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氨基磺酸苯基酯衍生物

基本信息

  • 申请号 CN00810039.X 
  • 公开号 CN1360570A 
  • 申请日 2000/07/04 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 帝国脏器制药株式会社  
  • 优先权日期  
  • 发明人 小泉直之 冈田亮 岩下茂树 竹川惠弘 中川隆义 高桥洋夫 藤井智仁  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 日本东京都 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 曹雯 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

[Ⅰ]式中,R展开

权利要求书


1.通式(I)所示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐, 式中, R1及R2分别独立地表示氢原子或低基烷基,R3表示氢原子、卤素原子、 低级烷基、-OSO2N R1R2、低级烷酰氨基、硝基或氰基,A表示取代或 未取代的苯基、萘基、吡啶基、2-取代-噻唑-4-基、3-取代- 异噁唑-5-基、1-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、2- 氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、或式-X-NR4R5的基团(其 中,X表示CO或CH2,R4表示氢原子、低级烷基、取代或未取代的苯 基、低级烷酰基、取代或未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基 磺酰基、氨磺酰基、低级烷酰氨基、二低级烷基氨基、杂芳基、杂芳 基取代低级烷基或取代或者未取代的苯基甲基,R5表示氢原子、取代 或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基羰基,但是, ①X表示CO时,R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂 芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的基团,且R5表示取代或 者未取代的苯基羰基以外的基团, ②在R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、 低级烷基磺酰基或氨磺酰基时,X表示CH2,且R5表示取代或者未取 代的苯基羰基以外的基团, ③在R5表示取代或者未取代的苯基羰基时,X表示CH2,且R4表示低 级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰 基或氨磺酰基以外的基团),或者, R3和A与它们所结合的苯基一起,表示芴-2-基或9-氧代芴-2- 基, 但是,R3表示氢原子时,A不能表示未取代的苯基。

2.根据权利要求1所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,其中 R1、R2同时表示氢原子。

3.根据权利要求1或2所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐, 其中R3表示氢原子或卤素原子。

4.根据权利要求1~3中任何一项所述的氨基磺酸苯基酯衍生物 或其盐,其中A是在4位上取代。

5.根据权利要求1~4中任何一项所述的氨基磺酸苯基酯衍生物 或其盐,其中A是表示取代苯基或式-X-NR4R5的基团。

6.根据权利要求5所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,其中 取代苯基表示由从卤素原子、低级烷基、卤素取代低级烷基、氰基取 代低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、-OSO2N R1R2、有机磺酰 氧基、氨基、低级烷酰氨基、-NHSO2N R1R2、有机磺酰氨基、硝基、 氰基、羧基及低级烷氧基羰基中选出的1或2个取代基取代的苯基。

7.根据权利要求6所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,其中 取代苯基中的取代基的取代位置是苯基的2位和/或4位。

8.根据权利要求5所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,其中A 是式-X-NR4R5的基团,且R4表示氢原子、低级烷基或杂芳基。

9.根据权利要求8所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,其中 杂芳基是含有1~3个氮原子的5元或6元的单环式杂芳基。

10.根据权利要求5所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,其中 R5是表示取代苯基。

11.根据权利要求10所述的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,其 中取代苯基表示由从羟基、低级烷酰氧基、-OSO2N R1R2、硝基及氰 基中选出的1或2个取代基取代的苯基。

12.一种类固醇硫酸酯酶抑制剂,其特征是含有权利要求1~11 中任何一项所述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐作为有效 成分。

13.乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜增生症、不孕症、子宫内膜异位、 子宫腺肌瘤、自身免疫疾病、痴呆症或阿尔茨海默氏病的处置剂,其 特征是含有权利要求1~11中任何一项所述的式(I)的氨基磺酸苯 基酯衍生物或其盐作为有效成分。

14.一种药剂组合物,它是由权利要求1~11中任何一项所述的 式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐及可药用添加剂组成的。

15.权利要求1~11中任何一项所述的式(I)的氨基磺酸苯基 酯衍生物或其盐在预防或处置乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜增生症、不 孕症、子宫内膜异位、子宫腺肌瘤、自身免疫疾病、痴呆症或阿尔茨 海默氏病中的应用。

16.人或其它哺乳动物的乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜增生症、不 孕症、子宫内膜异位、子宫腺肌瘤、自身免疫疾病、痴呆症或阿尔茨 海默氏病的预防或处置方法,它包括将权利要求1~11中任何一项所 述的式(I)的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐投药于人或其它哺乳动 物。

17.权利要求1~11中任何一项所述的式(I)的氨基磺酸苯基 酯衍生物或其盐在制造治疗乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜增生症、不孕 症、子宫内膜异位、子宫腺肌瘤、自身免疫疾病、痴呆症或阿尔茨海 默氏病的处置剂中的应用。
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说明书

技术领域 本发明涉及新的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐,更详细地说,本 发明涉及用下述通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐。
式中, R1及R2分别独立地表示氢原子或低基烷基,R3表示氢原子、卤素原子、 低级烷基、-OSO2N R1R2、低级烷酰氨基、硝基或氰基,A表示取代或 未取代的苯基、萘基、吡啶基、2-取代-噻唑-4-基、3-取代- 异噁唑-5-基、1-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、2- 氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、或式-X-NR4R5的基团(其 中,X表示CO或CH2,R4表示氢原子、低级烷基、取代或未取代的苯 基、低级烷酰基、取代或未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基 磺酰基、氨磺酰基、低级烷酰氨基、二低级烷基氨基、杂芳基、杂芳 基取代低级烷基或取代或者未取代的苯基甲基,R5表示氢原子、取代 或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基羰基,但是, ①X表示CO时,R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂 芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的基团,且R5表示取代或 者未取代的苯基羰基以外的基团, ②在R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、 低级烷基磺酰基或氨磺酰基时,X表示CH2,且R5表示取代或者未取 代的苯基羰基以外的基团, ③在R5表示取代或者未取代的苯基羰基时,X表示CH2,且R4表示低 级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰 基或氨磺酰基以外的基),或者, R3和A与它们所结合的苯基一起,表示芴-2-基或9-氧代芴-2- 基, 但是,R3表示氢原子时,A不能表示未取代的苯基。
背景技术 脱氢表雄甾酮硫酸酯、胆固醇硫酸酯、雌酮硫酸酯等的类固醇 类的硫酸酯是人体内的类固醇代谢的中间生成物,例如雌酮硫酸酯是 通过存在于生物体内的类固醇硫酸酯酶水解变成游离的雌酮。
已知雌 酮在生物体内进而通过17β-羟基类固醇脱氢酶的作用可逆地变成 雌二醇。
可认为通过这样的类固醇代谢生成的雌酮或雌二醇等雌激素 类与乳腺癌、子宫癌、卵巢异位、子宫内膜异位、子宫腺肌瘤、乳腺 炎等疾病有很大关系。
因此,只要能有效地抑制类固醇硫酸酯酶的作用就可有效地治疗 与雌激素等的类固醇类有关的疾病,根据以上考虑,提出了具有类固 醇硫酸酯酶抑制作用的几个类固醇性化合物,例如作为代表化合物的 雌酮-3-氨基磺酸酯(EMATE)(参照特表平7-501515号公报)。
可是,EMATE一方面显示出强力的抑制类固醇硫酸酯酶抑制作 用,另一方面雌激素作用也强,因此,作为与雌激素类有关的疾病的 治疗药是不适当的化合物。
另外,作为具有抑制类固醇硫酸酯酶抑制作用的非类固醇性的化 合物,提出了某种香豆素衍生物,例如4-甲基香豆素-7-氨基磺酸 酯(COUMATE)(参照J.Med.Chem.,Vol.37,219(1994))。
进而, 也提出了某种氨基磺酸苯基酯衍生物,例如4-(2-十四烷酰氨基乙 基)苯基氨基磺酸酯(DU-14)(参照J.Med.Chem.,Vol.39,1349 (1996))。
此外,已知具有特定的环系和氨磺酰氧基的类固醇硫酸 酯酶抑制剂(参照美国专利第6011024号说明书及PCT国际公开 WO2000/18397小册子) 可是,这些COUMATE和DU-14等的非类固醇性的化合物,虽然 不显示出作为副作用的雌激素作用,但作为主作用的类固醇硫酸酯酶 抑制作用弱,还不是令人满意的化合物。
另外,在特开平3-47162号公报及美国专利第5192785号说明 书中公开了某种氨基磺酸酯化合物,但只记载了这些化合物作为慢性 关节炎、骨质疏松症、青光眼等的治疗剂是有用的,但对于类固醇硫 酸酯酶抑制作用没有任何记载和说明。
本发明者们发现,苯基是用特定的取代基,例如用取代或者未取 代的苯基、N-取代氨基甲基、N-取代氨基甲酰基等取代的新的氨基 磺酸苯基酯衍生物或其盐显示出优良的类固醇硫酸酯酶抑制作用,且 不显示作为副作用的雌激素作用。
于是,本发明在于提供用上述通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯 衍生物或其盐。
发明的公开 在本说明书中,所说的“低级”是指带有此词的基团或化合物的 碳原子数是6个以下、优选的是4个以下。
作为“低级烷基”,例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等,作为“低级烷氧基”, 例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁 氧基、正己氧基等。
另外,作为“低级亚烷基二氧基”,例如可举出 亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基等,作为“低级烷酰 基”,例如可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基等。
“低级烷酰氨基”是用上述的“低级烷酰基”取代的氨基,例如 可举出乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等,“二低级烷基氨基”是用 上述的“低级烷基”二-取代的氨基,例如可举出二甲基氨基、二乙 基氨基、二丙基氨基等,另外,“低级烷基磺酰基”是用上述的“低 级烷基”取代的磺酰基,例如可举出甲磺酰基、乙磺酰基等。
所说的“-OSO2N R1R2”是指N原子可根据情况用上述的“低级烷 基”进行一或者二取代的氨磺酰氧基,例如,除了未取代的氨磺酰氧 基之外,可举出N-甲基氨磺酰氧基、N,N-二甲基氨磺酰氧基、N, N-二乙基氨磺酰氧基等。
所说的“-NHSO2N R1R2”是指N原子可根据情况用上述的“低级 烷基”进行一或者二取代的氨磺酰氨基,例如,除了未取代的氨磺酰 氨基之外,可举出N-甲基氨磺酰氨基、N,N-二甲基氨磺酰氨基、N, N-二乙基氨磺酰氨基等。
所说的“有机磺酰氧基”是用从有机磺酸除去羟基原子团(OH) 的残基“有机磺酰基”取代的羟基,优选甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧 基、苯磺酰氧基等,“有机磺酰氨基”是用上述的“有机磺酰基” 取代的氨基,优选甲磺酰氨基、对甲苯磺酰氨基、苯磺酰氨基等。
所说的“芳烷基”是用苯基、萘基等的单环式或者多环式芳基取 代的烷基,优选芳基取代低级烷基,例如苄基、1-苯基乙基、2-苯 基乙基、1-苯基丙基等。
作为在A、R4及R5的定义中使用的“取代或者未取代的苯基”中 苯基上的取代基,例如可举出卤素原子、低级烷基、卤素取代低级烷 基、氰基取代低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、低 级烷酰氧基、氨磺酰氧基、N-低级烷基氨磺酰氧基、N,N-二(低 级烷基)氨磺酰氧基、有机磺酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低 级烷基)氨基、低级烷酰氨基、氨磺酰氧基、N-低级烷基氨磺酰氧 基、N,N-二(低级烷基)氨磺酰氧基、有机磺酰氨基、芳烷氧基羰 基氨基、低级烷氧基羰基氨基、巯基、低级烷基硫基、低级烷酰硫基、 硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基等,该苯基可用从这些基团中选 出的1~3个取代基取代。
作为取代苯基中特别优选的是,用从卤素 原子、低级烷基、卤素取代低级烷基、氰基取代低级烷基、低级烷氧 基、低级烷酰氧基、-OSO2N R1R2、有机磺酰氧基、氨基、低级烷酰 氨基、-NHSO2N R1R2、有机磺酰氨基、硝基、氰基、羧基及低级烷氧 基羰基中选出的1或2个取代基取代的苯基。
另外,作为在R4及R5的定义中使用的“取代或者未取代的苯基羰 基”中苯基上的取代基,可举出与在上述“取代或者未取代的苯基” 中所述相同的取代基,可用从这些基团中选出的1~3个取代基取代 该苯基。
作为取代苯基羰基中特别优选的是,苯基用从卤素原子、低 级烷基、低级烷氧基、氨磺酰氧基、硝基及氰基中选出的1或2个取 代基取代的苯基羰基。
再者,在R4的定义中使用的“取代或者未取代的苯基甲基”中的 取代基,也可举出与在上述“取代或者未取代的苯基”中所述相同的 取代基,该苯基可用从这些基团中选出的1~3个取代基取代。
作为 取代苯基甲基中特别优选的是,苯基用从卤素原子、低级烷基、低级 烷氧基、氨磺酰氧基、硝基及氰基中选出的1或2个取代基取代的苯 基甲基。
作为在A的定义中使用的“2-取代-噻唑-4-基或3-取代- 异噁唑-5-基”的取代基,例如可举出低级烷基、硝基、氰基等。
R4的定义的“杂芳基羰基”、“杂芳基”及“杂芳基取代低级烷 基”中使用的“杂芳(基)”的用语是指含有1~4个从氮、氧及硫 原子中选出的杂原子,且一个环是5~7元环的单环式或者多环式的 不饱和杂环式基团,该杂环也可与芳香烃环形成缩合环。
作为在这样 的杂芳基中优选的是含有1~3个从氮、氧及硫原子中选出的杂原子 的5或者6元的单环式杂芳基。
作为这些“杂芳基”,例如可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪 唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、四 唑基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吖庚因基、嘌呤 基、萘二基、蝶啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、 吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、 色烯基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、 二苯并丫庚因基等。
另外,在A表示式-X-NR4R5的基团,X、R4和/或R5具有与该式 中的N原子直接结合的-CO-部分或-SO2-部分时,该基团中不应含 有比1个多的这些部分。
因此,在式-X-NR4R5的基中,①X表示CO时,R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、 低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的基团,且R5表示取代或者未取代的 苯基羰基以外的基团;②在R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯 基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基时,X表示CH2,且 R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基团;③在R5表示取代或者 未取代的苯基羰基时,X表示CH2,且R4表示低级烷酰基、取代或者 未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的 基团。
进而,在“卤素原子”中包括氟、氯、溴及碘原子。
在本发明中优选的一组化合物是R1及R2都表示氢原子时的式 (I)的化合物。
在本发明中优选的另一组化合物是R3表示氢原子或卤素原子时 的式(I)的化合物。
在本发明中优选的又一组化合物是A在4-位取代时的式(I)的 化合物。
在本发明中优选的另外一组化合物是A表示取代苯基或式 -X-NR4R5的基团时的式(I)的化合物。
在本发明中优选的另一组化合物是对于A定义的取代苯基,表示 用从卤素原子、低级烷基、卤素取代低级烷基、氰基取代低级烷基、 低级烷氧基、低级烷酰氧基、-OSO2N R1R2、有机磺酰氧基、氨基、 低级烷酰氨基、-NHSO2N R1R2、有机磺酰氨基、硝基、氰基、羧基及 低级烷氧基羰基中选出的1或2个取代基取代的苯基时的式(I)的 化合物。
在本发明中优选的另一组化合物是对于A定义的取代苯基中取代 基的取代位置是苯基的2-和/或4-位时的式(I)的化合物。
在本发明中优选的另外一组化合物是,A是式-X-NR4R5的基团, 且R4是氢原子、低级烷基或杂芳基时的式(I)的化合物。
在本发明中优选的又一组化合物是对于R4定义的杂芳基表示含 有1~3个氮原子的5或者6元的单环式杂芳基时的式(I)的化合物。
在本发明中优选的另一组化合物是R5表示取代苯基,例如用从羟 基、低级烷酰氧基、-OSO2N R1R2、硝基及氰基中选出的1或2个取 代基取代的苯基时的式(I)的化合物。
作为本发明提供的上述式(I)的化合物的代表例,除了后述实 施例例举出的之外,可举出如下化合物。
2’-硝基联苯-4-基  N-甲基氨基磺酸酯、 2’-氰基联苯-4-基  N,N-二甲基氨基磺酸酯、 4’-硝基联苯-4-基  N,N-二甲基氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氰基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基 甲基]苯基N,N-二甲基氨基磺酸酯、 2’-溴联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4’-甲基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4’-羟基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 3’,4’-亚甲基二氧基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4’-氨磺酰氧基联苯-4-基  乙酸酯、 联苯-4,4’-二基  4-(N,N-二甲基氨基磺酸酯)4’-氨基 磺酸酯、 4’-氨基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4’-乙酰基氨基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4’-二甲基氨基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4’-氨磺酰氧基联苯基-4-羧酸、 4’-甲硫基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 2’-氰基联苯-4,4’-二基  二氨基磺酸酯、 2’-氰基-4’-三氟甲基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 2’-氰基-4’-氨磺酰氧基-4-联苯基羧酸甲酯、 2’-氰基-4’-氰基甲基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4-氰基联苯-2,4’-二基  二氨基磺酸酯、 联苯-2,4,4’-三基  三氨基磺酸酯、 3-氯-2’-氰基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 3-氯-4’-硝基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 3-氯联苯-4,4’-二基  二氨基磺酸酯、 3-氯-2’-氰基-4’-硝基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 2-甲基-2’-硝基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 2’-氰基-2,4’-二硝基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 2-硝基联苯-4,4’-二基  二氨基磺酸酯、 2,4’-二氰基联苯-4-基  氨基磺酸酯、 4-(2-吡啶基)苯基  氨基磺酸酯、 4-(2-氰基噻唑-4-基)苯基  氨基磺酸酯、 4-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氨磺酰氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯、 4-[N-(4-溴苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氰基甲基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(2-氰基-4-硝基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺 酸酯、 4-[N-乙基-N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲基]苯基  氨 基磺酸酯、 4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲酰 基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N,N-二(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基 磺酸酯、 4-[N-乙酰基-N-(4-氰基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺 酸酯、 4-[N-苯甲酰基-N-(4-氨磺酰氧基苄基)氨基]苯基  氨 基磺酸酯、 4-(氨磺酰基氨基甲基)苯基  氨基磺酸酯、 4-[N’-乙酰基-N-(4-氨磺酰氧基苯基)肼基羰基]苯基 氨基磺酸酯、 4-[N’,N’-二甲基-N-苯基肼基羰基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氨磺酰氧基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基) 氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(2-硝基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基 甲酰基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-硝基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基 甲基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(2-氰基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基 甲基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氰基苯基)-N-(吡唑-1-基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氰基苯基)-N-(咪唑-1-基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氰基苯基)-N-(四唑-1-基)氨基甲基]苯基 氨基磺酸酯、 4-[N-苯甲酰基-N-乙基氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯、 2-氯-4-[N-(4-氰基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基) 氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯、 4-[N-(4-氰基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基 甲基]-3-硝基苯基  氨基磺酸酯、 2’-氰基联苯-3-基  氨基磺酸酯、 联苯-3,4’-二基  二氨基磺酸酯、 2’-氰基-4’-硝基联苯-3-基  氨基磺酸酯等。
本发明的通式(I)的化合物有时可按照取代基A的种类形成盐 的形式,作为这种盐,例如可举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸等无机酸的盐;与醋酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺 酸等有机酸的盐;钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐;钙盐、镁盐等碱土 金属盐;与三乙胺、二环己胺、吡咯烷、吗啉、吡啶等有机碱的盐; 铵盐等,其中优选的是可药用盐。
按照本发明,上述式(I)的化合物,例如可通过通式(II)的 苯酚衍生物和通式(III)的氨基磺酰氯反应来制造。
           (式中,A及R3具有上述定义)            (式中,R1及R2具有上述定义) 反应一般可在惰性溶剂中,例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基 吡咯烷酮等酰胺类;二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烷基类;吡啶等有机 碱类等中,根据需要在氢化钠、甲醇钠、丁醇钾、氢氧化钾、磷酸钾 等碱类或三乙胺、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等有机碱类存在下, 在-20℃乃至反应混合物的回流温度,优选的是0℃乃至室温范围内 的温度下进行。
通式(III)的氨基磺酰氯对于通式(II)的化合物的使用比例 没有特别限制,但一般对于1摩尔通式(II)的化合物,使用至少1 摩尔氨基磺酰氯,优选的是1.1~20摩尔,更优选的是2~10摩尔左 右。
另外,上述碱对于1摩尔通式(II)的化合物在约2~约10摩尔 的范围内使用是适当的。
另外,在上述通式(I)中,R1及R2同时表示氢原子时的化合物 也可通过使上述通式(II)的苯酚衍生物与氯磺酰异氰酸酯反应,接 着用水进行处理而制造。
上述通式(II)的苯酚衍生物和氯磺酰异氰酸酯的反应,一般在 惰性溶剂中,例如甲苯、二甲苯等芳香族烃类;氯苯、二氯苯等卤代 芳香族烃类;乙腈等中,在50℃乃至反应混合物的回流温度,优选的 是80℃乃至反应混合物的回流温度的范围内的温度下进行。
氯磺酰异氰酸酯对于通式(II)的苯酚衍生物的使用比例没有特 别限制,但一般对于1摩尔通式(II)的化合物,使用至少1摩尔氯 磺酰异氰酸酯,优选的是1.01~2摩尔左右。
接着进行的水的处理,通常可通过在上述反应生成的反应混合物 中添加水来容易地进行。
另外,在上述通式(I)中,在X表示CH2,R5表示氢原子,且R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷 基磺酰基、或氨磺酰基以外的基团时的化合物,例如也可通过使通式 (IV)的醛化合物和通式(V)H2N-R41(式中,R41表示氢原子、低级 烷基、取代或者未取代的苯基、低级烷酰基氨基、二低级烷基氨基、 杂芳基、杂芳基取代低级烷基、或取代或者未取代的苯基甲基)的氨 基化合物反应,将生成的西佛碱还原而制造。
        (式中,R1、R2及R3具有上述定义) 上述通式(IV)的醛化合物和通式(V)的氨基化合物的反应, 一般在不存在溶剂条件或在水,甲醇、乙醇等醇类,乙醚、四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、二噁烷等醚类,醋酸、丙酸等烷酸类,二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺等酰胺类等的溶剂中,在0℃乃至反应混合物的回流温 度,优选的是室温乃至100℃的范围内的温度下进行。
通式(V)的氨基化合物对于通式(IV)的醛化合物的使用比例 没有特别限制,但一般对于1摩尔通式(IV)的化合物使用至少1摩 尔通式(V)的氨基化合物,优选的是1.1~20摩尔,更优选的是2~ 10摩尔左右。
西佛碱的还原通常可通过在含有生成的席夫碱的反应混合物中 添加硼氢化钠、氰基硼氢化钠等络合金属氢化物,在0℃乃至室温左 右的反应温度反应而容易地进行。
由此,得到作为本发明目的的上述通式(I)的化合物。
在上述反应中,作为初始原料使用的上述通式(II)的化合物中, A表示取代或者未取代的苯基、萘基、吡啶基、4-取代-噻唑-2- 基、3-取代-异噁唑-5-基、1-氰基-2-(取代或者未取代的苯 基)乙烯基、或2-氰基-2-(取代或者未取代的苯基)乙烯基时的 化合物,其大部分是记载在以往的文献中的已知的化合物,但为新的 化合物时,可用与已知化合物相同的方法,例如A表示取代苯基时的 通式(II)的化合物可通过使取代苯基卤化物与4-甲氧苯基硼酸化 合物反应,由此生成的取代苯甲醚化合物的羟基保护基(甲基)用三 溴化硼、氯化铝等路易斯酸或氢溴酸等酸脱去而容易地制造。
另外, 反应条件等详细情况参照后述制造例1及2。
另一方面,在上述通式(II)的化合物中,A表示-X-NR4R5时 的化合物,其大部分是未记载在以往的文献中的新的化合物,例如, 可根据取代基R5的种类,按照下述反应式1或2所示的路线而制造。
另外,反应条件等详细情况参照后述制造例7~11、14、20、22、23、 25、28、29、31、34、35、38、47及52。
R5表示氢原子或取代或者未取代的苯基时:                       反应式1 上述各式中,Y表示羟基保护基,X、R3、R4及R5具有上述的定 义。
R5表示取代或者未取代的苯基羰基时:                     反应式2 上述各式中,Y、R3、R4及R5具有上述的定义。
进而,作为上述反应的初始原料的上述通式(IV)的醛化合物, 其大部分是未记载在以往的文献中的新的化合物,例如,可通过将通 式(X)              (式中,R3具有上述的定义) 的醛化合物与上述通式(III)的氨基磺酰氯,可在与上述通式(II) 的化合物和上述通式(III)的氨基磺酰氯的反应中所述的相同条件 下进行反应来容易地得到。
另外,对于本反应,反应条件等详细情况 参照后述制造例24。
另外,在上述的各反应中,在供给反应的化合物中存在可能参与 该反应的取代基,例如羟基、氨基、羧基等时,该取代基可根据需要 用保护基保护,并在反应终了后使该保护基脱去。
这样,按照本发明的方法制造的上述通式(I)的化合物可通过 已知的方法,例如重结晶、蒸馏、柱色谱、薄层色谱等方法从反应混 合物中分离、精制。
以上说明的本发明通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其 盐具有优良的类固醇硫酸酯酶抑制作用,对于与雌激素等类固醇类有 关的疾病,例如乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜增生症、不孕症、 子宫内膜异位、子宫腺肌瘤、子宫肌瘤、自身免疫疾病、痴呆症、阿 尔茨海默氏病、乳腺炎、男性的女性化乳房症、前列腺肥大症、与精 液缺乏症有关的男性不育症等的治疗是有效的。
本发明的通式(I)的化合物对类固醇硫酸酯酶抑制作用可如下 地进行测定。
(1)类固醇硫酸酯酶抑制作用(体外)的测定: 在6孔板(9.4cm2/孔)中,以约1×105细胞/孔接种无损伤的MCF -7人乳腺癌细胞,使用含有10mM HEPES、5%胎牛血清、0.011% 丙酮酸钠及0.37%碳酸氢钠的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM), 使细胞生长到80%的密集度。
用阿尔平衡盐溶液(购自Life Technologies Inc.,Grand Island,N.Y.,USA的EBSS)洗涤板,将无血清DMEM(2ml)中的 4pmol(4.4×105dpm)的[6,7-3H]雌酮-3-硫酸酯(购自New England Nuclear,Boston,Mass.,USA;比活性49Ci/mmol)与 试验化合物一起在37℃下温育20小时。
温育结束后,冷却各板,在 加入[4-14C]雌酮(6×103dpm)(购自New England Nuclear, Boston,Mass.,USA;比活性52.5mCi/mmol)的分离管中用移液管 移入培养基(1ml)。
将混合物与甲苯(4ml)一起充分振动30秒。
如实验所示,通过此处理从水相除去了90%以上的[4-14C]雌酮。
取 有机相的一部分(2ml),通过闪烁分光测定仪测定3H及14C含量。
从得到的3H总数(对于所使用的培养基及有机相的容积、以及添加的 [14C]雌酮的回收进行校正)及基质的比活性计算计算出水解了的雌酮 -3-硫酸酯的质量。
其结果如表1所示。
                      表1 化合物的实施例序号            抑制率(3×10-9M,%) 实施例3                              76 实施例23                             67 实施例25                             87 实施例27                             94 (2)类固醇硫酸酯酶抑制作用(体内)的测定: 对于1组5只雌性SD系大鼠(体重168-194g),将悬浮在0.5 %聚氧乙烯(20)山梨糖醇失水单油酸酯溶液(Tween80)中的试验 化合物按每天1次、给药5天。
在最后给药的4小时后,用乙醚麻醉杀死所有的大鼠,解剖并取 出肝脏及子宫,用冷的磷酸缓冲生理盐水(PBS、pH7.4)分别洗涤1 次后,在-70℃以下保存。
用剪刀分别剪碎肝脏及子宫,并悬浮在冷 的含有250mM蔗糖的PBS中(5ml/g的组织)。
在冰冷下,通过 Ultra-Turrax匀浆器将各悬浮液进行均质化。
2000×g离心分离30 分钟(4℃),除去核及细胞碎片,用Bradford的方法(Anal.Biochem., 72,248-254(1976))测定此上清液的蛋白质浓度。
以蛋白质浓度100~500μg/ml及底物浓度20μM的[6,7-3H] 雌酮-3-硫酸酯(购自New England Nuclear,Boston,Mass., USA:比活性49Ci/mmol),用PBS将总量定为1ml,在37℃下温育 30分钟。
温育(1ml)结束后,与上述(1)体外测定相同,求出类固 醇硫酸酯酶活性。
其结果如下述表2所示。
                        表2 化合物的实施例编号            抑制率(0.5mg/kg,p.o.%)                                   肝脏         子宫 实施例1                           91.2         94.9 实施例3                           95.4         93.8 实施例16                          97.0         100 实施例21                          97.2         97.6 实施例25                          99.5         100 实施例38                          85.3         79.0 这样,用本发明通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐 作为类固醇硫酸酯酶抑制剂,对于人和其他哺乳动物进行治疗、处置 可以口服给药或非口服给药(例如肌肉注射、静脉注射、直肠给药、 经皮肤给药等)。
本发明的化合物作为药剂使用时,根据其用途,可调制成固体形 态(例如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、 糖锭等)、半固体形态(例如栓剂、软膏等)或液体形态(例如注射 剂、乳剂、悬浮液、洗剂、喷雾剂等)的任一制剂(药剂组合物)形 态进行使用。
作为上述制剂中使用的可药用添加剂(adjuvant),例 如可举出淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石、 硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、 对羟基苯甲酸烷基酯、糖浆、乙醇、丙二醇、凡士林、卡巴腊、甘油、 氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、柠檬酸等。
该药剂也可含有治疗学上有 用的其他药剂。
该制剂中的本发明化合物的含量根据其剂型而不同,但一般在固 体及半固体形态时,优选的是0.1~50重量%的浓度,而在液体形态 时,优选的是0.05~10重量%的浓度。
本发明的化合物的给药量可根据作为给药对象的人、或其它温血 动物的种类、给药途径、症状的轻重、医生的诊断等在很宽的范围内 变化,但通常为1日0.01~5mg/kg、优选的是0.02~2mg/kg的范围。
但如上所述,根据患者症状的轻重、医生的诊断,当然也可以比上述 范围的下限少或比上限多的量给药。
上述给药量可以1日1次或分数 次给药。
实施例 以下,用实施例及制造例进一步具体地说明本发明。
实施例1 将2’-硝基联苯基-4-醇108mg溶解在N,N-二甲基甲酰胺 1.5ml中,在冰冷下加入氢化钠120mg的N,N-二甲基甲酰胺1.5ml 悬浮液,在冰冷下搅拌10分钟。
在此混合物中加入氨磺酰氯367mg, 在室温下搅拌3小时。
在此反应混合物中加入水,用醋酸乙酯萃取生 成物,水洗有机层后,用无水硫酸镁干燥。
将蒸出溶剂后得到的粗生 成物用TLC(展开溶剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)进行精制,得到2’- 硝基联苯-4-基  氨基磺酸酯106mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):5.07(2H,br s),7.30-8.00(8H,m). MS(m/z):294(M+),215. 实施例2 将2’-硝基联苯基-4-醇108mg溶解在二氯甲烷9.5ml中,在 冰冷下依次加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶312mg及氨磺酰氯 347mg,在室温下搅拌5小时。
在反应混合物中加入水,用醋酸乙酯 萃取生成物,水洗有机层后,用无水硫酸镁干燥。
将蒸出溶剂后得到 的粗生成物用TLC(展开溶剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)进行精制,得 到2’-硝基联苯-4-基  氨基磺酸酯149mg。
实施例3 在实施例1中,使用4’-羟基-2-联苯基腈27mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,得到2’-氰基联苯-4-基  氨基磺 酸酯34mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):5.02(2H,br s),7.34-7.91(8H,m). MS(m/z):274(M+),195. 实施例4 在实施例1中,使用2’-氟联苯基-4-醇79mg代替2’-硝基联 苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯= 2∶1)精制得到的粗生成物,得到2’-氟联苯-4-基  氨基磺酸酯 81mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.95(2H,br s),7.00-7.71(8H,m). MS(m/z):267(M+),188. 实施例5 在实施例1中,使用2’-三氟甲基联苯基-4-醇45mg代替2’ -硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋 酸乙酯=2∶1)精制得到的粗生成物,得到2’-三氟甲基联苯-4-基 氨基磺酸酯24mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.96(2H,br s),7.26-7.85(8H,m). MS(m/z):317(M+),238. 实施例6 在实施例1中,使用2’-甲基联苯基-4-醇64mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯 =2∶1)精制得到的粗生成物,得到2’-甲基联苯-4-基  氨基磺酸 酯51mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.26(3H,s),4.97(2H,br s),7.10-7.32(4H,m),7.37 (4H,s). MS(m/z):263(M+),184. 实施例7 在实施例2中,使用联苯基-2,4’-二醇37mg代替2’-硝基联 苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=10∶1) 精制得到的粗生成物,得到联苯-2,4’-二基  二氨基磺酸酯17mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.14-7.68(8H,m). MS(m/z):344(M+),265,186. 实施例8 在实施例2中,使用4’-羟基-2-联苯基乙腈25mg代替2’-硝 基联苯基-4-醇进行相同的操作,得到2’-氰基甲基联苯-4-基 氨基磺酸酯30mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.64(2H,s),7.15-7.63(8H,m). MS(m/z):288(M+),209. 实施例9 在实施例1中,使用3’-氟联苯基-4-醇79mg代替2’-硝基联 苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯= 2∶1)精制得到的粗生成物,得到3’-氟联苯-4-基  氨基磺酸酯 72mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.94(2H,br s),6.90-7.71(8H,m). MS(m/z):267(M+),188. 实施例10 在实施例1中,使用3’-硝基联苯基-4-醇49mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,得到3’-硝基联苯-4-基  氨基磺 酸酯40mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.33-7.78(5H,m),7.79-7.98(1H,m),8.11-8.33(1H,m), 8.33-8.50(1H,m). MS(m/z):294(M+),215. 实施例11 在实施例1中,使用4’-羟基-3-联苯基腈66mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,得到3’-氰基联苯-4-基  氨基磺 酸酯55mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):5.07(2H,br s),7.34-8.06(8H,m). MS(m/z):274(M+),195. 实施例12 在实施例1中,使用4’-羟基-3-联苯基乙腈40mg代替2’-硝 基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇= 19∶1)精制得到的粗生成物,得到3’-氰基甲基联苯-4-基  氨基 磺酸酯15mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):3.97(2H,s),7.34-7.78(8H,m). MS(m/z):288(M+),209. 实施例13 在实施例1中,使用4’-溴联苯基-4-醇125mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯 =2∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-溴联苯-4-基  氨基磺酸酯 123mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.33-7.71(8H,m). MS(m/z):329(M++2),327(M+),249,247. 实施例14 在实施例1中,使用4’-氯联苯基-4-醇102mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯 =2∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-氯联苯-4-基  氨基磺酸酯 111mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.99(2H,br s),7.30-7.68(8H,m). MS(m/z):285(M++2),283(M+),205,203. 实施例15 在实施例1中,使用4’-甲氧基联苯基-4-醇100mg代替2’- 硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸 乙酯=2∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-甲氧基联苯-4-基  氨 基磺酸酯96mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.86(3H,s),6.98(2H,d,J=5.8Hz),7.35-7.67(6H,m). MS(m/z):279(M+),199. 实施例16 在实施例1中,使用4’-硝基联苯基-4-醇108mg代替2’-硝 基联苯基-4-醇进行相同的操作,得到4’-硝基联苯-4-基  氨基 磺酸酯108mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.33-7.83(6H,m),8.30(2H,d,J=6.0Hz). MS(m/z):294(M+),215. 实施例17 在实施例1中,使用4’-羟基-4-联苯基羧酸甲酯228mg代替 2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,得到4’-氨磺酰氧基-4 -联苯基羧酸甲酯27mg。
MS(m/z):307(M+),227. 实施例18 在实施例1中,使用4’-羟基-4-联苯基腈500mg代替2’-硝 基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶醋酸乙 酯=8∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-氰基联苯-4-基  氨基磺 酸酯489mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.41(2H,d,J=5.5Hz),7.86(2H,d,J=5.5Hz),7.93 (4H,s),8.06(2H,br s). MS(m/z):274(M+).195. 实施例19 在实施例1中,使用4’-三氟甲基联苯基-4-醇50mg代替2’ -硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋 酸乙酯=2∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-三氟甲基联苯-4-基 氨基磺酸酯35mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.96(2H,br s),7.43(2H,d,J=6.0Hz),7.62(2H,d, J=6.0Hz),7.67(4H,s). MS(m/z):317(M+),238. 实施例20 在实施例1中,使用4’-羟基-4-联苯基乙腈13mg代替2’- 硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇 =19∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-氰基甲基联苯-4-基  氨 基磺酸酯8mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):3.93(2H,s),7.24-7.82(8H,m). MS(m/z):288(M+),209. 实施例21 在实施例1中,使用联苯基-4,4’-二醇50mg代替2’-硝基联 苯基-4-醇进行相同的操作,得到联苯-4,4’-二基  二氨基磺酸 酯52mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.42(4H,d,J=5.8Hz),7.66(4H,d,J=5.8Hz). MS(m/z):344(M+),265,186. 实施例22 在实施例1中,使用2-硝基联苯基-4,4’-二醇23mg代替2’ -硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲 醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到2-硝基联苯-4,4’-二基  二 氨基磺酸酯9mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):6.97-7.43(7H,m). MS(m/z):389(M+),310,231. 实施例23 在实施例1中,使用2’,4’-二硝基联苯基-4-醇48mg代替2’ -硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶四 氢呋喃=5∶1)精制得到的粗生成物,得到2’,4’-二硝基联苯-4- 基  氨基磺酸酯42mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.32-7.55(4H,m),7.66(1H,d,J=5.3Hz),8.49(1H,dd, J=1.5,5.3Hz),8.74(1H,d,J=1.5Hz). MS(m/z):339(M+),260. 实施例24 在实施例1中,使用2,2’-二硝基联苯基-4,4’-二醇55mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯 仿∶甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到2,2’-二硝基联苯-4, 4’-二基  二氨基磺酸酯12mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.48(2H,d,J=5.7Hz),7.73(2H,dd,J=1.7,5.7Hz), 8.19(2H,d,J=1.5Hz). MS(m/z):355(M+-SO2NH),276. 实施例25 在实施例2中,使用4’-羟基-4-硝基-2-联苯基腈41mg代 替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,得到2’-氰基-4’-硝 基联苯-4-基  氨基磺酸酯40mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.40-7.73(4H,m),7.74(1H,d,J=5.8Hz),8.51(1H,dd, J=1.5,5.5Hz),8.65(1H,d,J=1.5Hz). MS(m/z):319(M+),240. 实施例26 在实施例2中,使用4’-羟基-2-硝基-4-联苯基腈132mg代 替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶ 甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-氰基-2’-硝基联苯- 4-基  氨基磺酸酯116mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.33-7.70(4H,m),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.92(1H,dd, J=1,5.3Hz),8.19(1H,d,J=1Hz). MS(m/z):319(M+),240. 实施例27 在实施例2中,使用4’-羟基-2,4-联苯基腈68mg代替2’- 硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇 =15∶1)精制得到的粗生成物,得到2’,4’-二氰基联苯-4-基  氨 基磺酸酯44mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.39-7.78(4H,m),7.76(1H,d,J=5.5Hz),8.06(1H,dd, J=1.7,5.5Hz),8.28(1H,d,J=1.7Hz). MS(m/z):299(M+),220. 实施例28 在实施例1中,使用4-[N-(4-羟基苄基)氨基]苯酚90mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯 仿∶甲醇=6∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-氨磺酰基-N-(4 -氨磺酰氧基苄基)氨基]苯基  氨基磺酸酯49mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):4.77(2H,s),7.0-8.1(14H,m). SIMS(m/z):453(MH+). 实施例29 在实施例1中,使用N-(4-羟基苄基)-N-(4-羟基苯基) 甲磺酰胺22mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N- 甲基磺酰基-N-(4-氨磺酰氧基苄基)氨基]苯基  氨基磺酸酯 12mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.09(3H,s),4.89(2H,s),7.1-8.1(12H,m). SIMS(m/z):452(MH+). 实施例30 在实施例1中,使用N-(4-羟基苄基)-N-(4-羟基苯基) 乙酰胺60mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展 开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-乙酰 基-N-(4-氨磺酰氧基苄基)氨基]苯基  氨基磺酸酯61mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.90(3H,br s),4.86(2H,s),6.9-7.4(8H,m). HR-SIMS(m/z):416.0582(MH+). 实施例31 在实施例1中,使用4-[N-乙酰基-N-(4-羟基苄基)氨基] 苯基  乙酸酯96mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用 TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=4∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N -乙酰基-N-(4-氨磺酰氧基苄基)氨基]苯基  乙酸酯57mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.89(3H,br s),2.28(3H,s),4.85(2H,s),6.9-7.4(8H, m). MS(m/z):378(M+),341,151,109,107. 实施例32 在实施例1中,使用4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺200mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用氯仿结晶得到的粗 生成物,得到4-[N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基 磺酸酯242mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.26(2H,d,J=9Hz),7.42(2H,d,J=9Hz),7.83(2H,d, J=9Hz),7.96(2H,d,J=9Hz),8.10(4H,br s),10.35(1H,br s). HR-SIMS(m/z):388.0270(MH+). 实施例33 在实施例1中,使用N-乙基-4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯 甲酰胺231mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N- 乙基-N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯 242mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.23(3H,t,J=7Hz),3.94(2H,q,J=7Hz),6.9-7.4(8H, m). MS(m/z):415(M+),336,119. 实施例34 在实施例1中,使用4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基苯 甲酰胺200mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶甲醇=5∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N- 甲基-N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯 200mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.48(3H,s),6.9-7.4(8H,m). ESI-MS(m/z):402(MH+). 实施例35 在实施例1中,使用4-羟基-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺200mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯 仿∶甲醇=5∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(3-氨磺酰氧基 苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯185mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):6.9-8.2(12H,m),10.44(1H,br s). ESI-MS(m/z):388(MH+). 实施例36 在实施例1中,使用4-羟基-N-(3-羟基苯基)-N-甲基苯 甲酰胺222mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N- 甲基-N-(3-氨磺酰氧基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸酯 188mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.51(3H,s),6.7-8.5(8H,m). ESI-MS(m/z):402(MH+). 实施例37 在实施例2中,使用N’-乙酰基-4-羟基-N-苯基苯甲酰肼 83mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺代替二 氯甲烷进行相同的操作,用醋酸乙酯将得到的粗生成物结晶化,得到 4-(N’-乙酰基-N-苯肼基羰基)苯基  氨基磺酸酯53mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):1.90(3H,s),7.1-7.7(9H,m). MS(m/z):270,200,150,121. 实施例38 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(1,2,4 -三唑-4-基)氨基]苄腈568mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使 用N,N-二甲基甲酰胺30ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用硅胶 柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4 -[N-(4-氰基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基甲基] 苯基  氨基磺酸酯512mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):5.08(2H,s),6.74(2H,d,J=9.2Hz),7.23(2H,d, J=8.8Hz),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.74(2H,d,J=9.0Hz),7.96(2H,br s), 8.80(2H,s). MS(m/z):291(M+-SO2NH),185. 实施例39 在实施例2中,使用N-(4-氰基苯基)-4-羟基-N-(1,2, 4-三唑-4-基)苯甲酰胺2.81g代替2’-硝基联苯基-4-醇,使 用N,N-二甲基甲酰胺28ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用硅胶 柱色谱(展开溶剂,氯仿∶甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4 -[N-(4-氰基苯基)-N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基甲酰基] 苯基  氨基磺酸酯1.07g。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.62 (2H,d,J=8.6Hz),7.90(2H,d,J=8.8Hz),8.13(2H,br s),9.11(2H,s). MS(m/z):384(M+),185. 实施例40 在苯胺11.5μl、乙醇0.2ml、醋酸钠27mg、醋酸84μl及水 0.25ml的混合物中,加入4-甲酰基苯基  氨基磺酸酯32mg,加热 溶解。
冰冷混合物,慢慢加入硼氢化钠20mg。
在室温下搅拌反应混合 物10分钟后,加入饱和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙酯萃取生成物。
水洗有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下蒸出溶剂。
用TLC(展开 溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(N-苯基氨 基甲基)苯基  氨基磺酸酯27mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.32(2H,s),5.0(2H,br),6.5-7.5(10H,m). MS(m/z):278(M+),199. 实施例41 在实施例40中,使用4-氨基苄腈15mg代替苯胺进行相同的操 作,得到4-[N-(4-氰基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯16mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.37(2H,s),6.1(1H,br),6.58(2H,d,J=8.8Hz),7.2- 7.5(6H,m). MS(m/z):303(M+),224. 实施例42 在实施例40中,使用2-氨基苄腈15mg代替苯胺进行相同的操 作,得到4-[N-(2-氰基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯5mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.44(2H,d,J=5.7Hz),5.0(3H,br),6.60(1H,br d,J= 7.7Hz),6.74(1H,dd,J=1.0,7.7Hz),7.0-8.0(6H,m) MS(m/z):303(M+),224. 实施例43 在实施例40中,使用4-氨基苯酚27.5mg代替苯胺进行相同的 操作,得到4-[N-(4-羟基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯27mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.24(2H,s),6.4-7.5(8H,m). MS(m/z):294(M+),215. 实施例44 在实施例40中,使用4-硝基苯胺34.8mg代替苯胺进行相同的 操作,得到4-[N-(4-硝基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯7mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.43(2H,s),6.56(2H,d,J=9.2Hz),7.31(4H,s),8.05 (2H,d,J=9.2Hz). MS(m/z):323(M+),244. 实施例45 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(4-甲氧基 苯基)氨基]苄腈66mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二 甲基甲酰胺2.9ml代替二氯甲烷进行相同的操作,得到4-[N-(4 -氰基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯 47mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.82(3H,s),4.8-5.1(4H,m),6.5-7.5(12H,m). MS(m/z):409(M+),330. 实施例46 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-苯基氨基] 苄腈60mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺 2.9ml代替二氯甲烷进行相同的操作,得到4-[N-(4-氰基苯基) -N-苯基氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯51mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.8-5.1(4H,m),6.5-7.5(13H,m). MS(m/z):379(M+),300. 实施例47 在实施例2中,使用N-(4-羟基苄基)-4,4’-亚氨基双苄 腈33mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺 1.45ml代替二氯甲烷进行相同的操作,得到4-[N,N-双(4-氰基 苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯18mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.9-5.2(4H,m),7.14(4H,d,J=9Hz),7.28(4H,s), 7.54(4H,d,J=8.8Hz). MS(m/z):404(M+),325. 实施例48 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(4-吡啶基) 氨基]苄腈11mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N- (4-氰基苯基)-N-(4-吡啶基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯 5mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):5.06(2H,s),6.83(2H,dd,J=1.5,5.1Hz),7.28(4H,s), 7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),8.26(2H,dd,J=1.3,5.1Hz). MS(m/z):301(M+-SO2NH),195. 实施例49 在实施例2中,使用4-(N-苯基氨基甲基)苯酚50mg代替2’ -硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲 醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(N-苯基-N-氨磺酰基氨 基甲基)苯基  氨基磺酸酯21mg。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD,δ):4.79(2H,s),7.2-7.4(9H,m). MS(m/z):357(M+),278. 实施例50 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)氨基]苄腈56mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯 仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基) -N-氨磺酰基氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯18mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.86(4H,s),4.37(2H,s),6.58(2H,d,J=8.8Hz),7.2- 7.5(6H,m). MS(m/z):303(M+-SO2NH),224. 实施例51 在实施例1中,使用N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基) 烟酰胺83mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展 开溶剂,氯仿∶丙酮=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4 -氰基苯基)-N-烟酰基氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯19mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):5.19(2H,s),7.1-7.5(7H,m),7.6-7.8(3H,m),7.93 (2H,br s),8.4-8.6(2H,m). MS(m/z):329(M+-SO2NH),223. 实施例52 在实施例2中,使用N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基) 苯甲酰胺78mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶丙酮=19∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N -苯甲酰基-N-(4-氰基苯基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯 45mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):4.93(2H,s),7.1-7.9(13H,m),8.0-8.2(2H,m). MS(m/z):328(M+-SO2NH),223. 实施例53 在实施例2中,使用4-氰基-N-(4-氰基苯基)-N-(4- 羟基苄基)苯甲酰胺89mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操 作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=19∶1)精制得到的粗生成物,得 到4-[N-(4-氰基苯甲酰基)-N-(4-氰基苯基)氨基甲基]苯 基  氨基磺酸酯16mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):4.94(2H,s),7.1-7.8(10H,m),8.07(2H,d,J=8.6Hz), 8.22(2H,d,J=8.4Hz). MS(m/z):353(M+-SO2NH),236. 实施例54 在实施例1中,使用4-羟基-N、N-二苯基苯甲酰胺73mg代替 2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶ 甲醇=19∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(N、N-二苯基氨基甲 酰基)苯基  氨基磺酸酯50mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.0-7.6(14H,m),8.04(2H,br s). MS(m/z):368(M+),289. 实施例55 在实施例2中,使用N-苄基-4-羟基苯甲酰胺534mg代替2’ -硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用硅胶柱色谱(洗脱溶剂, 氯仿∶甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(N-苄基氨基甲 酰基)苯基  氨基磺酸酯204mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.61(2H,d,J=5.7Hz),7.0-7.5(10H,m),7.81(2H,d, J=8.6Hz). MS(m/z):306(M+),227. 实施例56 在实施例1中,使用4-羟基-N-苯基苯甲酰胺54mg代替2’- 硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇 =10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(N-苯基氨基甲酰基)苯基 氨基磺酸酯40mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ)7.0-7.5(5H,m),7.76(2H,d,J=7.9Hz),7.9-8.2(4H, m),10.26(1H,br s). MS(m/z):292(M+),213. 实施例57 在实施例2中,使用4-氰基-N-(4-羟基苄基)-N-甲基苯 甲酰胺45mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰 胺1.5ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶丙酮=4∶1) 精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯甲酰基)-N-甲基 氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯5mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.73-3.20(3H,m),4.3-4.8(2H,br),5.30(2H,s), 7.0-7.4(4H,m),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.71(2H,d,J=8.3Hz). MS(m/z):345(M+),266. 实施例58 在实施例40中,使用4-氨基-1,2,4-三唑32mg代替苯胺进 行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=4∶1)精制得到的粗 生成物,得到4-[N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基甲基]苯基  氨 基磺酸酯39mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):4.10(2H,s),6.71(2H,d,J=8.6Hz),7.06(2H,d,J=8.6 Hz),8.27(2H,s). 实施例59 在实施例2中,使用3-氰基-N-(4-羟基苄基)-N-(1,2, 4-三唑-4-基)苯甲酰胺26mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用 N,N-二甲基甲酰胺0.5ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯 仿∶甲醇=7∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(3-氰基苯甲酰基) -N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯10mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):5.60(2H,s),7.16-8.06(8H,m),8.16-8.27(2H,m), 9.24(1H,s),10.90(1H,s). MS(m/z):399(MH+). 实施例60 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(3-吡啶基) 氨基]苄腈71mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲 酰胺1.8ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇= 19∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3 -吡啶基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯52mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):5.12(2H,s),6.87(2H,d,J=5.8Hz),7.12-7.97(8H,m) 8.41(1H,dd,J=1.2,3.0Hz),8.59(1H,d,J=1.7Hz). MS(m/z):301(M+-SO2NH). 实施例61 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-甲基氨基] 苄腈38mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺 1.2ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇=19∶1)精 制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基氨基甲 基]苯基  氨基磺酸酯19mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):3.15(3H,s),4.67(2H,s),6.80(2H,d,J=7.8Hz),7.26 (4H,s),7.44(2H,d,J=7.8Hz). MS(m/z):317(M+),238(M+-SO2NH). 实施例62 在实施例2中,使用4-[N-乙基-N-(4-羟基苄基)氨基] 苄腈24mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺 0.7ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇=19∶1)精 制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-乙基氨基甲 基]苯基  氨基磺酸酯13mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):1.23(3H,t,J=4.5Hz),3.59(2H,q,J=4.7Hz),4.64(2H, s),6.76(2H,d,J=5.8Hz),7.25(4H,s),7.40(2H,d,J=5.8Hz). MS(m/z):331(M+),252(M+-SO2NH). 实施例63 在实施例2中,使用N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基) -2-噻吩羧酰胺37mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用1,2-二 氯乙烷0.9ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇= 19∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-(2 -噻吩基羰基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯17mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):5.05(2H,d,J=2.2Hz),5.22(2H,br s),6.70-7.72(11H, m). MS(m/z):413(M+),334(M+-SO2NH). 实施例64 在实施例2中,使用N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基) -3-噻吩羧酰胺43mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用1,2-二 氯乙烷1.0ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇= 19∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3 -噻吩基羰基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯23mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):5.16(2H,s),6.74-7.77(11H,m). MS(m/z):334(M+-SO2NH). 实施例65 在实施例2中,使用N-(4-氰基苯基)-4-羟基苯甲酰胺83mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺2.6ml代替 二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇=13∶1)精制得到的粗 生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基]苯基  氨基磺酸 酯8mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):6.87(2H,d,J=5.8Hz),7.56-8.00(6H,m). MS(m/z):238(M+-SO2NH). 实施例66 在实施例2中,使用N-(4-氰基苯基)-4-羟基-N-甲基苯 甲酰胺279mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰 胺8.4ml代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇=13∶1) 精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-甲基氨基 甲酰基]苯基  氨基磺酸酯143mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):3.50(3H,s),7.08-7.49(6H,m),7.63(2H,d,J=6.0Hz). MS(m/z):331(M+),252(M+-SO2NH). 实施例67 在实施例2中,使用N’,N’-二甲基-4-羟基苯甲酰肼24mg代 替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(氯仿∶甲醇= 7∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N’,N’-二甲基肼基羰基)苯 基  氨基磺酸酯2mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):2.65(6H,s),7.39(2H,d,J=5.5Hz),7.83(2H,d,J=5.7 Hz). MS(m/z):259(M+). 实施例68 在实施例2中,使用2-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺23mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺1.5ml代替 二氯甲烷进行相同的操作,得到2-[N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基 甲酰基]苯基  氨基磺酸酯21mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):6.7-8.4(12H,m),10.49(1H,br s). MS(m/z):308(M+-SO2NH),229. 实施例69 在实施例2中,使用3-羟基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺23mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺1.5ml代替 二氯甲烷进行相同的操作,得到3-[N-(2-氨磺酰氧基苯基)氨基 甲酰基]苯基  氨基磺酸酯26mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.3-8.3(13H,m). MS(m/z):290(M+-HOSO2NH2),211. 实施例70 在实施例2中,使用3-羟基-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺23mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺1.5ml代替 二氯甲烷进行相同的操作,得到3-[N-(3-氨磺酰氧基苯基)氨基 甲酰基]苯基  氨基磺酸酯25mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):6.9-8.1(12H,m),10.48(1H,br s). MS(m/z):290(M+-HOSO2NH2). 实施例71 在实施例2中,使用3-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺23mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺1.5ml代替 二氯甲烷进行相同的操作,得到3-[N-(4-氨磺酰氧基苯基)氨基 甲酰基]苯基  氨基磺酸酯33mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.1-8.1(12H,m),10.41(1H,br s). MS(m/z):290(M+-HOSO2NH2),229. 实施例72 在实施例2中,使用4-羟基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺23mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲酰胺1.5ml代替 二氯甲烷进行相同的操作,得到4-[N-(2-氨磺酰氧基苯基)氨基 甲酰基]苯基  氨基磺酸酯18mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.3-8.5(12H,m). MS(m/z):290(M+-HOSO2NH2),211. 实施例73 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(2-吡嗪基) 氨基]苄腈271mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用 TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=19∶1)精制得到的粗生成物,得到4- [N-(4-氰基苯基)-N-(2-吡嗪基)氨基甲基]苯基  氨基磺 酸酯211mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):5.32(2H,s),7.19(2H,d,J=5.5Hz),7.35(2H,d, J=6.0Hz),7.53(2H,d,J=6.0Hz),7.77(2H,d,J=5.5Hz),7.83-8.39(3H,m). MS(m/z):302(M+-SO2NH). 实施例74 在实施例1中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(2-噻吩甲 基)氨基]苄腈118mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作, 用TLC(展开溶剂,氯仿∶四氢呋喃=10∶1)精制得到的粗生成物,得 到4-[N-(4-氰基苯基)-N-(2-噻吩甲基)氨基甲基]苯基  氨 基磺酸酯。
1H-NMR(CD3OD,δ):4.75(2H,s),4.89(2H,s),6.73-7.54(11H,m). MS(m/z):320(M+-SO2NH). 实施例75 在实施例1中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(3-噻吩甲 基)氨基]苄腈88mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作, 用TLC(展开溶剂,氯仿∶四氢呋喃=10∶1)精制得到的粗生成物,得 到4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3-噻吩甲基)氨基甲基]苯基  氨 基磺酸酯。
1H-NMR(CD3OD,δ):4.74(4H,s),6.69-7.51(11H,m). MS(m/z):399(M+),320(M+-SO2NH). 实施例76 将2’-硝基联苯基-4-醇215mg及甲苯1ml的混合物进行冰 冷,滴下氯磺酰异氰酸酯148mg后回流17小时。
冰冷下,在反应混 合物中加入水,用醋酸乙酯萃取生成物,水洗有机层后用无水硫酸镁 干燥。
用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=10∶1)精制蒸去溶剂后得到的 粗生成物,得到2’-硝基联苯-4-基  氨基磺酸酯160mg。
实施例77 在实施例1中,使用4-(1-萘基)苯酚88mg代替2’-硝基联 苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯= 2∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(1-萘基)苯基  氨基磺酸酯 63mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.99(2H,br s),7.28-7.66(8H,m),7.66-8.03(3H,m). MS(m/z):299(M+),220. 实施例78 在实施例1中,使用2-羟基-9-芴酮98mg代替2’-硝基联苯 基-4-醇进行相同的操作,得到9-氧代芴-2-基  氨基磺酸酯 55mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.22-7.77(7H,m). MS(m/z):275(M+),196. 实施例79 在实施例1中,使用芴-2-醇36mg代替2’-硝基联苯基-4- 醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,乙醚∶己烷=1∶1)精制得到 的粗生成物,得到芴-2-基  氨基磺酸酯22mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.91(2H,s),7.13-7.91(7H,m). MS(m/z):261(M+),181. 实施例80 在实施例1中,使用4-(3-吡啶基)苯酚33mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇= 10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(3-吡啶基)苯基  氨基磺酸 酯。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.32-7.85(4H,m),7.97-8.19(1H,m),8.53(1H,dd, J=1.2,3.2Hz),8.80(1H,d,J=1.5Hz). MS(m/z):250(M+),171. 实施例81 在实施例1中,使用4-(2-甲基噻唑-4-基)苯酚102mg代 替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶ 甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(2-甲基噻唑-4-基) 苯基  氨基磺酸酯14mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.77(3H,s),7.31(1H,s),7.35(2H,d,J=6Hz),7.85 (2H,d,J=5.7Hz). MS(m/z):270(M+),190. 实施例82 在实施例1中,使用4-(2-氨基噻唑-4-基)苯酚52mg代替 2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶ 甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-(2-氨磺酰基氨基噻唑 -4-基)苯基  氨基磺酸酯8mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):6.96(1H,s),7.30(2H,d,J=5.7Hz),7.86(2H,d,J=5.7 Hz),8.21(1H,s). MS(m/z):350(M+),270,192. 实施例83 在实施例1中,使用5-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-异噁唑 羧酰胺23mg代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展 开溶剂,氯仿∶甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[3-(N -甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基]苯基  氨基磺酸酯8mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):2.94(3H,s),7.07(1H,s),7.48(2H,d,J=5.7Hz),7.93 (2H,d,J=5.7Hz). MS(m/z):297(M+),218. 实施例84 在实施例1中,使用3-氯联苯基-4-醇102mg代替2’-硝基 联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯 =2∶1)精制得到的粗生成物,得到3-氯联苯-4-基  氨基磺酸酯 68mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):5.07(2H,br s),7.30-7.76(8H,m). MS(m/z):285(M++2),283(M+),206,204. 实施例85 在实施例1中,使用3-溴联苯基-4-醇25mg代替2’-硝基联 苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,乙醚∶己烷=1∶1) 精制得到的粗生成物,得到3-溴联苯-4-基  氨基磺酸酯17mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.30-7.80(8H,m). MS(m/z):329(M++2),327(M+),249. 实施例86 在实施例1中,使用3-碘联苯基-4-醇30mg代替2’-硝基联 苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,乙醚∶己烷=1∶1) 精制得到的粗生成物,得到3-碘联苯-4-基  氨基磺酸酯10mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):5.12(2H,br s),7.30-7.70(8H,m). MS(m/z):375(M+),296. 实施例87 在实施例1中,使用N-(4-羟基联苯-3-基)乙酰胺228mg 代替2’-硝基联苯基-4-醇进行相同的操作,得到3-(N-乙酰基) 氨基联苯-4-基  氨基磺酸酯92mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.22(3H,s),7.31-7.67(8H,m),8.40(1H,br s). MS(m/z):306(M+),227,185. 实施例88 将N-(4’-羟基联苯-4-基)甲磺酰胺20mg溶解在N,N-二 甲基乙酰胺0.2ml中,冰冷下加入三乙胺11μl,在冰冷下搅拌30 分钟。
在此混合物中加入氨磺酰氯35mg,在室温下搅拌3小时。
将反 应混合物加入到饱和食盐水中,用醋酸乙酯萃取生成物,水洗有机层 后用无水硫酸镁干燥。
用TLC(展开溶剂,丙酮∶己烷=1∶1)精制蒸 去溶剂后得到的粗生成物,得到4’-(N-甲基磺酰基)氨基联苯-4 -基  氨基磺酸酯23mg。
1H-NMR(DMS0-d6,δ):3.01(3H,s),7.30(2H,d,J=7.8Hz),7.34(2H,d,J=7. 8Hz),7.63(2H,d,J=7.8Hz),7.69(2H,d,J=7.8Hz),7.98(2H,s),9.83(1H, s). MS(m/z):342(M+),184. 实施例89 在实施例88中,使用N-(4’-羟基联苯-2-基)甲磺酰胺105mg 代替N-(4’-羟基联苯-4-基)甲磺酰胺进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶丙酮=6∶1)精制得到的粗生成物,得到2’-(N -甲基磺酰基)氨基联苯-4-基  氨基磺酸酯111mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.74(3H,s),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.3-7.5(4H,m), 7.53(2H,d,J=8.6Hz),8.03(2H,s),8.95(1H,s). MS(m/z):342(M+),263,184. 实施例90 在实施例88中,使用4’-羟基联苯-4-基  甲磺酸酯129mg代 替N-(4’-羟基联苯-4-基)甲磺酰胺进行相同的操作,用TLC(展 开溶剂,丙酮∶己烷=1∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-甲基磺酰 氧基联苯-4-基  氨基磺酸酯133mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.40(3H,s),7.3-7.4(2H,m),7.4-7.5(2H,m),7.7- 7.8(4H,m),8.01(2H,s). MS(m/z):343(M+),264,185。
实施例91 在实施例2中,使用(2Z)-3-(4-羟基苯基)-2-苯基丙 -2-烯腈100mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用1,2-二氯乙 烷代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇= 15∶1)精制得到的粗生成物,得到4-((1Z)-2-氰基-2-苯基 乙烯基)苯基  氨基磺酸酯109mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.3-7.9(6H,m),7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.98(2H,d, J=9.0Hz). MS(m/z):300(M+),221. 实施例92 在实施例2中,使用(2Z)-2,3-双(4-羟基苯基)丙-2- 烯腈122mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用1,2-二氯乙烷代替 二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=3∶1)精 制得到的粗生成物,得到4-[(1Z)-2-(4-氨磺酰氧基苯基)- 1-氰基乙烯基]苯基  氨基磺酸酯86mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.7-7.9 (3H,m),8.02(2H,d,J=9.0Hz). MS(m/z):316(M+-79),237. 实施例93 在实施例2中,使用(2Z)-2-(4-羟基苯基)-3-苯基丙 -2-烯腈100mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用1,2-二氯乙 烷代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇= 15∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[(1Z)-1-氰基-2-苯基乙 烯基]苯基  氨基磺酸酯104mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.3-7.6(5H,m),7.6-8.1(5H,m). MS(m/z):300(M+),221. 实施例94 在实施例2中,使用4-[N-(4-羟基苄基)-N-(2-嘧啶基) 氨基]苄腈81mg代替2’-硝基联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基甲 酰胺代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇= 10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-氰基苯基)-N-(2 -嘧啶基)氨基甲基]苯基  氨基磺酸酯22mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):5.27(2H,br s),7.27(4H,d,J=3.8Hz),7.4-7.8(2H, m),7.8-8.1(3H,m),8.2-8.8(2H,m).  MS(m/z):302(M+-79),195,107. 实施例95 在实施例88中,使用4’-羟基-4-硝基-2-联苯基腈120mg 代替N-(4’-羟基联苯-4-基)甲磺酰胺,使用N,N-二甲基氨磺 酰氯0.430ml代替氨磺酰氯进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯 仿∶丙酮=16∶1)精制得到的粗生成物,得到2’-氰基-4’-硝基联 苯-4-基  N,N-二甲基  氨基磺酸酯97mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.97(6H,s),7.5-7.6(2H,m),7.7-7.8(2H,m),7.94 (1H,d,J=8.8Hz),8.57(1H,dd,J=2.2,8.3Hz),8.84(1H,d,J=2.2Hz). MS(m/z):347(M+),240,108. 实施例96 将4’-氨基联苯基-4-醇43mg溶解在N,N-二甲基乙酰胺 0.7ml中,在冰冷下加入氨磺酰氯107mg,室温下搅拌2.4小时。
将 反应混合物置于饱和食盐水中,用醋酸乙酯萃取生成物,水洗有机层 后,用无水硫酸镁干燥。
用TLC(展开溶剂,氯仿∶四氢呋喃=17∶10) 精制蒸馏出溶剂后得到的粗生成物,得到4’-(氨磺酰基氨基)联苯 -4-基  氨基磺酸酯42mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.56(2H, d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz). MS(m/z):343(M+),264,184. 实施例97 在实施例96中,使用2’-氨基联苯基-4-醇75mg代替4’-氨 基联苯基-4-醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶四氢呋 喃=17∶10)精制得到的粗生成物,得到2’-(氨磺酰基氨基)联苯 -4-基  氨基磺酸酯36mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.1-7.5(3H,m),7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2H,d, J=8.6Hz),7.66(1H,dd,J=0.8,7.9Hz). MS(m/z):343(M+),264,184. 实施例98 在实施例96中,使用(2Z)-2-[4-(N-氨磺酰基氨基)苯 基]-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯腈12mg代替4’-氨基联苯基-4 -醇进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=2∶1)精制得 到的粗生成物,得到4-{(1Z)-2-[4-(氨磺酰基氨基)苯基] -2-氰基乙烯基}苯基  氨基磺酸酯5mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.67(2H, d,J=8.6Hz),7.74(1H,s),7.97(2H,d,J=8.6Hz). MS(m/z):315(M+-79),236. 实施例99 在实施例96中,使用4-[(1Z)-2-氰基-2-(4-羟基苯基) 乙烯基]苯基羧酸甲酯279mg代替4’-氨基联苯基-4-醇进行相同的 操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶四氢呋喃=8∶1)精制得到的粗生成 物,得到4-[(1Z)-2-(4-氨磺酰氧基苯基)-2-氰基乙烯基] 苯基羧酸甲酯284mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.89(3H,s),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.88(2H,d, J=8.8Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz),8.1(4H,m),8.14(1H,s) MS(m/z):358(M+),279,248. 实施例100 将2’-氰基-4’-硝基联苯-4-基氨基磺酸酯262mg溶解在甲 酸2.5ml中,加入10%钯碳445mg,室温下搅拌5分钟。
过滤除去不 溶解物,将滤液置于饱和食盐水中,用醋酸乙酯萃取生成物,水洗有 机层后,用无水硫酸镁干燥。
蒸馏出溶剂后,用TLC(展开溶剂,氯 仿∶甲醇=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-氨基-2’-氰基联 苯-4-基  氨基磺酸酯52mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):5.73(2H,br s),6.93(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.98 (1H,d,J=2.4Hz),7.27(1H,d,J=8.4Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.55(2H,d, J=8.4Hz),8.10(2H,s). MS(m/z):289(M+),210. 实施例101 在实施例100中,使用4’-氰基-2’-硝基联苯-4-基  氨基磺 酸酯101mg代替2’-氰基-4’-硝基联苯-4-基 氨基磺酸酯进行相 同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成 物,得到2’-氨基-4’-氰基联苯-4-基  氨基磺酸酯15mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):7.01(1H,dd,J=1.5,7.7Hz),7.08(1H,d,J=1.5Hz), 7.15(1H,d,J=7.7Hz),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.48(2H,d,J=8.7Hz). MS(m/z):289(M+),210. 制造例1 将2-溴苯基乙腈392mg、4-甲氧基苯基硼酸334mg、醋酸钯 0.9mg、碳酸钾691mg、溴化四丁基铵645mg及蒸馏水2.2ml的混合 物,在氮气氛围中70℃搅拌2小时。
将反应混合物置于饱和食盐水中, 用醋酸乙酯萃取生成物,水洗有机层后,用无水硫酸镁干燥。
用硅胶 柱色谱(洗脱溶剂,己烷∶醋酸乙酯=3∶1)精制蒸馏出溶剂后得到的 粗生成物,得到4’-甲氧基-2-联苯基乙腈343mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.62(2H,s),3.86(3H,s),6.86-7.70(8H,m). MS(m/z):223(M+). 制造例2 将4’-甲氧基-2-联苯基乙腈89mg溶解在二氯甲烷0.66ml 中,冰冷下加入1M三溴化硼-二氯甲烷溶液0.8ml,搅拌40分钟。
回到室温,进而搅拌40分钟。
将反应混合物置于饱和食盐水中,用 醋酸乙酯萃取生成物,水洗有机层后,用无水硫酸镁干燥。
用TLC(展 开溶剂,己烷∶醋酸乙酯=2∶1)精制蒸馏出溶剂后得到的粗生成物, 得到4’-羟基-2-联苯基乙腈43mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.62(2H,s),6.73-7.64(8H,m). MS(m/z):209(M+). 制造例3 在制造例1中,使用2-氯-5-硝基苄腈365mg代替2-溴苯基 乙腈进行相同的操作,用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶己烷=2∶1) 精制得到的粗生成物,得到4’-甲氧基-4-硝基-2-联苯基腈 428mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.89(3H,s),7.07(2H,d,J=5.5Hz),7.55(2H,d,J=5.8 Hz),7.67(1H,d,J=6.0Hz),8.43(1H,dd,J=1.7,5.5Hz),8.60(1H,d,J=1.5 Hz). MS(m/z):254(M+). 制造例4 在制造例2中,使用4’-甲氧基-4-硝基-2-联苯基腈102mg 代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操作,用TLC(展开溶 剂,己烷∶醋酸乙酯=3∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-羟基-4 -硝基-2-联苯基腈87mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):6.99(2H,d,J=5.8Hz),7.49(2H,d,J=5.3Hz),7.68(1H, d,J=5.8Hz),8.44(1H,dd,J=1.7,5.3Hz),8.60(1H,d,J=1.5Hz). MS(m/z):240(M+). 制造例5 在制造例1中,使用4-氯-3-硝基苄腈548mg代替2-溴苯基 乙腈进行相同的操作,用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶己烷=2∶1) 精制得到的粗生成物,得到4’-甲氧基-2-硝基-4-联苯基腈 640mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.86(3H,s),6.98(2H,d,J=5.7Hz),7.24(2H,d,J=5.7 Hz),7.58(1H,d,J=5.3Hz),7.83(1H,dd,J=1.2,5.3Hz),8.06(1H,d,J=1.2 Hz). MS(m/z):254(M+). 制造例6 在制造例2中,使用4’-甲氧基-2-硝基-4-联苯基腈208mg 代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操作,用TLC(展开溶 剂,己烷∶醋酸乙酯=3∶1)精制得到的粗生成物,得到4’-羟基-2 -硝基-4-联苯基腈140mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):6.91(2H,d,J=6.0Hz),7.16(2H,d;J=5.3Hz),7.59(1H, d,J=5.3Hz),7.85(1H,dd,J=0.8,5.3Hz),8.07(1H,d,J=0.8Hz). MS(m/z):240(M+). 制造例7 将4-苄氧基苄基氯15g及4-氨基苯酚15g的混合物在N,N- 二甲基甲酰胺200ml中回流30分钟。
在反应混合物中加入水,用醋 酸乙酯萃取生成物,水洗有机层后,用无水硫酸镁干燥。
用硅胶柱色 谱(洗脱溶剂,氯仿∶丙酮=50∶1)精制蒸馏出溶剂后得到的粗生成 物,得到4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苯酚11g。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.19(2H,s),5.05(3H,s),6.4-7.5(13H,m). MS(m/z):305(M+),197,91. 制造例8 将4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苯酚500mg溶解在吡啶4ml 中,冰冷下加入甲磺酰氯1ml,搅拌30分钟。
在反应混合物中加入水, 过滤析出的结晶,得到4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基磺酰基 氨基]苯基  甲磺酸酯719mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.93(3H,s),3.13(3H,s),4.77(2H,s),5.02(2H,s), 6.7-7.5(13H,m). MS(m/z):197,91. 制造例9 在常压氢气存在下搅拌4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基磺 酰基氨基]苯基  甲磺酸酯350mg、10%钯碳350mg及二噁烷10ml的 混合物2天。
过滤除去不溶物,蒸馏出滤液,得到4-[N-(4-羟基 苄基)-N-甲基磺酰基氨基]苯基  甲磺酸酯260mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.94(3H,s),3.15(3H,s),4.73(2H,s),6.72(2H,d, J=9Hz),7.06(2H,d,J=9Hz),7.25(4H,s). MS(m/z):371(M+),265,186,107. 制造例10 在甲醇2ml及四氢呋喃1ml中,在50℃下搅拌4-[N-(4-羟 基苄基)-N-甲基磺酰基氨基]苯基  甲磺酸酯80mg及28%甲醇钠 甲醇溶液0.5ml的混合物1小时。
在反应混合物中加入盐酸,用醋酸 乙酯萃取生成物,水洗有机层后用无水硫酸钠干燥。
用TLC(展开溶 剂,氯仿∶甲醇=19∶1)精制蒸出溶剂后得到的粗生成物,得到N-(4 -羟基苄基)-N-(4-羟基苯基)甲磺酰胺38mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.91(3H,s),4.66(2H,s),6.6-7.2(8H,m). MS(m/z):293(M+),212,187,108. 制造例11 将4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苯酚100mg溶解在吡啶4ml 中,加入醋酸酐2ml,在室温下搅拌2小时。
在反应混合物中加入水, 用醋酸乙酯萃取生成物,用5%盐酸及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机 层,用无水硫酸钠干燥。
用TLC(展开溶剂,氯仿)精制蒸出溶剂后 得到的粗生成物,得到4-[N-乙酰基-N-(4-苄氧基苄基)氨基] 苯基  乙酸酯114mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.87(3H,s),2.29(3H,s),4.79(2H,s),5.03(2H,s), 6.7-7.5(13H,m). MS(m/z):389(M+),197,91. 制造例12 在制造例9中,使用4-[N-乙酰基-N-(4-苄氧基苄基)氨 基]苯基  乙酸酯400mg代替4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基 磺酰基氨基]苯基  甲磺酸酯,使用乙醇6ml代替二噁烷进行相同的 操作,得到4-[N-乙酰基-N-(4-羟基苄基)氨基]苯基  乙酸酯 270mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.88(3H,s),2.29(3H,s),4.78(2H,s),6.6-7.3(8H,m). MS(m/z):299(M+),193,151,109,107. 制造例13 在制造例10中,使用4-[N-乙酰基-N-(4-羟基苄基)氨基] 苯基  乙酸酯45mg代替4-[N-(4-羟基苄基)-N-甲基磺酰基 氨基]苯基  甲磺酸酯进行相同的操作,得到N-(4-羟基苄基)- N-(4-羟基苯基)乙酰胺20mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.84(3H,s),4.72(2H,s),6.70(2H,d,J=9Hz),6.74 (4H,s),6.98(2H,d,J=9Hz). MS(m/z):257(M+),151,109. 制造例14 在二甲基亚砜7.5ml中,在50℃下搅拌4-甲氧基-N-(4-甲 氧基苯基)苯甲酰胺600mg及60%氢化钠150mg的混合物10分钟。
加入乙基碘1.05ml,搅拌反应混合物30分钟。
在反应混合物中加入 水,用醋酸乙酯萃取生成物,水洗有机层后,用无水硫酸钠干燥。
用 TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=80∶1)精制蒸出溶剂后得到的粗生成物, 得到N-乙基-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺591mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.19(3H,t,J=7Hz),3.73(3H,s),3.75(3H,s),3.90 (2H,q,J=7Hz),6.5-7.4(8H,m). MS(m/z):285(M+),135. 制造例15 在制造例2中,使用N-乙基-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基) 苯甲酰胺585mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操作, 用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到N -乙基-4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺466mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.17(3H,t,J=7Hz),3.87(2H,q,J=7Hz),6.4-7.3(8H, m). MS(m/z):257(M+),137,121. 制造例16 在制造例14中,使用甲基碘1.2ml代替乙基碘进行相同的操作, 得到4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺629mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.43(3H,s),3.74(3H,s),3.75(3H,s),6.5-7.3(8H, m). MS(m/z):271(M+),135. 制造例17 在制造例2中,使用4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲 基苯甲酰胺603mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操 作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得 到4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-甲基苯甲酰胺489mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.40(3H,s),6.4-7.3(8H,m). MS(m/z):243(M+),123,121. 制造例18 在制造例14中,使用4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰 胺代替4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺,使用甲基碘1.2ml 代替乙基碘进行相同的操作,得到4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基) -N-甲基苯甲酰胺625mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.46(3H,s).3.69(3H,s),3.74(3H,s),6.5-7.4(8H, m). MS(m/z):271(M+).135. 制造例19 在制造例2中,使用4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲 基苯甲酰胺618mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操 作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得 到4-羟基-N-(3-羟基苯基)-N-甲基苯甲酰胺442mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.42(3H,s),6.4-7.3(8H,m). MS(m/z):243,(M+),123,121. 制造例20 将苯肼1.08g溶解在吡啶10ml中,在冰冷下加入醋酸酐0.78g, 搅拌20分钟。
接着,加入4-甲氧基苯甲酰氯2.0g,在室温下搅拌 15小时。
在反应混合物中加入水,用醋酸乙酯萃取生成物,用5%盐 酸及5%氢氧化钠水溶液洗涤有机层后,用无水硫酸钠干燥。
用硅胶 柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶甲醇=40∶1)精制蒸馏出溶剂后得到的粗 生成物,得到N’-乙酰基-4-甲氧基-N-苯基苯甲酰肼1.0g。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.07(3H,s),3.76(3H,s),6.72(2H,d,J=9Hz),7.21 (5H,s),7.43(2H,d,J=9Hz),8.09(1H,br s). MS(m/z):284(M+),135. 制造例21 在制造例2中,使用N’-乙酰基-4-甲氧基-N-苯基苯甲酰肼 500mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操作,用TLC(展 开溶剂,氯仿∶甲醇=15∶1)精制得到的粗生成物,得到N’-乙酰基 -4-羟基-N-苯基苯甲酰肼224mg。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD,δ):2.04(3H,s),6.66(2H,d,J=9Hz),7.21(5H,s), 7.35(2H,d,J=9Hz). MS(m/z):270(M+).121. 制造例22 将4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄醇167mg及亚硫酰氯1ml 的混合物加热回流1小时。
减压下从反应混合物蒸馏出亚硫酰氯,通 过与甲苯进行3次共沸以除去亚硫酰氯。
将残渣溶解在乙腈4.3ml 中,加入4-[N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基]苄腈108mg及碳 酸钾172mg,在室温下搅拌18小时。
向反应混合物中加入水,用稀盐 酸中和,用醋酸乙酯萃取生成物。
水洗萃取液,用无水硫酸钠干燥后, 减压下蒸馏出溶剂。
用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精 制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-羟基苄基)-N-(1,2,4 -三唑-4-基)氨基]苄腈102mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):4.89(2H,s),6.6-6.8(4H,m),7.04(2H,d,J=8.6Hz), 7.72(2H,d,J=9.0Hz),8.65(2H,s),9.40(1H,s). MS(m/z):291(M+),185. 制造例23 将4-[N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基]苄腈10.43g、三乙 胺7.9ml及二氯甲烷56ml的混合物在冰冷下搅拌,再滴加由4-(三 甲基甲硅烷氧基)苯甲酰氯23.7g及二氯甲烷28ml构成的混合物, 在室温下搅拌1小时。
向反应混合物中加入稀盐酸,室温下搅拌一夜。
用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物,用四氢呋喃-乙醚(1∶1) 萃取生成物。
水洗萃取液,用无水硫酸钠干燥后,减压下蒸馏出溶剂。
用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶丙酮=4∶1)精制得到的粗生成物, 得到N-(4-氰基苯基)-4-羟基-N-(1,2,4-三唑-4-基) 苯甲酰胺6.2g。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):6.71(2H,d,J=8.8Hz),7.38(2H,d,J=8.8Hz),7.46 (2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz),9.05(2H,s),10.21(1H,br s). MS(m/z):305(M+),185. 制造例24 在实施例1中,使用4-羟基苯甲醛244mg代替2’-硝基联苯基 -4-醇进行相同的操作,用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶丙酮= 19∶1)精制得到的粗生成物,得到4-甲酰基苯基  氨基磺酸酯 203mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.50(2H,d,J=8.6Hz),7.94(2H,d,J=9.0Hz),10.00 (1H,s). MS(m/z):201(M+),121. 制造例25 将4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄醇286mg及亚硫酰氯1.75ml 的混合物加热回流1小时。
减压下从反应混合物蒸馏出亚硫酰氯,通 过与甲苯进行3次共沸以除去亚硫酰氯,得到4-(叔丁基二甲基甲 硅烷氧基)苄基氯。
将4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]苄腈224mg溶解在N,N-二 甲基甲酰胺1.2ml中,冰冷下加入硼氢化钠48mg,室温下搅拌30分 钟。
将先前配制的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基氯溶解在N, N-二甲基甲酰胺1.2ml中,冰冷下加入到反应混合物中后,室温下 搅拌2日。
向反应混合物中加入水,用醋酸乙酯萃取生成物。
水洗萃 取液,用无水硫酸钠干燥后,减压下蒸馏出溶剂。
残渣溶解在四氢呋 喃1.2ml中,加入氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液1.2ml,室温下 搅拌15分钟。
向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙 酯萃取生成物。
水洗萃取液,用无水硫酸钠干燥后,减压下蒸馏出溶 剂。
用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,醋酸乙酯)精制得到的粗生成物,得 到4-[N-(4-羟基苄基)-N-(4-甲氧基苯基)氨基]苄腈229mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.82(3H,s),4.7-5.0(3H,m),6.4-7.4(12H,m). MS(m/z):330(M+),224. 制造例26 在实施例25中,使用4-(N-苯基氨基)苄腈194mg代替4- [N-(4-甲氧基苯基)氨基]苄腈进行相同的操作,得到4-[N-(4 -羟基苄基)-N-苯基氨基]苄腈172mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.9(2H,br s),5.1-6.4(1H,br),6.7-7.9(13H,m). MS(m/z):300(M+),194. 制造例27 在实施例22中,使用4,4’-亚氨基双苄腈219mg代替4-[N- (1,2,4-三唑-4-基)氨基]苄腈进行相同的操作,用硅胶柱色 谱(洗脱溶剂,己烷∶醋酸乙酯=7∶1)精制得到的粗生成物,得到N -[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基]-4,4’-亚氨基双苄腈 95mg。
接着,将N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基]-4,4’- 亚氨基双苄腈92mg溶解在四氢呋喃0.21ml,加入氟化四丁基铵的1M 四氢呋喃溶液0.21ml。
室温下搅拌30分钟。
向反应混合物中加入饱 和碳酸氢钠水溶液,用醋酸乙酯萃取生成物。
水洗萃取液,用无水硫 酸钠干燥后,减压下蒸馏出溶剂。
用TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮= 39∶1)精制得到的粗生成物,得到N-(4-羟基苄基)-4,4’-亚 氨基双苄腈54mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.8-5.1(3H,m),6.7-7.6(12H,m). MS(m/z):325(M+),219. 制造例28 将金属钾900mg在氮气氛围下与叔丁醇40ml混合,加热回流后 成为均匀的溶液。
在氮气氛围下,从反应混合物蒸馏出溶剂,进而加 入甲苯进行2次共沸馏去操作。
减压干燥残渣,配制成叔丁醇钾。
向该叔丁醇钾中加入二甲基亚砜10ml,用冰水浴冷却。
将混合物 保持在20℃以下,加入4-氨基吡啶1.882g后,室温下搅拌1小时。
将4-氟苄腈1.21g溶解在二甲基亚砜3ml中,滴加在内温保持在30 ℃以下的上述反应混合物中,在室温下搅拌30分钟。
向反应混合物 中加入水,加入稀盐酸调成酸性后,加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中 和。
用四氢呋喃-乙醚(1∶1)萃取生成物,水洗有机层,用无水硫 酸钠干燥。
用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制蒸出溶 剂后得到的粗生成物,得到4-[N-(4-吡啶基)氨基]苄腈1.85g。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):7.0-7.2(2H,m),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.71(2H,d, J=8.8Hz),7.9-8.1(2H,m). MS(m/z):195(M+). 制造例29 在实施例22中,使用4-[N-(4-吡啶基)氨基]苄腈114mg 代替4-[N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基]苄腈进行相同的操作, 用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4 -[N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基]-N-(4-吡啶基) 氨基]苄腈48mg。
接着,将4-[N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基]-N- (4-吡啶基)氨基]苄腈31mg溶解在四氢呋喃0.33ml中,向其中加 入氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液0.15ml,室温下搅拌45分钟。
向 反应混合物中加入水,用四氢呋喃-乙醚(1∶1)萃取生成物。
水洗 萃取液,用无水硫酸钠干燥后,减压下蒸馏出溶剂。
用TLC(展开溶 剂,氯仿∶甲醇=9∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-羟基 苄基)-N-(4-吡啶基)氨基]苄腈14mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.96(2H,s),6.7-6.9(4H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz), 7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.63(2H,d,J=9.0Hz),8.22(2H,br d,J=6.4Hz). MS(m/z):301(M+),195. 制造例30 在制造例40中,使用4-氨基苄腈3.58g代替苯胺,使用4-羟 基苯甲醛4.62g代替4-甲酰基苯基  氨基磺酸酯进行相同的操作, 用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶丙酮=39∶1)精制得到的粗生成物, 得到4-[N-(4-羟基苄基)氨基]苄腈3.37g。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.25(2H,s),6.59(2H,d,J=9.0Hz),6.82(2H,d,J=8. 6Hz),7.16(2H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz). MS(m/z):224(M+),118. 制造例31 将4-[N-(4-羟基苄基)氨基]苄腈224mg、三乙胺0.28ml及 四氢呋喃7ml进行混合,慢慢加入盐酸烟酰氯178mg,在室温下搅拌 1夜。
在反应混合物中加入水,用四氢呋喃-乙醚(1∶1)萃取生成物。
水洗萃取液,用无水硫酸钠干燥后,减压下蒸馏出溶剂。
用TLC(展 开溶剂,氯仿∶丙酮=9∶1)精制得到的粗生成物,得到N-(4-氰基 苯基)-N-(4-羟基苄基)烟酰胺292mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.2-4.7(3H,m),6.61(2H,d,J=8.8Hz),7.1-7.7(7H,m) ,8.44(1H,dt,J=2.0,8.0Hz),8.86(1H,dd,J=1.8,4.8Hz),9.39(1H,d, J=1.5Hz). MS(m/z):329(M+),223. 制造例32 在制造例31中,使用苯甲酰氯0.116ml代替盐酸  烟酰氯进行同 样反应,用TLC(展开溶剂,氯仿)精制得到的粗生成物,得到N- (4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基)苯甲酰胺337mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.39(2H,s),4.5(1H,br),6.61(2H,d,J=9Hz),7.1- 7.7(9H,m),8.19(2H,dd,J=1.8,7.9Hz). MS(m/z):328(M+). 制造例33 在制造例31中,使用4-氰基苯甲酰氯166mg代替盐酸  烟酰氯 进行同样反应,用TLC(展开溶剂,氯仿)精制得到的粗生成物,得 到4-氰基-N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基)苯甲酰胺 344mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):4.39(2H,d,J=5.9Hz),6.68(2H,d,J=8.8Hz),6.8-8. 0(7H,m),8.09(2H,d,J=8.1Hz),8.25(2H,d,J=8.4Hz) MS(m/z):353(M+),247. 制造例34 将4-氰基苯甲酰氯825mg溶解在二氯乙烷9ml中,混合4-甲 氧基苄胺0.69ml及三乙胺1.57ml后,搅拌2.5小时后,加入蒸馏水 1ml停止反应。
用氯仿萃取,用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和 食盐水依次洗涤后,用无水硫酸钠干燥,蒸馏出溶剂。
用硅胶柱色谱 (洗脱溶剂,氯仿∶丙酮=20∶1)精制得到的粗生成物,得到4-氰基 -N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺1.29g。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.80(3H,s),4.55(2H,d,J=6.0Hz),6.2-6.5(1H,br), 6.88(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.60-8.05(4H,m). MS(m/z):266(M+),235. 制造例35 将4-氰基-N-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺79mg溶解在四氢呋 喃2.5ml中,加入60%氢化钠24mg,在氮气氛围下加热回流5分钟。
冷却后,加入甲基碘0.1ml,搅拌15分钟后,加入蒸馏水1ml停止反 应。
用醋酸乙酯萃取后,用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食 盐水依次洗涤,用无水硫酸钠干燥后,蒸馏出溶剂。
用TLC(展开溶 剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)精制得到的粗生成物,得到4-氰基-N- (4-甲氧基苄基)-N-甲基苯甲酰胺72mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.68-3.17(3H,m),3.81(3H,s),4.30-4.80(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.6Hz),7.0-7.4(2H,m),7.51(2H,d,J=6.4Hz),7.70(2H,d, J=8.4Hz)). MS(m/z):280(M+),265. 制造例36 在制造例2中,使用4-氰基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基 苯甲酰胺71mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈,使用甲苯代替二氯 甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=4∶1)精制得 到的粗生成物,得到4-氰基-N-(4-羟基苄基)-N-甲基苯甲酰 胺53mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.68-3.20(3H,m),4.20-4.77(2H,m),6.80(2H,d, J=8.6Hz),6.9-7.4(2H,m),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.70(2H,d,J=8.6Hz). MS(m/z):266(M+),251. 制造例37 在制造例34中,使用4-[N-(1,2,4-三唑-4-基)氨基甲 基]苯酚101mg代替4-甲氧基苄胺,使用3-氰基苯甲酰氯105mg代 替4-氰基苯甲酰氯进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇 =10∶1)精制得到的粗生成物,得到3-氰基-N-(4-羟基苄基) -N-(1,2,4-三唑-4-基)苯甲酰胺26mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):4.97(2H,s),6.47 and 7.01(2H,JAB=6.8Hz),8.41(2H, s). MS(m/z):319(M+),251. 制造例38 将4-[N-(3-吡啶基)氨基]苄腈190mg溶解在N,N-二甲基 甲酰胺5ml中,在冰冷下加入60%氢化钠44mg,在40-50℃下搅拌 30分钟。
将4-苄氧基苄基氯273mg在冰冷下加入到反应混合物中 后,在室温下搅拌2小时。
将反应混合物加入到水中,用氯仿萃取生 成物。
水洗萃取液,用无水硫酸镁干燥后,在减压下蒸馏出溶剂。
用 TLC(展开溶剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)精制得到的粗生成物,得到4 -[N-(4-苄氧基苄基)-N-(3-吡啶基)氨基]苄腈234mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.93(2H,s),5.03(2H,s),6.67-7.63(15H,m),8.44(1H, dd,J=1.2,3.0Hz),8.54(1H,d,J=1.5Hz). MS(m/z):391(M+). 制造例39 在制造例9中,使用4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-(3-吡啶 基)氨基]苄腈222mg代替4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基磺 酰基氨基]苯基  甲磺酸酯,使用醋酸乙酯3ml代替二噁烷进行相同 的操作,在常压氢气中搅拌3日。
过滤除去不溶物,蒸馏出滤液。
用 TLC(展开溶剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)精制得到的粗生成物,得到4 -[N-(4-羟基苄基)-N-(3-吡啶基)氨基]苄腈95mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.92(2H,s),6.58-7.70(10H,m),8.39(1H,dd,J=1.2, 3.2Hz),8.48(1H,d,J=1.5Hz). MS(m/z):301(M+). 制造例40 在制造例7中,使用4-氨基苄腈2.95g代替4-氨基苯酚进行 相同的操作,用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,己烷∶醋酸乙酯=4∶1)精制 得到的粗生成物,得到4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苄腈5.194g。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.40(2H,d,J=3.0Hz),4.4(1H,br),5.06(2H,s),6.56 (2H,d,J=5.8Hz),6.78-7.52(11H,m). MS(m/z):314(M+). 制造例41 在制造例38中,使用4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苄腈314mg 代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]苄腈,使用甲基碘142mg代替4- 苄氧基苄基氯进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯= 2∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲 基氨基]苄腈173mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.08(3H,s),4.56(2H,d,J=5.8Hz),5.05(2H,s),6.42 -7.55(13H,m). MS(m/z):328(M+). 制造例42 在制造例9中,使用4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基氨基] 苄腈164mg代替4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基磺酰基氨基] 苯基  甲磺酸酯,使用醋酸乙酯3ml代替二噁烷进行相同的操作,在 常压氢气下搅拌4小时。
过滤除去不溶物,蒸馏出滤液。
用TLC(展 开溶剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N- (4-羟基苄基)-N-甲基氨基]苄腈44mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.09(3H,s),4.52(2H,s),6.43-7.57(8H,m). MS(m/z):238(M+). 制造例43 在制造例38中,使用4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苄腈314mg 代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]苄腈,使用乙基碘156mg代替4- 苄氧基苄基氯进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯= 2∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-乙 基氨基]苄腈114mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.22(3H,t,J=4.7Hz),3.50(2H,q,J=4.7Hz),4.55(2H, d,J=5.8Hz),5.05(2H,s),6.64(2H,d,J=6.0Hz),6.93(2H,d,J=5.3Hz),7. 07(2H,d,J=6.0Hz),7.17-7.56(7H,m). MS(m/z):342(M+). 制造例44 在制造例9中,使用4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-乙基氨基] 苄腈111mg代替4-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基磺酰基氨基] 苯基  甲磺酸酯,使用醋酸乙酯3ml代替二噁烷进行相同的操作,在 常压氢气下搅拌4小时。
过滤除去不溶物,蒸馏出滤液。
用TLC(展 开溶剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N- 乙基-N-(4-羟基苄基)氨基]苄腈29mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):1.22(3H,t,J=4.7Hz),3.50(2H,q,J=4.7Hz),4.49(2H, s),6.45-7.55(8H,m). MS(m/z):252(M+). 制造例45 在制造例7中,使用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基氯 2.058g代替4-苄氧基苄基氯,使用4-氨基苄腈0.946g代替4-氨 基苯酚进行相同的操作,用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,己烷∶醋酸乙酯 =3∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅 烷氧基苄基)氨基]苄腈0.682g。
1H-NMR(CDCl3,δ):0.17(6H,s),0.96(9H,s),4.23(2H,d,J=5.2Hz),4.6(1 H,br),6.63(2H,d,J=8.4Hz),6.79(2H,d,J=8.2Hz),7.17(2H,d,J=8.2Hz), 7.33(2H,d,J=8.4Hz). 制造例46 在制造例8中,使用4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基) 氨基]苄腈195mg代替4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苯酚,使用2 -噻吩碳酰氯84mg代替甲磺酰氯进行相同的操作,在室温下搅拌19 小时。
将反应混合物加入到稀盐酸中,用醋酸乙酯萃取生成物。
用饱 和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤萃取液,用无水硫酸镁干燥 后,减压下蒸馏出溶剂。
用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯=3∶1) 精制得到的粗生成物,得到N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基) -N-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酰胺196mg。
1H-NMR(CDl3,δ):0.17(6H,s),0.96(9H,s),5.00(2H,s),6.60-7.67(11H, m). MS(m/z):448(M+). 制造例47 将N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基)-N-(4-氰基苯基) -2-噻吩羧酰胺180mg溶解在四氢呋喃3.5ml中,在冰冷下加入氟 化四丁基胺386mg,在室温下搅拌4小时。
将反应混合物加入到饱和 食盐水中,加入乙醚萃取生成物。
用无水硫酸镁干燥后,减压下蒸馏 出溶剂。
用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=19∶1)精制得到的粗生成物, 得到N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基)-2-噻吩羧酰胺47mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):5.02(2H,s),6.56-7.76(11H,m). MS(m/z):334(M+). 制造例48 在制造例8中,使用4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基) 氨基]苄腈203mg代替4-[N-(4-苄氧基苄基)氨基]苯酚,使用3 -噻吩碳酰氯110mg代替甲磺酰氯进行同样操作,在室温下搅拌19 小时。
将反应混合物加入到稀盐酸中,用醋酸乙酯萃取生成物。
用饱 和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤萃取液,用无水硫酸镁干燥 后,减压下蒸馏出溶剂。
用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯=3∶1) 精制得到的粗生成物,得到N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基) -N-(4-氰基苯基)-3-噻吩羧酰胺191mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):0.17(6H,s),0.96(9H,s),5.03(2H,s),6.61-7.60(11H, m). MS(m/z):448(M+). 制造例49 在制造例47中,使用N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基) -N-(4-氰基苯基)-3-噻吩羧酰胺180mg代替N-(4-叔丁基 二甲基甲硅烷氧基苄基)-N-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酰胺进 行同样操作,得到N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苄基)-3- 噻吩羧酰胺60mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):5.04(2H,s),6.55-7.70(11H,m). MS(m/z):334(M+). 制造例50 在制造例38中,使用N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺 504mg代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]苄腈,使用甲基碘707mg代 替4-苄氧基苄基氯进行相同的操作,得到N-(4-氰基苯基)-4 -甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的粗生成物620mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):3.45(3H,s),3.72(3H,s),6.70(2H,d,J=8.4Hz),7.15 (2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.55(2H,d,J=8.4Hz). 制造例51 在制造例2中,使用N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-N-甲基 苯甲酰胺556mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操作, 得到N-(4-氰基苯基)-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺的粗生成物 463mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.27(3H,s),6.42-7.40(8H,m). MS(m/z):252(M+). 制造例52 将3-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺451mg及吡啶盐 酸盐1.58g进行混合,在190℃的油浴上搅拌2小时。
放冷反应混合 物后,加入稀盐酸,用醋酸乙酯萃取生成物。
用饱和碳酸氢钠水溶液 洗涤萃取液,用无水硫酸钠干燥。
蒸馏出溶剂,用甲醇将得到的粗生 成物进行重结晶,得到3-羟基-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺109mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):6.9-7.1(1H,m),7.2-7.9(9H,m),9.90(1H,s). MS(m/z):211(M+-H2O). 制造例53 在制造例52中,使用3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰 胺536mg代替3-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺进行相同 的操作,将得到的粗生成物用乙醚结晶化,得到3-羟基-N-(4- 羟基苯基)苯甲酰胺127mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):6.73(2H,d,J=7Hz),6.8-7.4(4H,m),7.50(2H,d,J= 8.8Hz),9.4(2H,br),9.87(1H,br s). MS(m/z):229(M+),121. 制造例54 在制造例25中,使用4-[N-(2-吡嗪基)氨基]苄腈392mg 代替4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]苄腈进行相同的操作,得到4 -[N-(4-羟基苄基)-N-(2-吡嗪基)氨基]苄腈445mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):5.19(2H,s),6.68(2H,d,J=5.5Hz),7.06(2H,d,J=5.5 Hz),7.40(2H,d,J=5.8Hz),7.67(2H,d,J=5.8Hz)7.80-8.27(3H,m). MS(m/z):302(M+). 制造例55 在制造例40中,使用4-氨基苄腈1.43g代替苯胺,使用2-噻 吩甲醛1.57g代替4-甲酰基苯基  氨基磺酸酯进行相同的操作,用 硅胶柱色谱(洗脱溶剂,己烷∶醋酸乙酯=2∶1)精制得到的粗生成物, 得到4-[N-(2-噻吩甲基)氨基]苄腈0.98g。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.56(2H,s),6.46-6.76(2H,m),6.87-7.83(5H,m). MS(m/z):214(M+). 制造例56 在实施例25中,使用4-[N-(2-噻吩甲基)氨基]苄腈428mg 代替4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]苄腈进行相同的操作,得到4 -[N-(4-羟基苄基)-N-(2-噻吩甲基)氨基]苄腈349mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):4.60(2H,s),4.83(2H,s),6.55-7.55(11H,m). MS(m/z):320(M+). 制造例57 在制造例40中,使用4-氨基苄腈1.43g代替苯胺,使用3-噻 吩甲醛1.57g代替4-甲酰基苯基  氨基磺酸酯进行相同的操作,用 硅胶柱色谱(洗脱溶剂,己烷∶醋酸乙酯=2∶1)精制得到的粗生成物, 得到4-[N-(3-噻吩甲基)氨基]苄腈1.00g。
1H-NMR(CDCl3,δ):4.40(2H,s),6.44-6.73(2H,m),6.90-7.56(5H,m). MS(m/z):214(M+). 制造例58 在制造例25中,使用4-[N-(3-噻吩甲基)氨基]苄腈428mg 代替4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]苄腈进行相同的操作,得到4 -[N-(4-羟基苄基)-N-(3-噻吩甲基)氨基]苄腈391mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):4.62(2H,s),4.67(2H,s),6.60-7.53(11H,m). MS(m/z):320(M+). 制造例59 在氮气氛围中加热回流N-(4-溴苯基)甲磺酰胺500mg、4- 甲氧基苯基硼酸334mg、四三苯基膦钯55.5mg、2M碳酸钠水溶液2ml、 甲苯4ml及乙醇1ml的混合物5小时。
将反应混合物加入到饱和食盐 水中,用醋酸乙酯萃取生成物,水洗有机层后用无水硫酸镁干燥。
蒸 馏除去溶剂,用硅胶柱色谱(洗脱溶剂,氯仿∶四氢呋喃=7∶1)精制 得到的粗生成物,得到N-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲磺酰胺94mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.98(3H,s),3.79(3H,s),7.00(2H,d,J=8.7Hz), 7.26(2H,d,J=8.7Hz),7.55(2H,d,J=8.7Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz),9.72 (1H,s) MS(m/z):277(M+),198. 制造例60 在制造例2中,使用N-(4’-甲氧基联苯-4-基)甲磺酰胺55mg 代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈,使用1,2-二氯乙烷代替二氯甲 烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=6∶1)精制得到 的粗生成物,得到N-(4’-羟基联苯-4-基)甲磺酰胺24mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.98(3H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.24(2H,d, J=8.7Hz),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.53(2H,d,J=8.7Hz),9.45(1H,s),9.69 (1H,s). MS(m/z):263(M+),184. 制造例61 在制造例59中,使用N-(2-溴苯基)甲磺酰胺500mg代替N -(4-溴苯基)甲磺酰胺进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶ 醋酸乙酯=2∶1)精制得到的粗生成物,得到N-(4’-甲氧基联苯- 2-基)甲磺酰胺441mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):2.88(3H,s),3.87(3H,s),6.50(1H,s),7.02(2H,d,J =8.9Hz),7.1-7.4(5H,m),7.64(1H,d,J=8.0Hz). MS(m/z):277(M+),198. 制造例62 在制造例2中,使用N-(4’-甲氧基联苯-2-基)甲磺酰胺 208mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈,使用1,2-二氯乙烷代替 二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,己烷∶醋酸乙酯=2∶1) 精制得到的粗生成物,得到N-(4’-羟基联苯-2-基)甲磺酰胺 178mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.67(3H,s),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.2-7.4(6H,m), 8.74(1H,s),9.48(1H,s). MS(m/z):263(M+),184. 制造例63 在制造例8中,使用4’-甲氧基联苯基-4-醇601mg代替4- [N-(4-苄氧基苄基)氨基]苯酚进行同样操作,在室温下搅拌19 小时。
将反应混合物加入到稀盐酸中,过滤析出的结晶,得到4’-甲 氧基联苯-4-基  甲磺酸酯的粗生成物783mg。
在制造例2中,使用4’-甲氧基联苯-4-基  甲磺酰酯的粗生 成物500mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈进行相同的操作,用TLC (展开溶剂,氯仿∶四氢呋喃=8∶1)精制得到的粗生成物,得到4’ -羟基联苯-4-基  甲磺酸酯250mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.37(3H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8. 6Hz),7.49(2H,d,J=8.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),9.56(1H,s). MS(m/z):264(M+),185. 制造例64 在制造例2中,使用(2Z)-2,3-双(4-甲氧基苯基)丙-2 -烯腈224mg代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈,使用1,2-二氯乙 烷代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮= 3∶1)精制得到的粗生成物,得到(2Z)-2,3-双(4-羟基苯基) 丙-2-烯腈130mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):6.87(4H,d,J=8.8Hz),7.3-7.6(3H,m),7.78(2H,d,J= 8.8Hz). MS(m/z):237(M+). 制造例65 在制造例28中,使用2-氯嘧啶1.145g代替4-氟苄腈进行同 样操作,过滤析出的结晶,得到4-[N-(2-嘧啶基)氨基]苄腈的 粗生成物691mg。
在制造例38中,使用4-[N-(2-嘧啶基)氨基]苄腈的粗生成 物298mg代替4-[N-(3-吡啶基)氨基]苄腈,使用4-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)苄基氯390mg代替4-苄氧基苄基氯进行相同的 操作,用TLC(展开溶剂,醋酸乙酯∶己烷=1∶1)精制得到的粗生成 物,得到4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄基)-N-(2-嘧 啶基)氨基]苄腈228mg。
1H-NMR(CDCl3,δ):0.20(6H,s),0.99(9H,s),4.94(2H,s),6.86(2H,d, J=8.0Hz),7.04(2H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.5-8.0(4H,m), 8.3-8.6(1H,m). MS(m/z):416(M+),221,195. 制造例66 在制造例47中,使用4-[N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苄 基)-N-(2-嘧啶基)氨基]苄腈211mg代替N-(4-叔丁基二甲 基甲硅烷氧基苄基)-N-(4-氰基苯基)-2-噻吩羧酰胺进行同 样操作,用TLC(展开溶剂,氯仿∶甲醇=19∶1)精制得到的粗生成物, 得到4-[N-(4-羟基苄基)-N-(2-嘧啶基)氨基]苄腈89mg。
1H-NMR(CD3OD,δ):5.03(2H,d,J=4.5Hz),6.78(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H, d,J=8.3Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz),7.6-8.7(5H,m). MS(m/z):302(M+),195,107. 制造例67 在实施例96中,使用4-氨基苄基氰化物661mg代替4’-氨基 联苯基-4-醇,使用N,N-二甲基乙酰胺7.5ml、氨磺酰氯635mg 进行同样操作,得到氨基[4-(氰基甲基)苯基]磺酰胺的粗生成物 951mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.92(2H,s),7.08(2H,s),7.16(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(2H,d,J=8.8Hz),9.52(1H,s). MS(m/z):211(M+),131. 制造例68 将氨基[4-(氰基甲基)苯基]磺酰胺的粗生成物738mg、4-茴 香醛0.425ml、碳酸钾524mg及甲醇3.5ml的混合物加热回流2小时。
反应混合物置于水中,用稀盐酸调成酸性。
用醋酸乙酯萃取生成物, 水洗有机层后用无水硫酸镁干燥。
蒸馏出溶剂,用硅胶柱色谱(洗脱 溶剂,氯仿∶四氢呋喃=2∶1)精制得到的粗生成物,得到(2Z)-2 -[4-(氨磺酰基氨基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈 98mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.84(3H,s),7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.21(2H,s), 7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.63(2H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,s),7.91(2H,d, J=8.6Hz),9.78(1H,s). MS(m/z):329(M+),250. 制造例69 在制造例2中,使用(2Z)-2-[4-(N-氨磺酰基氨基)苯基] -3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯腈63mg代替4’-甲氧基-2-联 苯基乙腈,使用1,2-二氯乙烷代替二氯甲烷进行相同的操作,用 TLC(展开溶剂,氯仿∶丙酮=2∶1)精制得到的粗生成物,得到(2Z) -2-[4-(氨磺酰基氨基)苯基]-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯 腈17mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,s),7.24(2H,d,J=8. 8Hz),7.60(2H,d,J=9.0Hz),7.74(1H,s),7.81(2H,d,J=9.0Hz),9.74(1H, s),10.14(1H,s). MS(m/z):315(M+),236. 制造例70 在制造例2中,使用4-[(1Z)-2-氰基-2-(4-甲氧基苯 基)乙烯基]苯基羧酸甲酯1.465g代替4’-甲氧基-2-联苯基乙腈, 使用1,2-二氯乙烷代替二氯甲烷进行相同的操作,用TLC(展开溶 剂,氯仿∶四氢呋喃=10∶1)精制得到的粗生成物,得到4-[(1Z) -2-氰基-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯基羧酸甲酯524mg。
1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.89(3H,s),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8. 7Hz),7.92(1H,s),8.00(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.4Hz),10.00(1H, s). MS(m/z):279(M+),248,220. 片剂:                                         mg/片 活性成分                                 5.0 淀粉                                     10.0 乳糖                                     73.0 羧甲基纤维素钙                           10.0 滑石                                     1.0 硬脂酸镁                                 1.0                                          100.0 将活性成分粉碎成70微米以下的粒度,向其中加入淀粉、乳糖 及羧甲基纤维素钙后,充分混合。
向上述混合粉体中加入10%的淀粉 糊,搅拌混合,制造颗粒。
干燥后将粒径调节成1000微米左右,向 其中混合滑石及硬脂酸镁,压片。
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