1H),4.23(d,J=16.4Hz,1H),4.09(m,1H), 3.91(m,1H),2.93(dd,J=14.2,2.8Hz,1H),2.75(dd,J=14.2, 10.4Hz,1H),2.37(s,3H) IR(KBr)3370,3260,1705,1660,1600,1525,1500cm-1(2)上述羟基化合物(3.00g,5.05mmol)在DMSO(25ml) 和甲苯(25ml)混合溶液中用WSCI的盐酸盐(9.67g,50.4mmol)和 二氯乙酸(l.6ml,19mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物2.34g (78%)。
mp173-175℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.38(s,1H),7.44(d,J=7.1Hz, 2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),7.13-7.22(m, 9H),5.18(s,2H),4.40(d,J=16.4Hz,1H),4.22-4.33(m,2H),3.13 (dd,J=14.2,2.2Hz,1H),2.60(dd,J=14.2,11.4Hz,1H),2.38 (s,3H) IR(KBr)3300,1725,1655,1605,1520,1500cm-1MS(CI,positive)m/z 593(MH+) 实施例6 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(对甲苯基)-1,6-二氢-1 -嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 实施例5标题化合物(500mg,0.844mmol)的甲醇(20ml)和甲 酸(1.0ml)混合溶液中在氮气氛围下添加10%Pd/C(199mg), 在室温搅拌14小时。
过滤除去Pd/C,用乙醇洗涤。
滤液的浓缩液添加 到饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和 食盐水洗涤,减压蒸出溶剂,得到的残渣用硅胶柱色谱法(95∶5氯仿 -甲醇)分离精制,得到无色结晶状标题化合物235mg(61%)。
此 物用氯仿重结晶,得到无色结晶152mg。
mp200-203℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.31(s,1H),7.09-7.22(m,9H), 4.36(d,J=16.3Hz,1H),4.20-4.28(m,2H),3.13(dd,J=14.2,2.4 Hz,1H),2.62(dd,J=14.2,11.4Hz,1H),2.36(s,3H) IR(KBr)3410,3290,1640,1620,1550cm-1MS(CI,positive)m/z 459(MH+) 实施例7 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5-苄氧 羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢-1-嘧啶基〕 乙酸(参考例5标题化合物,3.00g,7.63mmol)在DMF(25ml)中 用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1标题化合 物,1.76g,8.03mmol)、WSCI的盐酸盐(1.76g,9.18mmol)和HOBT (2.06g,15.2mmol)处理,得到无色结晶状目的化合物4.54g(100 %)。
mp235-237℃ 1H-NMR(500MHz,DNSO-d6)δ8.84(s,1H),8.42(s,1H),8.37(d,J= 8.5Hz,1H),7.44(d,J=7.2Hz,2H),7.39(t,J=7.2Hz,2H),7.32- 7.36(m,2H),7.24-7.28(m,2H),7.14-7.23(m,4H),7.11(d,J=6.4 Hz,2H),6.74(s,1H),5.19(s,2H),4.40(d,J=16.4Hz,1H),4.30 (d,J=16.4Hz,1H),4.04(m,1H),3.90(m,1H),2.91(dd,J=14.2, 2.9Hz,1H),2.77(dd,J=14.2,10.1Hz,1H),2.30(s,3H) IR(KBr)3450,3360,3280,3090,2950,1705,1660,1600,1555,1520cm-1(2)上述羟基化合物(3.00g,5.05mmol)在DMSO(25ml) 和甲苯(25ml)混合溶液中用WSCI的盐酸盐(9.67g,50.4mmol)和 二氯乙酸(1.6ml,19mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物2.24g (75%)。
mp128-132℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.39(s,1H),7.44(d,J=7.1Hz, 2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.31-7.37(m,2H),7.23(t,J=7.6Hz, 1H),7.13-7.21(m,6H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.40 (d,J=16.2Hz,1H),4.33(d,J=16.2Hz,1H),4.20(dd,J=11.2, 2.2Hz,1H),3.11(dd,J=14.2,2.2Hz,1H),2.60(dd,J=14.2, 11.2Hz,1H),2.30(s,3H) IR(KBr)3300,2960,1690,1660,1615,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 593(MH+) 实施例8 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢-1 -嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例7标题化合物(1.28g, 2.16mmol)的乙醇(20ml)、THF(20ml)和1N盐酸(0.4ml) 混合溶液中,在10%Pd/C(460mg)存在下,在氢气氛围下反应, 得到淡黄色结晶状标题化合物330mg(33%)。
mp177-181℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.34(s,1H),7.30(d,J=7.7Hz, 1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.10-7.21(m,6H),7.02(d,J=7.7Hz, 1H),4.39(d,J=16.2Hz,1H),4.31(d,J=16.2Hz,1H),4.21((dd, J=11.3,2.3Hz,1H),3.12(dd,J=14.1,2.3Hz,1H),2.61(dd,J= 14.1,11.3Hz,1H),2.29(s,3H) IR(KBr)3410,3360,1650,1615,1540,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 459(MH+) 实施例9 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代- 3-〔N-(苄基)氨基甲酰〕丙基〕乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2(R) -羟基-3-〔N-(苄基)氨基甲酰〕丙基〕乙酰胺的合成用与实施 例1同样的方法进行。
即,〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氟苯基) -6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸(参考例3标题化合物, 与苄醇的混合物,380mg,0.897mmol)在二氯甲烷(30ml)溶液中, 用N-〔4(S)-氨基-2,2-二氟-3(R)-羟基-5-苯基戊酰基〕 苄胺(参考例6标题化合物300mg,0.897mmol)、HOBT(242mg, 1.79mmol)和WSCI的盐酸盐(206mg,1.08mmol)处理,得到无色结 晶状目的化合物590mg(92%)。
mp223-224℃ 1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ9.01(m,1H),8.83(s,1H),8.44(s,1H), 8.17(d,J=8.9Hz,1H),7.55-7.17(m,19H),6.40(d,J=7.1Hz, 1H),5.18(s,2H),4.50-3.80(m,6H),2.82-2.49(m,2H) IR(KBr)3400,3280,1720,1650,1605,1525,1500cm-1(2)上述羟基化合物(390mg,0.550mmol)在DMSO(3ml) 和甲苯(3ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(1.09g,5.69mmol) 和二氯乙酸(0.176g,2.13mmol)处理,得到无色固体状标题化合物 262mg(67%)。
mp185-186℃ 1H-NMR(200MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.43(s,1H),7.47-7.12(m,19H), 5.18(s,2H),4.52-4.24(m,6H),3.14(dd,J=14.3,3.9Hz,1H),2.59 (dd,J=14.3,9.7Hz,1H) IR(KBr)3370,1730,1640,1600,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 712(MH+) 实施例10 2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代-3-〔N -(苄基)氨基甲酰〕丙基〕乙酰胺的合成 实施例9标题化合物(150mg,0.210mmol)的THF(5ml)和甲 醇(3ml)混合溶液中,在氮气氛围下添加10%Pd/C(60mg)和甲 酸(0.3ml),搅拌48小时。
过滤除去催化剂,有THF洗涤。
滤液浓 缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(90∶10氯仿-甲醇)、进而用制备TLC (90∶10氯仿-甲醇)分离精制,得到淡黄色固体状标题化合物20.0mg (16%)。
mp90-91℃ 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.38-6.96(m,14H),5.24(m, 1H),4.57-4.22(m,4H),3.50-3.23(m,1H),3.00-2.77(m,1H),1.59 (brs,2H) IR(KBr)3300,3050,2920,1750,1650,1605,1540,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 578(MH+) 实施例11 2-(3-苄氧羰基氨基-5-苄基-2-氧代-1,2-二氢-1 -吡啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 (1)2-(3-苄氧羰基氨基-5-苄基-2-氧代-1,2-二 氢-1-吡啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟基丙基) 乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,2-(3-苄氧羰基 氨基-5-苄基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡啶基)乙酸(参考例 7标题化合物380mg,0.968mmol)在DMF(10ml)中用3-氨基-1, 1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1标题化合物,249mg, 1.14mmol)、WSCI的盐酸盐(277mg,1.45mmol)和HOBT(158mg, 1.17mmol)处理,得到微黄色固体状目的化合物428mg(74%)。
1H-MMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J=8.5Hz,1H),8.29(s,1H), 7.68(d,J=2.1Hz,1H),7.45-7.08(m,15H),7.00(d,J=2.0Hz, 1H),6.70(d,J=4.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.56,4.39(AB-q,J= 15.7Hz,2H),4.11(m,1H),3.98(m,1H),3.66(s,2H),2.97(m,1H), 2.76(dd,J=14.0,10.3Hz,1H) IR(KBr)3300,1720,1650,1590,1510cm-1(2)上述羟基化合物(407mg,0.686mmol)在DMSO(5.2ml) 和甲苯(10ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(1.31g,6.83mmol) 和二氯乙酸(0.23ml,2.8mmol)处理,得到无色固体状标题化合物 118mg(29%)。
mp127-130℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.41-7.08 (m,15H),6.75(d,J=2.1Hz,1H),5.12(s,2H),4.59,24.38(AB-q,J =15.7Hz,2H),4.26(m,1H),3.63(s,2H),3.11(dd,J=13.8,2.5 Hz,1H),2.65(dd,J=13.7,11.5Hz,1H) IR(KBr)3300,1720,1655,1595,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 592(MH+) 实施例12 2-(3-氨基-5-苄基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡啶基) -N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例11的标题化合物 (78.6mg,0.133mmol)的1,4-二噁烷(2ml)和1N盐酸(0.4ml) 混合溶液中,在10%Pd/C(22.9mg)存在下,在氢气氛围下反应, 得到淡黄色固体状标题化合物39.0mg(64%)。
mp77-81℃     1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.35-7.07(m,12H),4.52,4.27(AB- q,J=15.4Hz,2H),4.31-4.21(m,1H),3.50(s,2H),3.11(dd,J= 13.8,2.5Hz,1H),2.64(dd,J=13.8,11.6Hz,1H) IR(KBr)3250,1650,1580,1530cm-1MS(CI,positive)m/z 458(MH+) 实施例13 2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-1 -吡啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 (1)向3-苄氧羰基氨基-6-苯基吡啶-2-酮(参考例9标 题化合物,3.20g,10.0mmol)的DMF(90ml)悬浮液中添加氢化钠 (60%油悬浮液,462mg,11.6mmol),在室温下搅拌20分钟。
向其 中添加N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3 -三氟丙基〕-2-碘乙酰胺(参考例8标题化合物,5.77g, 11.5mmol),在室温搅拌13小时。
向反应液中添加2N盐酸(100ml) 后,将其混合液添加到2N盐酸(200ml)后,用乙酸乙酯萃取。
萃取 液用水和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
得到的残 渣用硅胶柱色谱法(99∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无色 无定形的2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢 -1-吡啶基)-N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基) 氧-3,3,3-三氟丙基〕乙酰胺2.49g(36%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.242(s,1H),8.18(d,J=7.4Hz,1H), 7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.32-7.41(m,5H),7.30 (d,J=7.1Hz,2H),7.25(t,J=6.8Hz,2H),7.21(t,J=6.8Hz, 1H),7.13(d,J=6.8Hz,2H),6.18(d,J=7.6Hz,1H),5.19(s,2H), 4.38(d,J=16.3Hz,1H),4.32(d,J=16.3Hz,1H),4.22(m,1H), 4.08(m,1H),2.92(dd,J=14.9,2.4Hz,1H),2.70(dd,J=14.9, 11.2Hz,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H) IR(KBr)3400,2920,1720,1670,1640,1600,1510cm-1(2)向步骤(1)的目的化合物(2.00g,2.88mmol)的THF (15ml)溶液中添加氟化四丁铵的THF溶液(1.0M,3.5ml,3.5mmol), 在室温搅拌5小时。
把反应液添加到水(100ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
得到的残 渣用硅胶柱色谱法(98∶2氯仿-甲醇)分离精制,得到无色固体状2 -(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-1-吡啶 基)-N-〔1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟基丙基〕乙酰胺1.30g (78%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.22(d,J=8.6Hz,1H), 7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.32-7.42(m,5H),7.29 (d,J=7.1Hz,2H),7.17-7.23(m,3H),7.11(dd,J=7.3,1.8Hz, 2H),6.67(d,J=7.0Hz,1H),6.17(d,J=7.6Hz,1H),5.19(s, 2H),4.38(d,J=16.2Hz,1H),4.20(d,J=16.2Hz,1H),4.06(m, 1H),3.91(m,1H),2.90(dd,J=14.2,2.9Hz,1H),2.76(dd,J= 14.2,10.5Hz,1H) IR(KBr)3350,3270,1720,1660,1640,1590,1555,1515cm-1(3)上述羟基化合物(1.20g,2.07mmol)在DMSO(10ml) 和甲苯(10ml)混合溶液中用WSCI的盐酸盐(3.97g,20.7mmol)和 二氯乙酸(0.65ml,7.9mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物290mg (24%)。
mp178-181℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J =7.5Hz,1H),7.33-7.45(m,7H),7.13-7.23(m,7H),6.19(d,J=7.7 Hz,1H),5.20(s,2H),4.32(s,2H),4.23(dd,J=11.5,2.3Hz,1H), 3.11(dd,J=14.1,2.3Hz,1H),2.60(dd,J=14.1,11.5Hz,1H) IR(KBr)3380,3270,1720,1665,1640,1600,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 578(MH+) 实施例14 2-(3-氨基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-1-吡啶基) -N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例13标题化合物(79.5mg, 0.138mmol)在乙醇(5ml)溶液中,在10%Pd/C(20mg)存在下, 在氢气氛围下反应,得到淡褐色结晶状标题化合物40mg(65%)。
mp197-200℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O+TFA-d4)δ7.64(d,J=7.5Hz,1H), 7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,2H),7.17-7.27(m, 7H),6.25(d,J=7.5Hz,1H),4.39(AB-q,J=16.7Hz,2H),4.27(m, 1H),3.17(dd,J=13.9,2.5Hz,1H),2.64(dd,J=13.9,11.5Hz, 1H) IR(KBr)3300,1655,1625,1585,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 444(MH+) 实施例15 2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢-1 -吡啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 (1)2-(3-苄氧羰基氨基-5-碘-2-氧代-1,2-二氢 -1-吡啶基)-N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基) 氧-3,3,3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用与实施例13同样的方法进行。
即,3-苄氧羰基氨基-5-碘吡啶-2-酮(参考例7的中间体, 7.40g,20.0mmol)在DMF(170ml)中用氢化钠(60%油中,924mg, 23.1mmol)处理,进而用N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲 硅烷基)氧-3,3,3-三氟丙基〕-2-碘乙酰胺(参考例8标题化合 物,11.0g,21.9mmol)处理,得到淡褐色无定形目的化合物13.2g,(88 %)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.34(d,J=7.7Hz,1H), 7.98(d,J=2.2Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.43(d,J=7.1 Hz,2H),7.38(t,J=7.1Hz,2H),7.33(t,J=7.1Hz,1H),7.30(t, J=7.4Hz,2H),7.18-7.25(m,3H),5.17(s,2H),4.53(AB-q,J=15.8 Hz,2H),4.29(m,1H),4.11(m,1H),2.97(dd,J=14.5,2.1Hz,1H), 2.73(dd,J=14.5,11.2Hz,1H),0.93(s,9H),0.22(s,3H),0.12 (s,3H) IR(KBr)3350,2920,1720,1665,1630,1585,1505cm-1(2)步骤(1)的目的化合物(5.22g,7.02mmol)、THF(15ml)、 四(三苯膦)钯(1.62g,1.40mmol)、苯基硼酸(1.71g,14.0mmol) 的乙醇(40ml)溶液和碳酸钠水溶液(2M,40ml)的混合液在90℃ 搅拌4小时。
将反应液添加到水(100ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取 液用饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
得到的残渣用 硅胶柱色谱法(75∶25己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到淡褐色无定 形2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢-1 -吡啶基)-N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧- 3,3,3-三氟丙基〕乙酰胺4.62g(95%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.36(d,J=7.8Hz,1H), 8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.42-7.48(m, 6H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.31-7.36(m,2H),7.22-7.30(m,4H), 7.18(t,J=7.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.69(d,J=15.8Hz,1H), 4.61(d,J=15.8Hz,1H),4.32(m,1H),4.14(m,1H),2.98(dd,J= 14.5,2.3Hz,1H),2.74(dd,J=14.5,11.2Hz,1H),0.93(s,9H), 0.23(s,3H),0.12(s,3H) IR(KBr)3400,2900,1720,1640,1585,1510cm-1(3)2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-5-苯基-1,2-二 氢-1-吡啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟基丙基) 乙酰胺的合成用与实施例13同样的方法进行。
即,步骤(2)的目的 化合物(4.18g,6.02mmol)在THF(30ml)中用氟化四丁铵 (7.3mmol)处理,得到淡褐色固体状目的化合物3.37g(97%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.44(d,J=8.7Hz,1H), 8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.42-7.48(m, 6H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.31-7.36(m,2H),7.22-7.28(m,4H), 7.16(m,1H),6.70(d,J=7.1Hz,1H),5.20(s,2H),4.68(d,J= 15.7Hz,1H),4.54(d,J=15.7Hz,1H),4.13(m,1H),4.00(m,1H), 2.97(dd,J=13.9,2.6Hz,1H),2.79(dd,J=13.9,10.5Hz,1H) IR(KBr)3370,3280,3050,2910,1720,1650,1590,1560,1515cm-1(4)上述羟基化合物(2.65g,4.57mmo1)在DMSO(25ml) 和甲苯(25ml)混合溶液中用WSCI的盐酸盐(4.38g,22.8mmol)和 二氯乙酸(0.19ml,2.3mmol)处理,得到淡褐色结晶状标题化合物2.08g (79%)。
mp147-151℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.17(s,1H),7.34-7.50(m,10H), 7.18-7.24(m,4H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.07(t,J=6.9Hz, 1H),5.20(s,2H),4.72(d,J=15.7Hz,1H),4.51(d,J=15.7Hz, 1H),4.27(dd,J=11.6,2.6Hz,1H),3.13(dd,J=13.6,2.6Hz, 1H),2.65(dd,J=13.6,11.6Hz,1H) IR(KBr)3440,3370,3300,1725,1660,1650,1605,1550,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 578(MH+) 实施例16 2-(3-氨基-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢-1-吡啶基) -N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例15标题化合物(878mg, 1.52mmol)在乙醇(25ml)的1N盐酸(0.2ml)混合溶剂中,在10% Pd/C(323mg)存在下,在氢气氛围下反应,得到无色结晶状标题化 合物451mg(67%)。
mp211-213℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.38-7.47(m,4H),7.32(t,J=7.2 Hz,1H),7.17-7.27(m,4H),7.09(m,1H),6.84(d,J=2.2Hz,1H), 6.72(d,J=2.2Hz,1H),4.66(d,J=15.6Hz,1H),4.42(d,J= 15.6Hz,1H),4.26(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),3.12(dd,J=13.6, 2.5Hz,1H),2.64(dd,J=13.6,11.5Hz,1H) IR(KBr)3300,1665,1635,1580,1535cm-1MS(CI,positive)m/z 444(MH+) 实施例17 2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡啶基) -N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 (1)2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡 啶基)-N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3, 3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用与实施例13同样的方法进行。
即,3 -苄氧羰基氨基吡啶-2-酮(参考例7中间体,2.00g,8.19mmol) 在DMF(75ml)中用氢化钠(60%油中,365mg,9.13mmol)处理, 进而用N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3 -三氟丙基〕-2-碘乙酰胺参考例8标题化合物,4.50g,8.97mmol) 处理,得到无色无定形目的化合物4.84g(96%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J=7.8Hz,1H),8.29(s,1H), 7.82(dd,J=7.1,1.7Hz,1H),7.42(d,J=7.1Hz,2H),7.38(t,J =7.1Hz,2H),7.33(t,J=7.1Hz,1H),7.29(t,J=7.4Hz,2H), 7.18-7.25(m,3H),7.11(dd,J=7.1,1.7Hz,1H),6.22(t,J=7.1 Hz,1H),5.17(s,2H),4.54(AB-q,J=15.7Hz,2H),4.30(m,1H),     4.13(m,1H),2.98(dd,J=14.5,2.3Hz,1H),2.73(dd,J=14.5, 11.3Hz,1H),0.93(s,9H),0.22(s,3H),0.12(s,3H) IR(KBr)3370,2920,2850,1720,1670,1645,1590,1510cm-1(2)2-(3-苄氧羰基氨基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡 啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)乙酰胺的合 成用与参考例13同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(4.469, 7.22mmol)在THF(35ml)中用氟化四丁铵(8.7mmol)处理,得 到无色固体状目的化合物3.55g(98%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J=8.7Hz,1H),8.33(s,1H), 7.81(dd,J=6.9,1.7Hz,1H),7.42(d,J=7.1Hz,2H),7.38(d,J =7.1Hz,2H),7.33(t,J=7.1Hz,1H),7.27(t,J=7.1Hz,2H), 7.22(d,J=7.1Hz,2H),7.19(t,J=7.1Hz,1H),7.05(dd,J= 6.9,1.7Hz,1H),6.68(d,J=7.1Hz,1H),6.21(t,J=6.9Hz,1H), 5.17(s,2H),4.56(d,J=15.7Hz,1H),4.43(d,J=15.7Hz,1H), 4.11(m,1H),3.98(m,1H),2.96(dd,J=14.1,2.8Hz,1H),2.77 (dd.J=14.1,10.5Hz,1H) IR(KBr)3360,3280,1720,1665,1645,1595,1555,1510cm-1(3)上述羟基化合物(1.53g,3.04mmol)在DMSO(15ml) 和甲苯(15ml)混合溶液中用WSCI的盐酸盐(3.50g,18.3mmol)和 二氯乙酸(0.15ml,1.8mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物1.21g (79%)。
mp113-117℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.80(dd,J=7.1,1.7Hz,1H), 7.37-7.43(m,4H),7.34(t,J=6.9Hz,1H),7.20-7.26(m,4H),7.16 (t,J=6.8Hz,1H),6.81(dd,J=7.1,1.7Hz,1H),6.21(d,J=7.1 Hz,1H),5.17(s,2H),4.59(d,J=15.7Hz,1H),4.40(d,J=15.7 Hz,1H),4.25(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),3.12(dd,J=13.7,2.5Hz, 1H),2.65(dd,J=13.7,11.5Hz,1H) IR(KBr)3400,3290,1720,1660,1645,1600,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 502(MH+) 实施例18 2-(3-氨基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡啶基)-N-(1 -苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例17的标题化合物(620mg, 1.24mmol)在乙醇(25ml)和1N盐酸(0.2ml)混合溶剂中,在10% Pd/C(386mg)存在下,在氢气氛围下反应,得到无色结晶状标题化 合物181mg(40%)。
mp106-112℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.26(t,J=7.2Hz,2H),7.17-7.24 (m,3H),6.52(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),6.37(dd,J=7.0,1.5Hz,     1H),6.04(t,J=7.0Hz,1H),4.53(d,J=15.5Hz,1H),4.32(d,J =15.5Hz,1H),4.26(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),3.12(dd,J=13.7, 2.5Hz,1H),2.64(dd,J=13.7,11.6Hz,1H) IR(KBr)3300,1655,1630,1565cm-1MS(CI,positive)m/z 368(MH+) 实施例19 2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基) -N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 (1)2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧 啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)乙酰胺的合 成用与实施例1同样的方法进行。
即,(5-苄氧羰基氨基-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基)乙酸(参考例10标题化合物,1.20g, 3.96mmol)在DMF(15ml)溶液中用3-氨基-1,1,1-三氟-4 -苯基-2-丁醇(参考例1标题化合物,911mg,4.16mmol)、WSCI 的盐酸盐(912mg,4.76mmol)和HOBT(1.07g,7.92mmol)处理, 得到无色结晶状目的化合物1.85g(93%)。
mp200-203℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.52(d,J=8.7Hz,1H), 8.31(s,1H),7.96(s,1H),7.42(d,J=7.1Hz,2H),7.38(t,J= 7.1Hz,2H),7.33(t,J=7.1Hz,1H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.24- 7.17(m,3H),6.71(d,J=7.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.56(d,J= 15.9Hz,1H),4.48(d,J=15.9Hz,1H),4.10(m,1H),3.97(m,1H), 2.96(dd,J=14.1,2.6Hz,1H),2.78(dd,J=14.1,10.4Hz,1H) IR(KBr)3300,1720,1660,1610,1520cm-1(2)上述羟基化合物(1.30g,2.58mmol)在DMSO(12ml) 和甲苯(12ml)的混合溶液中,用WSCI的盐酸盐(2.46g,12.8mmol) 和二氯乙酸(0.43ml,5.2mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物 722mg(56%)。
mp132-134℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.28(s,1H),7.73(s,1H),7.43-7.37 (m,4H),7.34(t,J=7.0Hz,1H),7.27-7.20(m,4H),7.16(t,J= 6.8Hz,1H),5.16(s,2H),4.59(d,J=16.0Hz,1H),4.46(d,J= 16.0Hz,1H),4.23(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),3.13(dd,J=13.8, 2.5Hz,1H),2.65(dd,J=13.8,11.4Hz,1H) IR(KBr)3360,1655,1615,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 503(MH+) 实施例20 2-(5-氨基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基)-N-(1 -苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例6同样的方法合成。
即,实施例19标题化合物(385mg, 0.766mmol)在甲醇(6ml)溶液中,用甲酸(0.3ml)和10%Pd/C(165mg)处理,得到无色结晶状标题化合物100mg(35%)。
mp129-131℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.28(s,1H),7.27-7.21(m,4H), 7.18-7.14(m,2H),4.53(d,J=15.9Hz,1H),4.37(d,J=15.9Hz, 1H),4.23(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),3.12(dd,J=13.7,2.4Hz,1H), 2.65(dd,J=13.7,11.5Hz,1H) IR(KBr)3430,3270,3060,1680,1650,1610,1550cm-1MS(CI,positive)m/z 369(MH+) 实施例21 2-(5-苄氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-1 -嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 (1)2-(5-苄氧羰基氨基-2-甲基-6-氧代-1,6-二 氢-1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟基丙基) 乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,(5-苄氧羰基氨基 -2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基)乙酸(参考例11 标题化合物,3.00g,9.45mmol)在DMF(30ml)溶液中用3-氨基 -1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1标题化合物2.17g, 9.90mmol)、WSCI的盐酸盐(2.17g,11.3mmol)和HOBT(2.56g, 18.9mmol)处理,得到无色固体状目的化合物4.44g(91%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.46(d,J=9.1Hz,1H), 8.17(s,1H),7.43-7.35(m,4H),7.32(t,J=7.0Hz,1H),7.27(t,J =7.4Hz,2H),7.23-7.17(m,3H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),5.14(s, 2H),4.73(d,J=16.9Hz,1H),4.39(d,J=16.9Hz,1H),4.19(m, 1H),3.98(m,1H),3.04(dd,J=13.8,2.7Hz,1H),2.70(dd,J= 13.8,11.2Hz,1H),1.99(s,3H) IR(KBr)3380,3280,1725,1665,1615,1515cm-1(2)上述羟基化合物(3.00g,5.79mmol)在DMSO(25ml) 和甲苯(25ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(5.55g,28.9mmol) 和二氯乙酸(1.0ml,12mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物2.45g (82%)。
mp115-118℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.14(s,1H),7.42-7.36(m,4H),7.33  (t,J=6.8Hz,1H),7.27-7.21(m,4H),7.16(m,1H),5.14(s,2H), 4.79(d,J=16.9Hz,1H),4.40-4.30(m,2H),3.15(dd,J=13.5,2.5 Hz,1H),2.64(dd,J=13.5,12.1Hz,1H),1.87(s,3H) IR(KBr)3300,1690,1645,1610,1525cm-1MS(CI,positive)m/z 517(MH+) 实施例22 2-(5-氨基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基) -N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例6同样的方法合成。
即,实施例21标题化合物(1.42g, 2.75mmol)在甲醇(20ml)溶液中,用甲酸(1.0ml)和10%Pd/C(583mg)处理,得到无色结晶状标题化合物435mg(41%)。
mp117-120℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.27-7.21(m,4H),7.17(m,1H),7.10 (s,1H),4.77(d,J=16.8Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),3.15(dd,J= 13.6,2.7Hz,1H),2.64(dd,J=13.6,12.1Hz,1H),1.78(s,3H) IR(KBr)3420,3270,1685,1635,1615,1540cm-1MS(CI,positive)m/z 383(MH+) 实施例23 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(邻甲苯基)-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(邻甲苯基)- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5-苄氧 羰基氨基-6-氧代-2-(邻甲苯)-1,6-二氢-1-嘧啶基〕乙 酸(参考例12标题化合物1.20g,3.05mmol)在DMF(15ml)溶液中 用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1标题化合 物709mg,3.23mmol)、WSCI的盐酸盐(701mg,3.66mmol)和HOBT (824mg,6.10mmol)处理,得到无色结晶状目的化合物1.66g(92 %)。
mp217-221℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,0.5H),8.86(s,0.5H),8.43(s, 1H),8.18(d,J=8.4Hz,0.5H),8.14(d,J=8.6Hz,0.5H),7.46-7.10 (m,12H),7.01(m,2H),6.60(m,1H),5.19(s,2H),4.46(d,J=16.4 Hz,0.5H),4.26(d,J=16.2 Hz,0.5H),4.15(d.J=16.2Hz,0.5H), 3.96(m,1.5H),3.85(m,1H),2.87(m,1H),2.70(m,1H),2.12(s, 1.5H),2.02(s,1.5H) IR(KBr)3370,3270,1700,1660,1605,1515cm-1(2)上述羟基化合物(1.30g,2.19mmol)在DMSO(10ml) 和甲苯(10ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(2.09g,10.9mmol) 和二氯乙酸(0.36ml,4.4mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物1.30g (100%)。
mp127-129℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.40(s,1H),7.45-7.38(m,5H), 7.35(t,J=7.1Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.00(m, 7H),5.19(s,2H),4.43(d,J=16.5Hz,0.5H),4.33(d,J=16.0Hz, 0.5H),4.18-4.03(m,2H),3.07(m,1H),2.54(m,1H),2.07(s,1.5H), 1.95(s,1.5H) IR(KBr)3380,3250,3040,1725,1680,1640,1605,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 593(MH+) 实施例24 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(邻甲苯基)-1,6-二氢-1 -嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 用与实施例6同样的方法合成。
即,实施例23的标题化合物(742mg, 1.25mmol)在甲醇(8ml)溶液中用甲酸(0.4ml)和10%Pd/C(271mg)处理,得到无色无定形标题化合物410mg(72%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.40-6.95(m,10H),4.40(d,J=16.5 Hz,0.5H),4.32(d,J=16.2Hz,0.5H),4.15-3.95(m,2H),3.07(m, 1H),2.54(m,1H),2.04(s,1.5H),1.95(s,1.5H) IR(KBr)3400,1655,1605cm-1MS(CI,positive)m/z 459(MH+) 实施例25 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -羟基丙基)乙酰胺的合成用与参考例1同样的方法进行。
即,〔5- 苄氧羰基氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-1-嘧 啶基〕乙酸(参考例13的标题化合物,2.50g,6.04mmol)在DMF (20ml)溶液中用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参 考例1的标题化合物,1.39g,6.34mmol)、WSCI的盐酸盐(1.39g, 7.25mmol)和HOBT(1.63g,1.21mmol)处理,得到无色结晶状目的 化合物3.72g(100%)。
mp257-262℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.42(s,1H),8.33(d,J= 8.6Hz,1H),7.45-7.37(m,8H),7.34(t,J=7.1Hz,1H),7.23-7.18 (m,3H),7.09(m,2H),6.71(brs,1H),5.18(s,2H),4.44(d,J=16.6 Hz,1H),4.19(d,J=16.6Hz,1H),4.07(m,1H),3.90(m,1H),2.93 (dd,J=14.1,2.7Hz,1H),2.72(dd,J=14.1,10.5Hz,1H) IR(KBr)3420,3260,1705,1660,1600,1520cm-1(2)上述羟基化合物(2.71g,4.41mmol)在DMSO(25ml) 和甲苯(25ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(4.23g,22.1mmol) 和二氯乙酸(0.75ml,9.1mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物2.53g (94%)。
mp199-201℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.39(s,1H),7.44(d,J=7.1Hz, 2H),7.42-7.30(m,7H),7.20-7.12(m,5H),5.18(s,2H),4.41(d,J= 16.8Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.11(dd,J=14.1,2.4Hz,1H), 2.59(dd,J=14,1,11.6Hz,1H) IR(KBr)3370,1730,1640,1600,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 613,615(MH+) 实施例26 2-〔5-氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 实施例25的标题化合物(561mg,0.915mmol)与茴香醚(0.32ml, 2.9mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中,在冰冷却下添加三氟甲磺酸 (0.50ml,5.7mmol)之后,在0℃~室温搅拌1小时。
在冰冷却下添 加饱和碳酸氢钠水溶液(12ml),搅拌30分钟后,把反应液添加到饱 和碳酸氢钠水溶液(50ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和食盐 水洗涤,减压浓缩得到结晶。
其结晶用乙酸乙酯洗涤后,真空干燥,得 到无色结晶状标题化合物372mg(85%)。
mp197-200℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.33(d,J=8.5Hz,2H),7.29(s, 1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.20-7.13(m,5H),4.38(d,J=16.4 Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),3.11(dd,J=14.0,2.4Hz,1H),2.60(dd, J=14.0,11.6Hz,1H) IR(KBr)3400,3250,1640,1615,1545cm-1MS(CI,positive)m/z 479,481(MH+) 实施例27 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧 代丙基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6- 氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟- 2-羟基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5 -苄氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕乙酸(参考例14的标题化合物,5.00g,12.2mmol)在DMF (40ml)溶液中,用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇 (参考例1的标题化合物,2.94g,13.4mmol)、WSCI的盐酸盐(2.81g, 14.7mmol)和HOBT(3.29g,24.3mmol)处理,得到无色结晶状目的 化合物7.23g(97%)。
mp217-221℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.40(s,1H),8.34(d,J= 8.7Hz,1H),7.44(d,J=7.1Hz,2H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.36- 7.30(m,3H),7.25-7.17(m,3H),7.13(d,J=6.7Hz,2H),6.91(d,J =8.8Hz,2H),6.71(d,J=7.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.44(d,J= 16.5Hz,1H),4.27(d,J=16.5Hz,1H),4.11(m,1H),3.92(m,1H), 3.82(s,3H),2.94(dd,J=14.4,2.9Hz,1H),2.76(dd,J=14.4, 10.4Hz,1H) IR(KBr)3360,3270,3060,2930,1700,1655,1605,1525cm-1(2)上述羟基化合物(4.00g,6.55mmol)在DMSO(30ml) 和甲苯(30ml)的混合溶液中,用WSCI的盐酸盐(6.12g,31.9mmol) 和二氯乙酸(1.05ml,12.7mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物 3.27g(82%)。
mp172-174℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.38(s,1H),7.44(d,J=7.1Hz, 2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.35(t,J=7.1Hz,1H),7.26(d,J= 8.8Hz,2H),7.24-7.16(m,5H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),5.18(s, 2H),4.42(d,J=16.4Hz,1H),4.36-4.27(m,2H),3.82(s,3H),3.14 (d,J=14.2Hz,1H),2.62(dd,J=14.2,11.5Hz,1H) IR(KBr)3300,1725,1650,1605cm-1MS(CI,positive)m/z 609(MH+) 实施例28 2-〔5-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例26同样的方法合成。
即,实施例27的标题化合物 (497mg,0.817mmol)在二氯甲烷(10ml)溶液中,用茴香醚(0.28ml, 2.6mmol)和三氟甲磺酸(0.43ml,4.9mmol)处理,得到无色结晶状 标题化合物377mg(97%)。
mp137-140℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.30(s,1H),7.24-7.15(m,7H),6.82 (d,J=8.8Hz,2H),4.37(d,J=16.3Hz,1H),4.31-4.23(m,2H), 3.81(s,3H),3.13(dd,J=14.2,2.2Hz,1H),2.63(dd,J=14.2, 11.5Hz,1H) IR(KBr)3400,3260,3050,1635,1605,1540cm-1MS(CI,positive)m/z 475(MH+) 实施例29 2-〔5-氨基-2-(4-羟基苯基)-6-氧代-1,6-二氢 -1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙 酰胺的合成 实施例28的标题化合物(375mg,0.790mmol)的二氯甲烷 (10ml)溶液中添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M,16ml,16mmol), 在室温搅拌24小时。
添加甲醇(3ml),搅拌10分钟后,反应液添加 到饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和 食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得到的残渣用硅胶柱 色谱法(91∶9氯仿-甲醇)和逆相柱色谱法(67∶33水-乙腈)分离 精制,得到淡褐色固体状标题化合物168mg(46%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.31(s,1H),7.25-7.12(m,5H),7.08 (d,J=8.6Hz,2H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),4.38(d,J=16.2Hz, 1H),4.31(d,J=16.2Hz,1H),4.25(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),3.13 (dd,J=13.8,2.1Hz,1H),2.62(dd,J=13.8,11.3 Hz,1H) IR(KBr)3300,1650,1605,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 461(MH+) 实施例30 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧 代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -羟基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5- 苄氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1,6-二氢-1- 嘧啶基〕乙酸(参考例15的标题化合物,14.2g,33.5mmol)在DMF (120ml)溶液中用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参 考例1的标题化合物,8.08g,36.9mmol)、WSCI的盐酸盐(7.71g, 40.2mmol)和HOBT(9.05g,67.0mmol)处理,得到无色结晶状目的 化合物19.4g(93%)。
mp238-242℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.46(s,1H),8.36(d,J= 8.8Hz,1H),8.21(d,J=8.7Hz,2H),7.65(d,J=8.7Hz,2H),7.44 (d,J=7.1Hz,2H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1Hz, 1H),7.17(t,J=7.1Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),6.71(d,J=7.1Hz, 1H),5.19(s,2H),4.48(d,J=16.8 Hz,1H),4.19(d,J=16.8Hz, 1H),4.06(m,1H),3.88(m,1H),2.92(dd,J=14.1,2.7Hz,1H), 2.68(dd,J=14.1,10.9Hz,1H) IR(KBr)3360,3270,1720,1660,1590,1510cm-1(2)上述羟基化合物(9.85g,15.7mmol)在DMSO(75ml) 和甲苯(75ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(12.9g,67.3mmol) 和二氯乙酸(2.6ml,32mmol)处理,得到淡黄色结晶状标题化合物 8.94g(91%)。
mp117-121℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.44(s,1H),8.17(d,J=8.8Hz, 2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=7.1Hz,2H),7.40(t,J= 7.1Hz,2H),7.35(t,J=7.1Hz,1H),7.17-7.07(m,5H),5.19(s, 2H),4.47(d,J=15.3Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.10(dd,J=14.1, 2.3Hz,1H),2.56(dd,J=14.1,11.7Hz,1H) IR(KBr)3290,3050,1725,1640,1595,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 624(MH+) 实施例31 2-〔5-氨基-2-(4-硝基苯基)-6-氧代-1,6-二氢 -1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙 酰胺的合成 用与实施例26同样的方法进行。
即,实施例30的标题化合物 (587mg,0.941mmol)在二氯甲烷(10ml)溶液中用茴香醚(0.33ml, 3.0mmol)和三氟甲磺酸(0.55ml,6.2mmol)处理,得到淡褐色结晶 状标题化合物287mg(62%)。
mp130-134℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.52(d,J =8.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.18-7.08(m,5H),4.45(d,J=16.4Hz, 1H),4.27-4.18(n,2H),3.10(dd,J=14.1,2.5Hz,1H),2.57(dd,J= 14.1,11.7Hz,1H) IR(KBr)3400,3250,1640,1615,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 490(MH+) 实施例32 2-〔2-(4-氨基苯基)-5-苄氧羰基氨基-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 实施例30的标题化合物(2.00g,3.21mmol)的THF(30ml)和 水(13ml)混合溶液中加入铁粉(2.15g,38.5mmol)和1N盐酸 (1.7ml),在室温搅拌18小时。
反应液用硅藻土过滤,不溶物用乙 酸乙酯充分洗涤。
滤液添加到饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中,用乙 酸乙酯萃取。
萃取液用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。
此萃取液 浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(50∶50二氯甲烷-乙酸乙酯)分离 精制,得到无色结晶状标题化合物1.59g(83%)。
mp98-101℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J= 9.7Hz,1H),7.48-7.16(m,10H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),7.03(d, J=8.6Hz,2H),6.49(d,J=8.6Hz,2H),5.95-5.55(br,2H),5.16 (s,2H),4.44(d,J=16.6Hz,1H),4.38(d,J=16.6Hz,1H),4.26 (brt,J=9.6Hz,1H),3.15(m,1H),2.64(dd,J=14.0Hz,1H) IR(KBr)3350,1645,1605cm-1MS(SIMS,positive)m/z 594(MH+) 实施例33 2-〔5-氨基-2-(4-氨基苯基)-6-氧代-1,6-二氢 -1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙 酰胺的合成 用与实施例2同样的方法进行。
即,实施例30的标题化合物 (196mg,0.314mmol)在乙酸(3ml)和高氯酸(70%,3滴)的混 合溶液中,在10%Pd/C(100mg)的存在下,在氢气氛围下反应, 得到淡黄色粉末状结晶标题化合物68mg(44%)。
mp>210℃(分解) 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J=9.6Hz,1H),7.35-7.15(m, 6H),7.15(s,1H),7.11(s,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),6.46(d,J =8.5Hz,1H),5.46(s,2H),4.92(s,2H),4.38(d,J=16.1Hz,1H), 4.31(d,J=16.1Hz,1H),4.23(brt,J=9.7Hz,1H),3.14(dd,J= 14.1,2.0Hz,1H),2.65(dd,J=14.1,11.2Hz,1H) IR(KBr)3275,1650,1605,1505cm-1MS(SIMS,positive)m/z 460(MH+) 实施例34 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-二甲胺基苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 实施例32标题化合物(235mg,0.396mmol)的甲醇(10ml)和 福尔马林(2ml)混合溶液中在氮气氛围下添加10%Pd/C(89mg), 在氢气置换氛围下,在室温搅拌1.5小时。
过滤除去Pd/C,用甲醇洗涤。
滤液浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(75∶25二氯甲烷-乙酸乙酯) 分离精制,得到无色结晶状标题化合物135mg(55%)。
此物用氯仿 -己烷(50∶50)重结晶,得到无色结晶56mg。
mp220-222℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.35(s,1H),7.43(d,J=7.1Hz, 2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.35(t,J=7.1Hz,1H),7.26-7.17(m, 5H),7.15(d,J=8.9Hz,2H),6.56(d,J=8.9Hz,2H),5.17(s, 2H),4.47(d,J=16.6Hz,1H),4.38-4.32(m,2H),3.16(dd,J= 14.3,2.2Hz,1H),2.98(s,6H),2.65(dd,J=14.3,11.5Hz,1H) IR(KBr)3390,3280,1715,1650,1605cm-1MS(CI,positive)m/z 622(MH+) 实施例35 2-〔5-氨基-2-(4-二甲胺基苯基)-6-氧代-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例26同样的方法进行。
实施例34的标题化合物(53mg, 0.085mmol)在二氯甲烷(3ml)溶液中用茴香醚(0.03ml,0.3mmol) 和三氟甲磺酸(0.05ml,0.6mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物 36mg(87%)。
mp219-223℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.31(s,1H),7.27-7.17(m,5H),7.07 (d,J=8.8Hz,2H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),4.41(d,J=16.2Hz, 1H),4.35-4.27(m,2H),3.15(dd,J=14.3,2.2Hz,1H),2.95(s,6H), 2.66(dd,J=14.3,11.4Hz,1H) IR(KBr)3280,1635,1605cm-1MS(SIMS,positive)m/z 488(MH+) 实施例36 2-〔5-甲胺基-2-(4-二甲胺基苯基)-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 实施例34标题化合物(90mg,0.148mmol)的甲醇(4ml)和甲 酸(0.2ml)混合溶液中,在氮气氛围下添加10%Pd/C(31mg), 在氢气氛围下搅拌16小时。
过滤除去Pd/C,用甲醇洗涤。
滤液的浓缩 液添加到饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液 用饱和食盐水洗涤,减压蒸出溶剂,得到的残渣用硅胶柱色谱法(97∶ 3氯仿-甲醇)分离精制,得到淡黄色结晶状标题化合物46mg(62%)。
此物用氯仿-己烷(50∶50)重结晶,得到淡黄色结晶23mg。
mp270-275℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.27-7.17(m,5H),7.07(d,J=8.9 Hz,2H),7.00(s,1H),6.55(d,J=8.9Hz,2H),4.42(d,J=16.3 Hz,1H),4.34-4.27(m,2H),3.15(dd,J=14.3,2.2Hz,1H),2.95(s, 6H),2.70(s,3H),2.65(dd,J=14.3,11.4Hz,1H) IR(Kbr)3360,1635,1605cm-1MS(SIMS,positive)m/z 502(MH+) 实施例37 2-〔2-(4-乙酰胺基苯基)-5-苄氧羰基氨基-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 实施例32标题化合物(310mg,0.522mmol)的THF(8ml)溶 液中添加碳酸钠(220mg,2.08mmol)之后,在冰冷却下添加乙酰氯 (0.07ml,1mmol),在0℃搅拌1小时。
反应液添加到1N盐酸(40ml) 中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和饱和 食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。
此萃取液浓缩得到的残渣用硅胶柱色 谱法(95∶5氯仿-甲醇)分离精制,得到无色结晶状标题化合物330mg (99%)。
mp235-240℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.38(s,1H),7.59(d,J=8.6Hz, 2H),7.45-7.35(m,5H),7.25-7.13(m,7H),5.19(s,2H),4.44(d,J= 16.4Hz,1H),4.34(d,J=16.4Hz,1H),4.26(m,1H),3.14(dd,J= 14.0,2.2Hz,1H),2.60(dd,J=14.0,11.7Hz,1H),2.14(s,3H) IR(KBr)3250,1720,1650,1595cm-1MS(SIMS,pgsitive)m/z 636(MH+) 实施例38 2-〔5-氨基-2-(4-乙酰胺基苯基)-6-氧代-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例6同样的方法合成。
即,实施例37标题化合物(107mg, 0.168mmol)在甲醇(5ml)溶液中用甲酸(0.25ml)和10%Pd/C(38mg)处理,得到淡黄色固体状标题化合物39mg(46%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.31(s, 1H),7.25-7.14(m,7H),4.38(d,J=16.5Hz,1H),4.28(d,J=16.5 Hz,1H),4.23(dd,J=11.5,2.2Hz,1H),3.13(dd,J=13.9,2.2Hz, 1H),2.61(dd,J=13.9,11.5Hz,1H),2.11(s,3H) IR(KBr)3280,1650,1595,1530,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 502(MH+) 实施例39 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-三氟甲磺酰氨基苯基)-6 -氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟 -2-氧代丙基)乙酰胺的合成 实施例32的标题化合物(300mg,0.505mmol)与三乙胺(0.09ml, 0.6mmol)的THF(10ml)溶液中,在-78℃添加无水三氟甲磺酸 (0.10ml,0.59mmol),在-78℃搅拌1.5小时。
向反应液中加水 (2ml),在室温搅拌30分钟后,把反应混合液加到水(50ml)中, 用乙酸乙酯萃取。
萃取液用无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得到的残 渣用硅胶柱色谱法(75∶25二氯甲烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无 色结晶状标题化合物312mg(85%)。
此物用氯仿-己烷(50∶50) 重结晶,得到无色结晶223mg。
mp135-138℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.39(s,1H),7.45-7.33(m,7H),7.27 (d,J=8.7Hz,2H),7.21-7.14(m,5H),5.19(s,2H),4.36(brs,2H), 4.25(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),3.13(dd,J=14.0,2.4Hz,1H), 2.59(dd,J=14.0,11.4Hz,1H) IR(KBr)3300,1725,1650,1515cm-1MS(SIMS,positive)m/z 726(MH+) 实施例40 2-〔5-氨基-2-(4-三氟甲磺酰氨基苯基)-6-氧代- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧 代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例26同样的方法进行。
即,实施例39的标题化合物 (100mg,0.138mmol)在二氯甲烷(8ml)溶液中用茴香醚(0.05ml, 0.5mmol)和三氟甲磺酸(0.075ml,0.85mmol)处理,得到无色结晶 状标题化合物77mg(94%)。
mp188-191℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.32(s, 1H),7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.21-7.14(m,5H),4.42-4.30(m,2H), 4.26(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),3.14(dd,J=13.9,2.4Hz,1H), 2.59(dd,J=13.9,11.5Hz,1H) IR(KBr)3400,3250,3050,1645,1615,1555cm-1MS(SIMS,positive)m/z 592(MH+) 实施例41 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(4-异丙氧羰基氨基苯基)-6 -氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟 -2-氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例37同样的方法进行。
即,实施例32的标题化合物 (300mg,0.505mmol)在THF(8ml)溶液中,在碳酸钠(106mg, 1.00mmol)的存在下,与氯碳酸异丙酯(0.12ml,1.1mmol)反应,得 到无色结晶状标题化合物320mg(93%)。
mp219-221℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.38(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz, 2H),7.45-7.38(m,4H),7.35(t,J=7.0Hz,1H),7.23-7.13(m,7H), 5.18(s,2H),4.95(sept,J=6.2Hz,1H),4.44(d,J=16.4Hz,1H), 4.33(d,J=16.4Hz,1H),4.24(dd,J=11.4,2.2Hz,1H),3.13(dd, J=13.9,2.2Hz,1H),2.60(dd,J=13.9,11.4Hz,1H),1.29(d,J= 6.2Hz,6H) IR(KBr)3250,1720,1690,1655,1605,1500cm-1MS(CI,positive)m/z 680(MH+) 实施例42 2-〔5-氨基-2-(4-异丙氧羰基氨基苯基)-6-氧代- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧 代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例41的标题化合物(88mg, 0.13mmol)在甲醇(5ml)溶液中,在10%Pd/C(29mg)的存在 下,在氢气氛围下反应,得到淡黄色结晶状标题化合物52mg(73%)。
mp131-135℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.31(s, 1H),7.23-7.12(m,7H),4.94(sept,J=6.2Hz,1H),4.39(d,J=16.3 Hz,1H),4.28(d,J=16.3Hz,1H),4.23(dd,J=11.3,2.1Hz,1H), 3.13(dd,J=14.0,2.1Hz,1H),2.61(dd,J=14.0,11.3Hz,1H), 1.29(d,J=6.2Hz,6H) IR(KBr)3380,1690,1660,1610,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 546(MH+) 实施例43 2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6 -氧代-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟 -2-羟基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5 -苄氧羰基氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6-氧代-1,6-二氢 -1-嘧啶基〕乙酸(参考例16的标题化合物,与二乙醚的混合物, 3.74g,7.08mmol)在DMF(25ml)溶液中用3-氨基-1,1,1-三 氟-4-苯基-2-丁醇(参考例1的标题化合物,1.78g,8.12mmol)、 WSCI的盐酸盐(1.63g,8.50mmol)和HOBT(1.91g,14.1mmol)处 理,得到深褐色固体状目的化合物4.06g(86%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.94(t,J=2.1Hz,1H), 8.71(d,J=2.1Hz,2H),8.49(s,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H), 7.45(d,J=7.1Hz,2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J=7.1 Hz,1H),7.14-7.05(m,5H),6.62(d,J=7.3Hz,1H),5.20(s,2H), 4.51(d,J=16.8Hz,1H),4.36(d,J=16.8Hz,1H),3.98(m,1H), 3.85(m,1H),2.89(dd,J=14.1,2.9Hz,1H),2.65(dd,J=14.1, 10.6Hz,1H) IR(KBr)3280,3090,1720,1665,1510cm-1(2)上述羟基化合物(3.22g,4.80mmol)在DMSO(20ml) 和甲苯(20ml)的混合溶液中,用WSCI的盐酸盐(4.60g,24.0mmol) 和二氯乙酸(0.80ml,9.7mmol)处理,得到淡褐色结晶状标题化合物 2.70g(84%)。
mp154-157℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.97(t,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J =2.0Hz,2H),8.45(s,1H),7.45(d,J=7.1Hz,2H),7.41(t,J= 7.1Hz,2H),7.36.(t,J=7.1Hz,1H),7.09-7.00(m,5H),5.20(s, 2H),4.48(brs,2H),4.09(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),3.03(dd,J= 13.7,2.5Hz,1H),2.49(dd,J=13.7,11.7Hz,1H) IR(KBr)3300,3070,1725,1655,1540,1515cm-1MS(SIMS,positive)m/z 687(M+H2O+H+) 实施例44 2-〔5-氨基-2-(3,5-二硝基苯基)-6-氧代-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例26同样的方法进行。
实施例43的标题化合物(405mg, 0.606mmol)在二氯甲烷(7ml)溶液中,用茴香醚(0.21ml,1.9mmol) 和三氟甲磺酸(0.29ml,3.3mmol)处理,得到黄色结晶状标题化合物 305mg(94%)。
mp206-209℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.91(t,J=2.1Hz,1H),8.56(d, J=2.1Hz,2H),7.34(s,1H),7.10-7.01(m,5H),4.45(brs,2H),4.10 (dd,J=11.4,2.6Hz,1H),3.03(dd,J=13.7,2.6Hz,1H),2.50 (dd,J=13.7,11.4Hz,1H) IR(KBr)3280,3070,1660,1605,1540cm-1MS(CI,positive)m/z 535(MH+) 实施例45 2-〔2-(3,5-二氨基苯基)-5-苄氧羰基氨基-6-氧代 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例32同样的方法进行。
即,实施例43的标题化合物 (887mg,1.33mmol)在THF(13ml)和水(6ml)的混合溶液中用 铁粉(890mg,15.9mmol)和1N盐酸(0.7ml)处理,得到淡黄色结 晶状标题化合物788mg(97%)。
mp178-181℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.34(s,1H),7.45-7.38(m,4H),7.36 (t,J=6.9Hz,1H),7.20(t,J=7.0Hz,2H),7.17-7.11(m,3H), 6.00(t,J=2.0Hz,1H),5.82(d,J=2.0Hz,2H),5.18(s,1H), 4.51(d,J=16.0Hz,1H),4.44(d,J=16.0Hz,1H),4.10(dd,J= 11.4,2.4Hz,1H),3.09(dd,J=14.2,2.4Hz,1H),2.66(dd,J= 14.2,11.4Hz,1H)     IR(KBr)3420,3330,1680,1645,1600,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 609(MH+) 实施例46 2-〔5-氨基-2-(3,5-二氨基苯基)-6-氧代-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例2同样的方法进行。
实施例45的标题化合物(150mg, 0.246mmol)在甲醇(5ml)和THF(3ml)的混合溶液中,在10% Pd/C(56mg)的存在下,在氢气氛围下反应,得到淡褐色结晶状标题 化合物104mg(89%)。
mp127-130℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.26(s,1H),7.21(t,J=7.0Hz, 2H),7.16-7.12(m,3H),5.93(t,J=2.0Hz,1H),5.77(d,J=2.0Hz, 2H),4.45(d,J=15.9Hz,1H),4.39(d,J=15.9Hz,1H),4.05(m, 1H),3.08(dd,J=14.0,2.4Hz,1H),2.69(dd,J=14.0,11.2Hz, 1H) IR(KBr)3320,1650,1600,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 475(MH+) 实施例47 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基) -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -羟基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5- 苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1,6-二氢-1-嘧 啶基〕乙酸(参考例17的标题化合物,2.50g,6.57mmol)在DMF (25ml)溶液中用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参 考例1的标题化合物,1.51g,6.89mmol)、WSCI的盐酸盐(1.51g, 7.88mmol)和HOBT(1.77g,13.1mmol)处理,得到无色结晶状目的 化合物3.58g(94%)。
mp205-209℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.70(dd,J=4.9,1.6Hz, 1H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J=8.7Hz,1H), 7.76(m,1H),7.44(d,J=7.1Hz,2H),7.42-7.37(m,3H),7.34(t, J=7.1Hz,1H),7.23-7.16(m,3H),7.08(d,J=7.2Hz,2H),6.69 (d,J=7.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.45(d,J=16.8Hz,1H),4.29 (d,J=16.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.88(sext,J=7.1Hz,1H),2.92 (dd,J=14.2,2.9Hz,1H),2.71(dd,J=14.2,10.4Hz,1H) IR(KBr)3370,3280,3050,1720,1665,1600,1515cm-1(2)上述羟基化合物(2.76g,4.75mmol)在DMSO(20ml) 和甲苯(20ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(4.55g,23.7mmol) 和二氯乙酸(0.80ml,9.7mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物2.39g (87%)。
mp88-91℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.69(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.56 (d,J=2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.68(m,1H),7.46-7.33(m,6H), 7.20-7.10(m,5H),5.19(s,2H),4.41(m,2H),4.20(dd,J=11.4,2.5 Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,2.5Hz,1H),2.57(dd,J=14.0,11.4 Hz,1H) IR(KBr)3300,1720,1655,1595,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 580(MH+) 实施例48 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例2同样的方法合成。
即,实施例47的标题化合物 (200mg,0.345mmol)在甲醇(6ml)和THF(4ml)的混合溶液中, 在10%Pd/C(144mg)的存在下,在氢气氛围下反应,得到无色固 体状标题化合物111mg(72%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.63(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.50 (d,J=1.8Hz,1H),7.61(m,1H),7.33(s,1H),7.32(dd,J=7.9, 4.8Hz,1H),7.20-7.11(m,5H),4.35(AB-q,J=16.9Hz,2H),4.20 (dd,J=11.3,2.3Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,2.3Hz,1H),2.58 (dd,J=14.0,11.3Hz,1H) IR(KBr)3410,3270,1690,1650,1605,1535cm-1MS(CI,positive)m/z 446(MH+) 实施例49 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基) -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -羟基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5- 苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1,6-二氢-1-嘧 啶基〕乙酸(参考例18的标题化合物,2.66g,6.57mmol)在DMF (25ml)溶液中用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参 考例1的标题化合物,1.51g,6.89mmol)、WSCI的盐酸盐(1.51g, 7.88mmol)和HOBT(1.77g,13.1mmol)处理,得到淡黄色结晶状目 的化合物3.59g(94%)。
mp213-217℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.62(d,J=5.9Hz,2H), 8.45(s,1H),8.36(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=7.1Hz,2H), 7.42-7.32(m,5H),7.23-7.16(m,3H),7.09(d,J=7.0Hz,2H),6.71 (d.J=7.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.42(d,J=16.7Hz,1H),4.23 (d,J=16.7Hz,1H),4.07(m,1H),3.89(sext,J=7.1Hz,1H),2.94 (dd,J=14.2,2.8Hz,1H),2.71(dd,J=14.2,10.6Hz,1H) IR(KBr)3380,3270,1725,1660,1595,1515cm-1(2)上述羟基化合物(2.79g,4.80mmol)在DMSO(20ml) 和甲苯(20ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(4.60g,24.0mmol) 和二氯乙酸(0.80ml,9.7mmol)处理,得到淡黄色结晶状标题化合物 2.24g(81%)。
mp182-185℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.58(d,J=6.0Hz,2H),8.43(s, 1H),7.44(d,J=7.1Hz,2H),7.40(t,J=7.1Hz,2H),7.36(t,J= 7.1Hz,1H),7.30(d,J=6.0Hz,2H),7.20-7.12(m,5H),5.19(s,2H), 4.40(d,J=16.5Hz,1H),4.32(m,1H),4.25(dd,J=11.5,2.5Hz, 1H),3.11(dd,J=14.0,2.5Hz,1H),2.58(dd,J=14.0,11.5Hz, 1H) IR(KBr)3380,3290,3030,1725,1660,1595,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 580(MH+) 实施例50 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例2同样的方法进行。
实施例49的标题化合物(250mg, 0.431mmol)在甲醇(6ml)和THF(4ml)的混合溶液中,在10% Pd/C(114mg)的存在下,在氢气氛围下反应,得到淡黄色固体标题 化合物161mg(84%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.52(d,J=6.0Hz,2H),7.32(s, 1H),7.24(d,J=6.0Hz,2H),7.19-7.13(m,5H),4.38(d,J=16.1 Hz,1H),4.29(m,1H),4.25(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),3.11(dd,J= 14.1,2.5Hz,1H),2.59(dd,J=14.1,11.5Hz,1H) IR(KBr)3420,3360,3050,1650,1615,1595,1540cm-1MS(CI,positive)m/z 446(MH+) 实施例51 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基) -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -羟基丙基)乙酰胺的合成用与实施例1同样的方法进行。
即,〔5- 苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1,6-二氢-1-嘧 啶基〕乙酸(参考例19的标题化合物,2.00g,4.84mmol)在DMF (20ml)溶液中用3-氨基-1,1,1-三氟-4-苯基-2-丁醇(参 考例1的标题化合物,1.11g,5.06mmol)、WSCI的盐酸盐(1.11g, 5.79mmol)和HOBT(1.31g,9.69mmol)处理,得到淡黄色结晶状 目的化合物2.66g(94%)。
mp228-230℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.54(d,J=8.9Hz,1H), 8.39(s,1H),7.77(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),7.43(d,J=7.1Hz, 2H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.36-7.19(m,6H),6.98(dd,J=5.1, 3.8Hz,1H),6.89(m,1H),6.76(d,J=7.1Hz,1H),5.18(s,2H), 4.72(d,J=16.8Hz,1H),4.50(d,J=16.8Hz,1H),4.23(m,1H), 3.95(m,1H),3.02(dd,J=14.1,2.8Hz,1H),2.75(dd,J=14.1. 11.0Hz,1H) IR(KBr)3380,3260,1705,1660,1595,1525cm-1(2)上述羟基化合物(1.80g,3.07mmol)在DMSO(15ml) 和甲苯(15ml)的混合溶液中用WSCI的盐酸盐(2.94g,15.3mmol) 和二氯乙酸(0.50ml,6.1mmol)处理,得到淡黄色结晶状标题化合物 1.47g(82%)。
mp108-111℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.36(s,1H),7.75(d,J=5.1Hz, 1H),7.43(d,J=7.1Hz,2H),7.39(t,J=7.1Hz,2H),7.34(t,J= 7.1Hz,1H),7.29-7.22(m,5H),6.97(dd,J=5.1,3.8Hz,1H),6.77 (brs,1H),5.18(s,2H),4.73(d,J=16.7Hz,1H),4.50(d,J=16.7 Hz,1H),4.39(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),3.19(dd,J=13.8,2.3Hz, 1H),2.66(dd,J=13.8,11.8Hz,1H) IR(KBr)3280,1720,1640,1595,1530cm-1MS(CI,positive)m/z 585(MH+) 实施例52 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(2-噻吩基)-1,6-二氢- 1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例26同样的方法进行。
即,实施例51的标题化合物 (760mg,1.30mmol)在二氯甲烷(15ml)溶液中用茴香醚 (0.45ml,4.lmmol)和三氟甲磺酸(0.70ml,7.9mmol)处理,得 到淡黄色结晶状标题化合物415mg(71%)。
mp198-201℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.60(d,J=5.1Hz,1H),7.28-7.22 (m,6H),6.91(dd,J=5.1,3.7Hz,1H),6.64(brs,1H),4.68(d,J= 16.5Hz,1H),4.43(d,J=16.5Hz,1H),4.37(dd,J=11.6,2.4Hz, 1H),3.18(dd,J=13.9,2.4Hz,1H),2.65(dd,J=13.9,11.6Hz,1H) IR(KBr)3400,3250,1640,1605,1530cm-1MS(CI,positive)m/z 481(MH+) 实施例53 2-〔5-〔4-(羧基)苄氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 (1)2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基) 氧-3,3,3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用与参考例8的中间体N-〔1 -苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3-三氟丙基〕- 2-氯乙酰胺的合成同样的方法进行。
即,实施例1步骤(1)的目的 化合物(3.50g,6.03mmol)在二氯甲烷(60ml)中,用2.6-二甲 基吡啶(1.05ml,9.04mmol)和三氟甲磺酸(叔丁基·二甲基甲硅烷 酯)(2.92ml,12.7mmol)处理,得到微红色粉末状目的化合物3.94g (94%)。
mp131.0-139.0℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.42(s,1H),8.27(d,J= 7.5Hz,1H),7.52-7.11(m,15H),5.19(s,2H),4.39(d,J=2.2Hz, 2H),4.25-4.21(m,1H),4.21-4.00(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.74- 2.69(m,1H),0.89(s,9H),0.08(s,6H) IR(KBr)3330,3190,3050,3000,2950,2920,2880,2850,1730,1720, 1715,1695,1680,1665,1650,1640,1635,1605,1560,1540,1535, 1520cm-1(2)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1- 嘧啶基)-N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3, 3,3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用与实施例2同样的方法进行。
即,步 骤(1)的目的化合物(3.50g,5.04mmol)在乙醇(50ml)和THF (15ml)的混合溶液中,在10%Pd/C(350mg)存在下,在氢气氛 围下反应,得到淡黄色固体状目的化合物2.22g(79%)。
mp142-153℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J=7.5Hz,1H),7.46-7.12(m, 11H),5.11(s,2H),4.26-4.21(m,1H),4.13-4.08(m,1H),2.94(dd,J =14.8,2.4Hz,2H),2.71(dd,J=14.8,11.1Hz,2H),0.89(s,9H), 0.10(s,3H),0.09(s,3H) IR(KBr)3420,3290,3050,3020,2950,2920,2890,2850,1720,1700, 1680,1675,1665,1660,1640,1605,1575,1540,1535,1520,1505cm-1(3)从氢化钠(60%油中,1.60g,40.0mmol)与烯丙醇 (100ml)制备的醇盐溶液中,在冰冷却下添加4-(羟甲基)苯甲酸 甲酯(3.32g,20.0mmol),在室温搅拌6小时。
向反应液中添加1N 盐酸调至pH3,减压浓缩。
向残渣中添加乙酸乙酯(150ml),依次 用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干 燥。
减压蒸出溶剂,得到的残渣用硅胶柱色谱法(5∶2己烷-乙酸乙酯) 分离精制,得到淡黄色油状4-羟甲基苯甲酸烯丙酯3.59g(93%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8,0Hz,2H),7.43(d,J=8.0 Hz,2H),6.11-5.97(m,1H),5.45-5.37(m,1H),5.31-5.27(m,1H), 4.83-4.80(m,2H),4.76(d,J=4.7Hz,2H) IR(neat)3400,3080,2920,2870,1930,1715,1705,1700,1690,1645, 1635,1610,1575,1505cm-1(4)步骤(2)的目的化合物(500mg,2.07mmol)的二氯甲 烷(10ml)溶液中,在冰冷却下添加三乙胺(2.30ml,0.892mmol) 和三光气(150mg,0.505mmol),搅拌30分钟。
在冰冷却下向反应 混合物中添加4-羟甲基苯甲酸烯丙酯(1.04g,6.28mmol),在室 温搅拌过夜。
向反应液中添加乙酸乙酯(120ml),用饱和氯化铵水溶 液和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
向残渣的THF (5ml)溶液中添加氟化四丁铵的THF溶液(1.0M,1.07ml, 1.07mmol),在室温搅拌2天。
向反应液中添加乙酸乙酯(150ml), 用水和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
残渣用硅胶 柱色谱法(9∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无色固体。
得到 的固体用乙酸乙酯-己烷(1∶20)重结晶,得到无色结晶状2-〔5 -〔4-(烯丙氧羰)苄氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-2-羟基-3,3,3-三氟丙基) 乙酰胺453mg(76%)。
mp126.0-135.0℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.44(s,1H),8.34(d,J= 8.6Hz,0.8H),8.27(d,J=9.2Hz,0.2H),8.01(d,J=8.3Hz,2H), 7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.55-7.09(m,10H),6.79(d,J=6.6Hz, 0.2H),6.72(d,J=7.0Hz,0.8H),6.12-5.99(m,1H),5.45-5.42,5.39- 5.36(m,1H),5.22-5.03(m,1H),5.28(s,2H),4.83-4.78(m,2H),4.42 (d,J=16.5Hz,1H),4.26(d,J=16.5Hz,1H),4.09-4.02(m,1H), 3.94-3.87(m,1H),2.92(dd,J=14.2,2.8Hz,0.8H),2.82(dd,J= 13.9,7.2Hz,0.2H),2.74(dd,J=14.2,10.2Hz,0.8H),2.65(dd,J =13.9,7.9Hz,0.2H) IR(KBr)3280,3050,3020,2920,1735,1715,1700,1695,1660,1650, 1615,1635,1605,1560,1545,1525,1520,1515,1505cm-1(5)向步骤(4)目的化合物(400mg,0.602mmol)的二氯 甲烷(25ml)溶液中添加Dess-Martin periodinane(510mg, 1.20mmol),在室温搅拌过夜。
反应混合物用乙醚(20ml)稀释之后, 添加含有硫代硫酸钠(25g/100ml)的饱和碳酸氢钠水溶液(20ml), 在室温搅拌2小时。
将有机层分离,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐 水洗涤之后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
残渣用硅胶柱色谱法(4∶1 二氯甲烷-乙酸乙酯)分离精制,得到淡褐色油状2-〔5-〔4-(烯 丙氧羰基)苄氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1- 嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 287mg(72%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.40(s,1H),8.02(d,J=8.2Hz, 2H),7.59(d,J=8.2Hz,2H),7.53(t,J=7.4Hz,1H),7.39(t,J= 7.9Hz,2H),7.30(d,J=7.3Hz,2H),7.22-7.14(m,5H),6.11-6.00 (m,1H),5.45-5.35(m,1H),5.33-5.28(m,1H),5.28(s,2H),4.83-4.81 (m,2H),4.40(d,J=16.4Hz,1H),4.35(d,J=16.4Hz,1H),4.27 (dd,J=11.3,2.2Hz,1H),3.14(dd,J=13.9,2.2Hz,1H),2.66 (dd,J=13.9,11.3Hz,1H) IR(KBr)3320,3290,3050,2920,1715,1705,1695,1665,1660,1650, 1635,1625,1620,1615,1600,1570,1565,1560,1540,1520,1510cm-1(6)向步骤(5)目的化合物(200mg,0.302mmol)的二氯甲 烷(10ml)溶液中添加三苯膦(31.7mg,0.121mmol)和四(三苯膦) 钯(69.8mg.0.0604mmol),用冰浴冷却。
向混合物中添加吡咯烷 (26.6μl,0.320mmol),搅拌2小时。
反应混合物用乙酸乙酯(20ml) 稀释后,用15%碳酸氢钠水溶液萃取。
得到的水层用1N盐酸调至pH2, 用二氯甲烷萃取后,用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。
残渣用硅胶柱色谱 法(19∶1~9∶1~4∶1二氯甲烷-甲醇)分离精制,得到无色油状 物。
得到的油状物溶解在乙酸乙酯(100ml)中,用水洗涤后,用无水 硫酸镁干燥。
溶液减压浓缩至2ml,添加己烷(20ml)使结晶析出, 得到无色粉末状标题化合物62.6mg(33%)。
mp202.0-207.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.41(s,1H),7.97(d,J=8.3Hz, 2H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.38(t,J= 7.9Hz,2H),7.31(d,J=7.3Hz,2H),7.22-7.14(m,5H),5.27(s, 2H),4.40(d,J=16.3Hz,1H),4.34(d,J=16.3Hz,1H),4.26(dd,J =11.3,2.2Hz,1H),3.14(dd,J=14.2,2.2Hz,1H),2.66(dd,J= 14.2,11.3Hz,1H) IR(KBr)3350,3250,3050,3000,2900,2780,2600,2450,2300,1730, 1715,1705,1695,1685,1650,1645,1630,1570,1560,1540,1520, 1510,1505cm-1MS(SIMS,positive)m/z 641(水合物,MH+),623(MH+) 实施例54 2-〔5-〔3-(羧基)苄氧羰基〕氨基-6-氧代-2-苯基 -1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 (1)间苯二甲酸二甲酯(40.0g,0.206mol)与1,1-二甲基肼 (78.3ml,1.03mol)的混合物在室温搅拌17小时,然后在加热回流下 搅拌21小时。
反应混合物浓缩后,用二氯甲烷洗涤。
得到的粉末中添 加水(300ml)和1N盐酸(300ml),滤取析出的固体。
得到的固体 减压干燥后,用氯仿-甲醇(9∶1)重结晶,得到无色结晶状3-甲 氧羰基苯甲酸9.05g(24%)。
mp178.0-183.5℃ 1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ8.78(t,J=1.6Hz,1H),8.30(td,J= 7.8,1.6Hz,2H),7.58(d,J=7.8,1H),3.97(s,3H) IR(KBr)3450,3090,3000,2950,2800,2650,2550,2320,1725,1605, 1580cm-1(2)在冰冷却下,向3-甲氧羰基苯甲酸(4.00g,27.8mmol) 的THF(100ml)悬浮液中添加硼烷-二甲基硫醚配合物(10M, 4.44ml,44.4mmol),在室温搅拌17小时。
向反应混合物中加水(50ml), 减压蒸出溶剂,直至达到50ml。
得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取,依次 用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥。
若蒸出溶剂,则得到无色油状物3.50g(95%)。
从氢化钠(60%油 分散液,1.68g,42.1mmol)和烯丙醇(100ml)制备的醇盐溶液中, 在冰冷却下添加以上得到的油状物,在室温搅拌17小时。
向反应液中 添加1N盐酸调至pH3,减压蒸馏。
向残渣中添加乙酸乙酯(200ml), 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。
蒸 出溶剂,得到的残渣用硅胶柱色谱法(5∶2己烷-乙酸乙酯)分离精 制,得到无色油状3-羟甲基苯甲酸烯丙酯2.89g(71%)。
1H-NNR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.99(d,J=7.7Hz,1H), 7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),6.09-6.00(m, 1H),5.45-5.37(m,1H),5.32-5.27(m,1H),4.85-4.81(m,2H),4.76(d, J=5.7Hz,2H) IR(neat)3400,3080,3000,2930,2880,1715,1705,1695,1680,1665, 1660,1645,1635,1610,1585,1575cm-1(3)2-〔5-〔3-(烯丙氧羰基)苄氧羰基〕氨基-6-氧 代-2-苯基-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-2-羟 基-3,3,3-三氟丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,实施例53步骤(2)的目的化合物(500mg,2.07mmol)在二氯 甲烷(10ml)中与三乙胺(2.30ml,0.892mmol)、三光气(150mg, 0.505mmol)和3-羟甲基苯甲酸烯丙酯(1.04g,6.28mmol)反应, 得到的油状物在THF(5ml)中用氟化四丁铵的THF溶液(1.0M, 1.07ml,1.07mmol)处理,得到无色结晶状目的化合物465mg(78%)。
mp192.0-195.0℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.43(s,1H),8.34(d,J= 8.6Hz,0.8H),8.27(d,J=9.1Hz,0.2H),8.06(s,1H),7.91(d,J= 7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.58- 7.28(m,10H),6.79(d,J=6.6Hz,0.2H),6.72(d,J=7.0Hz,0.2H), 6.13-5.99(m,1H),5.45-5.37(m,1H),5.31-5.23(m,1H),5.27(s, 2H),4.84-4.81(m,2H),4.42(d,J=16.5Hz,1H),4.25(d,J=16.5 Hz,1H),4.11-4.01(m,1H),3.94-3.86(m,1H),2.92(dd,J=14.2,2.8 Hz,0.8H),2.82(dd,J=13.9,7.2Hz,0.2H),2.74(dd,J=14.2, 10.2Hz,0.8H),2.65(dd,J=13.9,7.9Hz,0.2H) IR(KBr)3420,3370,3320,3250,3080,3050,3005,2920,1730,1720, 1705,1690,1675,1660-1645,1640,1635,1620,1600,1595,1585,1575, 1560,1540,1520-1505cm-1(4)2-〔5-〔3-(烯丙氧羰基)苄氧羰基〕氨基-6-氧 代-2-苯基-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3 -三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,步骤(3)的目的化合物(400mg,0.602mmol)在二氯甲烷(25ml) 中用Dess-Martin periodinane(510mg,1.20mmol)处理,得到淡褐 色油状目的化合物329mg(82%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.99-7.96 (m,1H),7.75-7.7.(m,1H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.55-7.51(m, 1H),7.38(t,J=8.0Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),7.21-7.14(m,5H), 6.17-6.10(m,1H),5.43-5.38(m,1H),5.32-5.28(m,1H),5.27(s, 2H),4.84-4.81(m,2H),4.40(d,J=16.5Hz,1H),4.34(d,J=16.5 Hz,1H),4.26(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,2.5Hz, 1H),2.66(dd,J=14.2,11.5Hz,1H) IR(KBr)3280,3050,3010,2920,1720-1695,1670,1660,1650~1640, 1630,1615,1600,1565,1560,1540,1525,1505 cm-1(5)2-〔5-〔3-(羧基)苄氧羰基〕氨基-6-氧代-2 -苯基-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟 -2-氧代丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即, 步骤(4)的目的化合物(200mg,0.302mmol)在二氯甲烷(10ml) 中与三苯膦(31.7mg,0.121mmol)、四(三苯膦)钯(69.8mg,0.0604mmol) 和吡咯烷(26.6μl,0.320mmol)反应,得到无色粉末状标题化合物 64.2mg(34%)。
mp213.0-215.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.40(s,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J =7.7Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.56(t,J=7.7Hz,1H), 7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.38(t,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=7.6 Hz,2H),7.21-7.14(m,5H),5.26(s,2H),4.39(d,J=16.3Hz,1H), 4.34(d,J=16.3Hz,1H),4.25(dd,J=11.3,1.9Hz,1H),3.13(dd, J=13.4,1.9Hz,1H),2.60(dd,J=13.4,11.3Hz,1H) IR(KBr)3380,3250,3050,2900,1735,1720,1705,1690,1650,1640, 1635,1620,1605,1565,1560,1535,1520,1515,1505cm-1MS(SIMS,positive)m/z 641(水合物,MH+),623(MH+) 实施例55 2-(5-异丙氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢- 1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 实施例2标题化合物(200mg,0.452mmol)的THF(10ml)溶 液中,在冰冷却下添加碳酸钠(128mg,1.21mmol)和氯碳酸异丙酯 (68.8μl,0.605mmol),在室温搅拌17小时。
向反应液中添加乙酸乙 酯(70ml),用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸 镁干燥,减压浓缩。
残渣用硅胶柱色谱法(19∶1氯仿-甲醇)分离精 制,得到无色结晶状标题化合物168mg(66%)。
mp170.0-172.0(分解) 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.38(s,1H),7.53(t,J=7.5Hz, 1H),7.38(t,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=7.3Hz,2H),7.23-7.13(m, 5H),4.89(m,1H),4.39(d,J=16.1Hz,1H),4.33(d,J=16.1Hz, 1H),4.25(dd,J=11.3,2.0Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,2.0Hz,1H), 2.60(dd,J=14.1,11.3Hz,1H),1.26(d,J=6.3Hz,6H) IR(KBr)3420,3370,3260,3050,3010,2980,2920,2880,1720~1700, 1695,1685,1680,1675,1670,1660,1655~1640,1635,1620,1600, 1575,1565,1560,1545,1530,1520,1505cm-1实施例56 2-(5-甲氧草酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1 -嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (600mg,1.36mmol)在THF(30ml)中,与碳酸钠(400mg, 3.77mmol)和甲氧草酰氯(167μl,1.76mmol)反应,得到淡黄色结晶 状标题化合物467mg(65%)。
mp210.0-211.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.73(s,1H),8.19(d,J= 9.8Hz,1H),7.52(m,1H),7.39-7.32(m,4H),7.21-7.14(m,5H),7.13 (s,1H),7.11(s,1H),4.41(d.J=16.3Hz,1H),4.33(d,J=16.3 Hz,1H),4.26(n,1H),3.86(s,3H),3.13(dd,J=14.2,2.4Hz,1H), 2.60(dd,J=14.2,11.4Hz,1H) IR(KBr)3450,3300,3050,2950,2850,1760,1735,1715,1705,1695, 1690,1675,1670,1650,1620,1600,1560,1545,1520,1505 cm-1MS(CI,positive)m/z 531(MH+) 实施例57 2-(5-甲氧丙二酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢- 1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (600mg,1.36mmol)在THF(30ml)中与碳酸钠(400mg,3.77mmol) 和甲氧丙二酰氯(189μl,1.76mmol)反应,得到淡黄色结晶状标题化 合物293mg(40%)。
mp76.5-77.5℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.80(s,1H),8.15(d,J= 9.8Hz,1H),7.50(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.30(d,J=7.2 Hz.2H),7.21-7.14(m,5H),7.12(s,1H),7.11(s,1H),4.43(d,J= 16.2Hz,1H),4.32-4.23(m,2H),3.70(s,2H),3.66(s,3H),3.13 (dd,J=14.2,2.3Hz,1H),2.60(dd,J=14.2,11.4Hz,1H) IR(KBr)3280,3050,3020,2950,1730,1720,1700,1680,1670,1650, 1615,1605,1580,1560,1545,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 545(MH+) 实施例58 2-(5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢- 1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (600mg,1.36mmol)在THF(30ml)中与碳酸钠(400mg,3.77mmol) 和甲氧琥珀酰氯(217μl,1.76mmol)反应,得到无色结晶状标题化合 物576mg(76%)。
mp78.5-79.5℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.75(s,1H),8.15(d,J= 9.7Hz,1H),7.49(m,1H),7.34(t,J=7.8Hz,2H),7.29(d,J=7.3 Hz,2H),7.21-7.14(m,5H),7.12(s,1H),7.11(s,1H),4.42(d,J= 16.1Hz,1H),4.31-4.24(m,2H),3.59(s,3H),3.14-3.11(m,1H),2.77 (t,J=5.6Hz,2H),2.62-2.56(m,3H) IR(KBr)3300,3050,3020,2950,1730,1720,1700,1690,1650,1605, 1560,1550,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 559(MH+),527 实施例59 2-(5-甲氧戊二酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢- 1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (900mg,2.03mmol)在THF(45ml)中与碳酸钠(600mg,5.66mmol) 和甲氧戊二酰氯(364μl,2.63mmol)反应,得到无色固体状标题化合 物762mg(66%)。
mp74.5-75.5℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.77(s,1H),8.14(d,J= 9.7Hz,1H),7.50(m,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.30(m,2H), 7.21-7.14(m,5H),7.11(s,1H),7.10(s,1H),4.41(d,J=16.6Hz, 1H),4.33(d,J=16.6Hz,1H),4.26(m,1H),3.60(s,3H),3.13(dd, J=14.2,2.4Hz,1H),2.60(dd,J=14.2,11.3Hz,1H),2.52-2.49(m, 2H),2.35(t,J=6.0Hz,2H),1.81(m,2H) IR(KBr)3290,3050,3010,2930,1720,1650,1600,1560,1540,1535, 1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 573(MH+) 实施例60 2-(5-羟基草酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1 -嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺 的合成 实施例56标题化合物(350mg,0.660mmol)的THF(20ml)溶 液中添加0.1N氢氧化钠水溶液(6.60ml),在室温搅拌2小时。
向反 应液中添加1N盐酸(0.726ml),减压浓缩。
所得到的悬浮液用乙酸 乙酯萃取,用饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥。
减压蒸出溶 剂,残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶5)重结晶,得到淡黄色结晶状标 题化合物313mg(92%)。
mp193.0-195.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.76(s,1H),8.19(d,J= 9.8Hz,1H),7.52(m,1H),7.39-7.32(m,4H),7.20-7.14(m,5H),7.13 (s,1H),7.11(s,1H),4.40(d,J=16.4Hz,1H),4.34(d,J=16.4 Hz,1H),4.25(m,1H),3.13(dd,J=14.2,2.4Hz,1H),2.60(dd,J= 14.2,11.4Hz,1H) IR(KBr)3400,3350,3300,3050,3020,2920,1730,1720,1650,1620, 1605,1575,1560,1550,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 517(MH+),499,473 实施例61 2-(5-羟基丙二酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢- 1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例60同样的方法合成。
即,实施例5+7的标题化合物 (280mg,0.514mmol)在THF(15ml)中,与0.1N氢氧化钠水溶液 (5.14ml)反应,得到淡黄色结晶状标题化合物251mg(92%)。
mp126.0-128.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13-12(bs,1H),9.81(s,1H),8.81(s, 1H),8.15(d,J=9.8Hz,1H),7.50(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,2H), 7.31(d,J=7.1Hz,2H),7.20-7.14(m,5H),7.11(s,1H),7.10(s, 1H),4.42(d,J=16.2Hz,1H),4.31(d,J=16.2Hz,1H),4.26(m, 1H),3.57(s,1H),3.13(dd,J=14.3,2.3Hz,1H),2.60(dd,J= 14.3,11.4Hz,1H) IR(KBr)3300,3050,3020,2950,2920,1720,1705,1700,1695,1685, 1670,1665,1650,1635,1615,1600,1580,1560,1545,1520,1505cm-1实施例62 2-(5-羟基琥珀酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢- 1-嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰 胺的合成 用与实施例60同样的方法合成。
即,实施例58的标题化合物 (360mg,0.645mmol)在THF(15ml)中与0.1N氢氧化钠水溶液 (6.45ml)反应,得到无色结晶状标题化合物311mg(88%)。
mp100.0-101.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13-11.5(bs,1H),9.46(s,1H),8.76(s, 1H),8.14(d,J=9.7Hz,1H),7.49(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,2H), 7.29(d,J=7.1Hz,2H),7.21-7.14(m,5H),7.13(s,1H),7.11(s, 1H),4.42(d,J=16.0Hz,1H),4.30(d,J=16.0Hz,1H),4.26(m, 1H),3.13(dd,J=14.1,2.2Hz,1H),2.71(t,J=7.2Hz,2H),2.60 (dd,J=14.1,11.4Hz,1H),2.51-2.48(m,2H) IR(KBr)3250,3050,2920,1730,1720,1700,1690,1680,1670,1660, 1645,1600,1560,1540,1535,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 545(MH+),527 实施例63 2-(5-苯甲酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1- 嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的 合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (300mg,0.678mmol)在THF(15ml)中与碳酸钠(200mg, 1.89mmol)和苯甲酰氯(106μl,0.908mmol)反应,得到无色结晶状 标题化合物271mg(73%)。
mp225.0-227.0℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.75(s,1H),8.21(d,J= 9.7Hz,1H),7.96(m,2H),7.67-7.49(m,4H),7.38-7.36(m,4H),7.23- 7.18(m,5H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),4.44(d,J=16.6Hz,1H), 4.35(d,J=16.6Hz,1H),4.27(m,1H),3.14(dd,J=14.1,2.1Hz, 1H),2.61(dd,J=14.1,11.4Hz,1H) IR(KBr)3380,3300,3050,3020,2950,2920,1740,1700,1680,1650, 1630,1595,1580,1560,1550,1540,1525,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 549(MH+) 实施例64 2-(6-氧代-2-苯基-5-苯乙酰氨基-1,6-二氢-1- 嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的 合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (300mg,0.678mmol)在THF(30ml)中与碳酸钠(200mg, 1.89mmol)和苯乙酰氯(120μl,0.908mmol)反应,得到无色结晶状 标题化合物188mg(50%)。
mp210.0-211.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.77(s,1H),8.18(d,J= 9.5Hz,1H),7.53-7.12(m,17H),4.41(d,J=16.5Hz,1H),4.32(d,J =16.5Hz,1H),4.25(m,1H),3.84(s,2H),3.13(dd,J=14.2,2.2 Hz,1H),2.60(dd,J=14.2,11.3Hz,1H) IR(KBr)3450,3350,3280,3050,3020,2950,2920,1760,1700,1685, 1675,1650,1600,1560,1550,1535,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 563(MH+) 实施例65 2-(5-肉桂酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1- 嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的 合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物(300mg, 0.678mmol)在THF(30ml)中与碳酸钠(200mg,1.89mmol)和肉 桂酰氯(151mg,0.908mmol)反应,得到淡黄色结晶状标题化合物 176mg(45%)。
mp238.0-240.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.97(s,1H),8.18(d,J= 9.8Hz,1H),7.65(m,2H),7.59(d,J=15.7Hz,1H),7.52(m,1H), 7.48-7.40(m,3H),7.40-7.34(m,3H),7.34-30(m,2H),7.23-7.15(m, 5H),4.47(d,J=16.3Hz,1H),4.34(d,J=16.3Hz,1H),4.29(m, 1H),3.15(dd,J=14.1,2.2Hz,1H),2.62(dd,J=14.1,11.5Hz,1H) IR(KBr)3300,3050,3020,1760,1720,1705,1700,1680,1675,1670, 1655,1645,1620,1600,1575,1560,1540,1520,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 575(MH+) 实施例66 2-(5-苯磺酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1- 嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的 合成 实施例2标题化合物(400mg,0.900mmol)的THF(30ml)溶 液中,在冰冷却下添加吡啶(362μl,4.50mmol)和苯磺酰氯(138μl, 1.08mmol),在室温搅拌7小时。
向反应液中添加苯磺酰氯(69.0μl, 0.540mmol),在室温搅拌17小时。
再次向反应液中添加苯磺酰氯 (69.0μl,0.540mmol),在室温搅拌8小时。
向反应液中添加乙酸乙 酯(70ml),用饱和磷酸二氢钾水溶液和饱和食盐水洗涤,用无水硫 酸镁干燥。
蒸出溶剂,残渣用硅胶柱色谱法(4∶3二氯甲烷-乙酸乙 酯)分离精制,得到无色油状物。
得到的油状物用乙酸乙酯-己烷(1∶ 20)结晶,得到无色粉末状标题化合物396mg(75%)。
mp92.0-94.0℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.13(d,J=9.7Hz,1H), 7.94-7.90(m,2H),7.87(s,1H),7.68-7.54(m,3H),7.51-7.46(m,1H), 7.42-7.23(m,4H),7.20-7.12(m,5H),7.11(s,1H),7.10(s,1H),     4.35-4.19(m,3H),3.12(dd,J=14.0,2.2Hz,1H),2.57(dd,J= 14.0,11.4Hz,1H) IR(KBr)3300,3200,3050,1760,1720,1700,1680,1675,1670,1650, 1630,1620,1600,1595,1585,1560,1540,1530,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 585(MH+) 实施例67 2-〔6-氧代-2-苯基-5-(对甲苯磺酰)氨基-1,6-二 氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例66同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物(400mg, 0.900mmol)在THF(30ml)中与吡啶(362μl,4.50mmol)和对甲 苯磺酰氯(412mg,2.16mmol)反应,得到无色粉末状标题化合物399mg (74%)。
mp91.0-93.0℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.13(d,J=9.7Hz,1H), 7.86(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.48(m,1H),7.37(d,J= 8.2Hz,2H),7.32(m,2H),7.24(m,2H),7.17-7.12(m,5H),7.11(s, 1H),7.10(s,1H),4.35-4.18(m,3H),3.11(dd,J=13.9,1.6Hz, 1H),2.58(dd,J=13.9,11.4Hz,1H) IR(KBr)3500,3300,3200,3050,3020,2950,2920,1760,1720,1700, 1685,1650,1635,1625,1605,1595,1580,1560,1545,1535,1520, 1510cm-1MS(CI,positive)m/z 599(MH+) 实施例68 2-(5-甲磺酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1- 嘧啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的 合成 用与实施例66同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (400mg,0.900mmol)在THF(30ml)中与吡啶(362μl,4.50mmol) 和甲磺酰氯(140μl,1.80mmol)反应,得到无色粉末状标题化合物 307mg(65%)。
mp93.0-96.0℃ 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.19(d,J=9.8Hz,1H), 7.95(s,1H),7.54(m,1H),7.40(m,2H),7.33(m,2H),7.24-7.15(m, 5H),7.13(s,1H),7.10(s,1H),4.37(s,2H),4.28(m,1H),3.14 (dd,J=14.2,2.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.61(dd,J=14.2,11.6 Hz,1H) IR(KBr)3300,3200,3050,3020,2920,1760,1720,1700,1680,1655, 1635,1620,1600,1560,1545,1530,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 523(MH+),306 实施例69 2-〔5-〔4-(羧基)苯磺酰〕氨基-6-氧代-2-苯基- 1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧 代丙基)乙酰胺的合成 实施例2标题化合物(400mg,0.900mmol)的THF(30ml)溶 液中,在冰冷却下添加吡啶(362μl,4.50mmol)和4-(氯磺酰)苯 甲酸(298mg,1.35mmol),在室温搅拌16小时。
向反应液中添加饱 和磷酸二氢钾水溶液(20ml)和乙酸乙酯(30ml),水层分离后用乙 酸乙酯萃取。
合并有机层,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。
蒸 出溶剂,残渣用逆相(ODS)柱色谱法(55∶45甲醇-水)分离,洗 脱液减压浓缩至100ml之后,冷冻干燥得到无色油状物。
得到的油状物 用逆相(ODS)高速液体色谱法(50∶50~80∶20乙腈-水)分离精 制,得到无色粉末状标题化合物43mg(7.6%),还得到粉末状2- 〔5-〔4-(甲氧羰基)苯磺酰)氨基〕-6-氧代-2-苯基-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代 丙基)乙酰胺57mg(9.9%)。
·标题化合物: mp127.0-130.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14-12.5(bs,1H),10.22(s,1H),8.09(m, 3H),8.01(d,J=6.8Hz,2H),7.91(s,1H),7.49(m,1H),7.33(t,J =7.5Hz,2H),7.29(m,2H),7.15-7.10(m,7H),4.31-4.19(m,3H), 3.10(dd,J=14.1,2.3Hz,1H),2.57(dd,J=14.1,11.1Hz,1H) IR(KBr)3350,3320,3180,3030,2600,2450,2300,1730,1710,1700, 1695,1690,1680,1675,1650,1640,1630,1620,1600,1570,1560, 1540,1525,1515,1500cm-1MS(CI,positive)m/z 647(MH+) ·2-〔5-〔4-(甲氧羰基)苯磺酰〕氨基-6-氧代-2- 苯基-1,6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟- 2-氧代丙基)乙酰胺 mp195.0-210.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.10(m,3H),8.01(m, 2H),7.92(s,1H),7.50(m,1H),7.34(m,2H),7.28(m,2H),7.16- 7.06(m,7H),4.29(d,J=16.4Hz,1H),4.20(d,J=16.4Hz,1H), 4.19(m,1H),3.88(s,3H),3.10(dd,J=14.2,2.3Hz,1H),2.57 (dd,J=14.2,11.3Hz,1H) IR(KBr)3280,3200,3050,2950,1715,1680,1670,1660,1650,1640, 1630,1620,1600,1580,1560,1540,1530,1520,1515,1500cm-1MS(CI,positive)m/z 661(MH+) 实施例70 2-〔3-〔4-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-6- 苯基-1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟- 2-氧代丙基)乙酰胺的合成 (1)2-(3-氨基-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢-1- 嘧啶基)-N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3, 3,3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用与实施例2同样的方法进行。
即,实 施例13步骤(1)的目的化合物(10.6g,15.3mmol)在THF(70ml) 溶液中,在10%Pd/C(2.00g)存在下,在氢气氛围下反应,得到无 色固体状目的化合物6.97g(81%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J=7.4Hz,1H),7.38(t,J= 7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.28-7.18(m,5H),7.15(d,J= 6.9Hz,2H),6.50(d,J=7.4Hz,1H),5.94(d,J=7.4Hz,1H),5.13 (s,2H),4.36-4.20(m,3H),4.08(m,1H),2.92(dd,J=14.9,2.3Hz, 1H),2.72(dd,J=14.9,11.1Hz,1H),0.90(s,9H),0.10(s,3H), 0.09(s,3H) IR(KBr)3380,3040,2900,2830,1680,1635,1590,1530cm-1(2)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -6-苯基-1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-〔1-苄基-2-(叔 丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用与实 施例53同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(500mg, 0.893mmol)在二氯甲烷(10ml)中与三乙胺(1.00ml,7.20mmol)、 三光气(150mg,0.505mmol)和4-羟甲基苯甲酸甲酯(450mg, 2.71mmol)反应,得到淡黄色结晶状目的化合物548mg(81%)。
mp79-80℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.19(d,J=7.4Hz,1H), 7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.59(t,J=8.4 Hz,2H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,2H),7.31-7.18 (m,5H),7.14(d,J=6.8Hz,2H),6.18(d,J=7.6Hz,1H),5.28(s, 2H),4.36(d,J=16.4Hz,1H),4.33(d,J=16.4Hz,1H),4.22(m, 1H),4.07(m,1H),3.86(s,3H),2.92(dd,J=14.9,2.3Hz,1H),2.70 (dd,J=14.9,11.2Hz,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H) IR(KBr)3450,3350,3280,3050,3000,2950,2930,2880,2840,1735, 1720,1680,1650,1645,1640,1625,1560,1540,1520,1510cm-1(3)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -6-苯基-1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-2-羟基 -3,3,3-三氟丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,步骤(2)的目的化合物(450mg,0.598mmol)在THF(5ml) 中用氟化四丁铵的THF溶液(1.0M,0.718ml,0.718mmol)处理,得到 淡黄色结晶状目的化合物340mg(89%)。
mp217.0-218.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.23(d,J=8.6Hz,1H), 7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,2H),7.28(d, J=7.8Hz,2H),7.24-7.17(m,3H),7.11(dd,J=1.9,7.9Hz,2H), 6.69(d,J=7.0Hz,1H),6.17(d,J=7.7Hz,1H),5.28(s,2H),4.39 (d,J=16.2Hz,1H),4.22(d,J=16.2Hz,1H),4.07(m,1H),3.92 (m,1H),3.86(s,3H),2.91(dd,J=14.2,2.9Hz,1H),2.76(dd,J= 14.9,10.2Hz,1H) IR(KBr)3780,3450,3380,3270,3000,3020,2940,1735,1725,1705, 1700,1695,1660,1645,1640,1605,1595,1560,1535,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 638(MH+),472,253 (4)向步骤(3)的目的化合物(300mg,0.470mmol)的DMSO (3ml)和甲苯(3ml)混合溶液中添加WSCI的盐酸盐(451mg, 2.35mmol)和二氯乙酸(19.4μl),在室温搅拌5小时。
向反应液中 添加乙酸乙酯(100ml)之后,用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。
残渣用硅胶柱色谱法 (4∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)分离精制,得到淡黄色结晶状标题化合 物176mg(59%)。
mp186.0-189.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H), 7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.5 Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.23(d, J=7.5Hz,2H),7.21-7.15(m,3H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.14 (d,J=7.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.31(m,2H),4.22(m,1H),3.86 (s,3H),3.12(dd,J=14.2,2.3Hz,1H),2.62(dd,J=14.2,11.2Hz, 1H) IR(KBr)3380,3290,3070,3010,2930,1715,1665,1640,1600,1590, 1560,1520,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 636(MH+),470,253 实施例71 2-〔3-〔4-(羧基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基 -1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 实施例70标题化合物(110mg,0.173mmol)的THF(1ml)溶 液中添加氢氧化锂(18.2mg,0.433mmol)的水溶液(0.3ml),在室 温搅拌过夜。
向反应混合物中添加1N盐酸调至pH3,减压浓缩。
残渣 溶解在乙酸乙酯(100ml)中,用水和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁 干燥后,减压浓缩。
残渣用硅胶柱色谱法(75∶25∶1-二氯甲烷-乙 酸乙酯-乙酸)分离精制,得到无色结晶状标题化合物52mg(48%)。
mp214.0-216.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.88(d,J= 7.7Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.47-7.43(m,1H),7.34(t,J =7.8Hz,2H),7.26-7.10(m,7H),6.16(d,J=7.7Hz,1H),5.27(s, 2H),4.57(s,1H),4.31(s,1H),4.22(m,1H),3.11(dd,J=14.3, 2.6Hz,1H),2.61(dd,J=14.3,11.3Hz,1H) IR(KBr)3350,3280,3080,2930,2610,2500,2300,1750,1735,1720, 1705,1695,1680,1660,1635,1610,1600,1590,1560,1535,1525, 1505cm-1MS(CI,positive)m/z 622(MH+),470,444,253 实施例72 2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-6- 苯基-1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟- 2-氧代丙基)乙酰胺的合成 (1)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -6-苯基-1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-2-(叔 丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3-三氟丙基〕乙酰胺的合成用与实 施例53同样的方法进行。
即,实施例70步骤(1)的目的化合物(500mg, 0.893mmol)在二氯甲烷(10ml)中与三乙胺(1.00ml,7.20mmol)、 三光气(150mg,0.505mmol)和3-羟甲基苯甲酸甲酯(450mg, 2.71mmol)反应,得到淡黄色结晶状目的化合物549mg(81%)。
mp69-71℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.19(d,J=7.4Hz,1H), 8.04(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H), 7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,2H),7.31-7.19(m,5H),7.13(d,J=8.2 Hz,2H),6.18(d,J=7.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.39(d,J=16.3 Hz,1H),4.33(d,J=16.3Hz,1H),4.22(m,1H),4.08(m,1H),3.87 (s,3H),2.93(dd,J=14.9,2.3Hz,1H),2.70(dd,J=14.9,11.2Hz, 1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H) IR(KBr)3370,3290,3050,3010,2930,2920,2850,1720,1675,1640, 1600,1580,1510cm-1(2)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -6-苯基-1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-2-羟基 -3,3,3-三氟丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,步骤(1)的目的化合物(450mg,0.598mmol)在THF(5ml) 中用氟化四丁铵的THF溶液(1.0M,0.718ml,0.718mmol)处理,得到 淡黄色结晶状目的化合物381mg(99%)。
mp208.0-209.5℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.28(d,J=8.6Hz,1H), 8.07(s,1H),7.97(dt,J=1.9,7.7Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz, 1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.50(m, 1H),7.40(t,J=7.8Hz,2H),7.31(d,J=7.1Hz,2H),7.27-7.20 (m,5H),7.15(m,1H),6.21(d,J=7.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.43 (d,J=16.3Hz,1H),4.25(d,J=16.3Hz,1H),4.10(m,1H),3.96 (m,1H),2.95(dd,J=14.3,2.9Hz,1H),2.80(dd,J=14.3,10.2Hz, 1H) IR(KBr)3350,3250,3050,3020,3000,2950,1720,1675,1640,1605, 1590,1560,1520cm-1MS(CI,positive)m/z 638(MH+),472,253 (3)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -6-苯基-1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3 -三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,步骤(2)的目的化合物(74.2mg,0.116mmol)在二氯甲烷(2ml) 中与Dess-Martin periodinane(98.7mg,0.233mmol)反应,得到淡 黄色结晶状标题化合物42.6mg(58%)。
mp197.0-199.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.08(d,J=9.5Hz,1H), 8.03(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.74 (d,J=7.8Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.52-7.40(m,1H),7.33 (t,J=7.9Hz,2H),7.22(d,J=7.2Hz,2H),7.20-7.17(m,5H),6.14 (d,J=7.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.30(s,2H),4.21(m,1H),3.87 (s,3H),3.11(dd,J=14.2,2.2Hz,1H),2.61(dd,J=14.2,11.4 Hz,1H) IR(KBr)3350,1715,1660,1640,1585,1540,1520,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 636(MH+),508,470,253 实施例73 2-〔3-〔3-(羧基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-6-苯基 -1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成 用与实施例71同样的方法合成。
即,实施例72的标题化合物 (65.9mg,0.104mmol)在THF(1ml)中用氢氧化锂(4.79mg, 0.114mmol)的水溶液(0.3ml)处理,得到淡黄色结晶状标题化合物 13mg(20%)。
mp205.0-207.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.08(d,J=9.5Hz,1H), 8.01(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,2H),7.87(d,J=7.6Hz,1H), 7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.50-7.40(m,1H), 7.33(t,J=7.8Hz,2H),7.23(d,J=7.1Hz,2H),7.20-7.10(m,5H), 6.14(d,J=7.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.30(s,2H),4.21(m,1H), 3.11(dd,J=14.2,2.3Hz,1H),2.61(dd,J=14.2,11.3Hz,1H) IR(KBr)3350,2900,1720,1705,1690,1680,1675,1665,1660,1640, 1620,1585,1560,1515,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 622(MH+),510,470,253 实施例74 2-〔3-〔4-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-1,2 -二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-(3-氨基-2-氧代-1,2-二氢-1-吡啶基)- N-〔1-苄基-2-(叔丁基·二甲基甲硅烷基)氧-3,3,3-三氟 丙基〕乙酰胺的合成用与实施例2同样的方法进行。
即,实施例17步 骤(1)的目的化合物(15.0g,24.3mmol)在THF(120ml)溶液中, 在10%Pd/C(2.60g)存在下,在氢气氛围下反应,得到无色固体状 目的化合物11.4g(97%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J= 7.4Hz,2H),7.25-7.17(m,3H),6.58(dd,J=6.9,1.6Hz,1H),6.42 (dd,J=6.9,1.6Hz,1H),5.96(t,J=6.9Hz,1H),5.03(s,2H), 4.44(ABq,J=15.0Hz,2H),4.30(m,1H),4.12(m,1H),2.97(dd,J= 14.3,2.1Hz,1H),2.72(dd,J=14.3,11.3Hz,1H),0.94(s,9H), 0.22(s,3H),0.12(s,3H) IR(KBr)3420,3300,3200,3050,2900,2830,1680,1640,1590,1560, 1530cm-1(2)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-2-羟基-3,3,3 -三氟丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,步骤 (1)的目的化合物(1.00g,2.07mmol)在二氯甲烷(20ml)中与三 乙胺(2.30ml,16.6mmol)、三光气(347mg,1.17mmol)和4-羟甲 基苯甲酸甲酯(1.04g,6.28mmol)反应,得到淡黄色油状物(与4- 羟甲基苯甲酸甲酯的混合物)。
得到的油状物在THF(5ml)中用氟 化四丁铵的THF溶液(1.0M,2.48ml,2.48mmol)处理,得到无色结晶 状目的化合物905mg(78%)。
mp177.5-178.5℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.41(d,J=8.7Hz,1H), 7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2 Hz,2H),7.30-7.18(m,5H),7.07(dd,J=1.5,6.9Hz,1H),6.70(d,J =6.9Hz,1H),6.22(t,J=7.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.58(d,J= 15.7Hz,1H),4.45(d,J=15.7Hz,1H),4.13(m,1H),4.00(m,1H), 3.86(s,3H),2.98(dd,J=14.1,2.7Hz,1H),2.79(dd,J=14.1, 10.5Hz,1H) IR(KBr)3350,3280,3070,3010,3000,2930,1730,1720,1650,1580, 1560,1520,1515,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 562(MH+),396,369 (3)2-〔3-〔4-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,步骤 (2)的目的化合物(300mg,0.470mmol)在二氯甲烷(60ml)中与 Dess-Martin periodinane(566mg,1.34mmol)反应,得到微红色结 晶状标题化合物258mg(86%)。
mp131.5-133.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.20(d,J=9.9Hz,1H), 7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.79(dd,J=1.4,7.3Hz,1H),7.57(d,J =8.2Hz,2H),7.26-7.10(m,5H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.82 (dd,J=6.9,1.7Hz,1H),6.18(t,J=7.2Hz,1H),5.25(s,2H), 4.61(d,J=15.7Hz,1H),4.41(d,J=15.7Hz,1H),4.25(m,1H), 3.85(s,3H),3.12(dd,J=13.8,2.5Hz,1H),2.66(dd,J=13.8, 11.6Hz,1H) IR(KBr)3350,3290,3050,3020,2990,2950,1720,1715,1710,1700, 1695,1690,1660,1650,1645,1635,1630,1625,1615,1580,1560, 1520,1515cm-1MS(CI,positive)m/z 560(MH+),394,369,343,303 实施例75 2-〔3-〔4-(羧基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-1,2-二 氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例71同样的方法合成。
即,实施例72的标题化合物 (150mg,0.268mmol)在THF(2ml)中用氢氧化锂(25.2mg, 0.600mmol)的水溶液(0.5ml)处理,得到无色结晶状标题化合物30mg (21%)。
mp163.0-164.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.20(d,J=9.9Hz,1H), 7.94(d,J=8.3Hz,2H),7.79(dd,J=1.5,7.3Hz,1H),7.54(d,J =8.3Hz,2H),7.30-7.10(m,5H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.82 (dd,J=6.9,1.8Hz,1H),6.17(t,J=7.1Hz,1H),5.24(s,2H), 4.60(d,J=15.7Hz,1H),4.41(d,J=15.7Hz,1H),4.25(m,1H), 3.12(dd,J=13.9,2.7Hz,1H),2.66(dd,J=13.9,11.6Hz,1H) IR(KBr)3260,3050,2950,2600,2450,2300,1730,1720,1700,1680, 1670,1650,1640,1580,1560,1545,1535,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 546(MH+),528,510,394,376,366,350 实施例76 2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-1,2 -二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 (1)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-2-羟基-3,3,3 -三氟丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,实施 例74步骤(1)的目的化合物(1.00g,2.07mmol)在二氯甲烷(20ml) 中与三乙胺(2.30ml,16.6mmol)、三光气(347mg,1.17mmol)和3 -羟甲基苯甲酸甲酯(1.04g,6.28mmol)反应,得到淡黄色油状物(与 3-羟甲基苯甲酸甲酯的混合物)。
所得到的油状物在THF(5ml)中 用氟化四丁铵的THF溶液(1.0M,2.48ml,2.48mmol)处理,得到无色 结晶状目的化合物830mg(72%)。
mp172.0-173.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H), 8.02(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.82(dd,J=7.3,1.3Hz, 1H),7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.29-7.17(m, 5H),7.07(dd,J=1.7,6.9Hz,1H),6.69(d,J=7.0Hz,1H),6.22 (t,J=7.1Hz,1H),5.24(s,2H),4.58(d,J=15.7Hz,1H),4.44 (d,J=15.7Hz,1H),4.13(m,1H),3.99(m,1H),3.86(s,3H),2.97 (dd,J=14.1,2.8Hz,1H),2.78(dd,J=14.1,10.5Hz,1H) IR(KBr)3380,3270,3080,3050,3005,2995,2920,1730,1715,1660, 1645,1585,1555,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 562(MH+),396,369 (2)2-〔3-〔3-(甲氧羰基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代 -1,2-二氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2 -氧代丙基)乙酰胺的合成用与实施例53同样的方法进行。
即,步骤 (1)的目的化合物(300mg,0.470mmol)在二氯甲烷(60ml)中与 Dess-Martin periodinane(566mg,1.34mmol)反应,得到微红色结 晶状标题化合物269mg(90%)。
mp116.5-118.0℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.20(d,J=9.8Hz,1H), 8.01(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.78(dd,J=1.4,7.3Hz, 1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H)7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.25-7.13(m, 5H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.82(dd,J=6.9,1.7Hz,1H),6.18 (t,J=7.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.60(d,J=15.7Hz,1H),4.41 (d,J=15.7Hz,1H),4.25(m,1H),3.86(s,3H),3.12(dd,J=13.9, 2.5Hz,1H),2.65(dd,J=13.9,11.6Hz,1H) IR(KBr)3520,3350,3300,3200,3090,3080,3010,2930,2840,1730, 1720,1680,1645,1600,1560,1545,1525,1520,1510cm-1MS(CI,positive)m/z 560(MH+),394,366,343 实施例77 2-〔3-〔3-(羧基)苄氧羰基〕氨基-2-氧代-1,2-二 氢-1-吡啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基) 乙酰胺的合成 用与实施例71同样的方法合成。
即,实施例72的标题化合物 (150mg,0.268mmol)在THF(2ml)中用氢氧化锂(25.2mg, 0.600mmol)的水溶液(0.5ml)处理,得到无色结晶状标题化合物50mg (34%)。
mp137.0-138.5℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14-11.5(bs,1H),8.43(s,1H),8.19(d, J=9.8Hz,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.78(dd,J=1.5,7.4Hz, 1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.25-7.15(m, 5H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.82(dd,J=6.9,1.7Hz,1H),6.17 (t,J=7.21Hz,1H),5.22(s,2H),4.59(d,J=15.7Hz,1H),4.40 (d,J=15.7Hz,1H),4.24(m,1H),3.11(dd,J=13.8,2.6Hz,1H), 2.64(dd,J=13.8,11.6Hz,1H) IR(KBr)3500,3360,3300,3200,3050,1730,1680,1675,1665,1645, 1635,1595,1580,1575,1510,1505cm-1MS(CI,positive)m/z 546(MH+),528,394,376 实施例78 2-(5-乙酰氨基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢-1-嘧 啶基)-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙酰胺的合 成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例2的标题化合物 (559mg,1.26mmol)在THF(10ml)中与碳酸钠(372mg,3.51mmol) 和乙酰氯(0.10ml,1.4mmol)反应,得到无色结晶状标题化合物509mg (83%)。
mp110-112℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.73(s,1H),7.53(t,J=7.5Hz, 1H),7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.29(d,J=7.5Hz,2H),7.23-7.13(m, 5H),4.42(d,J=15.9Hz,1H),4.33(d,J=15.9Hz,1H),4.26(dd, J=11.5,2.2Hz,1H),3.13(dd,J=13.9,2.2Hz,1H),2.59(dd,J= 13.9,11.5Hz,1H),2.15(s,3H) IR(KBr)3300,1640,1515cm-1MS(SIMS,positive)m/z 487(MH+) 实施例79 2-〔2-(4-氟苯基)-5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例4的标题化合物 (600mg,1.30mmol)在THF(12ml)中与碳酸钠(384mg,3.62mmol) 和甲氧琥珀酰氯(0.18ml,1.5mmol)反应,得到无色无定形标题化合 物736mg(98%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.73(s,1H),7.34(dd,J=8.5,5.5 Hz,2H),7.22-7.12(m,7H),4.45(d,J=16.5Hz,1H),4.27(m,1H), 4.25(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),3.60(s,3H),3.12(dd,J=14.2, 2.1Hz,1H),2.76(t,J=7.3Hz,2H),2.62-2.54(m,3H) IR(KBr)3300,1720,1655,1645,1605,1525,1500cm-1实施例80 2-〔2-(4-氟苯基)-5-羟基琥珀酰氨基-6-氧代-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 用与实施例60同样的方法合成。
即,实施例79的标题化合物 (347mg,0.602mmol)在THF(10ml)中与0.1N氢氧化钠水溶液 (10ml)反应,得到无色结晶状标题化合物295mg(87%)。
mp140-147℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.75(s,1H),7.35(dd,J=8.5,5.5 Hz,2H),7.22-7.12(m,7H),4.45(d,J=16.2Hz,1H),4.27(m,1H), 4.25(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),3.12(dd,J=13.9,2.0Hz,1H), 2.71(t,J=6.3Hz,2H),2.59(dd,J=13.9,11.5Hz,1H),2.51(t, J=6.3Hz,2H) IR(KBr)3320,3280,3060,1680,1655,1645,1600,1540,1520cm-1MS(SIMS,negative)m/z 561[(M-H)+]     实施例81 2-〔5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例8的标题化合物 (350mg.0.763mmol)在THF(8ml)中与碳酸钠(226mg,2.13mmol) 和甲氧琥珀酰氯(0.11ml,0.89mmol)反应,得到无色无定形标题化合 物250mg(57%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.72(s,1H),7.34(d,J=7.8Hz, 1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),7.21-7.12(m,6H),7.05(d,J=7.8Hz, 1H),4.38(brs,2H),4.21(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),3.60(s,3H), 3.12(dd,J=14.2,2.4Hz,1H),2.76(t,J=7.1Hz,2H),2.63-2.55 (m,3H),2.31(s,3H) IR(KBr)3250,1720,1645,1510cm-1实施例82  2-〔5-羟基琥珀酰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-苄基-3,3,3-三氟-2-氧代丙 基)乙酰胺的合成 用与实施例60同样的方法合成。
即,实施例81的标题化合物 (203mg,0.355mmol)在THF(5ml)中与0.1N氢氧化钠水溶液 (5ml)反应,定量得到无色无定形标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.13(brs,1H),9.47(s,1H),8.76(s, 1H),8.16(d,J=9.7Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.10 (m,9H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),4.37(brs,2H),4.21(m,1H),3.12 (dd,J=14.0,2.1Hz,1H),2.71(t,J=7.1Hz,2H),2.59(dd,J= 14.0,11.2Hz,1H),2.49(t,J=7.1Hz,2H),2.30(s,3H) 实施例83 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢-1 -嘧啶基〕-N-〔1-苄基-3,3-二氟-2-氧代-3-〔N- (羧甲基)氨基甲酰〕丙基〕乙酰胺的合成 (1)向DL-苯丙氨酸(25.26g,0.1529mol)的1,4-二噁烷 (300ml)、1N氢氧化钠水溶液(153ml)和水(153ml)的溶液中, 在冰冷却下滴加二聚碳酸二叔丁酯(39ml,0.17mol)。
得到的混合物 边徐徐回到室温边搅拌21小时之后,浓缩到约200ml。
向浓缩液中添 加乙酸乙酯(450ml),在冰冷却下添加柠檬酸调至pH3。
分离有机 层,水层用乙酸乙酯进一步萃取。
合并的有机层水洗、用无水硫酸钠干 燥后,减压浓缩。
残渣用乙酸乙酯-己烷结晶,得到无色结晶状N-叔 丁氧羰基-DL-苯丙氨酸35.42g(87%)。
(2)向步骤(1)目的化合物(10.37g,39.08mmol)的二氯甲 烷(300ml)溶液中,添加三乙胺(5.6ml,40mmol)、六氟磷酸苯并 三唑-1-基氧三(二甲胺基)鏻(17.33g,39.18mmol)、N,O-二 甲基羟胺盐酸盐(4.23g,43.4mmol)和三乙胺(6.0ml,43mmol),在 室温搅拌3小时。
向反应液中添加三乙胺(2.1ml,15mmol),25分钟 后进一步添加三乙胺(l.0ml,7.2mmol),搅拌10分钟。
反应液用二 氯甲烷(1000ml)稀释,依次用3N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。
残渣用硅胶柱色谱法 (1∶1乙酸乙酯-己烷)分离后,用乙酸乙酯-己烷重结晶,得到无 色结晶状Nα-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨酸-N-甲氧基-N-甲基 酰胺10.17g(84%)。
(3)步骤(2)目的化合物(10.01g,32.46mmol)的乙醚 (325ml)和THF(100ml)混合溶液中添加氢化锂铝(1.54g, 40.6mmol),在室温搅拌40分钟。
反应液用冰冷却,添加硫酸氢钾水 溶液(7.74g/160ml)。
得到的混合物搅拌40分钟后,用乙醚(400ml) 稀释,分离有机层。
水层进一步用乙醚萃取,得到的有机层合并,依次 用3N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁 干燥。
减压蒸出溶剂,得到无色固体状N-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨 醛7.36g(91%)。
(4)活性锌粉(4.76g,72.8mmol)和THF(15ml)的混合物 中,用10分钟时间边照射超声波边滴加步骤(3)目的化合物(7.23g, 29.0mmol)和溴二氟乙酸乙酯(9.3ml,73mmol)的THF(65ml)溶 液。
得到的混合物边时而搅拌边用超声波照射27分钟后,加热回流7 分钟。
反应混合物用冰冷却,添加1N硫酸氢钾水溶液(100ml),进 一步用1N硫酸氢钾水溶液(200ml)稀释,用二氯甲烷萃取。
萃取液 用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。
残渣用硅胶柱色 谱法(65∶35己烷-乙酸乙酯)和硅胶柱色谱法(2∶1己烷-乙酸乙 酯)分离精制,得到无色固体状4(S*)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2 -二氟-3(R*)-羟基-5-苯基戊酸乙酯3.38g(31%)。
(5)向步骤(4)目的化合物(2.14g,5.74mmol)的THF(12ml) 溶液中滴加1N氢氧化钠水溶液(5.9ml)。
得到的溶液在室温搅拌2.5 小时后,减压下蒸出THF。
得到的水溶液用水(10ml)稀释后冷冻干 燥,得到微黄色固体状4(S*)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2-二氟 -3(R*)-羟基-5-苯基戊酸钠2.14g(100%)。
(6)向步骤(5)的目的化合物(1.62g,4.43mmol)、HOBT (1.21g,8.97mmol)和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(1.51g,4.46mmol) 和DMF(20ml)溶液中添加N-乙基吗啉(0.57ml,4.5mmol)和 WSCI的盐酸盐(907mg,4.73mmol),在室温搅拌19小时。
反应液用 水稀释,用乙酸乙酯萃取。
萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10% 柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。
残 渣用硅胶柱色谱法(3∶2己烷-乙酸乙酯)分离精制,得到无色油状2 -〔4(S*)-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2-二氟-3(R*)-羟基-5 -苯基戊酰氟基〕乙酸苄酯1.51g(69%)。
(7)向步骤(6)目的化合物(1.47g,2.99mmol)的1,4-二 噁烷(5ml)溶液中添加氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5.3N,20ml), 在室温搅拌30分钟。
反应液减压浓缩后,残渣用乙醚结晶,得到无色 固体状2-〔4(S*)-氨基-2,2-二氟-3(R*)-羟基-5-苯基戊酰 氨基〕乙酸苄酯盐酸盐1.40g(96%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(brs,1H),8.07(brs,3H),7.43-7.23 (m,11H),5.16(s,2H),4.00(brs,2H),3.97-3.87(1H),3.68(dd,J= 9.8,4.5Hz,1H),3.10(dd,J=13.5,4.7Hz,1H),2.89(dd,J=9.8, 4.5Hz) IR(KBr)3150,2900,1745,1670,1560cm-1(8)用〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸(参考例5标题化合物,653mg, 1.66mmol)、步骤(7)目的化合物(710mg,1.66mmol),同实施例1 一样形成酰胺键之后,进行氧化。
得到的化合物同实施例2一样脱保护, 得到淡褐色固体状标题化合物。
mp128-132℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.41(t,J=5.6Hz,1H),8.93(d,J= 7.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.28-7.05(m,9H),5.13(brs,2H),4.93(m, 1H),4.41(d,J=16.5Hz,1H),4.35(d,J=16.6Hz,1H),3.81(d,J =5.7Hz,2H),3.17(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),2.71(dd,J=14.3, 9.8Hz,1H),2.29(s,3H) IR(KBr)3250,3000,2900,1645,1600,1520cm-1MS(SIMS,positive)m/z 560(水合物,MH+),542(MH+) 实施例84 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢-1 -嘧啶基〕-N-〔1-苄基-3,3-二氟-2-氧代-3-〔N- (羧乙基)氨基甲酰〕丙基〕乙酰胺的合成 (1)代替甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的是使用β-丙氨酸苄酯对甲 苯磺酸盐,通过与实施例83同样的反应,得到无色油状3-〔4(S*) -〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2-二氟-3(R*)-羟基-5-苯基戊 酰氨基〕丙酸苄酯871mg(78%)。
(2)通过与实施例83步骤(7)同样的反应,从步骤(1)的 目的化合物得到淡黄色固体状3-〔4(S*)-氨基-2,2-二氟-3(R*) -羟基-5-苯基戊酰氨基〕丙酸苄酯盐酸盐740mg(100%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(t,J=5.3Hz,1H),8.10(brs,3H), 7.44-7.24(m,10H),7.18(brs,1H),5.09(s,2H),3.93(t,J=12.9 Hz,1H),3.61(dd,J=9.7,4.5Hz,1H),3.39(m,2H),3.10(dd,J= 13.5,4.6Hz,1H),2.88(dd,J=13.4,10.3Hz,1H),2.59(t,J=7.0 Hz,2H) IR(KBr)3400,3150,3000,2900,1715,1680,1540cm-1(3)用〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸(参考例5标题化合物,629mg,1.60mmol)、 步骤(2)目的化合物(705mg,1.59mmol),同实施例1一样形成酰 胺键之后,进行氧化。
得到的化合物同实施例2一样脱保护,得到微褐 色固体状标题化合物。
mp>152℃(分解) 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(brs,1H),8.81(d,J=7.3Hz,1H), 7.36-7.03(m,9H),5.13(brs,2H),4.94(m,1H),4.41,4.36(ABq,J= 16.5Hz,2H),3.33(m,2H),3.15(dd,J=14.3,3.8Hz,1H),2.71 (dd,J=14.2,9.5Hz,1H),2.33(t,J=7.3Hz,2H),2.29(s,3H) IR(KBr)3275,3050,2900,1645,1600,1530cm-1MS(SIMS,positive)m/z 574(水合物,MH+),556(MH+) 实施例85~93 用与实施例83和84同样的方法,合成了表6~7中所示的化合物。
实施例94 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代-3 -(乙氧羰基)丙基〕乙酰胺的合成 (1)4(S)-氨基-2,2-二氟-3(R)-羟基-5-苯基戊酸乙酯 盐酸盐的合成用与实施例83步骤(7)同样的方法进行。
即,4(S)- 〔(叔丁氧羰基)氨基〕-2,2-二氟-3(R)-羟基-5-苯基戊酸乙 酯(参考例6的中间体化合物,908mg,2.43mmol)用氯化氢的1,4- 二噁烷溶液(4N,6ml)处理,得到无色固体状目的化合物750mg (100%)。
(2)向〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1, 6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸(参考例5标题化合物,950mg,2.41mmol)、 步骤(1)目的化合物(748mg,2.41mmol)和HOBT一水合物(651mg, 4.82mmol)的DMF(10ml)溶液中添加三乙胺(0.40ml,2.9mmol) 和WSCI的盐酸盐(508mg,2.65mmol),在室温搅拌17小时。
反应 液倾入0.5N盐酸(60ml)中,用乙酸乙酯萃取。
萃取液用饱和碳酸氢 钠水溶液和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩。
残渣用 硅胶柱色谱法(98∶2氯仿-甲醇)分离精制,得到无色固体状2-〔5 -苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢-1-嘧 啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2(R)-羟基-3-(乙氧 羰基)丙基〕乙酰胺1.77g(96%)。
(3)用与实施例53同样的方法,即,步骤(2)的目的化合物 (1.70g,2.21mmol)在二氯甲烷(20ml)溶液中用Dess-Martin periodinane(1.49g,3.51mmol)处理,得到无色结晶状标题化合物1.30g (91%)。
mp138-140℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J=6.8Hz,1H),8.88(s,1H), 8.42(s,1H),7.44(d,J=7.1Hz,2H),7.39(t,J=7.1Hz,2H), 7.36-7.17(m,10H),5.19(s,2H),4.86(m,1H),4.48(d,J=16.6Hz, 1H),4.41(d,J=16.6Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.09(dd,J =14.2,5.0Hz,1H),2.79(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.32(s,3H), 1.16(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr)3290,3020,2920,1775,1725,1655,1595,1515cm-1MS(SIMS,positive)m/z 647(MH+) 实施例95 2-〔5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6- 二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代-3 -羧基丙基〕乙酰胺的合成 用与实施例60同样的方法进行。
即,实施例94的标题化合物(200mg, 0.309mmol)在THF(4ml)溶液中与0.1N氢氧化钠水溶液(4ml) 反应,得到无色结晶状标题化合物171mg(89%)。
mp109-113℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.84(d,J=7.3Hz,1H), 8.42(s,1H),7.44(d,J=7.1Hz,2H),7.39(t,J=7.1Hz,2H), 7.36-7.17(m,10H),5.18(s,2H),4.94(m,1H),4.43(m,2H),3.13 (dd,J=14.3,4.1Hz,1H),2.75(dd,J=14.3,9.4Hz,1H),2.31(s, 3H) IR(KBr)3350,3020,1720,1655,1505cm-1MS(SIMS,positive)m/z 619(MH+) 实施例96 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢-1 -嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代-3-(乙氧 羰基)丙基〕乙酰胺的合成 用与实施例2同样的方法进行。
即,实施例94的标题化合物 (930mg,1.44mmol)在甲醇(10ml)溶液中,在10%Pd/C(306mg) 的存在下,在氢气氛围下反应,得到无色结晶状标题化合物682mg(92 %)。
mp146-147℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J=6.8Hz,1H),7.31-7.09(m, 10H),5.12(s,2H),4.85(m,1H),4.44(d,J=16.5Hz,1H),4.36(d, J=16.5Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.09(dd,J=14.1,5.0 Hz,1H),2.81(dd,J=14.1,9.0Hz,1H),2.30(s,3H),1.18(t,J= 7.1Hz,3H) IR(KBr)3400,3310,3020,1750,1640,1605,1520cm-1MS(SIMS,positive)m/z 513(MH+) 实施例97 2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6-二氢-1 -嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代-3-羧基丙 基〕乙酰胺的合成 用与实施例60同样的方法进行。
即,实施例96的标题化合物 (90.2mg,0.176mmol)在THF(2.5ml)溶液中与0.1N氢氧化钠水 溶液(2.5ml)反应,得到无色结晶状标题化合物71mg(83%)。
mp118-121℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.10(m, 10H),4.94(m,1H),4.42(d,J=16.5Hz,1H),4.37(d,J=16.5Hz, 1H),3.13(dd,J=14.2,4.1Hz,1H),2.75(dd,J=14.2,9.3Hz,1H), 2.30(s,3H) IR(KBr)3400,3300,3050,1690,1655,1605,1555cm-1MS(SIMS,negative)m/z 483〔(M-H)+] 实施例98 2-〔5-甲氧琥珀酰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代- 3-(乙氧羰基)丙基〕乙酰胺的合成 用与实施例55同样的方法合成。
即,实施例96的标题化合物(470mg, 0.917mmol)在THF(10ml)溶液中与碳酸钠(272mg,2.57mmol) 和甲氧琥珀酰氯(0.14ml,1.1mmol)反应,得到无色无定形标题化合 物548mg(95%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.97(d,J=6.8Hz,1H), 8.78(s,1H),7.36-7.10(m,9H),4.87(m,1H),4.49(d,J=16.8Hz, 1H),4.43(d,J=16.8Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.59(s, 3H),3.10(dd,J=14.1,5.0Hz,1H),2.80(dd,J=14.1,9.0Hz, 1H),2.76(t,J=7.0Hz,2H),2.58(t,J=7.0Hz,2H),2.32(s, 3H),1.17(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr)3330,1775,1735,1690,1645, 1595,1515cm-1MS(SIMS,positive)n/z 627(MH+) 实施例99 2-〔5-羟基琥珀酰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1,6 -二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1(S)-苄基-3,3-二氟-2-氧代- 3-羧基丙基〕乙酰胺的合成 用与实施例60同样的方法进行。
即,实施例98的标题化合物 (265mg,0.423mmol)在THF(10ml)溶液中与0.1N氢氧化钠水溶 液(10ml)反应,得到无色结晶状标题化合物208mg(84%)。
mp134-136℃ 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.0(brs,1H),9.54(s,1H),8.90(d,J =7.2Hz,1H),8.79(s,1H),7.35-7.15(m,9H),4.96(m,1H),4.44(s, 2H),3.14(dd,J=14.2,3.9Hz,1H),2.75(dd,J=14.2,9.5Hz, 1H),2.70(t,J=6.9Hz,2H),2.50(m,2H),2.31(s,3H) IR(KBr)3700-2300,1755,1720,1700,1680,1655,1605,1510cm-1MS(SIMS,positive)m/z 585(MH+) 此外,上述实施例得到的化合物汇总列于表1~7中。
表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 实验例1:本发明化合物对人类心脏胃促胰酶的抑制活性 本发明化合物(Ⅰ)的抑制活性是以对人类心脏胃促胰酶的酰胺酶 活性的抑制活性来衡量的,其有效性评价如下。
在最终浓度2.5mM的合成基质N-琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯 氨酰-苯丙氨酸-对硝基苯胺存在下,以规定浓度系列(<×1,<×10, <×100倍当量)的本发明化合物对5nM的胃促胰酶引起的活性残存分 数变化来定量抑制活性。
抑制效果解析是利用双分子平衡反应线性化式 的Easson-Stedman图(Proc.Roy.Soc.B.1936,121,p141)的最小二 乘法进行的。
由这种解析得到的表观抑制常数(Kiapp),和从反应液 基质最终浓度及其它途径求出的Km值计算的抑制常数(Ki),来评 价抑制活性。
酶反应初始速度的定量,是以分光光度法,根据405nm 的吸光度增加,检测基质水解产生对硝基苯胺的生成量。
本发明化合物 的胃促胰酶抑制活性,是作为相对于抑制剂不存在下的酶活性而言抑制 剂存在下的活性残存分数计算的,最后计入对酶使用的基质浓度在初速 度保证吸光度以下的测定值,然后进行解析。
反应液组成是在含有0.1%Triton-X100、组成为Na2B4O7(100mM)-KH2PO4(50mM)的缓冲液(pH9.0)120μl中添加 20μl溶于10%二甲基亚砜(DMSO)的本发明化合物、20μl溶于同 种缓冲液的10%牛血清清蛋白、20μl溶于DMSO的基质、和20μl胃 促胰酶,使总量为200μl。
酶添加后立即开始记录吸光度,然后以准确的等时间间隔的吸光度 增加,记录成为一条进展曲线。
用以上的数据,必要时还要用反应结束时的吸光度与刚添加后的吸 光度之差,来定量相对于不添加抑制剂的对照组而言添加了抑制剂的样 品的残存活性并进行解析,或者,计算在一定时间间隔(≥20分钟) 内对照组和添加了抑制剂的样品的反应速度,并且以每10~30分钟向 前推移这种速度计算,从各自的总反应时间内平均的各自的反应速度来 定量同样的残存活性分数,即以这种方法解析抑制活性。
此外,对人类白血球弹性蛋白酶的抑制活性的测定,是使用N-甲 氧琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-缬氨酸-对硝基苯胺作为基 质,使用含有20mM CaCl2和0.1%吐温80的0.1M Tris盐酸(pH 8.0)作为缓冲液,其它与上述同样的组成和方法进行。
关于代表性的本发明化合物(Ⅰ)的人类心脏胃促胰酶抑制活性试 验结果列于表8中。
                          表8     化合物
Ki(μM)
    化合物
Ki(μM)
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
实施例8
实施例10
实施例29
实施例31
实施例32
实施例33
实施例45
实施例46
    7.2
    5.6
    4.1
    8.7
    7.0
    4.8
    5.9
    7.2
    3.9
    10.0
    8.4
    3.0
    4.7
    1.9
实施例47
实施例48
实施例50
实施例52
实施例53
实施例54
实施例58
实施例61
实施例62
实施例71
实施例73
实施例81
实施例86
实施例99
    13.0
    7.7
    8.3
    7.4
    9.3
    3.3
    2.5
    2.3
    1.8
    10.0
    4.8
    2.9
    2.9
    10.0
另一方面,对人类白血球弹性蛋白酶的抑制活性是任何一种化合物 都>105μM。
从上述结果可以看出,本发明化合物(Ⅰ)完全不抑制人类白血球 弹性蛋白酶,而强烈抑制人类心脏胃促胰酶。
制剂例1:锭剂 (1)本发明化合物(Ⅰ)                         10mg (2)直接压片用微粒No.209(富士化学公司)       46.6mg    偏硅酸铝酸镁                             20%    玉米淀粉                                 30%    乳糖                                     50% (3)结晶纤维素                               24.0mg (4)羧甲基纤维素钙                           4.0mg (5)硬脂酸镁                                 0.4mg (1)、(3)和(4)均事先过100目筛。
这种(1)、(3)、 (4)和(2)分别干燥,下降到一定含水率之后,以上述重量比用混 合机混合。
向完全均匀的混合粉末中添加(5),短时间(30秒)混 合,混合粉末压片(杵:6.3mmφ,6.0mmR),制成每片85mg的锭 剂。
这种锭剂必要时也可以用常用胃溶性薄膜包衣剂(例如聚乙烯基缩 醛二乙胺基乙酸酯)或食用着色剂包衣。
制剂例2:胶囊剂 (1)本发明化合物(Ⅰ)                    50g (2)乳糖                                935g (3)硬脂酸镁                            15g 上述成分分别称量后均匀混合,混合粉末灌装到硬胶囊中,每个装 200mg。
制剂例3:注射剂 (1)本发明化合物(Ⅰ)的盐酸盐            5mg (2)蔗糖                                100mg (3)生理食盐水                          10ml 上述混合液用膜过滤器过滤后,再进行除菌过滤,此过滤液分注于 无菌管形瓶中,充入氮气后密封,制成静脉内注射剂。
本发明的杂环类酰胺化合物及其药理学上可接受的盐,对于包括人 类在内的哺乳动物有优异的胃促胰酶群抑制作用,可经口和非经口给 药。
因此,可用作胃促胰酶抑制剂,且可用于预防·治疗以血管紧张素 Ⅱ引起的各种疾病为首的、起因于胃促胰酶的各种疾病等。
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