八月瓜首页 > 专利查询 > >正文

神经紊乱的治疗

基本信息

  • 申请号 CN00810029.2 
  • 公开号 CN1360501A 
  • 申请日 2000/07/07 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 H·隆德贝克有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 C·桑切兹 S·霍格  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 丹麦哥本哈根 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 张元忠 
  • 有效性 期限届满 
  • 法律状态 【期限届满】
  •  

摘要

S-西酞普兰(西酞普兰的S-(+)对映体)或其药用盐用于制备治疗神经紊乱病的用途,包括焦虑状态,特别是一般性精神焦虑和社交性精神焦虑,创伤后紧张失调,强迫观念与行为失调和惊慌发作。
展开

权利要求书


1.S-西酞普兰或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经紊乱 药物方面的用途。

2.根据权利要求1的用途,其特征在于此药物以单位剂量施药。

3.根据权利要求1或2的用途,其特征在于单位剂量含有的活 性成分量从1.0mg至50mg,优选5mg/天至40mg/天,最优选10mg/ 天至20mg/天。

4.权利要求1至3任一项的用途,其特征在于此药物用于一般 性精神焦虑的治疗。

5.权利要求1至3任一项的用途,其特征在于此药物用于社交 性精神焦虑的治疗。

6.权利要求1至3任一项的用途,其特征在于此药物用于创伤 后紧张的治疗。

7.权利要求1至3任一项的用途,其特征在于此药物用于强迫 观念与行为失调的治疗。

8.权利要求1至3任一项的用途,其特征在于此药物用于惊慌 发作的治疗。

9.权利要求1至8的任一项用途,其特征在于此药物用于惊慌 失调的治疗。

10.权利要求1至8的任一项用途,其特征在于此药物用于特种 恐惧的治疗。

11.权利要求1至8的任一项用途,其特征在于此药物用于社交 性恐惧的治疗。

12.权利要求1至8的任一项用途,其特征在于此药物用于旷野 恐惧的治疗。
展开

说明书

                       本发明的领域 本发明涉及化合物S-西酞普兰(escitalopram,INN名)的应用, 它是熟知的抗抑郁药西酞普兰(citalopram)的S-对映体,即(S)- 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋 喃甲腈,或其医药上可用的盐,用于制备治疗神经紊乱,包括精神不 宁和惊慌发作的药物。
                          本发明的背景 西酞普兰是熟知的抗抑郁药,已在市场上销售多年,具有以下结 构: 它是一种选择性中心作用的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5- HT)再吸收抑制剂,因而具有抗抑郁活性。
该化合物的抗抑郁活性已 在一些出版物中有过报道,如J.Hyttel,Prog.Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.,1982,6,277-295和A. Gravem,Acta Psychiatr.Scand,1987,75,478-486,现在它被 销售用以治疗抑郁和惊慌病症。
进一步的公开显示该化合物在治理痴 呆和脑血管病方面有效,EP-A 474580。
在U.S.P 4943590中公开了S-西酞普兰以及它的制备方法。
西 酞普兰的立体选择性,即S-对映体的5-HT再吸收抑制,以及该对映 体的抗抑郁作用也已公开。
目前S-西酞普兰正开发为抗抑郁药。
研究已经表明,神经紊乱病人,包括精神不宁,尤其是一般性的 焦虑和惊慌发作,特别是与矿野恐怖相关的病人的生活质量的损害与 酒精中毒,精神分裂症或个性失调病人身上可见的伤残相当或更大。
而且,目前的治疗不总是有效或引起不可接受的副作用。
因而,在神经紊乱治疗中需要有用的替代治疗。
现已发现,S-西酞普兰在治理惊慌发作和禁不住的分神失调方 面,在神经紊乱,例如焦虑作用和突起作用的模式中显示有力的作 用。
                           本发明的说明 根据本发明,提供了S-西酞普兰的一种新用途,即用于制备治 疗神经紊乱用的药物。
在整个说明书和权利要求中,术语神经紊乱一词指的是一组心理 紊乱,包括精神不宁,特别是一般性焦虑和社交性不宁,创伤后紧张 失调,强迫观念与行为失调和惊慌发作。
术语一般性焦虑、社交性不宁、心灵创伤后失调和强迫观念与行 为失调各词如在DSMIV中所定义。
短语“惊慌发作”考虑任何疾病的治疗,这些疾病是与惊慌发作 有关的,包括恐慌失调,特种恐惧,社交恐惧和出现惊慌发作时的旷 野恐怖。
这些失调进一步如在DSMIV中定义。
恐慌发作是一个不连续 的时期,此间有强烈的恐惧,畏惧或惊骇突然出现,常与即将发生灾 难的感觉有关。
在发作期间,出现的症状有抖动,出汗,焦虑,呼吸 急促的感觉,气哽的感觉,胸痛或烦闷,恶心,感到头晕,不真实的 感觉,失控的害怕或变疯狂,怕染色,感觉异常和寒战或渐红。
惊慌失控的特征是周期性出现不可预计的惊慌发作,对此是持续 关注的。
旷野恐怖是在发生惊慌时,对于难以逃避在其中不能得到帮 助的地方或情况的焦虑,或躲避。
特有的恐惧和社交恐惧(原来一起 简称恐惧)的特征是明显和持续的害怕,这是过分的或不合理的,是 被特定物体或情况(飞行,登高,动物,见血等)或社会展现的情况 的出现或提前出现所暗示的。
出现惊慌发作的失控在发作出现的预见性上彼此不同,例如,在 惊慌失控中,发作是不可预见的,并与任何具体事件无关,而在特种 恐惧中,发作是由特种刺激引起的。
词组“惊慌失调的治疗”意思是减少发作次数或预防发作和/或 减轻发作的严重性。
类似地,一般性精神焦虑,社交性精神不宁,心 灵创伤后的紧张以及强迫观念与行为失调的治疗包括这些疾病的治 疗或预防,或减轻其症状。
根据本发明,S-西酞普兰可以用该化合物的碱或其医药上可接受 的酸加成盐,或酸酐,或这种盐的水合物。
在本发明中应用的该化合 物的盐是与无毒的有机或无机酸,特别是草酸形成的盐。
已经发现,S-西酞普兰在“成年大鼠中抑制足颤引起的超声发 声”试验中,“小鼠黑与白试验”以及烦渴试验中,显示有不同于外 消旋化合物的显著的作用。
这些模式是分别对于抗焦虑作用与抗惊慌 发作的作用以及强迫观念与行为失调的标准动物模式。
根据本发明,S-西酞普兰或其药学上可接受的盐可以任一适合的 途径,如口服或非肠胃的途径给药,为了这种给药,它可以任一适合 的形式存在,例如片剂,胶囊,粉末,糖浆或注射用的溶液或分散剂。
根据本发明的目的,本发明的化合物优选以固体药,适合片剂或胶 囊,或以注射用的悬浮液,溶液或分散液形式来给药。
固体药制剂的制备方法是本领域熟知的。
片剂可通过混合活性成 分与普通助剂和/或稀释剂,然后在一个方便的制片机中压制混合物 来制备,助剂或释释剂的实例包括:玉米淀粉,乳糖,滑石粉,硬脂 酸镁,明胶,树胶等,任何其它助剂或添加剂,例如色素,香料,防 腐剂等也可采用,条件是它们可与活性成分配伍。
本发明的化合物以单位剂量形式口服给药最方便,例如片剂或胶 囊,在一个剂量中含有活性成分从大约1.0mg至50mg,优选5mg/天 至40mg/天,最优选10mg/天至20mg/天。
按USP 4943590的介绍可制得S-西酞普兰的草酸盐,其碱或其 它药学上可接受的盐可通过标准方法获得。
根据本发明所采用的酸加成盐可通过在惰性溶剂中处理S-西酞 普兰与酸来制得,接着通过已知的方法沉淀,分离和选择性重结晶, 如果需要,通过湿磨或干磨将结晶产品粉碎成几微米的粒子,或从溶 剂-乳化工艺制备颗粒。
药理试验 按对于神经紊乱作用公认、可靠的试验模式试验S-西酞普兰。
以西酞普兰-外消旋化合物作对照。
对成年大鼠的足颤引起的发声试验 对年大鼠的足颤引起的发声试验(详细介绍见Sánchez C.,血 清药物serotonergic drugs对成年雄性大鼠足颤引起的超声发声的 作用。
Behav.Pharmacol.1993;4:267-277)是关于抗焦虑作用和 抗惊慌作用的试验。
试验程序 在研究之初,采用重150-175g的雄性大鼠(Wistar WU,查尔斯 得,德国)。
概括地,采用灰色有机玻璃并装上金属格网地板制造的试验笼 (22cm×22cm×22cm)。
从两极震动器发出足颤,在试验笼顶盖中央 放一个对20-30KHz超声波敏感的麦克风。
超声波从麦克风送到前置 放大器,在信号整流器中,AC信号转变成DC信号,记下整流器信号 的伏特大于原先测定的阈限水平的伏特所累积的时间。
第一试验期间前24小时动物是端端正正的。
在每只试验笼中接 着放入一只大鼠,此后立即给以每隔10秒一次4个1.0mA的不可逃 避足颤,颤动间隔5秒。
最初颤动后6分钟,动物从每只试验笼中离 开。
在试验日内,试验前30分钟给药或盐水。
大鼠每隔10秒接收到 4个1.0MA的不可逃避足颤,颤动间隔5秒,最后一次颤动后1分 钟开始记录超声发声,持续5分钟,记下发声耗费的总时间。
一周的 消除期之后大鼠可在新的试验期内使用,大鼠总共可用7-8周,在每 个试验期,随机分配用盐水或试验药处理动物组。
每个试验组有8只 动物,在每期内包括1个盐水处理组,2-4个药物处理组。
每种药至 少用重迭剂量进行2次独立的试验。
结果 试验表明,西酞普兰外消旋化合物的最大作用是60-70%抑制, 而S-西酞普兰能完全抑制发声。
黑与白箱试验 这是抗焦虑作用的试验,试验的详细介绍见Sánchez,C.(1995) Pharmacol.Toxico,77,71-78。
试验程序 体重30-35g的雄性小鼠(Lundbeck品系,查尔斯得,德国)分 4组居于麦克伦II型笼中,12小时白天/黑夜轮换循环(下竿7点关 灯)。
试验前小鼠至少在白天/黑夜循环中呆3周。
自动控制室温(21±2 ℃),相对湿度(55±5%)和换气(每小时16次)。
动物可自由取 用市售食品丸和水。
如Sánchez(1995)(见上)所介绍,设计试验箱。
试验箱(45cm ×27cm×27cm)是上开口的,用隔板分成两个隔间(比例2∶3),隔 板面对黑的隔间的一面是黑色的,面对白色隔间的一面是白色的。
较 小的屋用黑色有机玻璃制成,较大的屋除最低的7.5cm外用白色有机 玻璃制成,这部分用透明的有机玻璃(外墙)和黑色有机玻璃(隔板) 构成。
白隔间通过在隔板中7.5cm×7.5cm的开口与黑隔间连接。
白 隔间的地板分成9块,黑隔间的地板分成6块。
白隔间用发出冷光的 Schott KL 1500的电灯照射,相应的光密度为560 Lux。
小鼠试验 系统是全自动化的,在横向2排有11个红外光源和光电池,在纵向1 排有16个(较低的一排)。
较低一排光电池(在笼地板上方2cm) 检测水平的运动活力(横跨,进入,以及每个隔间的时间),而较高 一排光电池(在笼地板上方5cm)检测竖起的活力,同时从4个试验 箱记录1分钟间隔的累积数据,并贮存于Paradox数据库中。
试验箱放在黑暗、安静的室内。
在暗容器内的小鼠在试验前2小 时运到试验室中。
试验室用黑帘分成两部分。
药物处理发生在使用最 小的红光的一部分室内。
给药后,直到试验前将小鼠各自放在II型 麦克伦笼内。
预处理时间是30分钟。
试验箱放在室内的另一部分。
通过将小鼠放在明亮的白隔间的中央,面对黑隔间的开口,试验时间 5分钟,并估测在黑隔间和白隔间内各方块之间竖向和横向跨越的次 数,进入黑隔间的次数和在白隔间中消耗的时间。
结果 S-西酞普兰在此模式中显示突出的作用。
人为引起的烦渴 被剥夺食品的大鼠暴露于间断地供给食品的程序之后,如果给它 机会将会大量饮水。
这种行为现象称之为人为引起的烦渴,可以认为 是一种正常行为的过分表达。
人为引起的烦渴被认为是一种强迫观念 与行为失调的模式(Woods等人,1993)。
试验程序 雄性韦斯塔大鼠(Mllegard)成对居住,在试验开始前2周和 整个试验期间保持限食(正常体重的80%)为了引起烦渴,将大鼠 放在试验室内,药丸分散器每60秒自动散下1颗60mg的食品丸。
在 试验室内任何时间均可得到水,每周试验大鼠4-5次,3-4周后,训 练70%的大鼠每30分钟试验期间饮水>10ml。
一旦大鼠已经达到稳定的饮水水平,化合物就可被试验。
试验前 60分钟和在无试验日的10:00,口服施用西酞普兰(40mg/kg)或Lu 26-054(20mg/kg)。
水摄入呈现一个施药前的百分数(基线)水平。
结果S-西酞普兰使水摄入明显减少,而西酞普兰无作用 所有这些研究表明,S-西酞普兰有强有力的抗神经病害作用,特 别是抗焦虑作用和抗惊慌发作与强迫观念与行为失调的作用。
展开

查看更多专利详情信息请先登录或注册会员

相关专利类别推荐

获取手机验证码,即可注册成为会员

专利详情咨询

咨询内容

姓名

手机

验证码

用户登录

手机号

手机验证码

提示

不能再减了!!!

提交成功

八月瓜客服中心已经收到您的信息,正在为您派遣知识产权顾问。知识产权顾问会携带贴心的服务以闪电搬的速度与您联系。

扫一扫关注八月瓜微信 创业一手掌握