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制得水杨酸衍生物(硝基氧甲基)苯基酯的方法

基本信息

  • 申请号 CN00810022.5 
  • 公开号 CN1165511C 
  • 申请日 2000/06/21 
  • 公开日 2004/09/08 
  • 申请人 尼科克斯公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 G·卡斯塔尔迪 E·奥尔达尼 G·拉泽蒂 F·贝尼迪尼  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 法国巴黎 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利权部分无效宣告的公告 
  • 代理人 马崇德 
  • 有效性 有效专利 
  • 法律状态
  •  

权利要求书


1.制得下述式(I)化合物的方法: 其中: R1是OCOR3基;其中R3是甲基,乙基或直链或支链C3-C5烷基,或 具有5或6个原子的饱和杂环的残基,该残基含有独立选自O和N的 杂原子; R2是氢、卤素、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧 基;直链或支链C1-C4全氟烷基;单-或二-(C1-C4)烷基氨基; 所述方法包括下列步骤: a)使式(I-A)水杨酸衍生物的卤化物 其中Hal=Cl、Br,且R1和R2具有上述指定的定义,在碱存在下、在一 种有机溶剂中、或者在水与可与水混溶或不可混溶的有机溶剂的混合 物中,与羟苄基醇反应,得到下式(I-B)所示的化合物: 其中R1和R2如上定义; b)在无水条件下、在惰性有机溶剂中,用一混合物对化合物(I -B)进行硝化,得到式(I)的硝酰基衍生物;所用的混合物是由发 烟硝酸与一种与硝酸不同的无机酸或者与一种有机酸、或者与一种或 两种有机酸的酸酐形成的; c)通过在有机相中加水、分离该相、干燥并蒸发有机相来回收最 终产品。

2.根据权利要求1的方法,其中,在式(I)中,R1是乙酰氧基、 并且相对于羧基为邻位,R2是氢;酯基中的氧在(硝酰基)亚甲基的 邻、间或对位连接到被(硝酰基)亚甲基取代的芳香环上。

3.根据权利要求2的方法,其中酯基中的氧在(硝酰基)亚甲基 的间位连接到被(硝酰基)亚甲基取代的芳香环上。

4.根据权利要求1的方法,其中在步骤a)中所述碱为一种无机或 有机碱。

5.根据权利要求1的方法,其中在步骤a)中的有机溶剂是C1-C4脂肪醇;芳香烃,脂肪族酯,氯化有机溶剂,脂肪酮和/或环脂酮。

6.根据权利要求1~5之一的方法,其中在步骤a)中反应进行的 温度范围是-20℃至+50℃,相对于反应中的羟苄基醇摩尔数,使用的 酰卤(I-A)的摩尔数范围为1至2倍,而使用的碱的摩尔数范围为
0.1至2倍。

7.根据权利要求6的方法,其中相对于反应中的羟苄基醇摩尔数, 使用的酰卤(I-A)的摩尔数范围为1.2至1.5倍,而使用的碱的摩 尔数范围为0.5至2倍。

8.根据权利要求1的方法,其中在步骤b)中,进行硝化作用的温 度范围为-20℃至+40℃,相对于化合物(I-B)的摩尔数,硝酸摩尔 数比例为1至6,相对于化合物(I-B)的摩尔数,除硝酸之外的无机 酸、或上述有机酸或有机酸酐的摩尔数比例范围为0.5至6。

9.根据权利要求8的方法,其中相对于化合物(I-B)的摩尔数, 硝酸摩尔数比例为1至3,相对于化合物(I-B)的摩尔数,除硝酸之 外的无机酸、或上述有机酸或有机酸酐的摩尔数比例范围为1至3。

10.根据权利要求8或9的方法,其中的硝化作用是在酸酐存在 下进行的,其与羟基酯(I-B)预先混合,所产生的混合物加到在惰 性有机溶剂中的硝酸溶液中。

11.根据权利要求10的方法,其中的酸酐是乙酸酐。
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说明书

本发明涉及制得水杨酸衍生物(硝酰基甲基)苯基酯的方法。
在现有技术中已知可用各种方法制得水杨酸衍生物的(硝酰基甲 基)苯基酯。
在专利申请WO 97/16405中叙述了乙酰基水杨酸的酰氯 与(硝酰基甲基)苯酚反应。
(硝酰基甲基)苯酚通过包括下述步骤 的合成方法制得: -在有机溶剂中使苯酚与HBr反应,得到(溴甲基)苯酚,和 -在有机溶剂中使(溴甲基)苯酚与AgNO3反应,生成(硝酰基 甲基)苯酚。
基于(硝酰基甲基)苯酚与乙酰基水杨酸的酰氯反应的该方法表 现出下述缺点: -在第一合成步骤中得到的(溴甲基)苯酚是化学上不稳定的和 刺激性化合物。
-在与(溴甲基)苯酚的反应中使用的硝化剂是很昂贵的试剂。
-(硝酰基甲基)苯酚是不稳定化合物,它很容易以不可控制的 方式分解;在与乙酰基水杨酰氯反应之前必须将其纯化,这进一步增 加了生产成本,并在生产设备中需要增补装置。
总之,通过使用中间体(硝酰基甲基)苯酚来合成上述衍生物在 工业规模上实施是困难的和昂贵的。
在本申请人的PCT专利EP 00/00353中,叙述了式(I)的硝酰基 衍生物(见下面)的合成方法,其是用AgNO3使乙酰基水杨酸的(羟甲 基)苯基酯经受硝化作用,而该化合物是通过使酰氯与羟基苯甲醛反 应并且将醛基还原为伯醇而制得的。
如上所述,该方法也使用AgNO3作为硝化剂,因此从工业观点看不是很有利的。
此外,方法的总收率 不高。
按照现有技术的教导,有可能通过使乙酰基水杨酸(羟甲基)苯 基酯与基于硝酸的硝化试剂反应制得式(I)(见下面)的水杨酸硝酰 基衍生物。
然而,在现有技术的反应条件下,硝酸产生不利反应,例 如芳香族下一层的硝化作用(参见“硝化反应:方法和机理”,1984 VCH 编,269页)和伯醇氧化成醛类(参见“工业和实验室硝化作用”,1976 ACS,156页)。
因此,所述的现有技术方法也不能解决以工业规模制备上述的水 杨酸硝酰基衍生物的问题。
仍有需要以在所用的硝化剂和产率两个方面都比现有技术的方法 更加廉价、并且实际上不存在现有技术的缺陷的方法制备乙酰基水杨 酸(羟甲基)苯基酯的硝酰基衍生物。
本发明目的之一是制得水杨酸(硝酰基甲基)苯基酯衍生物、即 下述式(I)化合物的方法: 其中: R1是OCOR3基;其中R3是甲基,乙基或直链或支链C3-C5烷基,或 具有5或6个原子的饱和杂环的残基,该残基含有独立选自O和N的 杂原子; R2是氢、卤素,可能时直链或支链C1-C4烷基,可能时直链或支 链C1-C4烷氧基;可能时直链或支链C1-C4全氟烷基,例如三氟甲基; 单或二(C1-C4)烷基氨基; 在式(I)中,优选R1是乙酰氧基、并且相对于羧基为邻位,R2是氢;酯基中的氧在(硝酰基)亚甲基的邻、间或对位连接到被(硝 酰基)亚甲基取代的芳香环上;优选取代在间位; 所述方法包括下列步骤: a)使式(I-A)水杨酸衍生物的卤化物 其中Hal=Cl、Br,且R1和R2具有上述指定的定义,在碱存在下、在一 种有机溶剂中、或者在水与可与水混溶或不可混溶的有机溶剂的混合 物中,与羟苄基醇反应,得到下式(I-B)所示的化合物: 其中R1和R2如上定义; b)在无水条件下、在惰性有机溶剂中,用一混合物对化合物(I -B)进行硝化,得到式(I)的硝酰基衍生物;所用的混合物是由发 烟蒸硝酸与一种与硝酸不同的无机酸或者与一种有机酸、或者与一种 或两种有机酸的酸酐形成的。
c)通过在有机相中加水、分离该相、干燥并蒸发有机相来回收最 终产品。
在步骤a)中,所述碱可以是无机碱,例如碱金属(钠、钾、锂) 的氢氧化物,氧化物,碳酸盐和碳酸氢盐;或是一种有机碱,例如一 种叔胺,例如脂肪族、环脂族、杂环族,杂环芳香族的,例如三乙胺, 二异丙基乙基胺,N-甲基吗啉,二氮杂双环辛烷等。
在步骤a)中所用的有机溶剂可以是可与水混溶的有机溶剂,例如 C1-C4脂族醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇;或者一种不与水混 溶的有机溶剂,如芳香烃类,如甲苯和二甲苯,氯化的有机溶剂,如 二氯甲烷、氯苯,可使用的其他溶剂是脂族酯类,例如C1-C4酸与C1-C5醇的酯,如乙酸乙酯和乙酸丁酯等;脂族和环脂族酮类,如C3- C12酮,例如丙酮、甲基酮、环己酮等。
在步骤a)中,反应温度的范围为-20℃至+50℃,优选0℃至20℃; 相对于反应中的羟苄基醇摩尔数,使用酰卤(I-A)的量按摩尔比为1 至2,优选1.2至1.5;碱的量为按摩尔比0.1至2,优选0.5至2。
从反应混合物中回收化合物(I-B)的方法是:加入水,并且任 选地、当反应在水溶剂中或者在水与水溶性有机溶剂混合物中发生 时,加入与水不相混溶的有机溶剂,如乙酸乙酯或二氯甲烷,使相分 离,干燥有机相,将其蒸发,回收产品。
如果需要,该化合物可用溶 剂如正己烷、正庚烷、Ligroin、甲苯、甲醇、异丙醇、二异丙基醚等 或其混合物通过结晶进行纯化。
通常产率高于80%。
在步骤b)中,硝化反应的温度为-20℃至+40℃,优选0℃至20 ℃;硝酸的摩尔用量相对于羟基酯(I-B)摩尔数的比例是1至6,优 选1至3;相对于化合物(I-B)的摩尔数,有机酸或除硝酸之外的无 机酸或上面定义的酸酐的摩尔量的比例为0.5至6,优选1至3。
除硝酸之外的无机酸例如是硫酸;有机酸例如是甲磺酸,三氟甲 磺酸,三氟乙酸,三氯乙酸,乙酸;有机酸酐例如是乙酸酐,三氟甲 磺酸酐,三氟乙酸酐,三氯乙酸酐等,或者如三氟乙酸-三氟甲磺酸 酐的混合酸酐等。
在步骤b)中用的惰性有机溶剂是一种在大气压下沸点低于200℃ 的溶剂,并且它可为氯化溶剂,如二氯甲烷;或者是一种硝基烷,如 硝基甲烷,或是一种脂族或环脂族醚,如甲基叔丁基醚,四氢呋喃等; 一种酯,例如乙酸乙酯;或一种脂族或芳香族腈,如乙腈、苯甲腈。
溶剂的体积不严格,通常,相对于反应中的羟基酯(I-B)的重 量,所述体积是1至20倍。
当步骤b)中的硝化作用在上述定义的有机酸酐存在下进行时,优 选该酸酐首先与羟基酯(I-B)混合,然后将所得混合物加到在惰性 有机溶剂中的硝酸溶液中。
优选所用的有机酸酐是乙酸酐。
在步骤c)中,也可能用溶剂如正己烷、正庚烷、Ligroin、甲醇、 异丙醇或它们的混合物将得到的化合物进行重结晶。
下面的实施例描述本发明,但不限制发明的范围。
实施例1a在水-有机溶剂混合物中制备2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯基 酯(化合物I-B) 将3-羟甲基苯酚(25.25克,0.2摩尔)溶解在5%氢氧化钠溶 液(160毫升)中。
在室温和搅拌下,往所得到的溶液中加入乙酰水杨 酰氯(40.4克,0.2摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液。
该混合 物在室温和搅拌下保持2小时,然后用二氯甲烷萃取(2×100毫升)。
分出有机相,用硫酸钠干燥,真空下蒸发溶剂。
残留物用乙酸乙酯和 己烷的混合物重结晶。
得到2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯基酯(45.8 克,0.16摩尔,收率80%)。
M.P.:79°-81℃. 1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H);4.71(s,2H);7.07-8.2 (m,芳香8H). 实施例1b在与水不混溶的有机溶剂中制备2-乙酰氧基苯甲酸3~羟甲基苯 基酯(化合物I-B) 将3-羟甲基苯酚(10克,0.08摩尔)溶解在含有三乙胺(9.8 克,0.1摩尔)的甲苯(50毫升)中。
在5°-10℃和搅拌下,往此得 到的溶液中加入乙酰水杨酰氯(16克,0.08摩尔)在甲苯(50毫升) 中的溶液。
将混合物在搅拌下保持在上述温度范围2小时,然后倒入 水中,用二氯甲烷(2×100毫升)提取。
分出有机相,依次用25%w/v 的碳酸钾溶液、用水、用3%盐酸溶液、最后再用水洗涤,然后用硫酸 钠除水并真空蒸发溶剂。
残留物用异丙醇重结晶。
得到2-乙酰氧基苯 甲酸3-羟甲基苯基酯(45.8克,0.16摩尔,收率80%)。
M.P.:79°-81℃. 1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H);4.71(s,2H);7.07-8.2 (m,芳香8H). 实施例1c在可与水共混的有机溶剂中制备2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯 甲酯(化合物I-B) 将3-羟甲基苯酚(10克,0.08摩尔)溶解于丙酮(50毫升)中。
在所得溶液中悬浮碳酸钾粉末(22.2克,0.16摩尔)。
在5°-10℃温 度和搅拌下,往此悬浮液中加入乙酰水杨酰氯(16克,0.08摩尔)在 丙酮(50毫升)中的溶液。
该混合物在上述温度范围内和搅拌下保持 2小时,然后过滤并真空蒸发溶剂。
残留物用异丙醇重结晶。
得到2- 乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯基酯(21.0克,0.07摩尔,收率91%)。
M.P.:79°-81℃. 1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H);4.71(s,2H);7.07-8.2 (m,芳香8H). 实施例2在硫酸存在下通过用发烟硝酸将2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯 基酯硝化制备2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯。
将发烟硝酸(3.92克,62.2摩尔,相对于羟基酯I-B的摩尔数 为3摩尔)和硫酸96%(6.10克,62.2摩尔,相对于羟基酯I-B的 摩尔数为3摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液冷却至0℃,并用1 小时、在搅拌和在氮气氛中与2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯基酯(6 克,20.7毫摩尔)在25毫升二氯甲烷中的溶液进行加合。
然后将混合 物用二氯甲烷(50毫升)稀释并倒入水和冰(100克)中。
分出有机 相,用水洗涤,用硫酸钠除水,真空蒸发溶剂。
残留物用异丙醇结晶, 得到2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯(5.6克,17毫摩尔, 收率82%)。
M.P.:61°-62℃. 1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.31(s,3H);5.44(s,2H);7.16-8.22 (m,芳香8H). 实施例2a-2f重复实施例2,改变硝酸和硫酸相对于中间体2-乙酰氧基苯甲酸3 -羟甲基苯基酯(I-B)摩尔数的摩尔数。
在下面的表1中报告了所使 用的反应物相对于化合物I-B的摩尔比和2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰 基甲基苯基酯(I)、2-乙酰氧基苯甲酸3-(甲酰基)苯基酯(I-B1) 之间的相对百分比,当存在起始化合物(I-B)时,也要考虑在内。
该表表明,当使用的摩尔比硝酸/化合物(I-B)等于3和硫酸/ 化合物(I-B)等于1.5时,得到最高收率。


  实施例


   摩尔教
  HNO3/I-B



   当量
 H2SO4/I-B



  摩尔数
 H2SO4/I-B

              相对比
                %


    (I)

  (I-B)

  (I-B1)
    a
    b
    c
    d
    e
    f
    2
    2
    1
    1
    2
    3
    0
    1
    1
    0.5
    2
    3
    0
    0.5
    0.5
    0.25
    1
    1.5
    5
    25
    54
    5
    69
    99
    15
    0
    0
    14
    0
    0
    80
    75
    46
    55
    31
    1
                                    表1 实施例3在乙酸酐存在下,通过用发烟硝酸使2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲 基苯基酯进行硝化作用制备2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基 酯。
将发烟硝酸(1.44克,22.8毫摩尔)、乙酸酐(2.33克,22.8 毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液冷却至0℃,在搅拌下、用1 小时、在氮气氛中使该溶液与2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯基酯(6 克,20.7毫摩尔)在25毫升二氯甲烷中的溶液加合。
将混合物用1 小时加热到20℃,然后用二氯甲烷(50毫升)稀释,倒入水和冰(100 克)中。
分出有机相,用水洗涤,用硫酸钠除水,真空蒸发溶剂。
残 留物用异丙醇重结晶,得到2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯 (5.6克,17毫摩尔,收率82%)。
实施例4在乙酸酐存在下,通过用发烟硝酸使2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲 基苯基酯(乙酸酐与羟基酯的混合物)硝化制备2-乙酰氧基苯甲酸3 -硝酰基甲基苯基酯。
将发烟硝酸(1.44克,22.8毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中 的溶液冷至0℃,并在搅拌和氮气氛下用1小时与2-乙酰氧基苯甲酸 3-羟甲基苯基酯(6克,20.7毫摩尔)和乙酸酐(2.33克,22.8毫 摩尔)在25毫升二氯甲烷中的溶液进行加合。
用1小时将混合物加热 至20℃,然后用二氯甲烷(50毫升)稀释,并倒入水和冰(100克) 中。
分出有机相,用水洗涤,用硫酸钠干燥,真空蒸发溶剂。
残留物 用异丙醇结晶,得到2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯(6.42 克,19.5毫摩尔,收率94%)。
实施例5在甲磺酸存在下,通过用发烟硝酸使2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲 基苯基酯硝化制备2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯。
将汽蒸汽硝酸(1.44克,22.8毫摩尔)和甲磺酸(2.55克,22.8 毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液冷至0℃,并在搅拌和氮气 氛下用1小时与2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯基酯(6克,20.7毫 摩尔)在25毫升二氯甲烷中的溶液进行加合。
将混合物用二氯甲烷(50 毫升)稀释,并倒入水和冰(100克)中。
分出有机相,用水洗涤,用 硫酸钠干燥,真空蒸发溶剂。
残留物用异丙醇结晶,得到2-乙酰氧基 苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯(2.73克,8.29毫摩尔,收率40%)。
实施例6在乙酸酐存在下,通过用发烟硝酸使2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲 基苯基酯硝化制备2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯。
将发烟硝酸(990毫克,15.2毫摩尔)、乙酸酐(1.55克,15.2 毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液冷至0℃,并在搅拌和氮气 氛下用1小时与2-乙酰氧基苯甲酸3-羟甲基苯基酯(4克,13.8毫 摩尔)在25毫升二氯甲烷中的溶液进行加合。
用1小时将混合物加热 至20℃,然后用二氯甲烷(50毫升)稀释,并倒入水和冰(100克) 中。
分出有机相,用水洗涤,用硫酸钠干燥,真空蒸发溶剂。
残留物 用异丙醇结晶,得到2-乙酰氧基苯甲酸3-硝酰基甲基苯基酯(4.1 克,12.28毫摩尔,收率89%)。
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