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新型2,3-苯并二氮杂衍生物

基本信息

  • 申请号 CN00810015.2 
  • 公开号 CN1370174A 
  • 申请日 2000/07/04 
  • 公开日 2002/09/18 
  • 申请人 埃吉斯药物工厂  
  • 优先权日期  
  • 发明人 Z·格里夫 G·斯扎伯 J·巴科克兹 Z·莱特凯 G·布拉斯科 G·希米格 G·吉格勒 M·B·马托尼 G·莱维 K·提汉伊 A·艾吉耶德 A·希默  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 匈牙利布达佩斯 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 唐晓峰 
  • 有效性 失效 
  • 法律状态 失效
  •  

摘要

本发明涉及新的通式(I)的2,3-苯并二氮杂衍生物和其盐,其中,R展开

权利要求书


1.以下通式的化合物和其可药用盐 其中 R1表示甲基、甲酰基、羧基、氰基、-CH=NOH、-CH=NNHCONH2或-NR5R6, 其中 R5和R6彼此独立地表示氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形 成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选择性地包含一个或多个氮、 硫和/或氧原子; R2是硝基或氨基; R3表示氢、低级链烷酰基或CO-NR7R8, 其中 R7和R8彼此独立地表示氢、低级烷氧基、低级烷基或低级环烷基 或与其相连的氮原子一起形成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选 择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子; R4是氢或低级烷基; 点划线具有下述含义: 如果R3和R4不存在,则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和 N7间的键为双键; 如果R3和R4存在,则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键 为单键;和 如果R3存在,而R4不存在,则在位置C8和C9间的键为双键和位置 C8和N7间的键为单键。

2.以下通式的化合物和其可药用酸加成盐 其中,R1和R2如权利要求1定义。

3.以下通式的化合物和其可药用酸加成盐 其中,R1、R2、R3和R4如权利要求1定义。

4.以下通式的化合物和其可药用酸加成盐 其中,R1、R2和R3如权利要求1定义。

5.根据权利要求1-4任一项的化合物,其中,R2是氨基。

6.根据权利要求5的通式IB的化合物。

7.根据权利要求6的化合物,其中,R1表示甲基或氰基;R2是氨 基;R3表示低级链烷酰基或-CONR7R8;R7是氢;R8是低级烷基、低级 烷氧基或低级环烷基和R4表示氢或甲基。

8.根据权利要求7的下述化合物: 7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7,8-二氢-8-甲基-9H-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。

9.根据权利要求7的下述化合物: 5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7-丙酰基-7,8-二氢-8-甲基-9H-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7,8-二氢 -8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-7,8-二氢 -8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-7,8-二氢-8- 甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-乙酰基-8-氰基-7,8-二氢-8-甲基 -9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7-丙酰基-7,8-二氢-8-甲基 -9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。

10.根据权利要求4的化合物,其中,R1为甲基;R2表示氨基;R3是低级链烷酰基或-CO-NR7R8;R7是氢和R8表示低级烷基、低级烷氧基 或低级环烷基。

11.根据权利要求10的下述化合物: 7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环 戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基 -7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基 -7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。

12.通式I的化合物和其可药用酸加成盐的制备方法,其中 R1表示甲基、甲酰基、羧基、氰基、-CH=NOH、-CH=NNHCONH2或-NR5R6, 其中 R5和R6彼此独立地表示氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形 成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选择性地包含一个或多个氮、 硫和/或氧原子; R2是硝基或氨基; R3表示氢、低级链烷酰基或CO-NR7R8, 其中 R7和R8彼此独立地表示氢、低级烷氧基、低级烷基或低级环烷基 或与其相连的氮原子一起形成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选 择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子; R4是氢或低级烷基; 点划线具有下述含义: 如果R3和R4不存在,则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和 N7间的键为双键; 如果R3和R4存在,则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键 为单键;和 如果R3存在,而R4不存在,则在位置C8和C9间的键为双键和位置 C8和N7间的键为单键; 该方法包括 a)为制备下式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 氧化通式II的8-甲基-5-(4-硝基-3-甲基-苯基)-9H-1,3-间二氧 杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 或者 b)为制备下式IV的5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂 环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸 氧化通式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间 二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂;或 c)为制备下式V的化合物 其中,Y表示离去基团,使式IV的化合物与能够引入基团Y的化 合物反应;或 d)为制备下式VI的化合物 其中,R7和R3如前定义,使式IV的羧酸或其式V的活泼衍生物与 通式HNR7R8的胺反应;或 e)为制备下式VII的化合物 其中,R1’表示氰基、-CH=NOH或-CH=NNHCONH2,将式III的化合 物中的甲酰基转化成R1’基团;或 f)为制备下式VIII的化合物 其中,R1和R4如前定义,通过加成或还原使C8-N7双键饱和;或 g)为制备下式IX的化合物, 其中,R3′是低级链烷酰基,使通式VIII的化合物与能够引入低级 链烷酰基的化合物反应;或 h)为制备下式X的化合物, 其中,Y是离去基团,R1和R4如前所述,使通式VIII的化合物与 能够引入-COY基团的化合物反应;或 i)为制备下式XI的化合物 其中,R1、R4、R7和R8如前定义,使通式X的化合物或相应的游离 羧酸与通式HNR7R8的胺反应;或 j)为制备下式XII的化合物 其中,Z表示离去基团,使通式II的化合物与能够引入-COZ基团 的化合物反应;或 k)为制备下式XIII的化合物 其中,R7和R8如前定义,使通式XII的化合物与通式HNR7R8的胺 反应;或 1)为制备通式I的化合物,其中,R2表示氨基,将通式I的相应 化合物还原,其中,R2是硝基; 并且,如果需要的话,将通式I的化合物转化成其可药用酸加成 盐或由盐转化成通式I的游离化合物。

13.根据权利要求12方法1)的方法,包括还原通式II、VII、IX、 XI、XII或XIII的化合物。

14.根据权利要求13的方法,其包括采用氯化亚锡(II)、连二亚 硫酸钠或通过催化加氢进行还原。

15.根据权利要求14的方法,包括采用雷内镍、钯或铂催化剂, 并使用氢源氢气、肼、肼水合物、甲酸、三烷基甲酸铵或碱金属甲酸 盐。

16.药物组合物,其包含通式I的化合物或其可药用酸加成盐作 为活性成分 其中 R1表示甲基、甲酰基、羧基、氰基、-CH=NOH、-CH=NNHCONH2或-NR5R6, 其中 R5和R6彼此独立地表示氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形 成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选择性地包含一个或多个氮、 硫和/或氧原子; R2是硝基或氨基; R3表示氢、低级链烷酰基或CO-NR7R8, 其中 R7和R8彼此独立地表示氢、低级烷氧基、低级烷基或低级环烷基 或与其相连的氮原子一起形成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选 择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子; R4是氢或低级烷基; 点划线具有下述含义: 如果R3和R4不存在,则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和 N7间的键为双键; 如果R3和R4存在,则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键 为单键;和 如果R3存在,而R4不存在,则在位置C8和C9间的键为双键和位置 C8和N7间的键为单键。

17.根据权利要求16的药物组合物,其包含通式I的化合物作为 活性成分,其中,R2是氨基。

18.根据权利要求17的药物组合物,其包含通式IB的化合物作 为活性成分。

19.根据权利要求18的药物组合物,其包含通式IB的化合物作 为活性成分,其中,R1表示甲基或氰基;R2是氨基;R3表示低级链烷 酰基或-CONR7R8;R7是氢;R8是低级烷基、低级烷氧基或低级环烷基和 R4表示氢或甲基。

20.根据权利要求19的药物组合物,其包含活性成分7-乙酰基 -5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7,8-二氢-8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊 烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。

21.根据权利要求19的药物组合物,其包含活性成分 5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7-丙酰基-7,8-二氢-8-甲基-9H-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7,8-二氢 -8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-7,8-二氢 -8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-7,8-二氢-8- 甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-乙酰基-8-氰基-7,8-二氢-8-甲基 -9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7-丙酰基-7,8-二氢-8-甲基 -9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。

22.根据权利要求16的药物组合物,其包含通式IC的化合物作 为活性成分,其中,R1为甲基;R2表示氨基;R3是低级链烷酰基或 -CO-NR7R8;R7是氢和R8表示低级烷基、低级烷氧基或低级环烷基。

23.根据权利要求22的药物组合物,其包含活性成分 7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环 戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基 -7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基 -7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。

24.具有神经保护作用的药物组合物,用于治疗伴随各种急性和 慢性神经变性的病症,特别是帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧 索硬化症、中风、急性头损伤、癫痫,对抗痉挛,缓减疼痛,影响呕 吐,治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题,用作抗焦虑药,对抗药物 成瘾和缓减帕金森氏综合征的症状。

25.权利要求16-23的药物组合物的制备方法,其包含使通式I 的化合物或其可药用酸加成盐与惰性固体或液体药物载体混合,将混 合物制成植物制剂形式。

26.通式I的化合物或其可药用酸加成盐在制备具有神经保护作 用的药物组合物中的用途,所述组合物用于治疗伴随各种急性和慢性 神经变性的病症,特别是帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬 化症、中风、急性头损伤、癫痫,对抗痉挛,缓减疼痛,影响呕吐,治 疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题,用作抗焦虑药,对抗药物成瘾和 缓减帕金森氏综合征的症状。

27.根据权利要求26的疾病的治疗方法,包括向需要进行治疗 的患者给药药学上有效量的通式I的化合物或其可药用酸加成盐。
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说明书

发明背景 本发明涉及新型2,3-苯并二氮杂衍生物和其制备方法,以及包 含该类化合物的药物组合物。
更具体地说,本发明涉及在其位置5处 带有4-氨基-或-硝基-3-甲基-苯基-取代基的1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-h]-[2,3]-苯并二氮杂,其制备方法,以及包含该化合物的药 物组合物。
现有技术 在现有技术中,在下述文献中描述了几种具有生物学活性的2,3- 苯并二氮杂衍生物:HU 155 572,HU 179 018,HU 191 698,HU 191 702,HU 195 788和HU 206 719。
所述公知的化合物具有抗焦虑、抗 抑郁、解痉、肌肉弛缓和神经保护性质。
谷氨酸是最重要的中枢神经系统刺激性神经递质(刺激性氨基 酸)。
谷氨酸神经递质的受体可分成两组,即离子亲合(ionotropic) 受体(与离子通道相连)和代谢亲合(metabotropic)受体。
离子亲合受 体在中枢神经系统的功能的几乎每一过程中均起作用,例如学习功能, 所有类型的记忆,与急性和慢性神经变性相关的过程和细胞衰退。
所 述的受体也在痛感、运动功能、排尿反射和心血管内环境稳定中起作 用。
离子亲合刺激性受体有两种类型,即NMDA和AMPA/cainate型受 体。
AMPA/cainate型受体首先负责所谓快速突触功能,而NMDA受体 调节由快速突触过程提供的缓慢突触活动。
因此,AMPA/cainate型受 体也可间接地影响NMDA受体的功能。
由上述可知,中枢神经系统和整 个器官的多数活动可借助于AMPA/cainate受体拮抗剂进行调节。
存在两种类型的AMPA/cainate受体拮抗剂,即竞争性和非竞争 性拮抗剂。
由于抑制剂的不同特性,非竞争性拮抗剂比起竞争性拮抗 剂来说更为有利。
非竞争性拮抗剂的首选代表是1-(4-氨基-苯基)-4- 甲基-7,8-亚甲二氧基-5H-2,3-苯并二氮杂,其是在大约15年前合 成出来的。
由于发现了此类化合物,已制备出几种非竞争性 AMPA/cainate受体拮抗剂2,3-苯并二氮杂[S.D.Donevan等:J. Pharmacol.Exp.Ther.,271,25-29(1994);E.S.Vizi等,CNS Drug Reviews,2,91-126(1996)]。
对AMPA/cainate受体显示出非竞争性拮抗剂作用的2,3-苯并二 氮杂的治疗作用是多方面的。
由本公司的研究化学家合成的2,3-苯 并二氮杂在所有类型的急性和慢性神经变性伴随的病症中可用作神 经保护剂,例如帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中 风、急性头损伤等。
除了上述应用之外,具有AMPA/cainate受体拮抗 作用的2,3-苯并二氮杂也可用于治疗其它病症,如癫痫、用作解 痉药、镇痛药、止吐剂、治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题、用作 抗焦虑药、对抗药物成瘾、缓减帕金森氏综合征的病症等[I.Tarnawa 和E.S.Vizi,Restorative Neurol.Neurosci.13,41-57,(1998)]。
发明详述 本发明的目的是提供具有良好的生物学性质的新的2,3-苯并二氮 杂衍生物。
上述目的通过本发明得到解决。
按照本发明,提供了以下通式的新型化合物和其可药用盐: 其中 R1表示甲基、甲酰基、羧基、氰基、-CH=NOH、-CH=NNHCONH2或-NR5R6, 其中 R5和R6彼此独立地表示氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形 成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选择性地包含一个或多个氮、 硫和/或氧原子; R2是硝基或氨基; R3表示氢、低级链烷酰基或CO-NR7R8, 其中 R7和R8彼此独立地表示氢、低级烷氧基、低级烷基或低级环烷基 或与其相连的氮原子一起形成5或6-元,饱和或不饱和的杂环,其选 择性地包含一个或多个氮、硫和/或氧原子; R4是氢或低级烷基; 点划线具有下述含义: 如果R3和R4不存在,则在位置C8和C9间的键为单键和位置C8和 N7间的键为双键; 如果R3和R4存在,则在位置C8和C9间的键和位置C8和N7间的键 为单键;和 如果R3存在,而R4不存在,则在位置C8和C9间的键为双键和位置 C8和N7间的键为单键。
根据在位置7,8和8,9间的双键,可将通式I的化合物分成三组。
在C8-C9位置间包含单键和在C8-N7位置间包含双键,并且R3和R4不存在的化合物相应于以下通式 其中,R1和R2如前所述。
在C8-C9位置间和在C8-N7位置间包含单键,并且R3和R4存在的化 合物相应于以下通式 其中,R1和R2如前所述。
在C8-C9位置间包含双键和在C8-N7位置间包含单键,并且其中R3存在而R4不存在的化合物相应于以下通式 其中,R1和R2如前所述。
发明详述 在本专利申请文件中所用的术语具有以下的定义。
术语“低级烷基”是指直链或支链的饱和烃基,其包含1-6,优选 1-4个碳原子(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等)。
术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的低级烷基 (例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等)。
术语“低级环烷基”是指包含3-6个碳原子的环烃基(如环丙基、环 丁基、环戊基或环己基)。
术语“选择性地包含一个或多种氮、硫和/或氧原子的5-或6-元饱 和或不饱杂环”例如可以是咪唑、吡唑、哒嗪、吡嗪、吡咯烷、噻唑、 噻嗪、哌啶、哌嗪或吗啉环等。
所述的杂环可选择性地带有一个或多 个相同或不同的取代基(如低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、羟基、 和/或卤素)。
术语“可药用酸加成盐”是指与可药用无机或有机酸形成的盐。
为 成盐,例如可采用下述酸:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、 富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、甲磺酸、 苯磺酸等。
通式I的化合物包含手性碳原子。
本发明包含通式I化合物的所 有的立体异构体和其混合物,包括外消旋体。
在存在一些取代基的情形下,通式I的化合物可以E-和Z-异构体 存在(互变异构体)。
本发明包括所有的E-和Z-异构体和通式Ia)化合 物的互变异构形式和其混合物。
本发明的一组优选化合物为通式I的衍生物,其中,R2为氨基。
通式IB的化合物,其中,R2表示氨基,具有特别优异的性质。
通式IB的化合物特别优选的亚组为以下的衍生物,其中,R1表示 甲基或氰基;R2是氨基;R3表示低级链烷酰基或-CONR7R8;R7是氢;R8是低级烷基、低级烷氧基或低级环烷基和R4表示氢或甲基。
上述化合物的特别优选的代表是7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯 基)-7,8-二氢-8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并 二氮杂。
通式IB的下述化合物也具有有价值的性质: 5-(3-甲基-4-氨基-苯基)-7-丙酰基-7,8-二氢-8-甲基-9H-1,3- 间二氧杂环戊烯并苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7,8-二氢 -8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基甲酰基)-7,8-二氢 -8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-7,8-二氢-8- 甲基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-7-乙酰基-8-氰基-7,8-二氢-8-甲基 -9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基-7-丙酰基-7,8-二氢-8-甲基 -9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。
本发明另一组优选的化合物为通式IC的衍生物,其中,R1为甲基; R2表示氨基;R3是低级链烷酰基或-CO-NR7R8;R7是氢和R8表示低级烷 基、低级烷氧基或低级环烷基。
通式IC化合物的优选代表为以下的衍生物: 7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环 戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基 -7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂; 7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-甲基 -7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。
按照本发明的另一个方面,提供了一种制备通式I的化合物和其 可药用酸加成盐的方法,其包括: a)为制备下式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 氧化通式II的8-甲基-5-(4-硝基-3-甲基-苯基)-9H-1,3-间二氧 杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 或者 b)为制备下式IV的5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂 环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸 氧化通式III的8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间 二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂;或 c)为制备下式V的化合物 其中,Y表示离去基团,使式IV的化合物与能够引入基团Y的化 合物反应;或 d)为制备下式VI的化合物 其中,R7和R3如前定义,使式IV的羧酸或其式V的活泼衍生物与 通式HNR7R8的胺反应;或 e)为制备下式VII的化合物 其中,R1’表示氰基、-CH=NOH或-CH=NNHCONH2,将式III的化合 物中的甲酰基转化成R1’基团;或 f)为制备下式VIII的化合物 其中,R1和R4如前定义,通过加成或还原使C8-N7双键饱和;或 g)为制备下式IX的化合物, 其中,R3’是低级链烷酰基,使通式VIII的化合物与能够引入低级 链烷酰基的化合物反应;或 h)为制备下式X的化合物, 其中,Y是离去基团,R1和R4如前所述,使通式VIII的化合物与 能够引入-COY基团的化合物反应;或 i)为制备下式XI的化合物 其中,R1、R4、R7和R8如前定义,使通式X的化合物或相应的游离 羧酸与通式HNR7R8的胺反应;或 j)为制备下式XII的化合物 其中,Z表示离去基团,使通式II的化合物与能够引入-COZ基团 的化合物反应;或 k)为制备下式XIII的化合物 其中,R7和R8如前定义,使通式XII的化合物与通式HNR7R8的胺 反应;或 l)为制备通式I的化合物,其中,R2表示氨基,将通式I的相应 化合物还原,其中,R2是硝基; 并且,如果需要的话,将通式I的化合物转化成其可药用酸加成 盐或由盐转化成通式I的游离化合物。
按照方法a),在式II化合物中,甲基被氧化成甲酰基,得到式 III的化合物。
氧化反应按照下述文献所述公知方法进行 [Houben-Weyl:Methoden der organischen Chemie,Aldehyde,Band E3,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,(1983)]。
可采用的氧化剂 优选氧化硒(IV)。
通式II的化合物可以与HU 191,702类似的方法制 备。
按照方法b),通式III的甲酰基化合物可被氧化成式IV的羧酸。
氧化反应可按照公知的方法进行[Houben-Weyl:Methoden der organischen Chemie,Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,(1985);Saul Patai: 酸衍生物化学(The chemistry of acid dirivatives),John Wiley 和Sons,New York]。
该反应优选借助于碱性介质中的硝酸银(I)。
按照方法c),通式V的化合物可通过使通式IV的羧酸与一种能 够引入基团Y的试剂反应而制备。
所述基团Y为一种适宜的离去基团, 如卤素(如氯或溴)、磺酰氧基(如烷基或芳基磺酰氧基,如甲磺酰氧 基、对溴苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基等)或咪唑基。
Y 特别优选咪唑基。
该方法可采用公知的方法进行[Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie,Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate,Band E5,Georg Thieme Verlag,Stuttgart, (1985)]。
咪唑基可通过使式IV的化合物与1,1’-羰基-二咪唑在作为 介质的溶剂中进行反应引入。
按照方法d),通式VI的氨基化合物可通过使通式IV的羧酸或其 通式V的活泼衍生物与通式HNR7R8的胺反应制备。
该反应可采用公知 的方法进行[Houben-Weyl:Methoden der organischen Chemie, Carbons ure und Carbonsaure-Derivate,Band E5,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,(1985);Saul Patai:酰胺基团化学(the chemistry of amide group),Interscience Publishers,1970)]。
优选采用以下通式V的化合物,其中,Y为咪唑基。
按照方法e),通式VII的化合物可通过将通式III中的甲酰基转 化成R1′基团制备。
按照公知方法进行:[Houben-Weyl:Methoden der 或ganischen Chemie,Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,(1985);Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie,organische Stickstoff-Verbindungen mit einer C,N-Doppelbindung,Teil 14, Georg Thieme Verlag,Stuttgart,(1990)]。
通式VII的化合物,其 中,R1′表示-CH=NOH基团,可通过使通式III的化合物与羟基胺或其 盐(如盐酸盐)反应制备。
将获得的产物用脱水剂处理后,形成通式 VII的化合物,其中,R1′表示氰基。
作为脱水剂,优选采用甲磺酰氯。
通式VII的化合物,其中,R1′为-CH=NNHCONH2基团,可通过使通式 III的化合物与氨基脲或其盐(如盐酸盐)反应制备。
按照方法f),通式VIII的化合物可通过加成或还原反应使C8-N7双键饱和来制备。
按照所述方法的实施方案,氰化氢加成到通式II化 合物的双键上。
从而获得通式VIII的化合物,其中,R1为氰基,R4为甲基。
按照该方法的进一步的实施方案,通式II或VI化合物的 C8-N7双键被饱和而得到通式VIII的化合物,其中,R1为甲基或通式 -CO-NR7R8的基团。
上述反应可采用公知的方法进行[Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie,Band IV,Reduktion,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,(1989)或HU 186 760]。
按照方法g),通式IX的化合物通过使通式VIII的化合物与一种 能够引入低级链烷酰基的试剂反应制备。
该可采用公知的方法进行。
作为酰化剂,可采用相应的酰氯和酸酐或氯化甲酸酯。
酰化反应可在 酸结合剂(如吡啶)存在下进行。
该反应可在-20℃至150℃下进行。
反 应在作为介质的有机溶剂中进行,从而,过量的酰化剂也可用作溶 剂。
按照方法h),通式X的化合物通过使通式VIII的化合物与能够 引入COY基团的试剂反应制备。
Y表示卤素、烷氧基、芳氧基、咪唑 基、吡咯烷基、哌嗪基或1,2,4-三唑基。
特别优选咪唑基。
反应可采 用卤化氢、卤代甲酸酯或1,1′-羰基二咪唑,这取决于Y的含义。
反应 可在-20℃至150℃下进行。
反应可在酸结合剂(如吡啶衍生物)存在或 不存在下进行。
按照该方法的优选实施方案,借助于1,1′-羰基二咪唑, 将咪唑基引入通式VIII的化合物中。
按照方法i),通式XI的化合物通过使通式X的化合物与通式 HNR7R8的胺反应制备。
胺化反应可采用公知的方法进行[Houben-Weyl: Amine,Bond XI,Georg Verlag,Stuttgart,(1957);S.Patai:胺 基团化学(The chemistry of amine group),Interscience Publishers,1968]]。
按照方法j),通式XII的化合物可通过使通式II的化合物与能 够引入基团-COZ的试剂反应制备。
符号Z表示离去基团,优选卤素、 烷氧基或芳氧基。
酰化反应优选采用相应的酰卤、酸酐、1,1’-羰基- 二咪唑、卤化氢或卤代甲酸酯进行。
该反应可在酸结合剂存在或不存 在下进行。
反应可为-20℃至150℃。
在反应过程中,在式II的原料 中存在的C8-N7双键移动至位置C8-C9
按照方法k),通式XIII的化合物通过使通式XII的化合物与通 式NHR7R8的胺反应制备。
该反应可采用公知方法进行[Houben-Weyl: Amine,Bond XI,Georg Verlag,Stuttgart,(1957);S.Patai:胺 基团化学(The chemistry of amine group),Interscience Publishers,1968)]。
按照方法l),R2表示氨基的通式I的化合物通过还原R2表示硝基 的通式I的相应化合物制备。
还原反应优选采用通式II、VII、IX、 XI、XII或XIII的硝基化合物进行。
反应可采用公知的方法进行。
因 此,可采用氯化亚锡(II)、连二亚硫酸钠或采用催化还原。
在后一种 情形下,可采催化剂雷内镍、钯或铂,而氢气、肼、肼水合物、甲酸、 三烷基甲酸铵或碱金属甲酸盐可用作氢源。
通式I的化合物可转化成可药用的酸加成盐,或者可由其与强碱 的盐变成游离形式。
这些方法均可按照公知方法进行。
由于通式I的化合物和其可药用酸加成盐具有非竞争性AMPA拮抗 活性,因而表现出显著的解痉、肌肉弛缓和神经保护作用,可有可能 用于优选抑制刺激性氨基酸受体的疾病或病症。
通式I的2,3-苯并二 氮杂在所有情形下均可采用,其中,AMPA/cainate非竞争性2,3- 苯并二氮杂类型是有效的。
因此,通式I的化合物例如可用于以下 的适应征:作为神经保护剂治疗由各种急性或慢性神经变性引起的病 症,如帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中风、急性 头损伤。
此外,通式I的化合物也可用于改善各种病症,如癫痫,作 为解痉药,镇痛剂,作为止吐药,对抗精神分裂症,偏头痛,排尿 问题,作为抗焦虑剂,对抗药物成瘾和缓减帕金森氏综合征。
通式I化合物的2,3-苯并二氮杂环在相对于苯环的对-氨基的 邻位带有甲基。
所述甲基的存在使其作用增强,表现在自身作用增强 和/或作用时间的延长。
令人惊奇地发现,在本发明在邻位带有甲基的 化合物中,其对氨基的酰化反应被抑制。
由于N-乙酰化反应是一个重 要的代谢步骤,进而,N-乙酰基-2,3-苯并二氮杂显示出弱的生物 学作用或甚至无效,这是由于化合物抑制的乙酰化失活更慢,从而造 成生物学作用增加。
通式I的化合物和其盐具有解痉作用、肌肉弛缓作用和神经保护 作用,有可能用于优选抑制刺激性氨基酸受体的疾病或病症。
通式I 的2,3-苯并二氮杂可用于AMPA/cainate非竞争性2,3-苯并二氮杂 型的拮抗剂有效的所有情形下。
因此,通式I的化合物例如可用于 以下的适应征:作为神经保护剂用于治疗由各种急性或慢性神经变性 引起的病症,如帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、中 风、急性头损伤。
此外,通式I的化合物也可用于改善各种病症,如 癫痫,作为解痉药,镇痛剂,止吐药,对抗精神分裂症,偏头痛, 排尿问题,作为抗焦虑剂,对抗药物成瘾和缓减帕金森氏综合征。
按照本发明的另一个方面,提供了包含通式I的化合物或其可药 用酸加成盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物可口服给药(如片剂、包衣片剂、胶囊、糖衣 丸、溶液、悬浮液或乳剂),非肠道给药(如静脉内、肌内或腹膜的注 射组合物),直肠给药(如栓剂)或局部给药(如软膏)。
本发明的固体或 液体药物组合物可通过药物工业中公知的方法制备。
口服固体药物组合物可包含粘合剂(如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯 烷酮等),载体(如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙),压片助剂(如硬脂 酸镁、滑石、聚乙二醇、硅酸等)和润湿剂(如十二烷基硫酸钠)。
口服液体组合物可例如为溶液、悬浮液或乳液,其可包含悬浮剂 (明胶、羧甲基纤维素等),乳化剂(如脱水山梨醇单油酸酯等),溶剂 (如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)和稳定剂(如对羟基苯甲酸甲酯)。
非肠道药物组合物通常可为活性成分与水或等渗盐水形成的无菌 溶液。
直肠组合物(如栓剂)包含分散于栓剂基料(如椰子油)中的活性成 分。
本发明的药物组合物可通过药物工业中公知的方法制备。
通式I 的化合物或其可药用酸加成盐与固体或液体药物载体和/或助剂混合, 形成其盖伦形式。
药物组合物的形式和其制备方法在下述文献中有述: Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Co.,Easton,USA,(1990)。
本发明的药物组合物通常包含0.1-95wt%的通式I的化合物或其 酸加成盐。
通式I化合物的每日剂量取决于各种因素(如活性成分的效 力,患者的年龄、体重和健康状况,给药方式,被治疗的治疗的严重 程度等)。
成人的平均每日剂量为0.5-1000mg,优选20-200mg通式 I化合物。
所述剂量可一次或多次给药。
在紧急情况下,可给药的单 次剂量为10-1000mg。
按照本发明的另一个特征,提供了通式I的化合物和其可药用酸 加成盐在制备具有神经保护作用的药物组合物中的用途,用于治疗由 各种急性或慢性神经变性引起的病症,如帕金森氏病、早老性痴呆、 肌萎缩性侧索硬化症、中风、急性头损伤、癫痫,具有解痉、镇痛、 止吐的药物组合物;用于治疗精神分裂症、偏头痛、排尿问题、抗焦 虑、药物成瘾和缓减帕金森氏综合征的组合物。
按照本发明的另一个方面,提供了治疗上述疾病的方法,包括向 需要进行治疗的患者给药药学上有效量的通式I的化合物或其可药用 酸加成盐。
本发明出人意料的发现在于,在2,3-苯并二氮杂的苯胺部分与 对氨基基团的邻位上的甲基取代导致N-乙酰化大为减少。
由于抑制乙 酰化,在动物实验中,本发明化合物比起其母化合物来说具有更强作 用和更长的持续时间。
N-乙酰化的减少率在人体治疗中具有优越性, 因为人类可为快速或慢速乙酰化物。
作为主要代谢途径,化合物进行 N-乙酰化的血浆水平可能在快速和慢速乙酰化物表型中显著不同,使 得难以确定这种化合物的适当的治疗剂量。
而本申请的出人意料的发 现减少了在人类治疗中快速和慢速乙酰化表型中具有这种困难的可能 性。
我们所使用的母化合物即为无邻位甲基取代的公知的2,3-苯并二 氮杂。
邻位取代对N-乙酰化率的影响 方法 将(WI)BR大鼠的肝切片在37℃下于氧化的(oxigenized) Krebs-Ringer溶液中进行培养,所述溶液中包含50μm的2,3-苯并二 氮杂(化合物A-F)。
在0、30和60分钟后,由培养的混合物中得到 0.5ml的等分试样。
按照所测量的化合物的停留时间,选择2,3-苯并二氮杂作为本 发明实验中的内标物。
采用高氯酸沉淀出血浆蛋白质,在碱化后用氯 仿萃取2,3-苯并二氮杂。
在蒸发至干后,将残余物溶解于洗脱液中。
采用带有C-18反相柱和240nm下UV检测器的Beckman System Gold HPLC。
不同的洗脱液用于对化合物进行最适当的分离:洗脱液 A:50% 2mM七氟丁酸,35%甲醇,15%乙腈。
洗脱液B:55% 2mM七 氟丁酸,25%甲醇,20%乙腈。
洗脱液C:50% 2mM七氟丁酯,40% 甲醇,10%乙腈。
在一定时间时,样品的N-乙酰基代谢产物含量的百分比按照下述 计算:代谢产物的峰面积除以化合物和代谢产物的峰面积之和。
方程: N-ac.met.(%)t=100×(N-ac.met.PAt)/(N-ac.met.PAt+ 化合物PAt) t:时间(30或60秒) N-ac.met.:N-乙酰基代谢产物 PA:峰面积 结果 下图显示了在邻-甲基化化合物的情形下,N-乙酰化总是比其母 化合物的情形下要慢,即邻-甲基化抑制了N-乙酰化。
                                 (实施例27)                                  (实施例38)                                  (实施例29)                                  (实施例30)                                  (实施例35)                                  (实施例36) 在MgCl2诱导的小鼠整体脑缺血中的神经保护作用 方法 将重量为20-25g的雄性NMRI小鼠随机地分配成每组10个小鼠 的治疗组。
将化合物溶解于5M的盐酸溶液和蒸馏水(5%/95%v/v) 中,然后用1M的氢氧化钠溶液调节pH值至3。
将化合物通过腹膜内 给药,用量为10ml/kg。
每一种化合物以增加剂量的水平实验四次, 另一组动物采用赋形剂处理。
治疗30分钟后,所有的小鼠均接受饱合 MgCl2溶液(5mg/kg)的静脉内的浓注,引起直接心脏停博并完全脑缺 血。
存活期间的增加(在注射MgCl2与最后看得见喘息之间的间隔)用 来度量神经保护作用,如Berga等[1]所述。
通过比较在赋形剂处理 组的测量值计算在存活期的变化百分数。
采用存活时间的变化百分数, 通过线性回归分析计算PD50(延长存活50%的剂量)。
结果 下表显示了与其母化合物相比,本发明的化合物在小鼠存活时间 上的影响。
    实验化合物
    实施例号
    X=H
    PD50,mg/kg i.p.
    X=CH3
    PD50,mg/kg i.p.
    化合物A
    实施例27

    8.3

    5.4
    化合物B
    实施例38

    18.7

    11.2
    化合物D
    实施例30

    27.4

    14.9
表中的所有三种邻-取代的衍生物其PD50值均低于其母化合物。
这 意味着,邻-甲基化增加了化合物的神经保护作用。
参考文献: 1.Berga,P.,Beckett,P.R.,Roberts,D.J.,Llenas,J., Massingham,R.:在脑缺氧和局部缺血的动物模型中吡拉西坦与二氢 麦角克碱间的协同作用,Arzneim.-Forsch.36,1314-1320(1986). 在大鼠中由体心温度降低估定的持续作用 方法 在对六只雄性Wistar大鼠进行治疗之前至少一个星期,用戊巴 比妥-Na(60mg/kg,i.p.;Nembutal,Phylaxia-Sanofi,布达佩 斯)使其麻醉。
将允许连续检测心体温度的无菌手术操作 TL11M2-C50-PXT或TA10TA-F40型无线电遥测术传递器(Data Sciences International,St.Paul,Minnesota,USA)植入大鼠的 腹膜腔。
在手术操作后,将大鼠用抗生素治疗(1ml/kg b.w.i.m. Tardomyocel,Bayer AG,Leverkusen,德国)。
将大鼠单独关在类型 2的塑料鼠笼中,可以自由取食和自来水。
将化合物溶解于5M盐酸 溶液和蒸馏水(5%/95%v/v)中,然后用1M的氢氧化钠溶液调节pH 值至3。
将化合物通过腹膜内给药,用量为10ml/kg。
由传递器发射的无线电信号用在每种鼠笼中设置的RLA1000型接 收器检测。
收集数据,并由Dataquest IV计算机数据采集系统进行 储存。
计算机设置到每隔2分钟测定样品体温10秒。
通过运行 Dataquest IV.系统物“Sort Utility”计算在30分钟内的平均值。
计 算程序的上限和下限被设置成排除生物学不大可能发生的值。
对6只 大鼠平均其单独个体的体温曲线。
与治疗前最后的数值进行比较,将峰值作用(PE)测量为体温的最 大降低。
采用平均值,持续作用时间(D)测量为从治疗到体温返回对照 水平的时间间隔。
结果 下表显示了与其母化合物相比,不同邻-取代的衍生物对大鼠体 温的的峰值作用(PE)。
    实验化合物
    实施例号
    X=H
    PE,Δ℃
    X=CH3
    PE,Δ℃
    化合物A
    实施例27

    -1.26

    -1.45
    化合物B
    实施例38

    -0.93

    -1.34
    化合物G
    实施例31

    -1.12

    -1.46
化合物G:               (实施例31) 表显示了与其母化合物相比,不同邻-取代的衍生物对大鼠体温 的的作用(D)持续时间。
试验化合物实施例号

    X=H
    D,小时
    X=CH3
    D,小时
    化合物A
    实施例27
    5

    >20

    化合物B
    实施例38
    6

    9

    化合物G
    实施例31
    5

    20

与它们的母化合物相比,对于不同的O-取代的衍生物来,体温的 最大降低较大,持续作用时间较长。
这意味着,与母化合物相比,O- 甲基化导致更强和更长的持续作用时间。
在下述的实施例中进一步详细说明了本发明,但它们并非对本发 明范围的限制。
实施例1 (±)-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-g]异苯并二氢吡喃 向3.30g(20.0mmol)3-甲基-4-硝基-苯甲醛和3.60g(20.0 mmol)(±)-5-(2-羟基-1-丙基)-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-a]苯在 40ml甲苯中的溶液中加入3.0mL浓盐酸。
将反应混合物在室温下搅 拌一天,然后将混合物用60mL甲苯稀释,用40mL水,20mL浓碳 酸钠溶液和20mL饱和氯化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥,然后真空蒸 发。
将获得的粗产物用80mL乙醇进行重结晶,从而获得4.59g的目 标化合物,收率76%,mp.:122-123℃。
C18H17NO5(327.34) 1H NMR(CDCl3)δ7.96(1H,d,J=8.8Hz),7.32(2H,s),6.60 (1H,s),6.07(1H,s),5.87(1H,d,J=1.2Hz),5.85(1H,d,J=1.2 Hz),5.66(1H,s),4.95(1H,m),2.75(2H,m),2.60(3H,s), 1.38(3H,d,J=6.0Hz)。
实施例2 5-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰基)-6-(2-氧代-1-丙基)-1,3-间二氧杂环 戊烯并[4,5-a]苯 将3.28g(10.0mmol)(±)-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-g]异苯并二氢吡喃溶解于60mL丙酮 中,然后,在用冰冷却的水进行冷却下,加入10mL Jones试剂,其 包含2.60g(26.0mmol)的CrO3和2.15mL浓硫酸。
将反应混合物 在室温下搅拌一天,然后,倾析出丙酮,并将残余物蒸发。
将蒸发后 的残余物和反应混合物的不溶性部分吸收于75mL二氯甲烷和75mL 水的混合物中。
使两相分开,水层分别用50mL二氯甲烷萃取两次。
合并后的有机相用50mL水,50mL饱和氧化钠溶液洗涤,用硫酸镁 干燥,和进行真空蒸发。
将获得的粗产物用50mL乙醇进行结晶,从 而获得2.15g的目标肥合物,收率62%,mp.:146-148℃。
C18H15NO6(341.32) 1H NMR(CDCl3)δ7.97(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.66 (1H,d,J=8.4Hz),6.82(1H,s),6.74(1H,s),6.04(2H,s), 3.97(2H,s),2.61(3H,s),2.22(3H,s)。
实施例3 3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-a]- 苯并吡啶(benzpyrilium)-高氯酸盐 将1.73g(5.07mmol)4-(3-甲基-4-硝基-苯甲酰基)-5-(2-氧 代-1-丙基)-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-a]-苯溶解于50mL乙酸乙 酯中,然后,加入0.85g(0.51ml,5.93mmol)70%的高氯酸,将 反应混合物在沸腾下搅拌1小时,以后,用冰冷却水冷却至4℃。
将 沉淀出的产物过滤,用10mL冷乙酸乙酯洗涤,从而获得2.08g的目 标化合物,收率97%,mp.:262-266℃。
C18H14ClNO9(423.77) 实施例4 8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将1.90g(4.48mmol)3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-g]苯并吡啶-高氯酸盐悬浮于35mL甲醇中, 然后,加入1.31g(1.30ml,26.23mmol)100%肼水合物,将反应 混合物在室温下搅拌一天。
将混合物进行真空蒸发,将残余物吸收于 50mL二氯甲烷中。
将有机溶液各用20mL水洗涤3次,用硫酸镁干 燥,然后真空蒸发。
将获得的粗产物用15mL乙醇进行重结晶。
获得 1.20g的目标化合物,收率79%,mp.:189-194℃。
C18H15N3O4(337.34) 1H NMR(CDCl3)δ7.98(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,s),7.58 (1H,dd,J=8.5和J=1.5Hz),6.78(1H,s),6.67(1H,s),6.07 (1H,s),6.01(1H,s),3.30(1H,d,J=12.3Hz),2.91(1H,d, J=12.3Hz),2.63(3H,s),2.16(3H,s)。
实施例5 (±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂 环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将1.69g(10.0mmol)的8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂溶解于75 mL二氯甲烷,5mL甲醇和3mL冰醋酸的混合物中。
在冰冷却水冷却 下,分多次向反应混合物中加入0.38g(10.0mmol)的氢硼化钠。
将 反应混合物在室温下搅拌1小时,然后用20mL水洗涤2次和用20mL 的饱和氧化钠溶液洗涤1次,用硫酸镁干燥,然后真空蒸发。
将获得 的粗产物用50mL乙腈进行重结晶,从而获得1.20g的目标化合物, 收率71%,mp.:124-127℃。
C18H27N3O4(339.35) 1H NMR(CDCl3)δ7.96(1H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,s),7.46 (1H,dd,J=8.4和J=1.5Hz),6.74(1H,s),6.50(1H,s),5.98 (2H,s),5.58(1H,宽s),4.09(1H,m),2.87(1H,dD,J=13.9 和J=4.0Hz),2.62(1H,dd,J=13.6和J=6.6Hz),2.61(3H,s), 1.27(3H,d,J=6.2Hz)。
实施例6 (±)-7-乙酰基-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将1.70g(5.0mmol)(±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基 -苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂在10 mL的乙酸酐中于室温下搅拌1天。
将反应混合物倒入100mL水和75mL 二氯甲烷的混合物中,再搅拌1小时,分多次加入碳酸钠将pH值调节 至8。
进行相分离,水相分别用25mL二氯甲烷萃取2次。
合并后的 有机相用50mL的饱和氧化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥,和蒸发。
将 获得的粗产物用15mL乙醇重结晶。
获得1.65g的目标产物,收率 87%,mp.:178-181℃。
C20H19N3O5(381.39) 1H NMR(CDCl3)δ8.04(1H,d,J=9.2Hz),7.50(2H,m),6.76 (1H,s),6.49(1H,s),6.02(2H,s),5.38(1H,m),3.01(1H, dd,J=13.6和J=3.3Hz),2.76(1H,dd,J=13.6和J=8.4Hz),2.64 (3H,s),2.29(3H,s),1.08(3H,d,J=6.6Hz)。
实施例7 (±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7-丙酰基-9H-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将1.70g(5.0mmol)(±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基 -苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂在10 mL的丙酸酐中于室温下搅拌1天。
将反应混合物倒入100mL水和75mL 二氯甲烷的混合物中,再搅拌1小时,分多次加入碳酸钠将pH值调节 至8。
进行相分离,水相分别用25mL二氯甲烷萃取2次。
合并后的 有机相用50mL的饱和氧化钠溶液洗涤,用硫酸镁干燥,和蒸发。
将 获得的粗产物用35mL乙醚重结晶。
获得1.40g的目标产物,收率 71%,mp.:172-175℃。
C21H21N3O5(395.42) 1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H,d,J=9.6Hz),7.54(2H,m),6.77 (1H,s),6.49(1H,s),6.01(2H,s),5.37(1H,m),2.98(1H,dd, J=14.5和J=3.4Hz),2.76(1H,dd,J=14.6和J=8.7Hz),2.66(2H, m),2.64(3H,s),1.14(3H,t,J=7.4Hz),1.09(3H,d,J=6.5 Hz)。
实施例8 (±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂 环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-7-甲酸-咪唑酰胺 将3.37g(10.0mmol)(±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝 基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂, 1.95g(12.0mmol)1,1’-羰基-二咪唑和75mL无水四氢呋喃的混 合物在沸腾下搅拌20小时。
将反应混合物用冰冷却水冷却。
滤出沉淀 的产物,用50mL乙醚洗涤,从而获得3.55g的目标产物,收率82%, mp.:223-226℃。
C22H19N5O5(433.43) 1H NMR((CD3)2SO)δ8.06(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,s),7.57 (1H,s),7.54(1H,dd,J=8.5Hz和J=1.5Hz),7.38(1H,s),7.04 (1H,s),7.13(1H,s),6.87(1H,s),6.13(1H,d,J=0.8Hz), 6.10(1H,d,J=0.9Hz),5.08(1H,m),3.30(3H,s),3.05(1H, dd,J=14.3和J=5.0Hz),2.73(1H,dd,J=14.2和10.2Hz),1.30 (3H,d,J=6.2Hz)。
实施例9 (±)-7-(N-环丙基-氨基甲酰基)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝 基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将4.33g(10.0mmol)(±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝 基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-7- 甲酸-咪唑酰胺在30mL环丙基胺中加热至沸加热6小时,然后,真空 蒸出胺。
将残余物吸收于75mL二氯甲烷中,分别用30mL水洗涤3 次,用硫酸镁干燥,然后真空蒸发。
将获得的粗产物用40mL乙醇和 10mL的乙醚进行重结晶,从而获得3.00g的目标化合物,收率71%, mp.:171-175℃。
C22H22N4O5(422.44) 1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,m),6.71 (2H,s),6.45(1H,s),6.00(1H,s),5.99(1H,s),5.48(1H, m),3.10(1H,m),2.85(1H,dd,J=14.5和7.2Hz),2.68(1H, m),2.63(3H,s),0.95(3H,d,J=6.6Hz),0.77(2H,m),0.54 (2H,m)。
实施例10 (±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7-(N-甲氧基-氨基 甲酰基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将2.03g(25.0mmol)甲氧基-胺盐酸盐和3.45g(25.0mmol) 碳酸钾在75mL无水二甲基甲酰胺中搅拌半小时,然后,加入2.17g (5.0mmol)(±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-7-甲酸- 咪唑酰胺。
将反应混合物搅拌16小时,然后在压力为55Pa下蒸出溶 剂。
将残余物悬浮于100mL水中,再搅拌半小时,用50mL水洗涤,干 燥。
将粗产物用30mL的乙腈和10mL的乙醚进行重结晶,得到1.59 g的目标化合物,收率77%,mp.:192-195℃。
C20H20N4O6(412.41) 1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H,s),8.00(1H,d,J=9.2Hz),7.41 (2H,m),6.73(1H,s),6.45(1H,s),6.01(1H,m),5.35(1H, m),3.81(3H,s),3.12(1H,dd,J=14.7和J=2.2Hz),2.85(1H, dd,J=14.7和J=6.6Hz),2.64(3H,s),1.00(3H,d,J=6.6Hz)。
实施例11 (±)-7,8-二氢-8-甲基-7-(N-甲基-氨基甲酰基)-5-(3-甲基-4-硝基- 苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将2.17g(5.0mmol)(±)-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基 -苯基)-9H-1,3间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-7-甲 酸-咪唑酰胺,75mL二氯甲烷和15mL33%甲胺的乙醇溶液的混合物 搅拌3小时。
将反应混合物进行真空蒸发,将残余物悬浮于75mL水 中。
将粗产物过滤,用25mL水洗涤,干燥,用25mL乙醇进行重结 晶,获得1.68g的目标化合物,收率85%,mp.:221-229℃。
C20H20N4O5(396.41) 1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H,d,J=9.2Hz),7.40(2H,m),6.72 (1H,s),6.53(1H,m),6.46(1H,s),6.01(1H,s),6.00(1H, s),5.463(1H,m),3.11(1H,m),2.89(4H,m),2.64(3H,s), 0.95(3H,d,J=6.6Hz)。
实施例12 8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(4-硝基-3-甲基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂,1.66g (10.5mmol)氧化硒(selen)(IV)和100mL二噁烷的混合物在80℃的 油浴上搅拌3小时。
将溶液用热的煤床进行过滤,用50mL的热二噁 烷洗涤,真空蒸发。
将获得的粗产物用20mL乙腈处理,获得2.42g 的目标化合物,收率69%,mp.:188-191℃。
C18H13N3O5(337.29) 1H NMR(CDCl3)δ9.54(1H,s),8.02(1H,d,J=8.4Hz),7.79 (1H,s),7.65(1H,dd,J=8.4Hz和J=1.8Hz),6.82(1H,s),6.61 (1H,s),6.15(1H,d,J=07Hz),6.03(1H,d,J=1.1Hz),4.11 (1H,d,J=12.8Hz),2.62(1H,d,J=12.1Hz),2.66(3H,s)。
实施例13 5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3] 苯并二氮杂-8-甲酸 向3.40g(20.0mmol)的硝酸银(I)和25mL水的溶液中加入1.60 g(4.0mmol)氢氧化钠的和25ml水。
将混合物搅拌10分钟,用50mL 四氢呋喃稀释,在冰冷却的水冷却下,加入3.51g(10.0mmol)8- 甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-h][2,3]苯并二氮杂。
将反应混合物在室温下搅拌5小时,用 木炭床过滤,用冷水洗涤。
用6N盐酸将溶液的pH值调节至2。
在冷 却后,将沉淀出的产物过滤,用10mL冷水洗涤,从而获得2.61g 的目标化合物,收率71%,mp.:185-186℃。
C18H13N3O6(367.32) 1H NMR((CD3)2SO)δ13.40(1H,宽s),8.08(1H,d,J=8.8Hz), 7.74(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.3Hz和J=1.5Hz),7.05(1H, s),6.83(1H,s),6.17(1H,s),6.10(1H,s),4.08(1H,d,J=12.7 Hz),2.75(1H,d,J=12.7Hz),2.57(3H,s)。
实施例14 5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3] 苯并二氮杂-8-甲酸-咪唑酰胺 将3.67g(10.0mmol)5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二 氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸悬浮于75mL无水二 甲基甲酰胺中,一次性加入1.95g(12.0mmol)1,1’-羰基-二咪唑。
将反应混合物在室温下搅拌5小时,用冰冷却水冷却。
将沉淀出的产 物过滤,用50mL乙醚洗涤,从而获得3.21g的目标化合物,收率 77%,mp.:132-136℃。
C21H15N5O5(417.38) 1H NMR((CD3)2SO)δ8.53(1H,s),8.08(1H,d,J=9.2Hz),7.81 (1H,s),7.80(1H,s),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,s), 7.10(1H,s),6.84(1H,s),6.18(1H,s),6.11(1H,s),4.17 (1H,d,J=13.6Hz),Hz),2.58(3H,s)。
实施例15 5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3] 苯并二氮杂-8-甲酸-酰胺 将4.17g(10.0mmol)5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二 氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸-咪唑酰胺悬浮于 85ml二氯甲烷和15mL 15%氨的水甲醇溶液中。
将反应混合物密封, 在室温下搅拌6小时。
将混合物用冰冷却水冷却。
将沉淀出的产物过 滤,用20mL乙醚洗涤,从而获得3.11g的目标化合物,收率85%, mp.:266-268℃。
C18H14N4O5(366.34) 1H NMR((CD3)2SO)δ8.08(1H,d,J=8.4Hz),7.82(1H,宽s), 7.73(1H,宽s),7.61(2H,m),7.01(1H,s),6.80(1H,s),6.16 (1H,s),6.09(1H,s),4.23(1H,d,J=12.5Hz),3.37(3H,s), 2.64(1H,d,J=12.5Hz)。
实施例16 (±)-7,8-二氢-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸-酰胺 将1.76g(5.0mmol)5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧 杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸-酰胺悬浮于75mL乙 醇和75mL二氯甲烷的混合物中,然后,一次性加入0.19g(5.0mmol) 四氢硼酸钠(IV)(sodium-[tetrahydrido-borate(IV)])。
,滴加入 于0.55g(5.0mmol)氯化钙在25mL乙醇中的溶液。
将反应混合物 在室温下搅拌25小时,然后真空蒸发。
将残余物在100mL水中加热 至沸,加热半小时,进行热过滤。
将获得的粗产物在50mL乙腈中加 热至沸,加热半小时,用冰冷却水冷却,过滤和用20mL乙醚洗涤,从 而获得1.27g的目标化合物,收率69%,mp.:246-249℃。
C18H16N4O5(368.35) 1H NMR((CD3)2SO)δ7.98(1H,d,J=8.8Hz,7.72(1H,d,J=5.1 Hz),7.49(1H,宽s),7.41(1H,d,J=8.1Hz),7.21(2H,宽s), 6.82(1H,s),6.47(1H,s),6.03(2H,s),4.30(1H,m),3.35 (3H,s),2.99(2H,m)。
实施例17 (±)-7-乙酰基-7,8-二氢-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧 杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸-酰胺 将3.68g(10.0mmol)(±)-7,8-二氢-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-甲酸- 酰胺悬浮于30mL乙酸酐中,在室温搅拌48小时。
将反应混合物用冰 冷却水冷却,将沉淀出的产物过滤和用20mL乙醚洗涤,从而获得 3.32g的目标化合物,收率81%,mp.:157-161℃。
C20H15N4O6(410.39) 1H NMR((CD3)2SO)δ8.05(1H,d,J=8.1Hz),7.56(2H,m),7.27 (1H,宽s),6.97(1H,宽s),6.87(1H,s),6.49(1H,s),6.07 (2H,s),5.45(1H,m),3.18(2H,m),2.32(3H,s),2.22(3H, s)。
实施例18 8-氰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将3.51g(10.0mmol)8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂,0.83g (12.0mmol)羟基-胺盐酸盐和1.09g(13.0mmol)无水乙酸钠和 100mL乙醇的混合物在沸腾下搅拌10小时。
然后,将反应混合物进 行真空蒸发。
将残余物悬浮于150mL水中,在室温下搅拌半小时,过 滤,用25mL水洗涤。
将获得的肟干燥,再悬浮于100mL二氯甲烷中, 加入2.42g(3.34ml,24.0mmol)三乙胺,瑞在冰冷却水冷却下滴 加入1.32g(0.93ml,12.0mmol)甲磺酰氯在10mL二氯甲烷中的 溶液。
将反应混合物在室温下搅拌4小时,分别用30mL水和30mL 饱和氯化钠溶液进行洗涤,用硫酸镁干燥,真空蒸发。
将获得的粗产 的用55mL乙腈进行重结晶,再用20mL乙醚洗涤,从而获得2.12g 的目标化合物,收率61%,mp.:211-214℃。
C18H12N4O4(348.32) 1H NMR((CD3)2SO)δ8.07(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,d,J=1.8 Hz),7.60(1H,dd,J=8.4Hz和J=1.8Hz),7.28(1H,s),6.88(1H, s),6.20(1H,s),6.15(1H,s),3.91(1H,d,J=13.9Hz),3.18 (1H,d,J=13.8Hz),2.56(3H,s)。
实施例19 5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-8-(脲亚氨基-甲基)-9H-1,3-间二氧杂环 戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将3.51g(10.0mmol)8-甲酰基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂,1.34g (12.0mmol)氨基脲盐酸盐,1.01g(12.0mmol)无水乙酸钠和100mL 无水乙醇的混合物在沸腾下搅拌6小时。
将反应混合物真空蒸发,将 残余物悬浮于100mL水中,在室温下搅拌半小时,过滤,和用25mL 水洗涤。
将获得的粗产的在75mL丙酮中加热至沸,加热半小时,用 冰冷却水冷却,将沉淀出的产物过滤,用10mL冷丙酮洗涤,从而获 得3.34g的目标化合物,收率81%,mp.:260-264℃。
C19H16N6O5(408.38) 1H NMR((CD3)2SO)δ10.63(1H,s),8.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,d,J=1.4Hz),7.64(1H,dd,J=8.4Hz和J=1.7Hz),7.49 (1H,s),7.26(1H,s),6.85(2H,宽s),6.77(1H,s),6.15(1H, s),6.08(1H,s),4.55(1H,d,J=12.5Hz),2.63(1H,d,J=12.4 Hz),2.57(3H,s)。
实施例20 7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7H-1,3-间二氧杂环戊 烯并[4,5-h[2,3]苯并二氮杂 将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂和25mL乙酰氯的混合 物在沸腾下搅拌3小时,然后,真空蒸出酰氯。
将残余物吸收于100 mL二氯甲烷中,用50mL饱和碳酸钠溶液和50mL水洗涤。
将有机相 用硫酸镁干燥,然后真空蒸发。
将获得的粗产物用50mL乙腈重结晶, 从而获得2.62g的目标化合物,收率69%,mp.:115-116℃。
C20H17N3O5(379.38) 1H NMR(CDCl3)δ7.98(1H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,d,J=1.8 Hz),7.46(1H,dd,J=8.4Hz和J=1.8Hz),6.76(1H,s),6.52(1H, s),6.08(1H,宽s),6.03(2H,宽s),2.63(3H,s),2.28(3H, s),2.26(3H,s)。
实施例21 7-(N-甲基-氨基甲酰基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7H-1,3- 间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂溶解于75 mL无水二噁烷中,然后,加入2.35g(1.89ml,15.0mmol)氯代甲 酸苯基酯,将反应混合物在80℃的油浴中加热3小时。
真空蒸出溶剂, 向残余物中加入30mL 33%甲胺的乙醇溶液。
将密封的烧瓶在室温下 搅拌1小时,蒸发。
将残余物吸收于100mL二氯甲烷中,分别用50mL 水洗涤两次,用硫酸镁干燥,然后真空蒸发。
将获得的粗产物用75mL 的乙醇重结晶,从而获得2.44g的目标化合物,收率62%,mp.: 246-248℃。
C20H18N4O5(394.39) 1H NMR(CDCl3)δ7.98(1H,d,J=8.1Hz),7.43(2H,m),6.69 (1H,s),6.42(1H,s),6.15(1H,s),6.09(1H,m),6.01(2H, s),2.96(3H,d,J=4.4Hz),2.62(3H,s),2.21(3H,s)。
实施例22 7-N-环丙基-氨基甲酰基)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 将3.37g(10.0mmol)8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯 基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂溶解于75 mL无水二噁烷中,加入2.35g(1.89mmol)的氯代甲酸苯基酯,将 反应混合物在80℃的油浴中加热1.5小时。
真空蒸出溶剂,向残余物 中加入15mL环丙基胺。
将混合物加热至沸加热2天。
真空蒸出过量 的胺。
将残余物吸收于100mL二氯甲烷中,分别用50mL水洗涤两次, 用硫酸镁干燥,然后真空蒸发。
将获得的粗产物用45mL的乙腈重结 晶,从而获得2.98g的目标化合物,收率71%,mp.:198-202℃。
C22H20N4O5(420.43) 1H NMR(CDCl3)δ7.99(1H,d,J=9.2Hz),7.42(2H,m),6.69 (1H,s),6.41(1H,s),6.22(1H,m),6.15(1H,s),6.07(2H, s),2.77(1H,m),2.62(3H,s),2.21(3H,s),0.82(2H,m),0.62 (2H,m)。
实施例23 (±)-8-氰基-7,8-氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间 二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 在100mL的弹管(由不锈钢制成)中称量加入10.12g(30.0mmol) 8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并 [4,5-h][2,3]苯并二氮杂和50mL冰醋酸。
向在15-20℃下的悬浮 液中,于5分钟内,加入冰冷却水冷却下的5.90g(90.6mmol)氰化 钾。
将弹管密封。
将反应混合物在70℃下搅拌24小时,冷却,再与 350mL二氯甲烷和350mL水搅拌,将两层分开。
水相用150mL二氯 甲烷萃取,有机相用50mL水洗涤,用硫酸镁干燥,和蒸发。
将残余 物用100mL乙醚进行结晶,过滤和用乙醚洗涤,从而获得10.40g 的目标化合物,收率95%,mp.:148-151℃。
C19H16N4O4(364.35) 实施例24 (±)-7-乙酰基-8-氰基-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝 基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 在搅拌下,在15℃下,向60mL乙酰氯中加入9.11g(25.0mmol) (±)-8-氰基-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间 二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。
形成的悬浮液在5分钟 内变成溶液,但在5分钟后,又形成悬浮液。
将反应混合物在25℃下 搅拌6天,然后进行真空蒸发。
向残余物中加入90mL水,将混合物 在冰冷却水冷却下搅拌半小时。
将沉淀出的结晶过滤,用冰冷却水冷 却。
将粗产的用150mL乙腈重结晶。
将结晶过滤,用乙腈和乙醚洗涤, 干燥,从而获得6.84g的目标化合物,收率67%,mp.:253-255℃。
C21H18N4O5(406.40) 1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H,d,J=9.0Hz),7.59(2H,m),6.99 (1H,s),6.52(1H,s),6.10(1H,d,J=1.3Hz),6.06(1H,d,J=1.3 Hz),3.08(2H,s),2.64(3H,s),2.28(3H,s),1.84(3H,s)。
实施例25 (±)-8-氰基-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-7-丙酰基 -9H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂 在15℃下,向55mL丙酰氯中加入7.06g(19.4mmol)(±)-8- 氰基-7,8-二氢-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-9H-1,3-间二氧杂 环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。
将反应混合物在25℃下搅拌8 天,然后真空蒸发。
向残余物中加入200mL水。
将混合物在冰冷却水 冷却下搅拌1小时。
将沉淀出的结晶过滤,用冰冷却水冷却。
将粗产 的用100mL乙腈重结晶。
将结晶过滤,用乙腈和乙醚洗涤,干燥,从 而获得6.30g的目标化合物,收率77%,mp.:191-193℃。
C22H20N4O5(420.41) 实施例26-39 用于还原按照实施例1-25制备的化合物的硝基的一般方法 方法A 将5.0mmol的硝基化合物溶解于100mL二氯甲烷和50mL甲醇 的混合物中。
将溶液在0.10g 10%钯炭催化剂存在下,在压力为5.065 ×105Pa下进行氢化。
在氢化后,滤除催化剂,将滤液真空蒸发,将 获得的粗产物进行重结晶。
方法B 将3.45g(25.0mmol)碳酸钾,3.92g(22.5mmol)连二亚硫酸 钠和0.14g(0.25mmol)N,N’-二-十八烷基-4,4’-二吡啶翁-二溴化 物溶解于100mL水中,然后,在氮气氛下,将作为原料使用的5.0 mmol的硝基化合物与100mL乙酸乙酯形成的溶液或悬浮液加入。
将 反应混合物在室温下搅拌2-3天,进行分层。
水相分别用50mL乙酸 乙酯萃取4次。
合并后的有机层用50mL饱和氯化钠溶液洗涤,用硫 酸镁干燥,用木炭床过滤,进行真空蒸发。
将获得的粗产物重结晶。
方法C 将6.8mmol的硝基化合物悬浮于130mL乙醇和30mL水的混合 物中。
向悬浮液中加入1.5g的10%钯-炭催化剂,然后,在10分钟 内,加入19.0g(383.0mmol)的98%肼水合物。
将反应混合物升温 至36℃,原料进入溶液。
将反应混合物在室温下搅拌2.5小时,再将 反应混合物冷却至25℃,产物沉淀出来。
滤除催化剂,各用100mL 的乙醇洗涤2次,用200mL氯仿洗涤2次。
将滤液进行真空蒸发。
向 结晶残余物中加入300mL的水,将混合物搅拌1小时。
再将结晶过滤 和用水洗涤。
将获得的粗产物进行重结晶。
下表1列出了所获得的化合物的特征数据。
                                   表1 实施
例号
       化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
 收率
 (%)
26



方法


A




5-(4-氨基-3-甲基-苯
基)-9H-7,8-二氢-8-甲基
-1,3-间二氧杂环戊烯并
[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
  C18H17N3O2

  (307.36)

  二甲基
  甲酰胺
  262-264



 64

元素分析            C                   H                 N
计算值:        70.34(%)            5.58(%)         13.67(%)
实测值:        69.99(%)            5.38(%)         13.25(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H,d,J=1.4Hz),7.10(1H,dd,J=8.2
Hz和J=2.0Hz),7.03(1H,s),6.69(1H,s),6.62(1H,s),
6.11(1H,d,J=0.7Hz),6.05(1H,s),5.24(2H,宽s),
3.34(1H,d,J=12.0Hz),2.69(1H,d,J=12.0Hz),2.07
(3H,s),2.01(3H,s)。

实施
例号
         化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
  收率
  (%)
27




方法
A

(±)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-
甲基-苯基)-7,8-二氢-8-甲
基-9H-1,3-间二氧杂环戊烯
并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂

  C20H21N3O3

  (351.41)


  乙腈
  121-123




  75



元素分析           C                      H                N
计算值:       68.36(%)               6.02(%)        11.96(%)
实测值:       67.51(%)               5.81(%)        12.16(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H,d,J=8.4Hz),6.76(1H,s),6.66
(1H,d,J=8.4Hz),6.58(1H,s),5.99(2H,m),5.22(1H,
m),4.08(2H,宽,s),2.66(2H,m),2.19(3H,s),2.01
(3H,s),1.31(3H,d,J=6.2Hz)。

实施
例号
    化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
  收率
  (%)
28




方法A


(±)-5-(3-甲基-4-氨基-苯
基)-7,8-二氢-8-甲基-7-
丙酰基-9H-1,3-间二氧杂
环戊烯并[4,5-h][2,3]苯
并二氮杂
  C21H23N3O3

  (365.44)


  乙腈
  170-172




  78



元素分析          C                  H                 N
计算值:      69.02(%)          6.34(%)          11.50(%)
实测值:      69.00(%)          6.28(%)          11.23(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.33(1H,dd,J=81.2Hz和J=1.8Hz),
6.76(1H,s),6.66(1H,d,J=8.3Hz),6.57(1H,s),
6.00(1H,d,J=1.3Hz),5.95(1H,d,J=1.3Hz),.21(1H,
m),4.05(2H,宽s),2.65(2H,m),2.47(1H,m),2.19
(1H,m),2.18(3H,d,J=6.4Hz),1.03(3H,t,J=7.5
Hz)。

实施
例号
        化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
 收率
 (%)
29




方法
  B

(±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯
基)-7-(N环丙基-氨基甲酰
基)-7,8-二氢-8-甲基
-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并
[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
  C22H24N4O3

  (392.46)


  乙醚
  179-181




 60



元素分析             C              H                  N
计算值:         67.33(%)       6.16(%)          14.28(%)
实测值:         67.29(%)       6.13(%)          14.10(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.29(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.2Hz和
J=1.6Hz),6.72(1H,s),6.66(1H,d,J=8.2Hz),6.57(1H,
s),6.08(1H,宽s),5.98(1H,s),5.95(1H,d,J=0.8Hz),
5.16(1H,m),3.95(2H,宽s),2.81(1H,dd,J=14.1Hz
和J=4.5Hz),2.64(2H,m),2.18(3H,s),1.15(3H,d,
J=6.3Hz),0.71(2H,m),0.51(2H,m)。

实施
例号
    化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
  收率
  (%)
30





方法
 A

(±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯
基)-7,8-二氢-8-甲基-7-(N-
甲氧基-氨基甲酰
基)-9H-1,3-间二氧杂环戊烯
并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂

  C20H22N4O4

  (382.42)



  乙醇
  150-152





  78




元素分析            C                 H                  N
计算值:        62.82(%)          5.80(%)          14.65(%)
实测值:        62.49(%)          5.83(%)          14.35(%)
1H NMR(CDCl3)δ8,30(1H,s),7,26(1H,宽s),7,25(1H,
dd,J=8,2Hz和J=2,2Hz),6,75(1H,s),6,67(1H,d,J=8,4
Hz),6,59(1H,s),6,01(1H,d,J=1,5Hz),5,98(1H,d,
J=1,5Hz),5,18(1H,m),3,77(3H,s),2,70(2H,m),
2,20(3H,s),1,23(3H,Hz).J=6,2 Hz)。

实施
例号
    化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
  收率
  (%)
31




方法
 A

(±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯
基)-7,8-二氢-8-甲基-7-(N-
甲基-氨基甲酰基)-9H-1,3-
间二氧杂环戊烯并
[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
  C20H22N4O3

  (366.42)


  乙腈
  177-180




  72



元素分析             C                H                  N
计算值:         65.56(%)         6.05(%)          15.29(%)
实测值:         64.91(%)         6.03(%)          14.98(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.34(1H,s),7.25(1H,dd,J=8.2Hz
和J=2.4Hz),6.73(1H,s),6.66(1H,d,J=8.2Hz),6.58
(1H,s),5.97(1H,d,J=1.1Hz),5.95(1H,d,J=1.1Hz),
5.87(1H,m),5.17(1H,m),3.98(2H,宽s),2.84(3H,
d,J=4.8Hz),2.81(1H,dd,J=14.2Hz和J=4.7Hz),2.64
(1H,dd,J=14.0Hz和J=10.2Hz),2.18(3H,s),1.15(3H,
d,J=6.3Hz)。

实施
例号
    化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
  收率
  (%)
32




方法
 A

(±)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-
甲基-苯基)-7,8-二氢
-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并
[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
-8-甲酸-酰胺
  C20H20N4O4

  (380.41)


  乙腈
  177-180




  72



元素分析            C               H                   N
计算值:        63.15(%)       5.30(%)            14.73(%)
实测值:        62.30(%)       5.05(%)            14.29(%)
1H NMR((CD3))SOδ7.30(1H,d,J=1.3Hz),7.18(1H,dd,
J=8.3Hz和J=1.9Hz),7.07(2H,宽s),6.98(1H,s),6.64
(1H,d,J=8.4Hz),6.60(1H,s),6.10(1H,d,J=0.6Hz),
6.06(1H,s),5.51(2H,宽s),5.24(1H,dd,J=12.3Hz
和J=5.0Hz),3.03(1H,dd,J=13.7Hz和J=5.0Hz),2.74
(1H,t,J=13.0Hz),2.08(3H,s),2.00(3H,s)。

实施
例号
            化合物命名

    Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
 收率
 (%)
33


方法B


5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-氰基
-9H-1,3-间二氧杂环戊烯并
[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
    C18H14N4O2

    (318.34)
  乙腈
  252-255


 54

元素分析                 C                    H                    N
计算值:             67.92(%)             4.43(%)            17.60(%)
实测值:             67.66(%)             4.30(%)            17.02(%)
1H NMR((CD3))SOδ7,27(1H,d,J=1,4Hz),7,19(1H,s),7,15(1H,dd,
J=8,Hz和J=1,8Hz),6,82(1H,s),6,65(1H,d,J=8,4Hz),6,18(1H,
d,J=0,7Hz),6,12(1H,d,J=0,7Hz),5,58(2H,宽s),3,75(1H,d,
J=13,6Hz),3,10(1H,d,J=13,6Hz),2,08(3H,s)。

  实施
  例号
              化合物命名

    Brutto式

   结晶溶剂
   Mp.℃
 收率
 (%)
   34


  方法A


5-(4-氨基-3-甲基-苯基)-8-(脲亚
氨基-甲基)-9H-1,3-间二氧杂环戊
烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
    C19H18N6O3

    (378.39)
   乙醇
   287-291


 68

元素分析                  C                      H                   N
计算值:              60.31(%)               4.79(%)           22.21(%)
实测值:              59.82(%)               4.67(%)           21.45(%)
1H NMR(CDCl3)δ10.54(1H,s),7.45(1H,s),7.20(2H,m),6.82(2H,
宽s),6.72(1H,s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),6.13(1H,s),6.03(1H,
s),5.38(2H,宽s),4.42(1H,d,J=12.5Hz),2.56(1H,d,J=12.5
Hz),2.09(3H,s)。

实施
例号
         化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
 收率
 (%)
35



方法
 B

7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基
-苯基)-8-甲基-7H-1,3-间二
氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]
苯并二氮杂
  C20H19N3O3

  (349.39)

  乙醇
  222-223



 63


元素分析           C                    H                  N
计算值:       68.75(%)             5.48(%)          12.03(%)
实测值:       68.43(%)             5.42(%)          11.80(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.28(1H,d,J=1.5Hz),7.13(1H,dd,J=8.2
Hz和J=2.0Hz),6.73(1H,s),6.72(1H,s),6.63(1H,d,
J=8.2 Hz),6.32(1H,d,J=1.2Hz),6.03(1H,d,J=1.1Hz),
5.96(1H,d,J=1.2Hz),3.90(2H,宽s),2.27(3H,d,
J=1.2Hz),2.23(3H,s),2.17(3H,s)。

实施
例号
    化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
 收率
 (%)
36




方法
 B

5-(4-氨基-3-甲基-苯
基)-7-(N-甲基-氨基甲酰
基)-8-甲基-7H-1,3-间二氧
杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯
并二氮杂
  C20H20N4O3

  (364.41)


  叔丁基甲
  基醚
  208-209



 69



元素分析           C                H                    N
计算值:       65.92(%)        5.53(%)             15.37(%)
实测值:       65.07(%)        5.48(%)             14.81(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H,d,J=1.1Hz),7.10(1H,dd,
J=8.2Hz和J=1.9Hz),6.66(1H,s),6.64(1H,s),6.63(1H,
d,J=8.2Hz),6.13(1H,s),6.03(1H,q,J=4.8Hz),6.00
(1H,宽s),5.94(1H,宽s),3.90(2H,宽s),2.93(3H,
d,J=4.9Hz),2.21(3H,s),2.16(3H,s)。

实施
例号
        化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
 收率
 (%)
37




方法
 B

5-(4-氨基-3-甲基-苯
基)-7-(N-环丙基-氨基甲酰
基)-8-甲基-7H-1,3-间二氧
杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯
并二氮杂
  C22H22N4O3

  (390.45)


  乙醇
  208-209




 65



元素分析           C                H                  N
计算值:       67.68(%)         5.68(%)          14.35(%)
实测值:       67.39(%)         5.69(%)          13.97(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H,s),7.08(1H,dd,J=8.4Hz
和J=2.2Hz),6.67(1H,s),6.66(1H,d,J=8.4Hz),6.64
(1H,s),6.22(1H,s),6.13(1H,s),6.01(1H,宽s),
5.95(1H,宽s),3.85(2H,宽s),2.72(1H,m),2.22(3H,
d,J=1.1Hz),2.17(3H,s),0.76(2H,m),0.60(2H,m)。

实施
例号
        化合物命名

  Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
 收率
 (%)
38




方法
 C

(±)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-
甲基-苯基)-氰基-7,8-二氢
-8-甲基-9H-1,3-间二氧杂环
戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二
氮杂
  C21H22N4O3

  (376.42)


  乙酸乙酯
  156-158




 62



元素分析            C                 H                    N
计算值:       67.01(%)           5.36(%)            14.88(%)
实测值:       64.39(%)           5.55(%)            14.42(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.39(1H,d,J=1.4Hz),7.30(1H,dd,J=2.0
和8.3Hz),6.96(1H,s),6.66(1H,d,J=8.3Hz),6.64
(1H,s),6.07(1H,d,J=1.3Hz),6.01(1H,d,J=1.3Hz),
4.06(2H,宽s),3.03(1H,d,J=14.0Hz),2.93(1H,d,
J=14.0Hz),2.18(3H,s),2.17(3H,s),1.81(3H,s)。

实施
例号
          化合物命名

    Brutto式

  结晶溶剂
  Mp.℃
  收率
  (%)
39




方法
 C

(±)-5-(4-氨基-3-甲基-苯
基)-8-氰基-7,8-二氢-6-甲
基-7-丙酰基-9H-1,3-间二氧
杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯
并二氮杂一水合物
    C22H22N4O3

    (408.46)


  乙醚
  162-163




  69



元素分析           C                    H                  N
计算值:       64.69(%)            5.92(%)           13.72(%)
实测值:       62.63(%)            5.62(%)           13.26(%)
1H NMR(CDCl3)δ7.39(1H,s),7.31(1H,d,J=8.2Hz),6.97
(1H,s),6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.63(1H,s),6.07(1H,
s),6.01(1H,s),4.06(2H,宽s),3.03(1H,d,J=13.9
Hz),2.92(1H,d,J=13.6Hz),2.60(1H,m),2.56(1H,
m),2.19(3H,s),1.81(3H,s),1.10(3H,t,J=7.4Hz)。

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