八月瓜首页 > 专利查询 > >正文

喹唑啉衍生物

基本信息

  • 申请号 CN00810040.3 
  • 公开号 CN1360582A 
  • 申请日 2000/07/04 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 G·C·克劳利 D·麦克雷彻 J·P·波伊泽 L·F·A·亨尼奎 P·普勒 C·M·-P·拉姆伯特  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 英国伦敦 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 温宏艳 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物或其可药用盐,其中Q展开

权利要求书


1.式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐 其中Q1是喹唑啉样环如式Ia、Ib、Ic或Id基团: 其中: Y1与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或部分不饱和环, 其中含有1至3个选自O、N和S的杂原子,条件是如此形成的式Ic 基团不是嘌呤环; Y2与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或部分不饱和环, 其中含有1至3个选自O、N和S的杂原子; m是0,1,2,3或4; 每个R1基团,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、 异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C) 烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基 氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C) 烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧 羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、 (2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C) 烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷 磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或可以选自下式 的基团:                         Q3-X1- 其中X1是价键或选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、 N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2,其中 R4是氢或(1-6C)烷基、而Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷 基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环链烯基、(3-7C)环链烯基 -(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C) 烷基,或(R1)m是(1-3C)亚烷二氧基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子,任选通 过将选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、 SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH和C≡C的基团插入该链中而分隔,其中R5是氢或(1-6C)烷基, 且其中R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团,在末端CH2=或 HC≡位任选带有选自如下的取代基:卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C) 烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲 酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C) 烷基]氨基-(1-6C)烷基,或者选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或选自CO和N(R6)CO,其中R6是氢或(1-6C)烷基, 而Q4是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环 基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在各个所述CH2或CH3基 团上任选带有一个或多个卤素取代基或者一个选自如下的取代基:羟 基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C) 烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基 氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C) 烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷 磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或者选自下式的 基团:                         -X3-Q5其中X3是价键或选自O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、 N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S和N(R7)C(R7)2,其 中R7是氢或(1-6C)烷基,而Q5是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C) 环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环链烯基、(3-7C)环链 烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基或杂环基- (1-6C)烷基, 且其中R1上取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带有1、2 或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝 基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧 基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1- 6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C) 烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、 (2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、 (1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或者选 自下式的基团:                      -X4-R8其中X4是价键或选自O和N(R9),其中R9是氢或(1-6C)烷基,而 R8是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C) 烷基或(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基,或选自下式的基团:                      -X5-Q6其中X5是价键或选自O和N(R10),其中R10是氢或(1-6C)烷基,而 Q6是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基 或杂环基-(1-6C)烷基,且任何Q6基团任选带有1或2个取代基,其 可以相同或不同,选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基, 且其中R1上取代基内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代 取代基; R2是氢或(1-6C)烷基,且R3是氢或(1-6C)烷基,或R2和R3一起 形成CH2、(CH2)2或(CH2)3基团; Z是O、S、N(C≡N)或N(R11),其中R11是氢或(1-6C)烷基;而 Q2是芳基、芳基-(1-3C)烷基、芳基-(3-7C)环烷基、杂芳基、杂 芳基-(1-3C)烷基或杂芳基-(3-7C)环烷基,其中每个芳基是苯基或 萘基而每个杂芳基是5或6元单环或者9或10元双环杂芳基环,其 中含1或2个氮杂原子并任选含有选自氮、氧和硫的另一个杂原子,和 且Q2任选地被1、2、3或4个取代基取代,取代基可以相同或不 同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲 酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、 (2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基 亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基] 氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C) 烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N- (1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基 -(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基] 氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基(1-6C)烷磺酰基氨 基,或者选自下式的基团:                      -X6-R12其中X6是价键或选自O和N(R13),其中R13是氢或(1-6C)烷基,而 R12是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基,或选自下式的基团:                      -X7-Q7其中X7是价键或选自O,S,SO,SO2,N(R14),CO,CH(OR14), CON(R14),N(R14)CO,SO2N(R14),N(R14)SO2,C(R14)2O,C(R14)2S和 C(R14)2N(R14),其中每个R14是氢或(1-6C)烷基,而Q7是芳基、芳基- (1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C) 烷基,或Q2任选地被(1-3C)亚烷二氧基取代, 且其中Q2上取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有 1、2或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、 硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧 基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1- 6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C) 烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、 (2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、 (1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自 下式的基团:                       -X8-R15其中X8是价键或选自O和N(R16),其中R16是氢或(1-6C)烷基,而 R15是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基, 且其中Q2上取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代或硫 代取代基; 其条件是排除以下化合物: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲和 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。

2.式II的喹唑啉衍生物或其可药用盐 其中各m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如权利要求1所述的任何定 义; 其条件是不包括化合物: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲,及 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲。

3.式III的喹啉衍生物或其可药用盐 其中各m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如权利要求1所述的任何定 义。

4.式IV的嘧啶衍生物或其可药用盐 其中各m、R1、Y1、R2、R3、Z和Q2具有如权利要求1所述的任何 定义; 其条件是不包括化合物: 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲,及 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。

5.式V的喹唑啉衍生物或其可药用盐 其中各m、R1、Y2、R2、R3、Z和Q2具有如权利要求1所述的任何 定义。

6.权利要求2所述的式II的喹唑啉衍生物或其可药用酸加成 盐,其中: m是1,而R1基团位于6或7位且选自甲氧基、苄基氧基、环丙 基甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨 基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙氧基、3- (1,2,3-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、 2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3- 吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、2-吡 咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲 基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、N-甲基吡咯烷-2-基甲氧 基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、3-吡咯 烷-2-基丙氧基、3-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙氧基、2-(2-氧代咪唑烷 -1-基)乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1,1-二氧代 四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪 -4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基 氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、 N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3- 基)乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4- 基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(4-氨基甲基哌啶-1-基) 丙氧基、3-(4-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-氨基甲酰基 哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-吗啉代丁 -2-烯-1-基氧基、4-吗啉代丁-2-炔-1-基氧基、2-(2-吗啉代乙氧基) 乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-[N-(2-甲氧 基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基] 丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、3-甲基氨基-1-丙炔基、3-二 甲基氨基-1-丙炔基、3-二乙基氨基-1-丙炔基、6-甲基氨基-1-己炔 基、6-二甲基氨基-1-己炔基、3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基、3-(哌啶 子基)-1-丙炔基、3-(吗啉代)-1-丙炔基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1- 丙炔基、6-(吡咯烷-1-基)-1-己炔基、6-(哌啶子基)-1-己炔基、6- (吗啉代)-1-己炔基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-己炔基、哌嗪-1-基、 4-甲基哌嗪-1-基、3-咪唑-1-基丙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、 3-吗啉代丙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基和3-哌嗪-1-基丙基氨基, 或者m是2,而R1基团位于6和7位,一个R1基团位于6或7位, 并选自刚刚在上文中定义的基团,而另一个R1基团是甲氧基; R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O、S、NH或N(Et);且 Q2是苯基,苄基或苯乙基,其任选地带有1、2或3个取代基,所 述取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲基、 乙基和甲氧基,条件是至少一个取代基位于邻位; 且另一个条件是不包括1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基 脲。

7.权利要求2的式II的喹唑啉衍生物或其可药用酸加成盐,其 中: m是1,而R1基团位于7位,并选自3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧 基、2-吡啶-4-基乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙 氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1,1-二氧代四氢-4H- 1,4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙 氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、 N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧 基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4- 吡咯烷-1-基丁-2-烯-1-基氧基、4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基、4-吗 啉代丁-2-炔-1-基氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-[N-(2-甲氧基乙 基)-N-甲基氨基]乙氧基; 或者m是2,而一个R1基团位于7位并选自刚刚在上文中定义的 基团,而另一个R1基团是6-甲氧基; R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O、S、NH或N(Et);且 Q2是苯基,其带有1、2或3个取代基,所述取代基可以相同或 不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲基、乙基和甲氧基,条 件是至少一个取代基位于邻位。

8.权利要求2所述的式II的喹唑啉衍生物或其可药用酸加成盐, 其中: m是1,而R1基团位于7位,并选自3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧 基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、 3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧 基、3-哌啶子基丙氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、3-(4-甲基哌嗪- 1-基)丙氧基、4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基、4-吗啉代丁-2-炔-1- 基氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基] 乙氧基; 或者m是2,且一个R1基团位于7位并选自刚刚在上文中定义的 基团,而另一个R1基团是6-甲氧基; R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O;且 Q2是苯基,其带有1、2或3个取代基,所述取代基可以相同或 不同,选自氟、氯、溴和三氟甲基,条件是至少一个取代基位于邻位。

9.权利要求2所述的式II的喹唑啉衍生物或其可药用酸加成盐, 其选自: 1-(2,6-二氯苯基)-3-[7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]脲, 1-(2,6-二氯苯基)-3-{7-[3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪- 4-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}脲, 1-苄基-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基] 脲, 1-苯乙基-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4- 基]脲, 1-(2,6-二氯苯基)-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]脲, 1-(2,6-二氟苯基)-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]脲, 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]脲, 1-(2-氯-6-甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧 基)喹唑啉-4-基]脲, 1-(2,6-二氟苯基)-3-[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉- 4-基]脲, 1-(2,6-二氟苯基)-3-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧 基]喹唑啉-4-基]脲, 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙 氧基]喹唑啉-4-基]脲, 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑 啉-4-基]脲, 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]硫脲,及 1-(2-氯-6-甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基) 喹唑啉-4-基]胍。

10.权利要求4所述的式IV的嘧啶衍生物或其可药用酸加成盐, 其中环Y1与相邻的嘧啶环稠合形成噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基; m是0,或m是1而R1基团是位于6位的甲基、乙基、乙烯基或 乙炔基,并带有选自如下的取代基:羧基、氨基甲酰基、N-(2-甲基 氨基乙基)氨基甲酰基、N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、N-(3- 甲基氨基丙基)氨基甲酰基或N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基,或 选自下式的基团:                     Q4-X2- 其中X2是NHCO或N(Me)CO,而Q4是2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑 -1-基丙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2- 吡咯烷-1-基乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、3-吡咯烷-1-基丙 基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基、吡咯烷-2-基甲基、1-甲基吡咯烷 -2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、3- 吡咯烷-2-基丙基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基、2-吗啉代乙基、3- 吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶-3-基甲基、 1-甲基哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、2-(1-甲基哌啶-3-基)乙 基、哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、2- (1-甲基哌啶-4-基)乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基、3-哌嗪-1-基丙基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基, R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O;且 Q2是苯基、苄基或苯乙基,其任选地带有1、2或3个取代基,所 述取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基和甲基。

11.权利要求4所述的式IV的嘧啶衍生物或其可药用酸加成盐, 其中环Y1与相邻的嘧啶环稠合形成噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基; m是0,或m是1而R1基团是位于6位的乙烯基,其在末端CH2=位带有选自如下的取代基:N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基或N- (3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基,或选自下式的基团:                     Q4-X2- 其中X2是NHCO或N(Me)CO,而Q4是2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲 基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(2-氧代吡咯烷-1- 基)丙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基或3-(4-甲基哌嗪-1-基) 丙基, R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O;且 Q2是苯基,其带有1、2或3个取代基,所述取代基可以相同或 不同,选自氟,氯,溴和三氟甲基,条件是至少一个取代基位于邻 位。

12.权利要求4所述的式IV的嘧啶衍生物或其可药用酸加成盐, 其选自:1-(2,6-二氯苯基)-3-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)脲和 (E)-3-{4-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}-N- (3-二甲基氨基丙基)丙烯酰胺。

13.制备权利要求1所述的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐的 方法,该方法包含: (a)对于其中R3是氢而Z是氧的那些式I化合物,式VI的胺               Q1-NHR2                 VI 其中Q1和R2除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1 所述的任何含义,与式VII的异氰酸酯或其常规的化学等同物或其常 规化学前体进行反应,               O=C=N-Q2             VII 其中Q2除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1所述的 任何定义,随后用常规方式将存在的任何保护基除去; (b)对于其中R3是氢和Z是硫的式I化合物,式VI的胺                Q1-NHR2                VI 其中Q1和R2除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1 所述的任何含义,与式XII的异硫氰酸酯或其常规的化学等同物或其 常规化学前体进行反应,                 S=C=N-Q2                 XII 其中Q2除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1所述的 任何定义,随后用常规方式将存在的任何保护基除去; (c)对于其中R2是氢而Z是氧的式I化合物,式XVI的胺                 R3NH-Q2                    XVI 其中Q2和R3除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1 所述的任何含义,与式XVII的异氰酸酯或其常规的化学等同物或其 常规化学前体进行反应,                 Q1-N=C=O                 XVII 其中Q1除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1所述 的任何定义,随后用常规方式将存在的任何保护基除去; (d)对于其中R2是氢和Z是硫的式I化合物,式XVI的胺                 R3NH-Q2                     XVI 其中Q2和R3除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1 所述的任何含义,与式XXII的异硫氰酸酯或其常规的化学等同物或 其常规化学前体进行反应,                  Q1-N=C=S                 XXII 其中Q1除了按照需要保护任何官能基外具有如权利要求1所述的 任何定义,随后用常规方式将存在的任何保护基除去; (e)对于Q1或Q2上的取代基含有烷基氨基甲酰基或取代的烷基氨 基甲酰基的式I化合物,其中Q1或Q2上的取代基是羧基或其反应性衍 生物的相应式I化合物与适当的胺或被取代的胺进行反应; (f)对于Q1或Q2上的取代基含有氨基-(1-6C)烷基的式I化合物, 将其中Q1或Q2上的取代基是保护的氨基-(1-6C)烷基的相应的式I化 合物裂解; (g)对于其中Z是N(R11)基团,其中R11是氢或(1-6C)烷基的式I 化合物,其中Q1、Q2、R2和R3除了按照需要保护任何官能基外具有如 权利要求1所述的任何含义而Z是硫原子的式I的硫脲,与式R11NH2的胺进行反应,随后用常规方式将存在的任何保护基除去;或者 (h)对于其中Q1或Q2上的取代基含有氨基的式I化合物,将Q1或Q2上的取代基含有硝基的相应式I化合物还原; 当需要式I的喹唑啉衍生物的可药用盐时,其可以用常规方法来 获得。

14.药物组合物,其中包含权利要求1所述的式I的喹唑啉衍生 物或其可药用盐,以及可药用稀释剂或载体。

15.权利要求1所述的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐,但是 其无需所形成的式Ic的基团不是嘌呤环的条件并包括如下化合物: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲,及 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 在制备用于预防或治疗温血动物如人的T细胞介导的疾病或病症 的药物方面的用途。

16.预防或治疗需要此治疗的温血动物中的T细胞介导的疾病或 病症的方法,该方法包含给所述动物施用有效量的、权利要求1所述 的、但无需所形成式Ic的基团不是嘌呤环的条件的并包括如下化合 物的式I喹唑啉衍生物或其可药用盐: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲及1-(3-苯基丙基)-3- (吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。
展开

说明书

本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物,其具有用于治疗自身免疫性 疾病或病症,例如,T细胞介导的疾病如移植物排斥反应或类风湿性 关节炎的药理学性质。
本发明还涉及制备本发明的喹唑啉衍生物的方 法、含有此喹唑啉衍生物的药物组合物及其在治疗方法中的用途,例 如,通过抑制T细胞介导的疾病。
对免疫系统的严格要求是区分“自身”和“非自身”(即外来的)抗 原的能力。
籍此辨别力能使免疫系统对外来抗原如存在于病原体表面 的产生反应,同时维持对内源性蛋白的耐受性并因此防止破坏正常组 织。
当自身耐受性被破坏时,产生自身免疫性疾病,免疫系统对组织 产生反应,例如,在类风湿性关节炎中针对关节,或在多发性硬化病中 针对神经纤维。
人类免疫反应的刺激依赖于T细胞对蛋白质抗原的识 别。
但是,仅是抗原不能引起T细胞激活,而只有当该抗原与抗原呈 递细胞如B细胞、巨噬细胞或树突状细胞表面上的主要组织相容性复 合体(MHC)分子复合时,才能激活。
因此,T细胞激活需要停靠到抗原 呈递细胞上表达的肽/MHC复合体的T细胞受体中。
此相互作用,其给 T细胞反应赋予抗原特异性,对T淋巴细胞的完全激活是必需的。
此 停靠之后,通过多重酪氨酸特异性蛋白激酶包括p56lck和ZAP-70的作 用,介导导致完全T细胞激活的一些最早信号转导(E.Hsi等,J. Biol.Chem.,1989,264,10836)。
酪氨酸激酶p56lck是非受体蛋白 酪氨酸激酶的src族的淋巴细胞特异性成员(J.D.Marth等,Cell, 1985,43,393)。
此酶与浆膜的内表面有关,其中其结合与T细胞受 体有关的糖蛋白CD4(在辅助性T细胞中)和CD8(在细胞毒性或杀伤性 T细胞中)(C.E.Rudd等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1988,85,5190及M.A.Campbell等,EMBO J,1990,9,2125)。
据信p56lck酪氨酸激酶在T细胞激活中扮演了重要角色,因为,例 如,如果在人Jurkat T细胞系中缺乏p56lck表达,则防止了对T细 胞受体刺激产生的正常T细胞反应(D.B.Straus等,Cell,1992,70, 585),且p56lck表达的缺乏引起人严重的免疫缺陷(F.D.Goldman 等,J.Clin.Invest.,1998,102,421)。
据信某些自身免疫性病症或疾病例如炎性疾病(例如,类风湿性 关节炎、炎性肠疾病、肾小球性肾炎和肺纤维变性)、多发性硬化、 牛皮癣、皮肤的超敏反应、动脉粥样硬化、再狭窄、过敏性哮喘和胰 岛素依赖性糖尿病与T细胞的不适当活化有关(参见,例如,J.H. Hanke等,Inflamm.Res.,1995,44,357)。
此外,对被移植器官 的急性排斥反应也可以解释为T细胞不适当活化的结果。
因此,通过 抑制一种或多种多重酪氨酸特异性蛋白激酶(它们参与早期的信号转 导步骤,这些步骤导致完全T细胞活化),例如,通过抑制p56lck酪氨 酸激酶,来调节T细胞活化的化合物,预计会为这些病症提供治疗 剂。
并非希望暗示本发明公开的化合物只有藉对单一生物过程的作 用发挥药理活性,据信这些化合物通过抑制一种或多种多重酪氨酸特 异性蛋白激酶(它们参与早期的信号转导步骤,这些步骤导致完全T 细胞活化),例如,通过抑制p56lck酪氨酸激酶,来调节T细胞活化。
具体地讲,预计本发明的喹唑啉衍生物可用作免疫调节或免疫抑 制剂以防止或治疗移植手术后的器官排斥反应。
此类试剂将为移植排斥反应和自身免疫性疾病提供治疗法,同时 避免通常使用的选择性差的免疫抑制剂带来的毒性。
防止或治疗移植 物排斥的主导制剂是环孢菌素A,其虽然有效,但是常带来副作用如 肾损伤和高血压,在大量的患者中导致肾衰竭。
目前治疗类风湿性关 节炎的手段是,开始用减轻症状的制剂如NSAID,它们对疾病恶化没 有任何有利的作用,并常常与不需要的副作用有关。
因此,合理配制 的、改善疾病的、没有这些有害副作用的制剂会给防止或治疗移植物 排斥反应或者自身免疫性病症如类风湿性关节炎带来显著的益处。
如上所述,具体地来说本发明基于如下的发现:本发明的喹唑啉 衍生物通过抑制参与造成完全T细胞激活的早期信号转导步骤的一种 或多种多重酪氨酸特异性蛋白激酶来调节T细胞活化。
因此,本发明 的化合物对特定的非受体酪氨酸激酶如p56lck酪氨酸激酶比对其它非 受体酪氨酸激酶或对受体酪氨酸激酶(RTKs)如表皮生长因子(EGF) RTK,具有更高的抑制效力。
总之,本发明的喹唑啉衍生物在抑制非受 体酪氨酸激酶如p56lck酪氨酸激酶中具有足够的效力,它们可以以足 以抑制如p56lck酪氨酸激酶且同时对RTKs如EGF RTK具有较低的效 力,优选没有明显活性的量使用。
因此,本发明的喹唑啉衍生物可以 用于对这些非受体酪氨酸激酶的抑制敏感的特定疾病的临床处置,例 如,自身免疫性疾病或病症,如T细胞介导的疾病如移植物排斥反应 或类风湿性关节炎。
K.H.Gibson等,在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,1997,7,2723-2728中公开的某些4-苯氨基喹唑啉衍生 物具有有利的EGF RTK抑制性质。
其中还公开1-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基)-3-苯基脲作为EGF RTK抑制剂时没有活性。
在国际专利申请WO 98/50370公开了某些5-取代的喹唑啉衍生物 可以用作丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制剂。
虽然大多数实施例是4- 氨基-5-苯氧基喹唑啉类,但是还公开了三种4-脲基-5-苯氧基喹唑 啉类,即: 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲,及 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲。
C.I.Hong等,在J.Med.Chem.,1976,19,555-558公开了 某些4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物对培养的L1210白血病细胞具 有生长抑制活性。
公开的化合物包括: 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲,及 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。
国际专利申请WO 97/03069中公开了某些喹啉和喹唑啉衍生物可 以用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
所有的公开实施例为4-杂芳基氨基喹 唑啉衍生物,而其中没有1-杂芳基-3-(喹唑啉-4-基)脲衍生物。
在国际专利申请WO 98/43960中公开了某些3-氰基喹啉衍生物可 以用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
398个公开实施例几乎都是3-氰基- 4-苯氨基喹啉或3-氰基-4-苄基氨基喹啉衍生物。
没有公开任何(3- 氰基喹啉-4-基)脲衍生物。
在国际专利申请WO 99/09024公开了某些1-苯基-3-(喹啉-4-基) 脲衍生物可以用作人HFGAN72受体(一种G-蛋白偶联的神经肽受体) 的拮抗剂,并因此在治疗肥胖中具有潜在的用途。
作为实施例没有公 开任何1-苯基-3-(喹唑啉-4-基)脲或1-苯基-3-(3-氰基喹啉-4-基) 脲化合物。
按照本发明的一个方面,其提供了式I的喹唑啉衍生物或其可药 用盐 其中Q1是喹唑啉样环如式Ia、Ib、Ic或Id基团: 其中: Y1与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或部分不饱和环, 其中含有1至3个选自O、N和S的杂原子,条件是如此形成的式Ic 基团不是嘌呤环; Y2与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或部分不饱和环, 其中含有1至3个选自O、N和S的杂原子; m是0,1,2,3或4; 每个R1基团,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、 异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C) 烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基 氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C) 烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧 羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、 (2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C) 烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷 磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或可以选自下式 的基团:                         Q3-X1- 其中X1是价键或选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、 N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2,其中 R4是氢或(1-6C)烷基、而Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷 基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环链烯基、(3-7C)环链烯基 -(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C) 烷基,或(R1)m是(1-3C)亚烷二氧基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子,任选通 过将选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、 SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH和C≡C的基团插入该链中,其中R5是氢 或(1-6C)烷基,而分隔, 且其中R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团,在末端CH2=或 HC≡位任选带有选自如下的取代基:卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C) 烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲 酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C) 烷基]氨基-(1-6C)烷基,或者选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或选自CO和N(R6)CO,其中R6是氢或(1-6C)烷基, 而Q4是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环 基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在各个所述CH2或CH3基 团上任选带有一个或多个卤素取代基或者一个选自如下的取代基:羟 基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C) 烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基 氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C) 烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷 磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或者选自下式的 基团:                         -X3-Q5其中X3是价键或选自O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、 N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S和N(R7)C(R7)2,其 中R7是氢或(1-6C)烷基,而Q5是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C) 环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环链烯基、(3-7C)环链 烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基或杂环基- (1-6C)烷基, 且其中R1上取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带有1、2 或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝 基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧 基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1- 6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C) 烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、 (2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、 (1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或者形 成下式的基团:                      -X4-R8其中X4是价键或选自O和N(R9),其中R9是氢或(1-6C)烷基,而 R8是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C) 烷基或(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基,或选自下式的基团:                      -X5-Q6其中X5是价键或选自O和N(R10),其中R10是氢原子或(1-6C)烷 基,而Q6是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、 杂环基或杂环基-(1-6C)烷基,且任何Q6基团任选带有1或2个取代 基,其可以相同或不同,选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基, 且其中R1上取代基内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代 基团; R2是氢或(1-6C)烷基,且R3是氢或(1-6C)烷基,或R2和R3一起 形成CH2、(CH2)2或(CH2)3基团; Z是O、S、N(C≡N)或N(R11),其中R11是氢或(1-6C)烷基;而 Q2是芳基、芳基-(1-3C)烷基、芳基-(3-7C)环烷基、杂芳基、杂 芳基-(1-3C)烷基或杂芳基-(3-7C)环烷基,其中每个芳基是苯基或 萘基而每个杂芳基是5或6元单环或者9或10元双环杂芳基环,其 中含1或2个氮杂原子并任选含有选自氮、氧和硫的另一个杂原子, 且Q2任选地被1、2、3或4个取代基取代,取代基可以相同或不 同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲 酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、 (2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基 亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基] 氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C) 烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N- (1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基 -(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基] 氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基(1-6C)烷磺酰基氨 基,或者形成下式的基团:                      -X6-R12其中X6是价键或选自O和N(R13),其中R13是氢或(1-6C)烷基,而 R12是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基,或选自下式的基团:                     -X7-Q7其中X是价键或选自O,S,SO,SO2,N(R14),CO,CH(OR14), CON(R14),N(R14)CO,SO2N(R14),N(R14)SO2,C(R14)2O,C(R14)2S和 C(R14)2N(R14),其中每个R14是氢或(1-6C)烷基,而Q7是芳基、芳基- (1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C) 烷基,或Q2任选地被(1-3C)亚烷二氧基取代, 且其中Q2上取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有 1、2或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、 硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧 基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1- 6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C) 烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、 (2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、 (1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自 下式的基团:                      -X8-R15其中X8是价键或选自O和N(R16),其中R16是氢或(1-6C)烷基,而 R15是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基, 且其中Q2上取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代或硫 代取代基; 其条件是排除以下化合物: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲和 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。
在此说明书中一般性术语“烷基”包括直链和支链烷基。
但是对具 体烷基而言,如“丙基”,特别只用来指直链形式,而对具体支链烷基 而言,如“异丙基”,特别只用于指支链形式。
类似的规则适用于其它 一般性命名。
应理解,在如上定义的某些式I化合物的范围内,依据一个或多 个不对称碳原子,可以存在光学活性或外消旋的形式,在其定义中本 发明包括具有上述活性的任何这样的光学活性或外消旋形式。
光学活 性形式的合成可以通过本领域熟知的有机化学的标准技术进行,例如, 通过由光学活性起始物合成或通过拆分外消旋形式。
同样,上述活性 可以用下文中提及的标准实验室技术进行评价。
应理解在式Ia、Ib、Ic和Id的各个部分结构式的2位显示的氢 原子表明该位置保持未被任何R1基团取代。
如上所述一般性基团的适宜含义包括如下。
当其是芳基或“Q”基团内的芳基时,任何一个“Q”基团(Q2至Q7)的 适宜含义为,例如,苯基或萘基,优选苯基。
当其是(3-7C)环烷基时,Q2内的或者Q3或Q4的(3-7C)环烷基的 适当含义为,例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双 环[2.2.1]庚基,而当其是(3-7C)环链烯基时,Q3或Q4的适当含义为, 例如,环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
当其是5或6元单环或9或10元双环杂芳基环,其中含1或2 个氮杂原子并任选含有选自氮、氧和硫的另一个杂原子时,Q2的适 当含义为,例如,吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻 唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基(triazenyl)、吲哚基、苯并噁唑基、 苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基,优选异噁唑基、1,2,3-三唑 基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基或喹唑啉基。
当其是杂芳基或者是“Q”基团内的杂芳基时,任何一个“Q”基团Q3至Q7的适当含义为,例如,芳族5或6元单环或者9或10元双环,其 中最多含有5个选自氧、氮和硫的环杂原子,例如呋喃基、吡咯基、 噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、 噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁 唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异 喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基、优选噻吩基、1,2,3- 三唑基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
当其是杂环基或者是“Q”基团内的杂环基时,任何一个“Q”基团Q3至Q7的适当含义为,例如,非芳香性饱和或部分饱和的3至10元单 环或双环,其中最多含有5个选自氧、氮和硫的杂原子,例如环氧乙 烷基、氧杂环丁烷(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉 基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1,4-噻嗪基、1,1-二氧代四氢-1,4- 噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢 吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基,优选吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、 吗啉代、1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3- 基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基,更优选哌 啶-4-基。
带有1或2个氧代或硫代取代基的上述基团的适当含义为, 例如,2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代 咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷 基或2,6-二氧代哌啶基。
当其是杂芳基-(1-6C)烷基时,“Q”基团的适当含义为,例如,杂 芳基甲基,2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。
除了杂芳基-(1-6C)烷基 外,本发明“Q”基团的相应适当含义包括芳基-(1-6C)烷基、(3-7C) 环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环链烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C) 烷基。
当,如上所述,Y1与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或 者部分不饱和环,其中含有1至3个选自O、N和S的杂原子(条件是 如此形成的式Ic基团不是嘌呤环),环Y1是适当的不饱和或者部分不 饱和的,其中-CH2-基团可以任选地被-CO-基团代替而环氮原子可以 任选地带有(1-6C)烷基。
适当稠合的Y1环的二价基团包括噻吩二基, 呋喃二基,吡唑二基,噁唑二基,异噁唑二基,噻唑二基,异噻唑二 基,1,2,3-噁二唑二基,1,2,3-三唑二基,吡啶二基,嘧啶二基,吡 嗪二基,哒嗪二基和1,3,4-三嗪二基。
Y1与相邻嘧啶环稠合而形成的 式Ic的适宜双环的实例包括呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并 嘧啶基、吡咯啉并嘧啶基、氧代吡咯啉并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁 唑啉并嘧啶基、氧代噁唑啉并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶 基、噻唑啉并嘧啶基、氧代噻唑啉并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、氧代 咪唑啉并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑啉并嘧啶基、氧代吡唑啉并嘧 啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基和蝶啶基。
优选的式Ic的双环 是呋喃并(furo)[3,2-d]嘧啶基,呋喃并[3,2-d]嘧啶基,噻吩并 [3,2-d]嘧啶基,噻吩并[2,3-d]嘧啶基,吡咯并[3,2-d]嘧啶基,吡 咯并[2,3-d]嘧啶基,噁唑并[5,4-d]嘧啶基,噁唑并[4,5-d]嘧啶基, 噻唑并[5,4-d]嘧啶基,噻唑并[4,5-d]嘧啶基,吡啶并[2,3-d]嘧啶 基,吡啶并[3,4-d]嘧啶基,吡啶并[4,3-d]嘧啶基,吡啶并[3,2-d] 嘧啶基,嘧啶并[4,5-d]嘧啶基,嘧啶并[5,6-d]嘧啶基或蝶啶基。
更 具体的式Ic的双环是6-氧代吡咯啉并[2,3-d]嘧啶-4-基、6-氧代吡 咯啉并[3,2-d]嘧啶-4-基、2-氧代噁唑啉并[5,4-d]嘧啶-7-基、2- 氧代噻唑啉并[5,4-d]嘧啶-7-基、2-氧代噁唑啉并[4,5-d]嘧啶-7- 基、2-氧代噻唑啉并[4,5-d]嘧啶-7-基、2-氧代咪唑啉并[4,5-d]嘧 啶-7-基、3-氧代吡唑啉并[3,4-d]嘧啶-4-基或3-氧代吡唑啉并 [4,3-d]嘧啶-7-基。
进一步优选的式Ic的双环包括噻吩并[3,2-d] 嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻唑并[5,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d] 嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d] 嘧啶基和蝶啶基,更具体的是噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶 -4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4,3-d)嘧啶-4-基、吡啶 并[3,2-d]嘧啶-4-基和喋啶-4-基。
如上所述,当Y2与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或部 分不饱和环,其中含有选自O、N和S的杂原子时,环Y2是适当不饱 和或部分不饱和的,其中-CH2-基团可以任选地被-CO-基团替代而环 氮原子可以任选地带有(1-6C)烷基。
适当稠合的Y2环的二价基团包括 噻吩二基、呋喃二基、咪唑二基、吡唑二基、噁唑二基、异噁唑二基、 噻唑二基、异噻唑二基、1,2,3-噁二唑二基、1,2,3-三唑二基、吡啶 二基、嘧啶二基、吡嗪二基、哒嗪二基和1,3,4-三嗪二基。
通过Y2环与相邻的喹唑啉环稠合形成的适宜的式Id的三环的实例包括咪唑 并喹唑啉基、噁唑并喹唑啉基、噻唑并喹唑啉基,[1,2,3]三唑并喹唑 啉基、吡唑并喹唑啉基、吡咯并喹唑啉基、氧代咪唑啉并喹唑啉基、 氧代噁唑啉并喹唑啉基、氧代噻唑啉并喹唑啉基和氧代吡唑啉并喹唑 啉基。
优选式Id的三环是3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉基、噁唑并[4,5- g]喹唑啉基、噻唑并[4,5-g]喹唑啉基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-g] 喹唑啉基、1H-吡唑并[3,4-g]喹唑啉基、6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉 基、2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉基、2-氧代-1,2-二 氢噁唑并[4,5-g]喹唑啉基、2-氧代-1,2-二氢噻唑并[4,5-g]喹唑啉 基、3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹唑啉基、吡啶并[2,3-g] 喹唑啉基、嘧啶并[4,5-g]噌啉基、嘧啶并[4,5-g]喹唑啉基、吡嗪并 [2,3-g]喹唑啉基、7-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,3-g]喹唑啉基、吡嗪 并[2,3-g]喹唑啉基和8-氧代-8,9-二氢吡嗪并[2,3-g]喹唑啉基。
更 具体的式Id的三环是3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基、噁唑并[4,5-g] 喹唑啉-8-基、噻唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基、3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-g]喹唑啉-8-基、1H-吡唑并[3,4-g]喹唑啉-8-基、6H-吡咯并 [2,3-g]喹唑啉-4-基、2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉 -8-基、2-氧代-1,2-二氢噁唑并[4,5-g]喹啉-8-基、2-氧代-1,2-二 氢噻唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基、3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[3,4- g]喹唑啉-8-基、吡啶并[2,3-g]喹唑啉-4-基、嘧啶并[4,5-g]噌啉- 9-基、嘧啶并[4,5-g]喹唑啉-4-基、吡嗪并[2,3-g]喹唑啉-4-基、7- 氧代-6,7-二氢吡啶并[2,3-g]喹唑啉-4-基、吡嗪并[2,3-g]喹唑啉- 4-基或8-氧代-8,9-二氢吡嗪并[2,3-g]喹唑啉-4-基。
进一步优选的 式Id的三环包括3-甲基-3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基、3-甲基- 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基、3-甲基-2-氧代-1,2-二氢 -3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基、吡嗪并[2,3-g]喹唑啉-4-基和9- 甲基-8-氧代-8,9-二氢吡嗪并[2,3-g]喹唑啉-4-基。
任何“R”基团(R1至R16)的、或R1取代基内的多种基团、或Q2取代 基中的多种基团适当含义包括 卤素:                  氟,氯,溴和碘; (1-6C)烷基:            甲基,乙基,丙基,异丙基和叔丁                     基; (2-8C)链烯基:          乙烯基,烯丙基和丁-2-烯基; (2-8C)链炔基:          乙炔基,2-丙炔基和丁-2-炔基; (1-6C)烷氧基:          甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基                     和丁氧基; (2-6C)链烯基氧基:      乙烯基氧基和烯丙基氧基; (2-6C)链炔基氧基:      乙炔基氧基和2-丙炔基氧基; (1-6C)烷硫基:          甲硫基,乙硫基和丙硫基; (1-6C)烷基亚磺酰基:    甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基; (1-6C)烷基磺酰基:      甲基磺酰基和乙基磺酰基; (1-6C)烷基氨基:        甲基氨基,乙基氨基,丙基氨基,异                           丙基氨基和丁基氨基; 二-[(1-6C)烷基]氨基:         二甲基氨基,二乙基氨基,N-乙基-N-                           甲基氨基和二异丙基氨基; (1-6C)烷氧羰基:              甲氧羰基,乙氧羰基,丙氧羰基和叔                           丁氧羰基; N-(1-6C)烷基氨基甲酰基:      N-甲基氨基甲酰基,N-乙基氨基甲                           酰基和N-丙基氨基甲酰基; N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基      N,N-二甲基氨基甲酰基,N-乙基-N- 甲酰基:                      甲基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲                           酰基; (2-6C)烷酰基:                乙酰基和丙酰基; (2-6C)烷酰基氧基:            乙酰氧基和丙酰氧基; (2-6C)烷酰基氨基:            乙酰氨基和丙酰氨基; N-(1-6C)烷基-(2-6C)           N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基; 烷酰基氨基: N-(1-6C)烷基氨磺酰基:        N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基; N,N-二-[(1-6C)烷基]          N,N-二甲基氨磺酰基; 氨磺酰基: (1-6C)烷磺酰基氨基:          甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基; N-(1-6C)烷基-(1-6C)           N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺 烷磺酰基氨基:                酰基氨基; (3-6C)烯酰基氨基:            丙烯酰氨基,甲基丙烯酰氨基和巴豆                           酰氨基; N-(1-6C)烷基-(3-6C)           N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基巴豆酰 烯酰基氨基:                  氨基; (3-6C)炔酰基氨基:            丙炔酰氨基; N-(1-6C)烷基-(3-6C)           N-甲基丙炔酰氨基; 炔酰基氨基: 氨基-(1-6C)烷基:             氨基甲基,2-氨基乙基,1-氨基乙基                           和3-氨基丙基; (1-6C)烷基氨基-(1-6C)         甲基氨基甲基,乙基氨基甲基,1- 烷基:                        甲基氨基乙基,2-甲基氨基乙基,2-                         乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基; 二-[(1-6C)烷基]氨基         二甲基氨基甲基,二乙基氨基甲基,1- -(1-6C)烷基:               二甲基氨基乙基,2-二甲基氨基乙基                         和3-二甲基氨基丙基; 卤素-(1-6C)烷基:           氯甲基,2-氯乙基,1-氯乙基和3-                         氯丙基; 羟基-(1-6C)烷基:           羟基甲基,2-羟基乙基,1-羟基乙基                         和3-羟基丙基; (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基:   甲氧基甲基,乙氧基甲基,1-甲氧基                         乙基,2-甲氧基乙基,2-乙氧基乙基                         和3-甲氧基丙基; 氰基-(1-6C)烷基:           氰基甲基,2-氰基乙基,1-氰基乙基                         和3-氰基丙基; (2-6C)烷酰基氨基            乙酰氨基甲基,丙酰氨基甲基和2- -(1-6C)烷基:               乙酰氨基乙基;及 (1-6C)烷氧羰基氨基          甲氧羰基氨基甲基,乙氧羰基氨基甲 -(1-6C)烷基:               基,叔丁氧羰基氨基甲基和2-甲氧羰                         基氨基乙基。
当其是(1-3C)亚烷二氧基时,(R1)m或Q2上的取代基的适当含义为, 例如,亚甲二氧基或亚乙二氧基而其中氧原子在邻近环的位置。
如上所述,当R1基团形成式Q3-X1-的基团,而X1例如是OC(R4)2连接基时,是OC(R4)2连接基的碳原子,而不是氧原子连接所述喹唑 啉样的环如式Ia环,而氧原子连接Q3基团。
同样,例如当R1取代 基内的CH3基团带有式-X3-Q5的基团,且例如X3是C(R7)2O连接基时, 是C(R7)2O连接基的碳原子而不是氧原子连接所述CH3基团,而氧原子 连接Q5基团。
类似的规则适用于式Q4-X2-和-X7-Q7基团的连接。
如上所述,R1取代基内的任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子可以 通过在此链中插入例如O、CON(R5)或C≡C基团任选地分隔。
例如,在 2-吗啉代乙氧基的亚乙基链中插入C≡C基团得到4-吗啉代丁-2-炔基 氧基,又如,将CONH基团插入3-甲氧基丙氧基内的亚乙基链中产生, 例如,2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
如上所述,当R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团在末端CH2=或HC≡位置任选地带有取代基,如式Q4-X2-基团,其中X2是,例如, NHCO而Q4是杂环基-(1-6C)烷基,如此形成的适宜的R1取代基包括, 例如,N-[杂环基(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基如N-(2-吡咯烷-1- 基乙基)氨基甲酰基乙烯基,或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基 乙炔基如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基。
如上所述,当R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选带有一个或多个卤素取代基时,在每个所述CH2基团 上适当地存在1或2个卤素取代基,在所述CH3基团上适当地存在1、 2或3个卤素取代基。
如上所述,当R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选地带有如上所述的取代基时,所形成的适宜的R1取 代基包括,例如,羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基如2-羟基-3-哌 啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基,羟基-取代的氨基-(2-6C) 烷氧基如3-氨基-2-羟基丙氧基,羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2- 6C)烷氧基如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基,羟基-取代的二-[(1-6C)烷 基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基,羟基-取代 的杂环基-(1-6C)烷基氨基如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基 -3-吗啉代丙基氨基,羟基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基- 2-羟基丙基氨基,羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如 2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基,羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基- (2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基,羟基-取代的 (1-6C)烷氧基如2-羟基乙氧基,(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基 如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基,(1-6C)烷基磺酰基-取代的 (1-6C)烷氧基如2-甲基磺酰基乙氧基和杂环基-取代的(1-6C)烷基氨 基-(1-6C)烷基如2-吗啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲 基和3-吗啉代丙基氨基甲基。
式I化合物的适宜的可药用盐是,例如,式I化合物的酸加成盐, 例如与无机酸或有机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、枸橼酸 或马来酸形成的酸加成盐;或者,例如,式I化合物(如果其酸性足 够)的盐,如碱金属或碱土金属盐如钙盐或镁盐,或者铵盐,或者与 有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺 形成盐。
按照本发明的另一个方面,其提供了式I的喹唑啉衍生物或其可 药用盐 其中Q1是喹唑啉样环如式Ia、Ib、Ic或Id的基团 其中: Y1与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或部分不饱和环, 其中含有1至3个选自O、N和S的杂原子,条件是如此形成的式Ic 基团不是嘌呤环; Y2与其连接的碳原子一起形成5或6元芳香环或部分不饱和环, 其中含有1至3个选自O、N和S的杂原子; m是0,1,2,3或4; 每个R1基团,其可以相同或不同,选自卤素,三氟甲基,氰基,异 氰基,硝基,羟基,巯基,氨基,甲酰基,羧基,氨基甲酰基,(1-6C) 烷基,(2-8C)链烯基,(2-8C)链炔基,(1-6C)烷氧基,(2-6C)链烯基氧 基,(2-6C)链炔基氧基,(1-6C)烷硫基,(1-6C)烷基亚磺酰基,(1-6C) 烷基磺酰基,(1-6C)烷基氨基,二-[(1-6C)烷基]氨基,(1-6C)烷氧羰 基,N-(1-6C)烷基氨基甲酰基,N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰 基,(2-6C)烷酰基,(2-6C)烷酰基氧基,(2-6C)烷酰基氨基,N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷酰基氨基,(3-6C)烯酰基氨基,N-(1-6C)烷基(3-6C) 烯酰基氨基,(3-6C)炔酰基氨基,N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基, N-(1-6C)烷基氨磺酰基,N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基,(1-6C)烷 磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自下式的基 团:                         Q3-X1- 其中X1是价键或选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、 N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2,其中 R4是氢或(1-6C)烷基,而Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷 基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环链烯基、(3-7C)环链烯基 -(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C) 烷基,或(R1)m是(1-3C)亚烷二氧基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子,任选通 过将选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、 SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH和C≡C的基团插入该链中,其中R5是氢 原子或(1-6C)烷基,而分隔, 且其中R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团,在末端CH2=或 HC≡位任选带有选自如下的取代基:卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C) 烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲 酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C) 烷基]氨基-(1-6C)烷基,或选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或选自CO和N(R6)CO,其中R6是氢或(1-6C)烷基, 而Q4是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环 基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基 团上任选带有一个或多个卤素取代基或者一个选自如下的取代基:羟 基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C) 烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基 氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C) 烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷 磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自下式的基 团:                         -X3-Q5- 其中X3是价键或选自O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、 N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S和N(R7)C(R7)2,其 中R7是氢或(1-6C)烷基,而Q5是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C) 环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环链烯基、(3-7C)环链 烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基或杂环基- (1-6C)烷基, 且其中R1上取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带有1、2 或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝 基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧 基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1- 6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C) 烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、 (2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、 (1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或者形 成下式的基团:                      -X4-R8其中X4是价键或选自O和N(R9),其中R9是氢或(1-6C)烷基,而 R8是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基,或选自下式的基团:                      -X5-Q6其中X5是价键或选自O和N(R10),其中R10是氢或(1-6C)烷基,而 Q6是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基 或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1上取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代或硫 代取代基; R2是氢或(1-6C)烷基且R3是氢或(1-6C)烷基,或R2和R3一起形 成CH2、(CH2)2或(CH2)3基团; Z是O、S、N(C≡N)或N(R11),其中R11是氢或(1-6C)烷基;而 Q2是芳基、芳基-(1-3C)烷基、芳基-(3-7C)环烷基、杂芳基、杂 芳基-(1-3C)烷基或杂芳基-(3-7C)环烷基,其中每个芳基是苯基或 萘基而每个杂芳基是5或6元单环或者9或10元双环杂芳基环,其 中含1或2个氮杂原子并任选含有选自氮原子、氧原子和硫原子的另 一个杂原子,且Q2任选地被1、2、3或4个取代基取代,所述取代基 可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、 羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C) 烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C) 烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C) 烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二- [(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2- 6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨 基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1- 6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二- [(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1- 6C)烷磺酰基氨基,或选自下式的基团:                      -X6-R12其中X6是价键或选自O和N(R13),其中R13是氢或(1-6C)烷基,而 R12是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基,或选自下式的基团:                         -X7-Q7其中X7是价键或选自O、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、CON(R14)、 N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、C(R14)2O、C(R14)2S和C(R14)2N(R14), 其中每个R14是氢或(1-6C)烷基,而Q7是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂 芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基,或Q2是 任选地被(1-3C)亚烷二氧基取代, 且其中Q2上取代基内任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有1、2 或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝 基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧 基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1- 6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C) 烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、 (2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、 (1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基,或选自 下式的基团:                      -X8-R15其中X8是价键或选自O和N(R16),其中R16是氢或(1-6C)烷基,而 R15是卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基, 且其中Q2上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代或 硫代取代基; 其条件是不包括如下化合物: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲,及 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。
本发明特定的新化合物包括,例如, (i)式II的喹唑啉衍生物 其中各m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如上所述的任何定义; (ii)式III的喹啉衍生物 其中各m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如上所述的任何定义; (iii)式IV的嘧啶衍生物 其中各m、R1、Y1、R2、R3、Z和Q2具有如上所述的任何定义;和 (iv)式V的喹唑啉衍生物 其中各m、R1、Y2、R2、R3、Z和Q2具有如上所述的任何定义。
受上文中所述条件的限制,本发明的其它特定新化合物包括,例 如,式II的喹唑啉衍生物,或其可药用盐,其中,除非另行说明,各 m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如上所述的或者下文中段落(a)至(o)所述 的任何定义: (a)m是1、2或3,而每个R1基团,其可以相同或不同,选自卤 素、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯 基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C) 烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲 酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C) 烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基 和N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基,或选自下式的基团:                        Q3-X1- 其中X1是价键或选自O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO和OC(R4)2,其 中R4是氢或(1-6C)烷基,而Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、环烷基- (1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C) 烷基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子,任选通 过将选自O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH和C≡C的基团插入该 链中,其中R5是氢或(1-6C)烷基,而分隔, 且其中R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团,在末端CH2=或 HC≡位任选带有选自如下的取代基:氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基 甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1- 6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基,或 选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或是CO或N(R6)CO,其中R6是氢或(1-6C)烷基,而 Q4是杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基 团上任选带有选自如下的取代基:羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1- 6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基,或选自下 式的基团:                        -X3-Q5其中X3是价键或选自O、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO和C(R7)2O,其 中R7是氢或(1-6C)烷基,而Q5是杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环 基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有 1、2或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、羟基、 氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基 甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1- 6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、 (2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷 基, 且其中R1上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代取 代基; (b)m是1、2或3,而各R1基团,其可以相同或不同,选自卤素、 三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基] 氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、 (2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰 基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基和 N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基,或形成下式的基团:                        Q3-X1- 其中X1是价键或选自O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO和OC(R4)2,其 中R4是氢或(1-6C)烷基,而Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、 杂芳基(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中,任选通过将选自O、 N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH和C≡C的基团插入该链中,其中R5是氢或(1-6C)烷基,将该链中相邻碳原子分隔, 且其中R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团,在末端CH2=或 HC≡位任选带有选自如下的取代基:氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基 甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1- 6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基,或 选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或是CO或N(R6)CO,其中R6是氢或(1-6C)烷基,而 Q4是杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基 团上任选带有选自如下的取代基:羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1- 6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基,或选自下 式的基团:                        -X3-Q5其中X3是价键或选自O、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO和C(R7)2O,其 中R7是氢或(1-6C)烷基,而Q5是杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环 基或杂环基-(1-6C)烷基, 且其中R1上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有 1、2或3个取代基,其可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、羟基、 氨基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基, 且其中R1上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代取 代基; (c)m是1、2或3,而每个R1基团,其可以相同或不同,选自氟、 氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、乙烯 基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基 氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、 N,N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙烯酰氨基和丙炔酰 氨基(propiolamido),或选自下式的基团:                       Q3-X1- 其中X1是价键或选自O、NH、CONH、NHCO和OCH2,而Q3是苯基、 苄基、环丙基甲基、噻吩基、1-咪唑基、1,2,3-三唑基、吡啶基、2- 咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1,2,3-三唑基)乙基、3- (1,2,3-三唑基)丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、 吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪 -4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1- 基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯 烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、2-吗啉代 乙基、3-吗啉代丙基、2-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)乙基、 3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3- 哌啶子基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基甲基、 2-哌啶-4-基乙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-哌 嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪- 1-基丙基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中,任选通过将选自O、 NH、CONH、NHCO、CH=CH和C≡C的基团插入该链中,将该链中的相邻 碳原子分隔, 且其中R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团,在末端CH2=或 HC≡位任选带有选自如下的取代基:氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、氨 基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、甲基氨基甲基、2- 甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、二甲基氨基甲基、 2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基或4-二甲基氨基丁基,或选自 下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或是CO、NHCO或N(Me)CO,而Q4是吡啶基、吡啶 基甲基、2-吡啶基乙基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶 子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、2- 吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯 烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲 基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、 2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲 基、2-哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、哌嗪-1- 基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基 团上任选带有选自如下的取代基:羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、 甲基氨基和二甲基氨基,或选自下式的基团:                       -X3-Q5其中X3是价键或选自O、NH、CONH、NHCO和CH2O,而Q5是吡啶 基、吡啶基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基、 哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷 -1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2- 基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子 基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶3-基乙基、哌啶-4-基甲基、2-哌 啶-4-基乙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪1-基丙基, 且其中R1上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有 1、2或3个取代基,其可以相同或不同,选自氟、氯、三氟甲基、羟 基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、氨基甲基、甲基氨基 甲基、二甲基氨基甲基、乙酰氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、乙氧羰 基氨基甲基和叔丁氧羰基氨基甲基, 且其中R1上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代取 代基; (d)m是1、2或3,而每个R1基团,其可以相同或不同,选自氟、 氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、乙烯 基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基 氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、 N,N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙烯酰氨基和丙炔酰 氨基,或选自下式的基团:                       Q3-X1- 其中X1是价键或选自O、NH、CONH、NHCO和OCH2,而Q3是苯基、 苄基、噻吩基、1,2,3-三唑基、吡啶基、2-(1,2,3-三唑基)乙基、 3-(1,2,3-三唑基)丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、 吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪 -4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1- 基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯 烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、2-吗啉代 乙基、3-吗啉代丙基、2-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)乙基、 3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3- 哌啶子基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基甲基、 2-哌啶-4-基乙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-哌 嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪- 1-基丙基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中,任选通过将选自O、 NH、CONH、NHCO、CH=CH和C≡C的基团插入该链中,将该链中的相邻 碳原子分隔, 且其中R1取代基内的任何CH2=CH-或HC≡C-基团,在末端CH2=或 HC≡位任选带有选自如下的取代基:氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、 N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、氨 基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基 甲基或2-二甲基氨基乙基,或选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或是CO、NHCO或N(Me)CO和Q4是吡啶基、吡啶基 甲基、2-吡啶基乙基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子 基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3- 吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯 烷-2-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3- 哌啶子基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶3-基乙基、哌啶-4-基甲基、 2-哌啶-4-基乙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪1-基丙基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基 团上任选带有选自如下的取代基:羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、 甲基氨基和二甲基氨基,或选自下式的基团:                      -X3-Q5其中X3是价键或选自O、NH、CONH、NHCO和CH2O,而Q5是吡啶 基、吡啶基甲基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉代、哌啶子基、 哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷 -1-基丙基、吡咯烷2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基 丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基 丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶3-基乙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶 -4-基乙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪1-基丙基, 且其中R1上的取代基内的任何芳基,杂芳基或杂环基任选地带有 1、2或3个取代基,其可以相同或不同,选自氟、氯、三氟甲基、羟 基、氨基、甲基、乙基和甲氧基, 且其中R1上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代取 代基; (e)m是1或2,而R1基团,其可以相同或不同,位于6和/或7 位,并选自羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨 基、乙酰氨基、丙酰氨基、苄基氧基、环丙基甲氧基、2-咪唑-1-基 乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙氧基、3- (1,2,3-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、 2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3- 吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯 烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、 3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2- 吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3- 吗啉代丙氧基、2-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)乙氧基、3- (1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、 3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲 氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、 2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、 3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、 2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-3-基氨 基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2- 基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-(1,1-二氧 代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)乙基氨基、3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4- 噻嗪-4-基)丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、 哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲基氨基、2-哌啶-3- 基乙基氨基、哌啶-4-基甲基氨基、2-哌啶-4-基乙基氨基、2-高哌啶 -1-基乙基氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、 3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基或3-高哌嗪-1-基丙 基氨基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中,任选通过将选自O、 NH、CH=CH和C≡C的基团插入该链中,将该链中的相邻碳原子分隔, 且当R1是乙烯基或乙炔基时,R1取代基任选地在末端CH2=或HC≡位带有选自如下的取代基:N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、N- (3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、 3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基 乙基、3-二甲基氨基丙基和4-二甲基氨基丁基,或选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是价键或是NHCO或N(Me)CO,而Q4是咪唑基甲基、2-咪 唑基乙基、3-咪唑基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙 基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、 4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡 咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗 啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌 啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基甲基、 2-哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1- 基丙基或4-哌嗪-1-基丁基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基 团上任选带有选自如下的取代基:羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、 甲基氨基和二甲基氨基, 且其中R1上的取代基内的任何苯基,吡啶基或杂环基任选地带有 1或2个取代基,其可以相同或不同,选自氟、氯、三氟甲基、羟基、 氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、氨基甲基、乙酰氨基甲基 和叔丁氧羰基氨基甲基, 且其中R1上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代取 代基; (f)m是1或2和而R1基团,可以相同或不同,位于6和/或7 位并选自羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、 乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、 乙酰氨基、丙酰氨基、苄基氧基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙氧基、3- (1,2,3-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、 2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3- 吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、2-吡 咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯 烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2- 吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪 -4-基)乙氧基、3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙氧基、2- 哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧 基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2- 哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、 2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基或 3-高哌嗪-1-基丙氧基, 且其中R1取代基内任何(2-6C)亚烷基链中,任选通过将选自O、 NH、CH=CH和C≡C的基团插入该链中,将该链中的相邻碳原子分隔, 且当R1是乙烯基或乙炔基时,R1取代基在末端CH2=或HC≡位任选 地带有选自如下的取代基:N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基或N- (3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基,或选自下式的基团:                    Q4-X2- 其中X2是NHCO或N(Me)CO,而Q4是咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、 3-咪唑基丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、2-吡咯 烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2- 基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌 啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、 哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1- 基丙基, 且其中R1取代基内的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基 团上任选带选自如下的取代基:羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、 甲基氨基和二甲基氨基, 且其中R1上的取代基内的任何苯基、吡啶基或杂环基任选地带有 1或2个取代基,其可以相同或不同,选自氟、氯、三氟甲基、羟基、 氨基、甲基、乙基和甲氧基, 且其中R1上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代取 代基; (g)R2和R3各是氢或甲基; (h)R2和R3各是氢; (i)Z是O、S或N(R11),其中R11是氢或(1-6C)烷基; (j)Z是O、S、N(R11),其中R11是氢、甲基、乙基或丙基; (k)Z是O; (l)Q2是苯基、苄基、α-甲基苄基、苯乙基、萘基、1-(1-萘基) 乙基或2-苯基环丙基,其选择性地被1、2或3个取代基取代,所述 取代基可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、 氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C) 烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨 基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基,或 形成下式的基团:                      -X6-R12其中X6是价键或选自O和N(R13),其中R13是氢或(1-6C)烷基,而 R12是羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷 基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷 基,或选自下式的基团:                      -X7-Q7其中X7是价键或选自O、N(R14)、CO、CON(R14)、N(R14)CO和C(R14)2O, 其中每个R14是氢或(1-6C)烷基,而Q7是苯基、苄基、杂芳基或杂芳 基-(1-6C)烷基, 且其中Q2上的取代基内的任何苯基或杂芳基任选地带有1、2或3 个取代基,所述取代基可以相同或不同,选自卤素、三氟甲基、羟基、 氨基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基; (m)Q2是苯基、苄基、α-甲基苄基或苯乙基,其选择性地被1、2 或3个取代基取代,所述取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、 三氟甲基、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙烯基、 乙炔基和甲氧基,或选自下式的基团:                       -X7-Q7其中X7是价键或选自O和CO,而Q7是苯基、苄基、吡啶基或吡 啶基甲基,而其中Q2上的取代基内的任何苯基或吡啶基任选地带有1 或2个取代基,其可以相同或不同,选自氟、氯、三氟甲基、羟基、 氨基、甲基和甲氧基; (n)Q2是苯基、苄基或苯乙基,其被1、2或3个取代基取代,所 述取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、 羟基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基和甲氧基,其条 件是至少一个取代基位于邻位(例如,苯基上的2位);及 (o)Q2是苯基、苄基或苯乙基,其被2或3个取代基取代,所述 取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、 羟基、甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基和甲氧基,其条 件是两个取代基位于邻位(例如,苯基上的2和6位); 本发明的其它特定新化合物包括,例如,式III的喹啉衍生物或 其可药用盐,其中,除非另行说明,各m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如 上所述的或者上文中段落(a)至(o)所述的任何定义。
本发明的其它特定新化合物包括,例如,式IV的嘧啶衍生物或 其可药用盐,其中,除非另行说明,各m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如 上所述的或者上文中段落(a)至(o)所述的任何定义而Y1具有如上所 述或下文段落(a)至(c)所述的任何定义: (a)环Y1与相邻嘧啶环稠合形成的双环包括噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶基-7-基、吡 啶并[2,3-d]嘧啶基-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基和吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基; (b)环Y1与相邻嘧啶环稠合形成的双环包括噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基和吡啶 并[3,2-d]嘧啶-4-基;及 (c)环Y1与相邻嘧啶环稠合形成的双环是噻吩并[3,2-d]嘧啶-4- 基。
本发明的其它特定新化合物包括,例如,式V的喹唑啉衍生物或 其可药用盐,其中,除非另行说明,各m、R1、R2、R3、Z和Q2具有如 上所述的或者上文中段落(a)至(o)所述的任何定义而Y2具有如上所 述或下文段落(a)和(b)所述的任何定义: (a)环Y2与相邻的喹唑啉环稠合形成的三环包括3H-咪唑并 [4,5-g]喹唑啉-8-基和2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并[4,5-g]喹唑啉 -8-基;和 (b)环Y2与相邻的喹唑啉环稠合形成的三环包括3-甲基-3H-咪 唑并[4,5-g]喹唑啉-8-基和3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-咪唑并 [4,5-g]喹唑啉-8-基。
优选的本发明化合物是式II的喹唑啉衍生物或其可药用酸加成 盐,其中: m是1,而R1基团位于6或7位且选自甲氧基、苄基氧基、环丙 基甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨 基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙氧基、3- (1,2,3-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、 2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3- 吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、2-吡 咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲 基吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、N-甲基吡咯烷-2-基甲氧 基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、3-吡咯 烷-2-基丙氧基、3-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙氧基、2-(2-氧代咪唑烷 -1-基)乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1,1-二氧代 四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪 -4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基 氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、 N-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3- 基)乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4- 基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(4-氨基甲基哌啶-1-基) 丙氧基、3-(4-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-氨基甲酰基 哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-吗啉代丁 -2-烯-1-基氧基、4-吗啉代丁-2-炔-1-基氧基、2-(2-吗啉代乙氧基) 乙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-[N-(2-甲氧 基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基] 丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、3-甲基氨基-1-丙炔基、3-二 甲基氨基-1-丙炔基、3-二乙基氨基-1-丙炔基、6-甲基氨基-1-己炔 基、6-二甲基氨基-1-己炔基、3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基、3-(哌啶 子基)-1-丙炔基、3-(吗啉代)-1-丙炔基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1- 丙炔基、6-(吡咯烷-1-基)-1-己炔基、6-(哌啶子基)-1-己炔基、6- (吗啉代)-1-己炔基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-己炔基、哌嗪-1-基、 4-甲基哌嗪-1-基、3-咪唑-1-基丙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、 3-吗啉代丙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基和3-哌嗪-1-基丙基氨基, 或者m是2,而R1基团位于6和7位,一个R1基团位于6或7位, 并选自刚刚在上文中定义的基团,而另一个R1基团是甲氧基; R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O、S、NH或N(Et);且 Q2是苯基,苄基或苯乙基,其任选地带有1、2或3个取代基,所 述取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲基、 乙基和甲氧基,条件是至少一个取代基位于邻位; 且另一个条件是排除1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基 脲。
进一步优选的本发明化合物是式II的喹唑啉衍生物或其可药用 酸加成盐,其中: m是1或2,而R1基团,其可以相同或不同,位于6和/或7位并 选自甲氧基、苄基氧基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1,2,3- 三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-吡啶- 2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2- 基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、2-吡咯烷-1- 基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷 -3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡 咯烷-2-基乙氧基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、3-吡咯烷-2-基 丙氧基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉 代丙氧基、2-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1,1- 二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶 子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧 基、哌啶-3-基甲氧基、1-甲基哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧 基、2-(1-甲基哌啶-3-基)乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶- 4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、2- 哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧 基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基、4- 吗啉代丁-2-炔-1-基氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧 基、2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基和3-[N-(2-甲氧基乙 基)-N-甲基氨基]丙氧基; R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O;且 Q2是苯基、苄基或苯乙基,其任选地带有1、2或3个取代基,所 述取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基和甲基; 条件是排除1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲。
进一步优选的本发明化合物是式II的喹唑啉衍生物或其可药用 酸加成盐,其中: m是1,而R1基团位于7位,并选自3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧 基、2-吡啶-4-基乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙 氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1,1-二氧代四氢-4H- 1,4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙 氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、 N-甲基哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧 基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4- 吡咯烷-1-基丁-2-烯-1-基氧基、4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基、4-吗 啉代丁-2-炔-1-基氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-[N-(2-甲氧基乙 基)-N-甲基氨基]乙氧基; 或者m是2,而一个R1基团位于7位并选自刚刚在上文中定义的 基团,而另一个R1基团是6-甲氧基; R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O、S、NH或N(Et);且 Q2是苯基,其带有1、2或3个取代基,所述取代基可以相同或 不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲基、乙基和甲氧基,条 件是至少一个取代基位于邻位。
进一步优选的本发明化合物是式II的喹唑啉衍生物或其可药用 酸加成盐,其中: m是1,而R1基团位于7位,并选自3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧 基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、 3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧 基、3-哌啶子基丙氧基、N-甲基哌啶-4-基甲氧基、3-(4-甲基哌嗪- 1-基)丙氧基、4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基、4-吗啉代丁-2-炔-1-基 氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙 氧基; 或者m是2,且一个R1基团位于7位并选自刚刚在上文中定义的 基团,而另一个R1基团是6-甲氧基; R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O;且 Q2是苯基,其带有1、2或3个取代基,所述取代基可以相同或 不同,选自氟、氯、溴和三氟甲基,条件是至少一个取代基位于邻位。
特别优选的本发明化合物是,例如,选自如下的式II喹唑啉衍 生物或其可药用酸加成盐: 1-(2,6-二氯苯基)-3-[7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]脲, 及 1-(2,6-二氯苯基)-3-{7-[3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪- 4-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}脲。
进一步特别优选的本发明化合物是,例如,选自如下的式II的 喹唑啉衍生物或其可药用酸加成盐: 1-苄基-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基] 脲,及 1-苯乙基-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4- 基]脲。
进一步特别优选的本发明化合物是,例如,选自如下的式II的 喹唑啉衍生物或其可药用酸加成盐: 1-(2,6-二氯苯基)-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]脲,及 1-(2,6-二氟苯基)-3-[6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]脲。
进一步特别优选的本发明化合物是,例如,选自如下的式II的 喹唑啉衍生物: 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]脲, 1-(2-氯-6-甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧 基)喹唑啉-4-基]脲; 1-(2,6-二氟苯基)-3-[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉- 4-基]脲; 1-(2,6-二氟苯基)-3-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧 基]喹唑啉-4-基]脲; 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙 氧基]喹唑啉-4-基]脲; 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑 啉-4-基]脲; 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]硫脲,及 1-(2-氯-6-甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基) 喹唑啉-4-基]胍; 或其可药用酸加成盐。
进一步优选的本发明化合物是式IV的嘧啶衍生物或其可药用酸 加成盐,其中环Y1与相邻的嘧啶环稠合形成噻吩并[3,2-d]嘧啶-4- 基; m是0,或m是1而R1基团是位于6位的甲基、乙基、乙烯基或 乙炔基,并带有选自如下的取代基:羧基、氨基甲酰基、N-(2-甲基 氨基乙基)氨基甲酰基、N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、N-(3- 甲基氨基丙基)氨基甲酰基或N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基,或 选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是NHCO或N(Me)CO,而Q4是2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑 -1-基丙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2- 吡咯烷-1-基乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、3-吡咯烷-1-基丙 基、3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基、吡咯烷-2-基甲基、1-甲基吡咯烷 -2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、3- 吡咯烷-2-基丙基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基、2-吗啉代乙基、3- 吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶3-基甲基、1- 甲基哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基、 哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、2-(1- 甲基哌啶-4-基)乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基、3-哌嗪-1-基丙基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基, R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O;且 Q2是苯基、苄基或苯乙基,其任选地带有1、2或3个取代基,所 述取代基可以相同或不同,选自氟、氯、溴、三氟甲基和甲基。
进一步优选的本发明化合物是式IV的嘧啶衍生物或其可药用酸 加成盐,其中环Y1与相邻的嘧啶环稠合形成噻吩并[3,2-d]嘧啶-4- 基; m是0,或m是1而R1基团是位于6位的乙烯基,其在末端CH2=位带有选自如下的取代基:N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基或N- (3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基,或选自下式的基团:                       Q4-X2- 其中X2是NHCO或N(Me)CO,而Q4是2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲 基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(2-氧代吡咯烷-1- 基)丙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基或3-(4-甲基哌嗪-1-基) 丙基, R2是氢或甲基; R3是氢; Z是O;且 Q2是苯基,其带有1、2或3个取代基,所述取代基可以相同或 不同,选自氟,氯,溴和三氟甲基,条件是至少一个取代基位于邻 位。
本发明此方面的特别优选的化合物是,例如,选自如下的式IV 的嘧啶衍生物:1-(2,6-二氯苯基)-3-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)脲 和(E)-3-{4-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)- N-(3-二甲基氨基丙基)丙烯酰胺;或其可药用酸加成盐。
式I的喹唑啉衍生物,或其可药用盐,可以通过用于制备化学相 关化合物的任何已知方法制备。
当用于制备式I的喹唑啉衍生物时, 这些方法作为本发明的进一步特征提供并通过下列代表性方法的变 化形式举例说明,其中除非另行说明,Q1、R2、Z、R3和Q2具有如上所 述的任何含义。
可以通过有机化学的标准方法获得必要的起始物。
结 合下列代表性方法的变化形式并在所附实施例中描述了这些起始物 的制备。
或者,可以通过与举例说明相类似的方法获得必需的起始物, 这些是在有机化学工作者的普通机能之内的。
(a)对于其中R3是氢而Z是氧的那些式I化合物,将如下化合物 便利地在适宜的碱的存在下进行反应:式VI的胺               Q1-NHR2                      VI 其中Q1和R2具有如上所述的任何含义(除了按照需要进行保护的 任何官能基),与式VII的异氰酸酯或其常规的化学等同物或其常规 化学前体,               O=C=N-Q2                   VII 其中Q2具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基),随后用常规方式将存在的任何保护基除去。
适宜的碱是,例如,有机胺碱,例如,吡啶、2,6-二甲基砒啶、 可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氨杂双 环[5.4.0]十一碳-7-烯,或者,例如,碱金属或碱土金属碳酸盐、醇 盐或氢氧化物,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、乙醇钠、叔丁醇钾、 氢氧化钠或氢氧化钾,或者,例如,碱金属金属氢化物,例如氢化钠 或氢化钾,或有机金属碱如烷基-锂,例如正丁基锂或二烷基氨基-锂, 例如二异丙基氨化锂。
此反应方便地在适宜的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行,例如, 卤化的溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳,醚如四氢呋喃或1,4-二噁 烷,或偶极质子惰性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙 酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。
此反应便利地在一定温度 范围内进行,例如,10至150℃,优选20至75℃。
式VII的异氰酸酯的适宜常规化学等同物是,例如,式VIII的 化合物                 L-CO-NH-Q2                 VIII 其中Q2具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基),而L是适宜的可置换的或离去基团。
在用如上所述的适宜 的碱处理时,式VIII的化合物反应形成所需的式VII的异氰酸酯。
适宜的可置换或离去基团L是,例如,卤素、烷氧基、芳基氧基 或磺酰基氧基,例如氯、溴、甲氧基、苯氧基,甲磺酰基氧基或甲苯 -4-磺酰基氧基。
式VII的异氰酸酯的适宜的常规化学前体是,例如,式IX的酰 基叠氮化物                     N3-CO-Q2                 IX 其中Q2具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基)。
进行热或光解处理时,式IX的酰基叠氮化物分解并重排形 成所需的式VII的异氰酸酯。
保护基一般可选自文献中描述的或熟练的化学工作者已知的适 于保护所讨论基团的并可以通过常规方法引入的任何基团。
保护基可 以通过文献中描述的或熟练的化学工作者已知的适于除去所讨论的 保护基的任何常规方法除去,所选择的这些方法在除去保护基的同时, 将对该分子中其它位置的基团的干扰最小化。
方便起见,保护基的特定实例给出如下,其中“低级”,如在低级 烷基中,表示其所针对的基团优选具有1-4个碳原子。
应理解这些实 例并非穷举。
当给出除去保护基的方法的特定实例时,同样它们也并非穷举。
没有特别提及的保护基的用途和脱保护的方法当然在本发明的范围 内。
羧基保护基可以是成酯脂肪族或芳基脂肪醇的残基,或是成酯硅 烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有1-20碳原子)。
羧基保护基的 实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基);低级烷氧 基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基);低级烷 酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基,丁酰氧基甲基 和新戊酰氧基甲基);低级烷氧羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧羰基 氧基乙基和1-乙氧羰基氧基乙基);芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲 氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基,二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮 基);三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲 硅烷基);三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙 基);和(2-6C)链烯基(例如烯丙基)。
特别适合于除去羧基保护基的 方法包括例如酸、碱、金属或酶催化裂解。
羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例 如烯丙基);低级烷酰基(例如乙酰基);低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰 基);低级链烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基);芳基-低级烷氧羰基 (例如苄基氧羰基、4-甲氧基苄基氧羰基、2-硝基苄基氧羰基和4-硝 基苄基氧羰基);三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁 基二甲基甲硅烷基)及芳基-低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代 的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基,及三苯基 甲基);二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基;低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰 基);低级链烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基);芳基-低级烷氧羰基 (例如苄基氧羰基、4-甲氧基苄基氧羰基、2-硝基苄基氧羰基和4-硝 基苄基氧羰基);三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲 基甲硅烷基);亚烷基(例如亚甲基)和亚苄基及取代的亚苄基。
适于除去羟基和氨基保护基的方法包括,例如,对基团如2-硝基 苄基氧羰基进行酸、碱、金属或酶催化水解,对基团如苄基进行氢化 以及对2-硝基苄基氧羰基进行光解。
有关反应条件和试剂的总指导,请读者参见Advanced Organic Chemistry,第4版,J.March编,John Wiley & Sons 1992年出 版,而有关保护基的总的指导,参见Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,T.Green等编,也由John Wiley & Son出版。
当L是,例如,氯时,式VIII的化合物可以通过,例如,如下 物质便利地在如上所述的适宜的碱存在下反应来制备:光气和式X的 胺。
                  H2N-Q2                 X 式IX的化合物可以通过,例如,金属叠氮化物如叠氮化钠与式 XI的化合物反应来制备。
                  L-CO-Q2               XI (b)对于其中R3是氢和Z是硫的式I化合物,在如上所述的适宜 碱的存在下方便地将如下物质进行反应:式VI的胺                   Q1-NHR2                VI 其中Q1和R2具有如上所述的任何含义(除了按照需要进行保护的 任何官能基),与式XII的异硫氰酸酯或其常规的化学等同物或其常 规化学前体,                   S=C=N-Q2                XII 其中Q2具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基),随后用常规方式将存在的任何保护基除去。
式XII异硫氰酸酯的适宜的常规化学等同物是,例如,式XIII 的化合物                  L-CS-NH-Q2               XIII 其中Q2具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基),而L是适宜的可置换基团如上所述。
在用如上所述的适宜 的碱处理时,式XIII的化合物反应形成所需的式XII的异硫氰酸酯。
式XII异硫氰酸酯的适宜的常规化学前体是,例如,式XIV的酰 基叠氮化物                  N3-CS-Q2                 XIV 其中Q2具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基)。
在热或光解处理时,式XIV的硫代酰基叠氮化物分解并重 排形成所需的式XII的异硫氰酸酯。
当L是,例如,氯时,式XIII的化合物可以通过硫光气和式X 的胺在如上所述的适宜的碱存在下方便地反应制备。
                 H2N-Q2                   X 式XIV的化合物可以通过,例如,金属叠氮化物如叠氮化物与式 XV的化合物反应来制备。
                 L-CS-Q2                  XV (c)对于其中R2是氢而Z是氧的式I化合物,如下物质在适宜的 碱的存在下便利地反应:式XVI的胺                  R3NH-Q2                  XVI 其中Q2和R3具有如上所述的任何含义(除了按照需要进行保护的 任何官能基),与式XVII的异氰酸酯或其常规的化学等同物或其常规 化学前体,               Q1-N=C=O                   XVII 其中Q1具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任 何官能基),随后用常规方式将存在的任何保护基除去。
式XVII异氰酸酯的适宜的常规化学等同物是,例如,式XVIII 的化合物               Q1-NH-CO-L                   XVIII 其中Q1具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基),而L是如上所述的适宜的可置换基团。
在用如上所述的适 宜的碱处理时,式XVIII的化合物反应形成需要的式XVII的异氰酸 酯。
式XVII异氰酸酯的适宜的常规化学前体是,例如,式XIX的酰 基叠氮化物               Q1-CO-N3                     XIX 其中Q1具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基)。
在热或光解处理时,式XIX的硫代酰基叠氮化物分解并重 排形成所需的式XVII的异氰酸酯。
当L是,例如,氯时,式XVIII的化合物可以通过,例如,光气 和式XX的胺在如上所述的适宜的碱的存在下便利地反应来制备。
               Q1-NH2                      XX 式XIX的化合物可以通过,例如,金属叠氮化物如叠氮化钠与式 XXI的化合物反应来制备。
               Q1-CO-L                     XXI (d)对于其中R2是氢和Z是硫的式I化合物,在适宜的碱的存在 下下列物质便利地反应:式XVI的胺                 R3NH-Q2                 XVI 其中Q2和R3具有如上所述的任何含义(除了按照需要进行保护的 任何官能基),与式XXII的异硫氰酸酯或其常规的化学等同物或其常 规化学前体,                 Q1-N=C=S              XXII 其中Q1具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基),随后用常规方式将存在的任何保护基除去。
式XXII异硫氰酸酯的适宜的常规化学等同物是,例如,式XXIII 的化合物                 Q1-NH-CS-L              XXIII 其中Q1具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基),而L是如上所述的适宜的可置换基团。
在用如上所述的适 宜的碱处理时,式XXIII的化合物反应形成所需的式XXII的异硫氰 酸酯。
式XXII异硫氰酸酯的适宜的常规化学前体是,例如,式XXIV的 酰基叠氮化物                 Q1-CS-N3                XXIV 其中Q1具有如上所述的任何定义(除了按照需要进行保护的任何 官能基)。
在热或光解处理时,式XXIV的硫代酰基叠氮化物分解并重 排形成所需的式XXII的异硫氰酸酯。
当L是,例如,氯时,式XXIII的化合物可以通过,例如,硫光 气与式XX的胺在适宜的碱的存在下便利的反应来制备。
                    Q1-NH2                 XX 式XXIV的化合物可以通过,例如,金属叠氮化物如叠氮化钠与 式XXV的化合物反应来制备。
                    Q1-CS-L                XXV (e)对于Q1或Q2上的取代基含有烷基氨基甲酰基或取代的烷基氨 基甲酰基的式I化合物,其中Q1或Q2上的取代基是羧基或其反应性衍 生物的相应式I化合物与适当的胺或被取代的胺进行反应。
其中Q1或Q2上的取代基是羧基的式I化合物的适宜的反应性衍生 物是,例如,酰卤化物,例如酸与无机酰氯如亚硫酰氯反应形成的酰 氯;混合酸酐,如酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐;活 性酯,例如,酸与酚如五氟苯酚反应形成的酯,酸与酯如三氟乙酸五 氟苯基酯反应形成的酯或者酸与醇如N-羟基苯并三唑反应形成的酯; 酰基叠氮化物,例如,酸与叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形 成的叠氮化物;酰基氰化物,例如,酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化 物反应形成的氰化物;或者酸与碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺或 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺反应形成的产物。
此反应在如上所述的适宜的碱的存在下并在如上所述的适宜惰 性溶剂或稀释剂的存在下便利地进行。
一般来说,在非极端温度下,在有机溶剂(优选无水极性质子惰性 有机溶剂)的存在下使用碳化二亚胺偶联剂,例如,在-10至40℃,一 般在约20℃的室温下。
其中Q1或Q2上的取代基是羧基的式I化合物可以通过裂解相应的 酯如(1-12C)烷基酯方便地制备,例如通过酸、碱、金属或酶催化裂 解。
(f)对于Q1或Q2上的取代基含有氨基-(1-6C)烷基的式I化合物, 裂解其中Q1或Q2上的取代基是保护的氨基-(1-6C)烷基的相应的式I 化合物。
氨基-(1-6C)烷基的适宜保护基为,例如,上文中公开的氨基的 任何保护基。
裂解这样的氨基保护基的适宜方法也在上文中公开。
具 体地讲,适宜的保护基是低级烷氧羰基如叔丁氧羰基时,其可以在常 规反应条件下如在酸催化水解条件下裂解。
(g)对于其中Z是N(R11)基团,其中R11是氢或(1-6C)烷基的式I 化合物,在适宜的金属盐催化剂的存在下,其中Q1、Q2、R2和R3具有 如上所述的任何含义(除了按照需要进行保护的任何官能基)而Z是硫 原子的式I的硫脲,与式R11NH2的胺便利地反应,随后用常规方式将 存在的任何保护基除去。
适宜的金属盐催化剂是,例如,汞盐如氧化汞(II),而此反应在 如上所述的适宜惰性溶剂或稀释剂存在下便利地进行。
(h)对于其中Q1或Q2上的取代基含有氨基的式I化合物,将Q1或Q2上的取代基含有硝基的相应式I化合物还原。
典型的反应条件包括在催化剂如金属催化剂如钯碳的存在下使 用甲酸铵或氢气。
或者,可以进行溶解的金属还原,例如,在酸的存 在下用铁,所述酸例如无机酸或有机酸,如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或 乙酸。
此反应在有机溶剂(优选极性质子惰性溶剂)的存在下便利地进 行,并优选加热,例如,加热至约60℃。
如果需要,对任何官能基可 以进行保护和脱保护。
当需要式I的喹唑啉衍生物的可药用盐如酸加成盐时,其可以通 过,例如,所述喹唑啉衍生物与适宜的酸按照常规方法反应来获得。
生物实验 下列实验可以用来检测本发明化合物作为p56lck抑制剂、作为T 细胞活化的抑制剂、作为小鼠中细胞因子产生的抑制剂及作为移植物 排斥反应抑制剂的作用。
(a)体外酶检测 用常规ELISA检测法评价被测化合物抑制p56lck酶对含酪氨酸多 肽底物的磷酸化作用的能力。
下列常规方法用于获得p56lck酶。
用聚合酶链反应(PCR)技术由 Incyte克隆No.2829606产生含p56lck完整编码序列的EcoR1/Not1 片断。
在PCR期间在N末端向此序列中加入6-His标记。
与公开的序 列相比,常规序列分析鉴定出了一些变化,且也发现这些已存在于原 Incyte模板中。
为了获得该酶的表达,将此PCR片断插入pFASTBAC1 的多角体蛋白启动子的下游(Life Technologies Limited,Paisley, UK,目录号No.10360-014)。
用Bac-to-Bac系统(Life Technologies Limited)构建重组杆状病毒。
用重组的杆状病毒在感染复数为1的情 况下感染High Five昆虫细胞(Invitrogen BV,PO Box 2312,9704 CH Groningen,The Netherlands,目录号No.B855-02)并培养48小 时。
收获细胞。
通过在20mM Hepes pH7.5缓冲液中培养将多组1.6×109细胞裂解,该缓冲液中含有10%甘油、1% Triton-X-100、氯化镁 (1.5mM)、乙二醇双(b-氨基乙醚N,N,N′,N′-四乙酸)(EGTA,1mM)、钒 酸钠(1mM)、氟化钠(10mM)、咪唑(5mM)、氯化钠(150mM)、苯基甲磺 酰氟(0.1mM)、胃酶抑素(1mg/ml)和亮抑蛋白酶肽(1mg/ml)。
通过 离心获得可溶性馏份,并在1ml Ni-NTA琼脂糖柱(Qiagen Limited, Crawley,West Sussex,UK)进行柱色谱法将6-His-p56lck纯化。
用 上述缓冲液洗脱此蛋白,不同的是其中存在咪唑(100mM)。
将所得 p56lck酶在-80℃下保存。
将底物溶液[100μl在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的2μg/ml的聚氨 基酸聚(Glu,Ala,Tyr)6∶3∶1(Sigma目录号No.P3899)溶液]加入 到Nunc 96孔免疫板(目录号No.439454)各孔中,将该板密封并在4 ℃下保持16小时。
倾析掉过量的底物溶液,用Hepes pH7.4缓冲液 (50mM,300μl)洗涤包被有底物的孔,并吸干。
将每种被测化合物溶 解于DMSO并将其在10∶1的水和DMSO的混合物中稀释得到此化合物 的系列稀释液(由100μM至0.001μM)。
将被测化合物每个稀释度的多 个部分(25μl)转移至96孔检测板中。
加入水和DMSO的10∶1混合物 的等份(25μl),随后加入三磷酸腺苷(ATP;24μl的1mM水溶液)和氯 化锰(3ml的40mM水溶液)的混合物的等份(25μl)。
将p56lck酶(0.3μl的0.5mg/ml贮存液)在Hepes pH7.4缓冲液 (200mM,3ml)、原钒酸钠(2mM,0.6ml)、1% Triton X-100(0.6ml)、 二硫苏糖醇(25mM,48μl)和蒸馏水(1.8ml)的混合物中进行稀释。
将 所得溶液的等份(50μl)转移至检测板中的每个孔中,并将该板在室 温下孵育8分钟。
依次用两个等份(300μl)的含有0.1% Tween 20的 磷酸盐缓冲盐水(PBS)(下文中称为PBS/T)洗涤这些孔。
将抗磷酰基酪氨酸-4G10单克隆IgG2bk抗体(UBI目录号No. 05-321;30μl的50μg/ml抗体在PBS/T中的溶液)、PBS/T(11ml)和 牛血清白蛋白(BSA;Sigma目录号No.A6793;55mg)的混合物的等 份(100μl)加入到各孔中,并在室温下将此板孵育1小时。
将这些孔 用两个等份(300μl)的PBS/T依次洗涤并吸干。
向每个孔中加入绵羊 抗小鼠IgG-过氧化物酶抗体(Amersham目录号No.NXA931;20μl)、 PBS/T(11ml)和BSA(55mg)的混合物的等份(100μl),并将此板室温下 孵育1小时。
将这些孔用两个等份(300μl)的PBS/T依次洗涤并吸干。
向每个孔中加入ABTS溶液[通过向50mM的磷酸盐-枸橼酸盐 pH5.0缓冲液和0.03%过硼酸钠(通过向蒸馏水(100ml)中加入PCSB 胶囊(Sigma目录号No.P-4922)获得)的混合物中加入2,2’-连氮基 双(3-乙基苯并噻唑啉磺酸)(ABTS)片(50mg;Boehringer目录号No. 1204521)获得。
将该板室温下孵育1.5小时并在405nm检测吸光度。
测定在一定浓度范围内的各被测化合物抑制磷酸化反应的程度 并计算IC50值。
(b)体外T细胞增殖实验 用人外周血单核细胞并通过T细胞受体或不通过T细胞受体激活 T细胞,来检测被测化合物抑制T细胞增殖的能力。
通过密度梯度离心(LymphoprepTM;Nycomed),开始在室温下以 2000rpm旋转20分钟,从肝素抗凝(10单位/ml肝素)的人血中分离 外周血单核细胞(PBMC)。
将位于中间的细胞转移至清洁的试管中,用 RPMI 1640培养基(Gibco)进行1∶1稀释,并在室温下以2000rpm离 心10分钟。
将细胞颗粒再悬浮于RPMI 1640培养基中,并在室温下 以1400rpm离心10分钟。
将此细胞颗粒再悬浮于RPMI 1640培养基 中,并在室温下以900rpm离心10分钟以除去血小板。
将所制备的单 核细胞再悬浮于含RPMI 1640培养基的检测培养基中,其中补充有50 单位/ml青霉素,50μg/ml链霉素,1mM谷氨酰胺和10%热灭活的人 AB型血清。
将被测化合物以10mM浓度溶解于DMSO中,并在检测培养基中进 行1∶83.3的稀释。
向96孔平底组织培养板的各孔中加入等份(75μl), 并接着在检测培养基中进行1至3个系列稀释,使最终被测浓度位 0.1至30μM。
对照孔含有其中含1.2%DMSO的检测培养基(50μl)。
将PBMC(100μl的在检测培养基中的2×106细胞/ml的悬浮液)加入到 各孔中,并在37℃下在潮湿的(5%二氧化碳/95%空气)孵育器中孵育1 小时。
测定一定浓度范围内的每种被测化合物抑制T细胞增殖的程度并 计算IC50值。
(b)(i)T细胞受体刺激 将T细胞受体激活抗-CD3抗体(Pharmingen目录号No.30100D; 40ng/ml在检测培养基中)的等份(50μl)加入到各孔中,并将这些细 胞在37℃下在潮湿的(5% CO2/95%空气)孵育器中培养24小时。
加入 含氚胸苷(1μCi每孔),并将这些细胞在37℃下再孵育达24小时。
将 这些细胞收获到滤垫上并用Wallac 1450 Microbeta Plus液体闪烁 计数器计数放射性。
(b)(ii)非T细胞受体刺激 将细胞刺激剂PMA(佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯,Sigma目 录号No.P8139;40ng/ml)和伊诺霉素(Sigma目录号No.I0684; 1.2μM)混合物的等份(50μl)加入到各孔中,并孵育细胞,再如段落 (b)(i)所述进行分析。
(c)体内皮肤移植物排斥实验 被测化合物抑制啮齿动物皮肤同种移植物排斥反应的能力,用类 似于J.Magae等,Cellular Immunology,1996,173,276-281和 R.Tsuji等,J.Antibiot.,1992,45,1295中公开的方法评价,以 评价在体内环孢菌素A对T细胞性质的作用。
(d)作为抗关节炎试剂的实验 被测化合物作为抗关节炎试剂的活性评价如下。
已表明酸溶性天 然II型胶原在大鼠中引起关节炎,当在福氏不完全佐剂中使用时引 起多关节炎,见D.E.Trentham等J.Exp.Med.,1977,146,857。
现在将此称为胶原诱发的关节炎(CIA),而可以在小鼠和灵长类中引 起类似的病症。
R.O.Williams等,Proc Natl.Acad Sci.,1992, 89,9784和Immunology,1995,84,433描述的DBA/1小鼠中的CIA 是第三期模型,其可以用来证明被测化合物的抗关节炎活性。
虽然,不出所料,式I化合物的药理学性质随结构变化,但是一 般来说式I化合物,包括上述定义中被其条件之一排除的那些化合物, 所具有的活性,可以在下列浓度或者在一个或多个上述实验(a)、 (b)、(c)和(d)中的剂量得到证明: 实验(a):IC50范围,例如,0.0001-5μM; 实验(b)(i):IC50范围,例如,0.001-10μM; 实验(b)(ii):IC50范围,例如,0.5->30μM; 实验(c):活性范围,例如,0.1-100mg/kg; 实验(d):活性范围,例如,1-100mg/kg;。
在本发明被测化合物的有效剂量没有观察到生理不能接受的毒 性。
因此,当如上定义的、无需所形成的式Ic的基团不是嘌呤环的 条件且包括如下化合物的式I化合物或其药用盐,以下文中限定的剂 量范围使用时,预计没有不利的毒性作用: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶基-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲,及 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。
按照本发明的另一个方面,其提供了药物组合物,其中含有上文 中所定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐,以及可药用稀释剂或 载体。
本发明的组合物可以是适于口服给药的形式(例如,片剂、锭剂、 硬或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆 或酏剂),局部使用的形式(例如霜、软膏、凝胶或者水或油的溶液或 混悬液),吸入给药的形式(例如细粉末或液体气雾剂),吹入给药的 形式(例如细粉末)或者非肠道给药的形式(例如用于静脉内、皮下、 肌肉内或肌肉内给药的灭菌水溶液或油溶液,或者用于直肠给药的栓 剂)。
本发明的组合物可以通过常规方法用本领域熟知的常规药物赋 形剂来制备。
因此,用于口服给药的组合物可以含有,例如,一种或 多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂混合以制备单位剂型的活性组分的量,应需 依据所治疗的对象和特定的给药途径变化。
例如,用于给人口服给药 的制剂一般应含有,例如,0.5mg至0.5g的活性剂(更适宜的是0.5 至100mg,例如1至30mg),其与赋形剂的适当且便利的量混合,赋 形剂的量可以占此组合物总重量的约5至约98%。
式I化合物的以治疗或预防为目的的给药量大小自然应按照病症 的性质和严重性、动物或病人的年龄和性别以及给药途径,并按照给 药的熟知原则而变化。
式I化合物用于治疗或预防目的时,其给药一般应使日剂量达到, 例如,0.1mg/kg至75mg/kg体重,如果需要以均分剂量给药。
一般 来说,当以非肠道途径给药时,一般使用较低的剂量。
因此,例如,对 于静脉内给药,一般使用0.1mg/kg至30mg/kg体重的剂量。
同样,对 于吸入给药,例如,使用0.05mg/kg至25mg/kg体重的剂量。
但是,优 选口服给药,特别是以片剂形式。
一般来说,单位剂型中含有约0.5mg 至0.5g的本发明化合物。
按照本发明的另一个方面,其提供了如上限定的式I喹唑啉衍生 物或其可药用盐在治疗人或动物体方法中的用途。
我们发现本发明的化合物可用于预防或治疗自身免疫性疾病或 病症,例如T细胞介导的疾病如移植物排斥、类风湿性关节炎或多发 性硬化。
我们还发现这些作用据信是通过抑制参与早期信号转导步骤 导致完全T细胞激活的一种或多种多重酪氨酸特异性蛋白激酶而产生 的,例如,通过抑制p56lck酶。
因此,预计本发明的化合物可以用于 预防或治疗T细胞介导的疾病或病症。
具体地讲,预计本发明的化合 物可以用于预防或治疗对抑制参与早期信号转导步骤导致T细胞激活 的一种或多种多重酪氨酸特异性蛋白激酶(例如,通过抑制p56lck酪氨 酸激酶)敏感的病症。
此外,预计本发明的化合物可以用于预防或治 疗单独或部分由抑制p56lck酶调节的疾病或病症,即这些化合物可以 用于在需要此治疗的温血动物中产生p56lck酶抑制作用。
更具体地讲, 本发明的化合物预计可以用于预防或治疗自身免疫性病症或疾病如 炎性疾病(例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病、肾小球性肾炎和肺纤 维化)、多发性硬化、牛皮癣、皮肤过敏反应、动脉粥样硬化、再狭 窄、过敏性哮喘和胰岛素依赖性糖尿病。
具体地讲,本发明的化合物 预计可以用于预防或治疗移植组织或器官的急性排斥反应。
因此,按照本发明的此方面,其提供了定义如上的式I的喹唑啉 衍生物或其可药用盐,其无需所形成的式Ic的基团不是嘌呤环的条 件并包括如下化合物: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲,及 1-(3-苯基丙基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 在制备用于预防或治疗温血动物如人的T细胞介导的疾病或病症 的药物方面的用途。
按照本发明此方面的进一步的特征,其提供了预防或治疗需要此 治疗的温血动物如人的T细胞介导的疾病或病症的方法,其中包括给 所述动物使用有效量的、定义如上的、无需所形成式Ic的基团不是 嘌呤环的条件的并包括如下化合物的式I喹唑啉衍生物或其可药用 盐: 1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯基脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲, 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)喹唑啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲, 1-苯基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(3-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(4-氯苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-(2-氟苯基)-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲, 1-苄基-3-(吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲及1-(3-苯基丙基)-3- (吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)脲。
按照本发明的进一步的特征,其提供了刚刚在上文中定义的式I 的喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备用于预防或治疗对抑制参与早 期信号转导步骤导致T细胞激活的一种或多种多重酪氨酸特异性蛋白 激酶敏感的病症的药物方面的用途。
按照本发明的进一步的特征,其提供了预防或治疗对抑制参与早 期信号转导步骤导致T细胞激活的一种或多种多重酪氨酸特异性蛋白 激酶敏感的病症的方法,其中包括给所述动物使用有效量的、刚刚在 上文中定义的式I的喹唑啉衍生物或其可药用盐。
如上所述,治疗或预防性治疗T细胞介导疾病的剂量大小应需依 据所治疗的对象、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。
例如,考 虑单位剂量为0.1mg/kg至75mg/kg体重,优选0.1mg/kg至30 mg/kg体重,如果需要则以均分剂量给药。
本发明的化合物可以与其它药物和用于治疗T细胞介导的疾病的 疗法联合使用。
例如,式I的化合物可以与用于治疗自身免疫性病症 或疾病如炎性疾病(例如类风湿性关节炎、炎性肠疾病、肾小球性肾 炎和肺纤维化)、多发性硬化、牛皮癣、皮肤过敏反应、动脉粥样硬 化、再狭窄、过敏性哮喘和胰岛素依赖性糖尿病的药物和疗法联合使 用。
具体地讲,式I的化合物可以与药物和疗法如用于预防或治疗移 植器官的急性排斥反应的环孢菌素A联合使用。
例如,式I的化合物可用于治疗某些炎性和非炎性疾病,目前这 些疾病用环加氧酶抑制性非甾类抗炎药(NSAID)如消炎痛、酮咯酸、 乙酰水杨酸、布洛芬、苏灵大、托美丁和吡罗昔康进行治疗。
式I的 化合物与NSAID并行给药可以降低后者产生治疗作用需要的量。
于是, 降低了NSAID产生副作用如胃肠道作用的可能性。
因此,按照本发明 的进一步的特征,其提供了药物组合物,其中含有式I的化合物或其 可药用盐、与其联合或混合的环加氧酶抑制性非甾类抗炎药以及可药 用稀释剂或载体。
本发明的化合物还可以与抗炎剂如5-脂肪氧合酶的抑制剂一起 使用。
本发明的化合物还可以与抗炎剂如COX-2酶的抑制剂如 celecoxib或rofecoxib一起使用。
式I的化合物还可以与抗关节炎药如金盐、甲氨蝶呤、甾族化合 物和青霉胺联合用于治疗病症如类风湿性关节炎,与甾族化合物联合 用于治疗病症如骨关节炎。
在变性疾病如骨关节炎中,本发明的化合物也可以与软骨保护 剂、抗变性剂和/或修复剂如双醋瑞因(Diacerhein),透明质酸制剂 如Hyalan、Rumalon、Arteparon及氨基葡糖盐如Antril一起给药。
本发明的式I化合物可以与抗哮喘药如支气管扩张药和白三烯拮 抗剂联合用于治疗哮喘。
如果配制为固定剂型,这些联合产品可以使用上文所述剂量范围 的本发明化合物及在其准许剂量范围内的其它药物活性剂。
当联合制 剂不适宜时,可以考虑连续给药。
虽然式I的化合物主要的价值是作为治疗剂用于温血动物(包括 人),但是每当需要抑制T细胞活化的作用时,它们也是可以利用的。
因此,作为药理学标准物它们可以用于开放新的生物实验,并用于寻 找新的药理学试剂。
现在,在下列非限制性实施例中举例说明本发明,其中除非另行 说明: (i)操作在室温下,即17至25℃,并除非另行说明在惰性气体 氛如氩气下进行; (ii)蒸发通过真空下旋转蒸发进行,并在通过滤除残留固体后 进行处理步骤; (iii)柱色谱(通过闪式步骤)和中压液相色谱(MPLC)在得自E. Merck,Darmstadt,Germany的Merck Kieselgel silica(Art.9385) 或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行,或者高压 液相色谱(HPLC)在C18反相硅胶,例如在Dynamax C-18 60_制备反 相柱上进行; (iv)如果出现,给出的收率只是举例而不需是获得的最大值; (v)一般来说,式I的终产物具有令人满意的微量分析结果,且 它们的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实;用Platform光 谱计获得快速原子轰击(FAB)质谱数据,且适当时,收集阳离子数据 或阴离子数据;NMR化学位移值以δ标度检测[质子核磁共振光谱使用 在400MHz场强度下操作的Jeol JNM EX 400光谱仪,在300MHz场强 度下操作的Varian Gemini 2000光谱计或在300MHz场强度下操作的 Bruker AM300光谱计测定];使用了下列缩写形式:s,单峰;d,双 重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;br,宽峰; (vi)一般来说中间体未进行充分鉴定,而纯度通过薄层色谱、 HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评价; (vii)熔点未进行校正并用Mettler SP62自动熔点仪或油浴熔 点仪测定;从常规有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷(单独 或混合)结晶后测定式I终产物的熔点;及 (viii)使用了下列缩写: DMF:N,N-二甲基甲酰胺 DMSO:二甲亚砜 THF:四氢呋喃                        实施例1 1-(2,6-二氯苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]脲 将异氰酸(2,6-二氯苯基)酯(0.075g)加入到4-氨基-6-甲氧 基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(0.093g)在二氯甲烷(2ml) 和DMF(0.1ml)混合物中的溶液中,并将此反应混合物室温下搅拌16 小时。
将所得固体分离,再溶解于二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物,并 通过柱色谱在硅胶上纯化,用二氯甲烷、甲醇和1%氢氧化铵水溶液的 渐增极性混合物作为洗脱剂。
于是获得标题化合物,为白色固体 (0.029g);NMR光谱:(DMSOd6)1.3-1.4(m,2H),1.7-1.8(m,4H), 1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.8(d,2H),3.9(s,3H),4.0(br d,2H), 7.3(br s,1H),7.4(d,1H),7.5(s,1H),7.6(s,1H),8.0(br s, 1H),8.7(s,1H);质谱:M+H+ 490,492和494。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹 唑啉制备如下: 将二碳酸二-叔丁基酯(41.7g)的乙酸乙酯(75ml)溶液滴加到搅 拌的、已在冰浴中冷却至0至5℃的哌啶-4-甲酸乙酯(30g)的乙酸乙 酯(150ml)溶液中。
所得混合物室温下搅拌48小时。
将此混合物倒 入水(300ml)中。
分离有机层,依次用水(200ml)、0.1N盐酸水溶 液(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤,用 硫酸镁干燥并蒸发。
于是获得N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸乙酯(48g); NMR光谱:(CDCl3)1.25(t,3H),1.45(s,9H),1.55-1.7(m,2H), 1.8-2.0(d,2H),2.35-2.5(m,1H),2.7-2.95(t,2H),3.9-4.1(br s,2H),4.15(q,2H)。
将所得物质的THF(180ml)溶液在0℃下冷却并滴加氢化锂铝(1M THF溶液;133ml)。
此混合物在0℃搅拌2小时。
依次加入水(30ml) 和2N氢氧化钠水溶液(10ml)并将此混合物搅拌15分钟。
所得混合 物通过硅藻土过滤并将此固体用乙酸乙酯洗涤。
此滤液依次用水和用 盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
于是获得N-叔丁氧羰基-4-羟基甲 基哌啶(36.3g);NMR光谱:(CDCl3)1.05-1.2(m,2H),1.35-1.55(m, 10H),1.6-1.8(m,2H),2.6-2.8(t,2H),3.4-3.6(t,2H),4.0- 4.2(br s,2H)。
将1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(42.4g)加入到N-叔丁氧羰基- 4-羟基甲基哌啶(52.5g)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液中,并将此混 合物室温下搅拌15分钟。
然后将此混合物在冰浴中冷却至5℃,并 在2小时内滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g)的叔丁基甲基醚(525ml)溶 液,同时维持此反应温度在约0℃。
所得混合物升温至室温并搅拌1 小时。
加入石油醚(b.p.60-80℃,1L)并滤出沉淀。
将此滤液蒸发得 到固体残余物,其溶解于乙醚。
此有机溶液依次用0.5N盐酸水溶液、 水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
于是获 得N-叔丁氧羰基-4-(4-甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(76.7g),NMR光 谱:(CDCl3)1.0-1.2(m,2H),1.45(s,9H),1.65(d,2H), 1.75-1.9(m,2H),2.45(s,3H),2.55-2.75(m,2H),3.85(d,1H), 4.0-4.2(br s,2H),7.35(d,2H),7.8(d,2H)。
将部分(40g)所得物质加入到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯 (19.6g)和碳酸钾(28g)的DMF(200ml)悬浮液中,并搅拌所得混合 物并加热至95℃保持2.5小时。
此混合物冷却至室温并在水和乙酸乙 酯与乙醚的混合物之间分配。
有机层依次用水和盐水洗涤,用硫酸镁 干燥并蒸发。
所得油状物用石油醚(b.p.60-80℃)结晶,并将此悬 浮液在5℃下保存过夜。
所得固体经过滤收集,用石油醚洗涤并真空 干燥。
于是获得4-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲 酸乙酯(35g),m.p.81-83℃;NMR光谱:(CDCl3)1.2-1.35(m,2H), 1.4(t,3H),1.48(s,9H),1.8-1.9(d,2H),2.0-2.15(m,2H), 2.75(t,2H),3.9(d,2H),3.95(s,3H),4.05-4.25(br s,2H), 4.35(q,2H),6.85(d,1H),7.55(s,1H),7.65(d,1H)。
所得物质溶解于甲酸(35ml),加入甲醛(12M,37%在水中,35 ml),并搅拌此混合物并加热至95℃,保持3小时。
将所得混合物蒸发。
将此残余物溶解于二氯甲烷,并加入氯化氢 (3M乙醚溶液;40ml)。
将此混合物用乙醚稀释并研磨此混合物直到 形成固体。
收集此固体,用乙醚洗涤并在50℃下真空干燥过夜。
于是 获得3-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g), NMR光谱:(DMSOd6)1.29(t,3H),1.5-1.7(m,2H),1.95(d,2H), 2.0-2.15(br s,1H),2.72(s,3H),2.9-3.1(m,2H),3.35-3.5(br s,2H),3.85(s,3H),3.9-4.05(br s,2H),4.3(q,2H),7.1(d, 1H),7.48(s,1H),7.6(d,1H)。
所得物质溶解于二氯甲烷(75ml)并将此溶液在冰浴中冷却至0- 5℃。
加入三氟乙酸(37.5ml),接着在15分钟内滴加存在于二氯甲 烷(15ml)的发烟硝酸(24M;7.42ml)。
所得溶液升温至室温并搅拌 2小时。
将挥发性物质蒸发。
将此残余物溶解于二氯甲烷(50ml)并将 此溶液在冰浴中冷却至0-5℃。
加入乙醚并收集所得沉淀,并在50℃下真空干燥。
将此固体溶解 于二氯甲烷(500ml),并加入氯化氢(3M乙醚溶液;30ml),接着加 入乙醚(500ml)。
收集所得固体,并在50℃下真空干燥。
于是获得 5-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(28.4g), NMR光谱:(DMSOd6)1.3(t,3H),1.45-1.65(m,2H),1.75-2.1(m, 3H),2.75(s,3H),2.9-3.05(m,2H),3.4-3.5(d,2H),3.95(s,3H), 4.05(d,2H),4.3(q,2H),7.32(s,1H),7.66(s,1H)。
将部分(3.89g)所得物质、10%铂活性炭(50%水分,0.389g) 和甲醇(80ml)的混合物在1.8个大气压的氢气下搅拌直到停止吸收 氢气。
将此混合物过滤并蒸发此滤液。
将此残余物溶解于水(30ml) 并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH10。
将此混合物用乙酸乙酯 和乙醚的1∶1混合物稀释并分离有机层。
水层用乙酸乙酯和乙醚的 1∶1混合物进一步萃取并合并此有机萃取物,依次用水和盐水洗涤, 用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在石油醚(b.p.60-80℃)和乙醚 的混合物中研磨。
分离所得固体,用石油醚洗涤并在60℃下真空干 燥。
于是获得2-氨基-5-甲氧基4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸 乙酯(2.58g),m.p.111-112℃;NMR光谱:(CDCl3)1.35(t,3H), 1.4-1.5(m,2H),1.85(m,3H),1.95(t,2H),2.29(s,3H),2.9(d, 2H),3.8(s,3H),3.85(d,2H),4.3(q,2H),5.55(br s,2H), 6.13(s,1H),7.33(s,1H)。
搅拌2-氨基-5-甲氧基-4-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯 (16.1g)、甲脒乙酸盐(5.2g)和2-甲氧基乙醇(160ml)的混合物并 在115℃下加热2小时。
在4小时内每隔30分钟分批再加入甲脒乙酸 盐(10.4g)并在最后一次加入后继续加热30分钟。
将所得混合物蒸 发。
将固体残余物在二氯甲烷(50ml)和乙醇(100ml)混合物中搅拌。
过滤除去此沉淀并将此滤液浓缩至最终体积100ml。
将所得悬浮液冷 却至5℃。
收集所得固体,用冷乙醇并用乙醚洗涤并在60℃下真空干 燥。
于是获得6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-3,4-二氢喹唑 啉-4-酮(12.7g);NMR光谱:(DMSOd6)1.25-1.4(m,2H),1.75(d, 2H),1.9(t,1H),1.9(s,3H),2.16(s,2H),2.8(d,2H),3.9(s, 3H),4.0(d,2H),7.11(s,1H),7.44(s,1H),7.97(s,1H)。
将部分(2.8g)所得物质、亚硫酰氯(28ml)和DMF(0.28ml)的 混合物加热回流1小时。
将此混合物蒸发并用乙醚研磨此沉淀。
将所 得固体分离和用乙醚洗涤。
然后将此固体溶解于二氯甲烷并将此溶液 用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
有机层依次用水和盐水洗涤,用硫酸镁 干燥并蒸发。
于是获得4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉(2.9g),NMR光谱:(DMSOd6)1.3-1.5(m,2H),1.75-1.9(m, 4H),2.0(t,1H),2.25(s,3H),2.85(d,2H),4.02(s,3H),4.12(d, 2H),7.41(s,1H),7.46(s,1H),8.9(s,1H)。
搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(11.17 g)、4-溴-2-氟苯酚(4.57ml)、碳酸钾(7.19g)和DMF(110ml)的混 合物,并在100℃下加热2.5小时。
让此混合物冷却至室温并倒入冰 水混合物(1L)中。
收集此沉淀,用水洗涤并干燥。
将此固体通过柱色 谱在硅胶上纯化,用渐增极性的二氯甲烷、甲醇和1%氢氧化铵水溶 液(20∶1∶0至10∶1∶0至10∶1∶1)的混合物作为洗脱剂。
于是获 得4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹 唑啉(13.1g),NMR光谱:(DMSOd6)1.3-1.4(m,2H),1.7-1.8(m,4H), 1.9(t,1H),2.15(s,3H),2.5(br s,2H),4.0(s,3H),4.1(d,2H), 7.4(s,1H),7.45-7.6(m,3H),7.8(d,1H),8.5(s,1H);质谱:M+H+476和478。
将部分(9.4g)所得物质溶解于氨的2M异丙醇(150ml)溶液中。
加入液氨(10ml)并将此反应混合物密封于Carius试管中。
将此发应 混合物加热至130℃,保持16小时。
冷却此Carius试管并打开,将此反应混合物蒸发。
将此残余物 在2N氢氧化钠水溶液中搅拌1小时。
将所得固体分离和依次用水和 甲基叔丁基醚洗涤。
于是获得4-氨基-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4- 基甲氧基)喹唑啉(5.55g);NMR光谱:(DMSOd6)1.2-1.4(m,2H), 1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.8(d,2H),3.8(s, 3H),3.9(d,2H),7.0(s,1H),7.3(br s,2H),7.5(s,1H),8.2(s, 1H);质谱:M+H+ 303。
                     实施例2 用类似于实施例1描述的方法,不同的是,除非另行说明,用氯 仿代替二氯甲烷作为反应溶剂,适当的4-氨基喹唑啉与适当的异氰 酸酯反应得到表I中描述的化合物。
一般来说,除非另行说明,适当 的异氰酸酯可商购。
或者适当的异氰酸酯可以通过适当的苯胺与二碳 酸二-叔丁基酯在4-二甲基氨基吡啶和溶剂如二氯甲烷的存在下反应 进行制备。
                       表I   编号
R6
R7
    (R2)n
    注
  1
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-氯
    [1]
  2
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,3-二氯
    [2]
  3
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,4-二氯
    [3]
  4
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-氟
    [4]
  5
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,6-二氟
    [5]
  6
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-溴
    [6]
  7
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-三氟甲基
    [7]
  8
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-甲基
    [8]
  9
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,6-二甲基
    [9]
  10
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-叔丁基
    [10]
  11
甲氧基
3-哌啶子基丙氧基
    2,6-二甲基
    [11]
  12

3-吗啉代丙氧基
    2,6-二氯
    [12]
  13



3-(1,1-二氧代四氢-4H-
1,4-噻嗪-4-基)丙氧基
    2,6-二氯

    [13]

  14

4-吗啉代丁-2-炔基氧基
    2,6-二氯
    [14]
  15

(E)-4-吗啉代丁-2-烯基氧基
    2,6-二氯
    [15]
  16
甲氧基
2-哌啶子基乙氧基
    2,6-二氯
    [16]
  17
甲氧基
3-吗啉代丙氧基
    2,6-二氯
    [17]
  18
甲氧基
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
    2,6-二氯
    [18]
  19
甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2,6-二氯
    [19]
  20

甲氧基

3-(1,1-二氧代四氢-4H-
1,4-噻嗪-4-基)丙氧基
    2,6-二氯

    [20]

  21

甲氧基

2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲
基氨基]乙氧基
    2,6-二氯

    [21]

  22
甲氧基
3-甲磺酰基丙氧基
    2,6-二氯
    [22]
  23
甲氧基
3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧基
    2,6-二氯
    [23]
  24
甲氧基
2-(4-吡啶基)乙氧基
    2,6-二氯
    [24]
  25
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,4,6-三氯
    [25]
  26
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,5-二氯
    [26]
  27
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,4-二氟
    [27]
    28
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2,5-二甲氧基
  [28]
    29
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2,4-二甲氧基
  [29]
    30
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2,6-二-异丙基
  [30]
    31
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2,4,6-三甲基
  [31]
    32
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2,5-二甲基
  [32]
    33
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2,5-二乙基
  [33]
    34
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-乙基-6-甲基
  [34]
    35
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [35]
    36
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-氯-6-甲基
  [36]
    37
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2,4,6-三氯
  [37]
    38
  甲氧基
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
  2,4,6-三氯
  [38]
    39
  甲氧基
3-哌啶子基丙氧基
  2,6-二氯
  [39]
    40
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2,6-二氟
  [40]
    41
  甲氧基
3-哌啶子基丙氧基
  2,6-二氟
  [41]
    42
  甲氧基
3-吗啉代丙氧基
  2,6-二氟
  [42]
    43
  甲氧基
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
  2,6-二氟
  [43]
    44
  甲氧基
2-哌啶子基乙氧基
  2,6-二氟
  [44]
    45
  甲氧基
2-哌啶子基乙氧基
  2,4,6-三氯
  [45]
    46
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2-氟-6-三氟甲基
  [46]
    47
  甲氧基
2-二甲基氨基乙氧基
  2,6-二氟
  [47]
    48
  甲氧基
2-二甲基氨基乙氧基
  2,6-二氯
  [48]
    49
  甲氧基
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基
  2,6-二氟
  [49]
    50
  甲氧基
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基
  2,6-二氯
  [50]
    51
  甲氧基
2-吡咯烷-1-基乙氧基
  2,6-二氯
  [51]
    52
  甲氧基
2-吡咯烷-1-基乙氧基
  2,6-二氟
  [52]
    53
  甲氧基
2-吗啉代乙氧基
  2,6-二氯
  [53]
    54
  甲氧基
2-吗啉代乙氧基
  2,6-二氟
  [54]
    55
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2,6-二甲基
  [55]
    56
  甲氧基
3-吗啉代丙氧基
  2,6-二甲基
  [56]
    57
  甲氧基
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
  2,6-二甲基
  [57]
    58
  甲氧基
2-吡咯烷-1-基乙氧基
  2,6-二甲基
  [58]
  59
    甲氧基
2-哌啶子基乙氧基
  2,6-二甲基
  [59]
  60
    甲氧基
2-吗啉代乙氧基
  2,6-二甲基
  [60]
  61
    甲氧基
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基
  2,6-二甲基
  [61]
  62
    甲氧基
2-二甲基氨基乙氧基
  2,6-二甲基
  [62]
  63
    甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [63]
  64
    甲氧基
3-哌啶子基丙氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [64]
  65
    甲氧基
3-吗啉代丙氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [65]
  66
    甲氧基
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [66]
  67
    甲氧基
2-哌啶子基乙氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [67]
  68
    甲氧基
2-吗啉代乙氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [68]
  69
    甲氧基
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基
  4-溴-2,6-二甲基
  [69]
  70
    甲氧基
2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基
  2,6-二氯
  [70]
  71
    甲氧基
2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基
  2,6-二氟
  [71]
  72
    甲氧基
2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基
  2,6-二甲基
  [72]
  73
    甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-氟-6-三氟甲基
  [73]
  74
    氢
2-吡咯烷-1-基乙氧基
  2,6-二氯
  [74]
  75
    氢
2-吡咯烷-1-基乙氧基
  2-氯-6-甲基
  [75]
  76
    氢
2-吡咯烷-1-基乙氧基
  2-氯
  [76]
  77
    氢
2-吡咯烷-1-基乙氧基
  2,4,6-三氯
  [77]
  78
    氢
2-哌啶子基乙氧基
  2,6-二氯
  [78]
  79
    氢
2-哌啶子基乙氧基
  2,6-二氟
  [79]
  80
    氢
2-哌啶子基乙氧基
  2-氯-6-甲基
  [80]
  81
    氢
2-哌啶子基乙氧基
  2-氯
  [81]
  82
    氢
2-哌啶子基乙氧基
  2,4,6-三氯
  [82]
  83
    氢
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基
  2,6-二氯
  [83]
  84
    氢
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基
  2-氯-6-甲基
  [84]
  85
    氢
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基
  2-氯
  [85]
  86
    氢
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基
  2,4,6-三氯
  [86]
  87
    氢
N-甲基哌啶-3-基甲氧基
  2,6-二氯
  [87]
  88
    氢
N-甲基哌啶-3-基甲氧基
  2,6-二氟
  [88]
  89
    氢
N-甲基哌啶-3-基甲氧基
  2-氯-6-甲基
  [89]
    90
    氢
N-甲基哌啶-3-基甲氧基
    2-氯
  [90]
    91
    氢
N-甲基哌啶-3-基甲氧基
    2,4,6-三氯
  [91]
    92
    氢
3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2,6-二氯
  [92]
    93
    氢
3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2,6-二氟
  [93]
    94
    氢
3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2-氯-6-甲基
  [94]
    95
    氢
3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2-氯
  [95]
    96
    氢
3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2,4,6-三氯
  [96]
    97
    氢
3-吗啉代丙氧基
    2,6-二氟
  [97]
    98
    氢
3-吗啉代丙氧基
    2-氯-6-甲基
  [98]
    99
    氢
3-吗啉代丙氧基
    2,4,6-三氯
  [99]
    100
    氢
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
    2,6-二氯
  [100]
    101
    氢
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
    2-氯
  [101]
    102
    氢
3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
    2,4,6-三氯
  [102]
    103

    氢

3-(1,1-二氧代四氢-4H-
1,4-噻嗪-4-基)丙氧基
    2,6-二氟

  [103]

    104

    氢

3-(1,1-二氧代四氢-4H-
1,4-噻嗪-4-基)丙氧基
    2-氯-6-甲基

  [104]

    105

    氢

3-(1,1-二氧代四氢-4H-
1,4-噻嗪-4-基)丙氧基
    2,4,6-三氯

  [105]

    106
    氢
3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧基
    2,4,6-三氯
  [106]
    107

    氢

(E)-4-吡咯烷-1-基丁-2-烯
基氧基
    2,6-二氟

  [107]

    108

    氢

(E)-4-吡咯烷-1-基丁-2-烯
基氧基
    2-氯-6-甲基

  [108]

    109

    氢

(E)-4-吡咯烷-1-基丁-2-烯
基氧基
    2-氯

  [109]

    110

    甲氧基

3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)
丙氧基
    2,6-二氯

  [110]

    111

    甲氧基

3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)
丙氧基
    2,6-二氟

  [111]

  112

  甲氧基

3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)
丙氧基
  2,6-二甲基

[112]

  113

  甲氧基

3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)
丙氧基
  2-氯-6-甲基

[113]

  114
  氢
3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基
  2,6-二氯
[114]
  115
  甲氧基
3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基
  2,6-二氯
[115]
  116
  甲氧基
6-吗啉代-1-己炔基
  2,6-二氯
[116]
  117
  甲氧基
6-吗啉代-1-己炔基
  2,6-二氟
[117]
  118

  甲氧基

6-(2-甲基咪唑-1-基)-1-己
炔基
  2,6-二氯

[118]

  119

  甲氧基

6-(2-甲基咪唑-1-基)-1-己
炔基
  2,6-二氟

[119]

  120
  甲氧基
3-二甲基氨基-1-丙炔基
  2,6-二氟
[120]
  121
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-硝基
[121]
  122
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-甲基-3-氟
[122]
  123
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2,5-二氯
[123]
  124
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-甲基-5-硝基
[124]
  125
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-氯-5-三氟甲基
[125]
  126
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  5-氯-2-甲氧基
[126]
  127
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-甲氧基-5-甲基
[127]
  128
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  5-氯-2-甲基
[128]
  129
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-甲基-5-氟
[129]
  130
  甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  2-氯-5-甲基
[130]
  131
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2,5-二氟
[131]
  132
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2,5-二氯
[132]
  133
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  5-氯-2-甲基
[133]
  134
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  5-氟-2-甲基
[134]
  135
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2-甲基-5-硝基
[135]
  136
  甲氧基
3-吡咯烷-1-基丙氧基
  2-氯-5-甲基
[136]
  137

  甲氧基

6-(N-甲基哌嗪-1-基)-1-己
炔基
  2,6-二氯

[137]

  138

  甲氧基

  苄基氧基

    3-二甲基氨基甲
    酰基-2,6-二甲基
[138]

  139
  甲氧基
  环丙基甲氧基
    2,6-二甲基
[139]
  140
  甲氧基
  6-(N-甲基哌嗪-1-基)己基
    2,6-二氯
[140]
  141
  甲氧基
  3-(吡咯烷-1-基)丙基
    2,6-二氯
[141]
  142

  甲氧基

  N-[3-(N-甲基哌嗪-1-基)丙
  基]氨基甲酰基
    2,6-二氯

[142]

  143

  甲氧基

  N-[3-(咪唑-1-基)丙基]氨基
  甲酰基
    2,6-二氯

[143]

  144
  甲氧基
  N-甲基哌嗪-1-基
    2,6-二氯
[144]
  145
  甲氧基
  N-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基
    2,6-二氯
[145]
  146
  甲氧基
  3-吗啉代丙基氨基
    2,6-二氯
[146]
  147
  甲氧基
  3-咪唑-1-基丙基氨基
    2,6-二氯
[147]
  148

  甲氧基

  N-甲基哌啶-4-基甲氧基

    3-二甲基氨基甲
    酰基-2,6-二甲基
[148]

  149
  甲氧基
  3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2-氯-6-甲基
[149]
  150
  甲氧基
  3-甲氧基丙基氨基
    2,6-二氯
[150]
  151
  甲氧基
  2-氨基乙基氨基
    2,6-二氯
[151]
  152

  甲氧基

  N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲
  基氨基
    2,6-二氯

[152]

注 [1]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.36(m,2H),1.74(d, 3H),1.86(t,2H),2.14(s,3H),2.87(d,2H),3.96(s,3H), 4.03(d,2H),7.11(t,1H),7.29(s,3H),7.38(t,1H),7.56(d, 1H),8.08(s,1H),8.41(d,1H),8.73(s,1H),10.59(s,1H), 13.2(s,1H);质谱:M+H+ 456和458。
[2]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.87(m,2H),2.11(m, 3H),2.78(m,2H),2.78(s,3H),3.68(d,2H),4.07(s,3H),4.1(s, 2H),7.12(m,2H),7.43(s,1H),7.78(s,1H),8.28(m,1H), 8.75(s,1H),13.2(s,1H);质谱:M+H+ 490和492。
[3]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.83(m,2H),2.1(m, 3H),2.63(m,2H),2.7(s,3H),3.6(d,2H),4.08(s,3H),4.1(d, 2H),7.23(m,1H),7.33(s,1H),7.46(s,1H),7.72(s,1H), 8.31(d,1H),8.74(s,1H),13.3(s,1H);质谱:M+H+ 490和492。
[4]二氯甲烷用作反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6) 1.34(q,2H),1.74(d,3H),1.86(t,2H),2.15(s,3H),2.78(d, 2H),3.96(s,3H),4.02(d,2H),7.08-7.16(m,1H),7.19-7.36(m, 3H),8.06(s,1H),8.27(s,1H),8.69(s,1H),10.56(s,1H), 12.81(s,1H);质谱:M+H+ 440。
[5]DMF用作反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6) 1.35(m,2H),1.8(m,5H),2.15(s,3H),2.79(d,2H),2.94(s,3H), 4.03(d,2H),7.1-7.35(m,5H),8.03(s,1H),8.66(s,1H),10.6(s, 1H);质谱:M+H+ 458。
[6]DMF用作反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6) 1.3-1.5(m,2H),1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.2(s,3H),2.8(d, 2H),3.9(s,3H),4.1(br d,2H),7.0(t,1H),7.3(br s,1H), 7.4(t,1H),7.7(d,1H),8.1(br s,1H),8.4(d,1H),8.8(s,1H), 10.5(br s,1H);质谱:M+H+ 500和502。
[7]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.47(m,2H),1.97(m, 5H),2.3(s,3H),2.88(d,2H),3.61(s,3H),4.01(d,2H),7.24(s, 部分被CHCl3峰隐藏),7.25(t,部分被CHCl3峰隐藏),7.37(s,1H), 7.56(t,1H),7.7(d,1H),8.17(d,1H),8.7(s,1H),9.36(s,1H), 13.2(s,1H);质谱:M+H+ 490。
[8]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.38-1.55(m,2H), 1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.47(s,3H),2.91(d,2H),3.66(s, 3H),4.01(d,2H),7.05-7.14(m,1H),7.17-7.28(m,4H),7.4(s, 1H),7.96(d,1H),8.7(s,1H),9.24(s,1H),12.34(s,1H);质 谱:M+H+ 436。
[9]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CD3COOH)1.5-1.67(q, 2H),1.93-2.17(m,3H),2.24(s,6H),2.71(s,3H),2.93(t,2H), 3.37(d,2H),3.95(s,3H),4.09(d,2H),7.1(s,3H),7.31(s,1H), 8.07(s,1H),8.66(d,1H);质谱:M+H+ 450。
[10]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.43(m,2H),1.5(s, 9H),1.82(m,5H),2.28(s,3H),2.89(d,2H),3.32(s,3H),4.0(d, 2H),7.2(m,3H),7.5(m,2H),7.57(s,1H),8.62(s,1H),9.9(s, 1H),12.35(s,1H);质谱:M+H+ 478。
[11]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.45(m,2H),1.59(m, 4H),2.11(m,2H),2.33(s,6H),2.4(br s,4H),2.5(t,2H), 3.23(s,3H),4.22(t,2H),7.14(m,3H),7.28(s,1H),7.62(s, 1H),8.66(s,1H),10.16(s,1H),12.08(s,1H);质谱:M+H+ 513。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉 制备如下: 在20分钟内分批将氢化钠(60%在矿物油中的悬浮液,1.44g) 加入到7-苄基氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请 WO 97/22596,其实施例1;8.46g)的DMF(70ml)溶液中。
将此混 合物室温下搅拌1.5小时。
滴加新戊酸氯甲基酯(5.65g)并将此混合 物室温下搅拌2小时。
将此混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并倒入到 含2N盐酸水溶液(4ml)的冰和水混合物(400ml)中。
分离有机层并用 乙酸乙酯萃取水层。
合并的萃取物用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸 发。
将此残余物用乙醚和石油醚(b.p.60-80℃)的混合物研磨并收 集所得固体并真空干燥。
于是获得7-苄基氧基-6-甲氧基-3-新戊酰 氧基甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(10g);NMR光谱:(DMSOd6)1.11(s, 9H),3.89(s,3H),5.3(s,2H),5.9(s,2H),7.27(s,1H),7.35(m, 1H),7.47(t,2H),7.49(d,2H),7.51(s,1H),8.34(s,1H)。
将部分(7g)所得物质,10%钯碳催化剂(0.7g)、DMF(50ml)、 甲醇(50ml)、乙酸(0.7ml)和乙酸乙酯(250ml)的混和物在一个大 气压下的氢气中搅拌40分钟。
滤除催化剂并蒸发溶剂。
用乙醚研磨 此残余物,收集所得固体并真空干燥。
于是获得7-羟基-6-甲氧基- 3-新戊酰氧基甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(4.36g);NMR光谱: (DMSOd6)1.1(s,9H),3.89(s,3H),5.89(s,2H),7.0(s,1H), 7.48(s,1H),8.5(s,1H)。
将偶氮二甲酸二乙酯(3.9ml)滴加到搅拌的、7-羟基-6-甲氧基 -3-新戊酰氧基甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(5g)、3-溴丙醇(2.21 ml)、三苯基膦(6.42g)和二氯甲烷(50ml)的混和物中,并将此混合 物室温下搅拌2小时。
将此混合物蒸发并将此残余物在硅胶上进行柱 色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物作为洗脱剂。
于是获得 7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-新戊酰氧基甲基-3,4-二氢喹唑啉-4- 酮(6g);NMR光谱:(DMSOd6)1.12(s,9H),2.32(t,2H),3.7(t, 2H),3.9(s,3H),4.25(t,2H),5.9(s,2H),7.20(s,1H),7.61(s, 1H),8.36(s,1H)。
将部分(2.89g)所得物质和哌啶(10ml)的混合物搅拌并加热至 100℃,保持1小时。
将此混合物蒸发并将此残余物在二氯甲烷和饱 和氯化铵水溶液之间分配。
有机相用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸 发。
于是获得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3-新戊酰氧基甲基 -3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.4g);NMR光谱:(DMSOd6)1.15(s,9H), 1.35-1.5(m,1H),1.6-1.8(m,3H),1.8-1.9(d,2H),2.2-2.3(m, 2H),2.95(t,2H),3.25(t,2H),3.55(d,2H),3.95(s,3H), 4.25(t,2H),5.94(s,2H),7.24(s,1H),7.56(s,1H),8.36(s, 1H)。
将所得物质和7N氨的甲醇(50ml)溶液的混合物室温下搅拌16 小时。
将此混合物蒸发和用乙醚研磨此残余物。
将所得固体分离,依 次用乙醚及乙醚和二氯甲烷的1∶1的混合物洗涤并真空干燥。
于是 获得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.65 g);NMR光谱:(DMSOd6)1.3-1.4(m,2H),1.4-1.55(m,4H), 1.85-1.95(m,2H),2.35(br s,4H),2.4(t,2H),3.9(s,3H), 4.15(t,2H),7.11(s,1H),7.44(s,1H),7.9(s,1H)。
将所得物质、亚硫酰氯(15ml)和DMF(1.5ml)的混合物加热回 流3小时。
将此混合物蒸发。
加入甲苯并将混合物再次蒸发。
此残余 物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液(通过加入6N氢氧化钠水溶液调 节为pH10的碱性)之间分配。
分离有机层,用盐水洗涤,用硫酸镁干 燥并蒸发。
于是获得4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉 (1.2g);NMR光谱:(DMSOd6)1.35-1.45(m,2H),1.5-1.6(m,4H), 1.9-2.05(m,2H),2.4(br s,4H),2.45(t,2H),4.0(s,3H), 4.29(t,2H),7.41(s,1H),7.46(s,1H),8.9(s,1H)。
将部分(0.5g)所得物质溶解于1M氨的异丙醇(10ml)溶液。
入液氨(1ml)并将此反应混合物密封于Carius试管中。
将此发应混 合物加热至120℃,保持16小时。
冷却此Carius试管并打开,蒸发 此反应混合物。
将此残余物在2N氢氧化钠水溶液中搅拌1小时。
将 所得固体分离并依次用水和甲基叔丁基醚洗涤。
于是获得4-氨基-6- 甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(0.225g);NMR光谱:(DMSOd6) 1.37(d,2H),1.49(t,4H),1.91(m,2H),2.3(s,4H),2.37(t,2H), 3.86(s,3H),4.1(t,2H),7.04(s,1H),7.38(s,2H),7.54(s,1H), 8.22(s,1H);质谱:M+H+ 317。
[12]乙腈用作反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3) 2.1(m,2H),2.5(br s,4H),2.7(t,2H),3.75(t,4H),4.25(t, 2H),7.15(d,1H),7.3(m,2H),7.5(d,2H),8.1(d,1H),8.85(s, 1H),9.05(s,1H),12.1(s,1H);质谱:M+H+ 476和478。
用作起始物的4-氨基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉制备如下: 将2-氨基-4-氟苯甲酸(3g)的甲酰胺(30ml)溶液加热至150℃, 保持6小时。
此反应混合物倒入到冰和水的1∶1混合物(250ml)中并 收集沉淀的固体,用水洗涤并干燥得到7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮 (2.6g)。
将钠金属(4.4g)加入到苄醇(100ml)中并将所得混合物室温下 搅拌30分钟,然后加热至80℃,保持1小时。
此混合物冷却至40℃, 加入7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(7.8g)。
搅拌此反应混合物并加 热至130℃,保持4小时。
此混合物冷却至室温并再搅拌18小时。
将 溶液用水(800ml)骤冷并通过加入浓盐酸酸化至pH3。
收集所得沉淀, 依次用水和乙醚洗涤并在60℃下真空干燥4小时。
于是获得7-苄基 氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(7.02g)。
将所得物质、五硫化二磷(12.5g)和吡啶(350ml)的混合物搅拌 并加热回流8小时。
冷却后,将此混合物倒入水(1L)中。
收集此沉 淀并用水洗涤。
所得固体溶解于6N氢氧化钠水溶液并将此溶液过滤。
通过加入6N盐酸水溶液将此滤液酸化至pH2。
收集所得沉淀,用水洗 涤并在60℃下真空干燥。
于是获得7-苄基氧基-3,4-二氢喹唑啉-4- 硫酮(7.42g);NMR光谱:(DMSOd6)5.32(s,2H),7.25(d,1H), 7.32(m,1H),7.4(m,1H),7.45(t,2H),7.55(d,2H),8.15(s,1H), 8.5(d,1H)。
将部分(3.45g)所得物质溶解于THF(13ml)并加入1N氢氧化钠 水溶液(25.7ml)。
滴加碘代甲烷(0.97ml)并将此混合物室温下搅拌 30分钟。
通过加入2N盐酸水溶液中和此混合物,并将通过加入水稀 释此混合物。
收集所得固体,用水洗涤并真空干燥得到7-苄基氧基- 4-甲硫基喹唑啉(3.3g);NMR光谱:(DMSOd6)2.67(s,3H),5.32(s, 2H),7.3-7.45(m,5H),7.5(d,2H),8.05(d,1H),8.9(s,1H)。
将部分(3g)所得物质和三氟乙酸(30ml)的混合物加热回流5小 时。
将此混合物蒸发。
将此残余物悬浮于水并加入固体碳酸氢钠直到 完全溶解。
用乙醚萃取此溶液。
通过加入2N盐酸水溶液将水层酸化 至pH2并收集所得沉淀,依次用水和乙醚洗涤并真空干燥。
于是获 得7-羟基-4-甲硫基喹唑啉(2g);NMR光谱:(DMSOd6)2.7(s,3H), 7.15(d,1H),7.25(m,1H),8.0(d,1H),8.9(s,1H)。
将偶氮二甲酸二乙酯(2.92g)滴加到搅拌的、7-羟基-4-甲硫基 喹唑啉(2.5g)、4-(3-羟基丙基)吗啉(Bull.Soc.Chim.Fr. 1962,1117;2.47g)、三苯基膦(4.45g)和二氯甲烷(65ml)的混合 物中。
将此反应混合物室温下搅拌1小时。
将此混合物蒸发并将此残 余物分配于乙酸乙酯和乙醚的1∶1混合物及1N盐酸水溶液之间。
分 离水层,通过加入固体碳酸氢钠碱化至pH9并用二氯甲烷萃取。
分离 有机层,用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶 上进行柱色谱纯化,用渐增极性的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇(由6∶3∶ 1至5∶3∶2至75∶0∶25)的混合物作为洗脱剂。
于是获得4-甲硫 基-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉(2.03g);NMR光谱:(DMSOd6,和 CF3COOD)2.2-2.3(m,2H),2.7(s,3H),3.05-3.25(m,2H),3.35(t, 2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.05(d,2H),4.32(t,2H),7.38(d, 1H),7.4(s,1H),8.1(d,1H),9.05(d,1H);质谱:M+H+ 320。
将部分(0.5g)所得物质和氨气的甲醇溶液(7M;50ml)的混合物 密封于加压容器中并加热至120℃,保持16小时。
将此混合物冷却至 室温并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用二氯甲烷、甲 醇和1%氢氧化铵水溶液的渐增极性混合物作为洗脱剂。
用乙醚研磨所 得物质并将所得固体分离,用乙醚洗涤并真空干燥。
于是获得4-氨 基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(0.35g);NMR光谱:(CDCl3)2.0- 2.15(m,2H),2.5(br s,4H),2.6(t,2H),3.75(br s,4H),4.2(t, 2H),5.65(br s,2H),7.1(d,1H),7.2(s,1H),7.65(d,1H), 8.55(s,1H);质谱:M+H+ 280。
[13]乙腈用作反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3) 2.05(m,2H),2.75(t,2H),3.0-3.15(m,8H),4.2(t,2H),7.1(d, 1H),7.2-7.35(m,2H),7.5(d,2H),8.2(d,1H),8.8(s,1H), 9.45(s,1H);质谱:M+H+ 524和526;元素分析:实测值C,50.0; H,4.4;N,13.3;C22H23N5O4Cl2S理论值C,50.39;H,4.42;N, 13.35%。
用作起始物的4-氨基-7-[3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4- 基)丙氧基]喹唑啉制备如下: 将3-氨基丙-1-醇(0.650ml)和二乙烯基砜(1g)的混合物加热 至110℃,保持45分钟。
将此混合物冷却至室温并在硅胶上通过柱 色谱纯化,用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物作为洗脱剂。
于是获得 3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙-1-醇(0.8g);NMR光谱: (CDCl3)1.7-1.8(m,2H),2.73(t,2H),3.06(br s,8H),3.25(s, 1H),3.78(t,2H);质谱:M+H+ 194。
将偶氮二甲酸二乙酯(3.3ml)滴加到搅拌的、7-羟基-4-甲硫基 喹唑啉(1.34g)、3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙-1-醇 (2.03g)、三苯基膦(5.51g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。
将此 反应混合物室温下搅拌4小时。
将此混合物蒸发并将此残余物在硅胶 上进行柱色谱纯化,开始用乙酸乙酯,然后用乙酸乙酯和乙醇的24∶ 1混合物作为洗脱剂。
于是获得7-[3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪 -4-基)丙氧基]-4-甲硫基喹唑啉(1.79g);NMR光谱:(CDCl3)2.05(m, 2H),2.7(s,3H),2.73(t,2H),3.05(m,8H),4.2(t,2H),7.15(m, 1H),7.2(d,1H),8.0(d,1H),8-9(s,1H);质谱:M+H+ 368。
用类似于上述注[12]的最后一段刚刚描述的方法,将部分(0.5g) 所得物质与存在于甲醇中的氨气反应。
将此反应产物在硅胶上通过柱 色谱纯化用氯仿和甲醇的渐增极性的混合物作为洗脱剂。
于是获得4- 氨基-7-[3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4-基)丙氧基]喹唑啉 (0.45g);NMR光谱(CDCl3)2.05(m,2H),2.75(t,2H),3.0-3.1(m, 8H),4.2(t,2H),5.5(br s,2H),7.15(m,1H),7.2(s,1H),7.65(d, 1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 337。
[14]乙腈用作反应溶剂。
产物数据如下: NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)3.0-3.4(m,2H),3.4(br d,2H), 3.6-3.7(m,2H),3.95(br d,2H),4.25(s,2H),5.2(s,2H), 7.32(t,1H),7.5(d,2H),7.5-7.6(m,2H),8.9(d,1H),9.2(s, 1H);质谱:M+H+ 486和488;元素分析:实测值C,55.4;H,4.3; N,14.1;C23H21N5O3Cl20.6H2O理论值C,55.57;H,4.50;N,14.09 %。
作为起始物的4-氨基-7-(4-吗啉代丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉制 备如下: 将偶氮二甲酸二乙酯(2.46ml)滴加到搅拌的、7-羟基-4-甲硫基 喹唑啉(1.2g)、4-吗啉代丁-2-炔-1-醇(J.Amer.Chem.Soc.,1957, 79,6184;1.26g)、三苯基膦(4.09g)和二氯甲烷(35ml)的混合 物中。
室温下将此反应混合物搅拌3小时。
将此混合物蒸发并将此残 余物在硅胶上进行柱色谱纯化,开始用二氯甲烷,然后用二氯甲烷和 甲醇的19∶1混合物作为洗脱剂。
用乙醚研磨所得物质。
收集所得固 体并真空干燥。
于是获得4-甲硫基-7-(4-吗啉代丁-2-炔-1-基氧基) 喹唑啉(1.3g);NMR光谱:(CDCl3)2.5(t,4H),2.7(s,3H),3.32(t, 2H),3.7(t,4H),4.9(t,2H),7.2(d,1H),7.35(d,1H),8.0(d, 1H),8.9(s,1H);质谱:M+H+ 330。
用类似于上述注[12]的最后一段描述的方法,将部分(0.5g)所 得物质与氨气的饱和甲醇溶液反应。
将此反应产物在硅胶上通过柱色 谱纯化,用二氯甲烷、甲醇和1%氢氧化铵水溶液的渐增极性混合物作 为洗脱剂。
于是获得4-氨基-7-(4-吗啉代丁-2-炔-1-基氧基)喹唑啉 (0.283g);NMR光谱:(DMSOd6)2.4(m,4H),3.3(t,2H),3.5(m, 4H),5.0(s,2H),7.15(m,1H),7.18(d,1H),7.6(br s,2H), 8.15(d,1H),8.32(s,1H);质谱:M+Na+ 321;元素分析:实测 值C,63.8;H,6.1;N,18.7;C16H18N4O20.2H2O理论值C,63.65;H, 6.14;N,18.55%。
[15]乙腈用作反应溶剂。
产物数据如下: NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)3.0-3.1(m,2H),3.4(d,2H), 3.65(t,2H),3.85(d,2H),4.0(d,2H),4.95(br s,2H),6.0(m, 1H),6.3(m,1H),7.4(t,1H),7.45(s,1H),7.55(m,1H),7.6(d, 2H),8.85(d,1H),9.17(s,1H);质谱:M+Na+ 510和512;元素 分析:实测值C,56.2;H,4.7;N,14.2;C23H23N5O3Cl2理论值C,56.57; H,4.75;N,14.34%。
用作起始物的4-氨基-7-[(E)-4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基]喹唑 啉制备如下: 用类似于上述注[12]的倒数第二段描述的方法,(E)-4-吗啉代丁 -2-烯-1-醇(J.Med.Chem.,1972,15,110-112,1.27g)与7-羟基 -4-甲硫基喹唑啉(1.2g)反应得到4-甲硫基-7-[(E)-4-吗啉代丁-2- 烯-1-基氧基]喹唑啉(1.15g);NMR光谱:(CDCl3)2.45(br s,4H), 2.7(s,3H),3.05(d,2H),3.7(t,4H),4.7(d,2H),5.9(m,2H), 7.15-7.25(m,2H),7.95(d,1H),8.9(d,1H);质谱:M+H+ 332。
用类似于上述注[12]的最后一段描述的方法,4-甲硫基-7- [(E)-4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基]喹唑啉(0.5g)与氨气的饱和甲醇 溶液反应。
将此反应产物在硅胶上通过柱色谱纯化,用二氯甲烷、甲 醇和1%氢氧化铵水溶液的渐增极性混合物作为洗脱剂。
于是获得4- 氨基-7-[(E)-4-吗啉代丁-2-烯-1-基氧基]喹唑啉(0.372g);NMR光 谱:(DMSOd6)2.35(br s,4H),3.0(br s,2H),3.56(t,4H),4.7(br s,2H),5.9(br s,2H),7.05(s,2H),7.1(m,1H),7.6(br s,2H), 8.12(d,1H),8.3(s,1H);质谱:M+Na+ 323;元素分析:实测值 C,63.1;H,6.7;N,18.4;C16H20N4O20.2H2O理论值C,63.22;H, 6.76;N,18.51%。
[16]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙醚 洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.4(m, 1H),1.7(m,3H),1.9(m,2H),3.1(t,2H),3.65(m,4H),4.05(s, 3H),4.65(t,2H),7.45(t,1H),7.52(s,1H),7.62(d,2H),8.3(s, 1H),9.05(s,1H);质谱:M+H+ 490和492。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉 制备如下: 将7-苄基氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(25.1g)、亚硫 酰氯(450ml)和DMF(1ml)的混合物搅拌并加热回流2小时。
将此混 合物蒸发和将此残余物溶解于甲苯,并蒸发此溶液。
将所得固体悬浮 于二氯甲烷(500ml),加入固体碳酸钾(39g)并将此混合物搅拌10 分钟。
加入水(500ml)并将此混合物再搅拌10分钟。
分离二氯甲烷 层,用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用 渐增极性二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。
于是获得7-苄基 -4-氯-6-甲氧基喹唑啉(21.54g);NMR光谱:(DMSOd6)4.0(s,3H), 5.36(s,2H),7.31-7.46(m,4H),7.51(d,2H),7.58(s,1H), 8.88(s,1H)。
将部分(3g)所得物质溶解于胺的1M异丙醇(50ml)溶液中。
加入 液氨(5ml)并将此反应混合物密封于Carius试管中。
将此反应混合 物加热至120℃,保持16小时。
将此Carius试管冷却并打开,将此 反应混合物蒸发。
将此残余物在2N氢氧化钠水溶液中搅拌1小时。
将所得固体分离和依次用水和甲基叔丁基醚洗涤。
于是获得4-氨基- 7-苄基氧基-6-甲氧基喹唑啉(2.65g);NMR光谱:(DMSOd6)3.88(s, 3H),3.9(s,3H),7.2(s,1H),7.63(s,2H),7.69(s,1H),8.38(s, 1H);质谱:M+H+ 230。
将4-氨基-7-苄基氧基-6-甲氧基喹唑啉(4.15g)和三氟乙酸(35 ml)的混合物搅拌并加热回流1小时。
蒸发溶剂,此残余物再溶解于 二氯甲烷和甲苯的混合物并蒸发溶剂。
所得固体悬浮于水并通过加入 2N氢氧化钠水溶液碱化至pH11。
再通过加入1N盐酸水溶液将此混合 物中和至pH7。
收集所得固体,依次用水和乙腈洗涤并用五氧化二磷 真空干燥。
于是获得4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(2.55g);NMR 光谱:(DMSOd6)3.9(s,3H),7.05(s,1H),7.65(s,1H),8.0(br s,2H),8.35(s,1H),10.0-11.0(br s,1H)。
将部分(0.15g)所得物质和三苯基膦(0.31g)溶解于DMF(3 ml)。
加入THF(3ml),引起部分起始物沉淀。
加入N-(2-羟基乙基) 哌啶(0.111g)的THF(1ml)溶液,然后加入偶氮二甲酸二乙酯(0.186 ml)并将此反应混合物室温下搅拌30分钟。
再加入部分三苯基膦 (0.105g)、N-(2-羟基乙基)哌啶(0.02g)和偶氮二甲酸二乙酯 (0.062ml)并将反应混合物室温下再搅拌30分钟。
将此混合物蒸发 和将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增极性二氯甲烷和甲醇 的混合物作为洗脱剂。
于是获得所需的起始物(0.18g);NMR光谱: (DMSOd6和CF3COOD)1.4(m,1H),1.7(m,3H),1.8(m,2H),3.15(m, 2H),3.65(m,4H),3.95(s,3H),4.55(t,2H),7.3(s,1H),7.9(s, 1H),8.75(s,1H),9.45(br s,1H);质谱:M+H+ 303。
[17]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)2.3(m, 2H),3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55(m,2H),3.7(t,2H),4.0(s, 3H),4.05(m,2H),4.35(t,2H),7.45(t,1H),7.63(d,2H), 8.25(s,1H),8.3(s,1H),8.95(s,1H);质谱:M+H+ 506和508。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉通 过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和N-(3-羟基丙基)吗啉反应,用 类似于上述注[16]的最后一段描述的方法来制备。
于是获得所需的起 始物;NMR光谱:(DMSOd6和CF3GOOD)2.25(m,2H),3.15(m,2H), 3.35(m,2H),3.55(m,2H),3.7(t,2H),3.95(s,3H),4.05(m,2H), 4.3(t,2H),7.35(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H),9.4(br s, 1H);质谱:M+H+ 319。
[18]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,和CF3GOOD)2.3(m, 2H),2.95(s,3H),3.2-3.8(br s,8H),3.45(m,2H),4.05(s,3H), 4.35(t,2H),7.45(t,1H),7.47(s,1H),7.62(d,2H),8.3(s,1H), 9.05(s,1H);质谱:M+H+ 519和521。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧 基]喹唑啉,通过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和1-(3-羟基丙 基)-4-甲基哌嗪反应,用类似于上述注[16]的最后一段描述的方法制 备。
于是获得所需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)2.3(m, 2H),2.95(s,3H),3.2-3.8(br s,8H),3.4(m,2H),3.95(s,3H), 4.3(t,2H),7.25(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H),9.4(br s, 1H);质谱:M+H+ 332。
[19]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,和CF3COOD)1.9(m, 2H),2.05(m,2H),2.25(m,2H),3.1(m,2H),3.35(m,2H),3.65(m, 2H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),7.45(t,1H),7.47(s,1H), 7.63(d,2H),8.3(s,1H),9.1(s,1H);质谱:M+H+ 490和492。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑 啉,通过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和N-(3-羟基丙基)吡咯烷 反应,用类似于上述注[16]的最后一段描述的方法制备。
于是获得所 需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.9(m,2H),2.05(m, 2H),2.25(m,2H),3.05(m,2H),3.35(m,2H),3.65(m,2H), 3.95(s,3H),4.3(t,2H),7.25(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H), 9.4(br s,1H);质谱:M+H+ 303。
[20]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,和CF3COOD)2.3(m, 2H),3.5(t,2H),3.65(m,4H),3.85(m,4H),4.05(s,3H),4.35(t, 2H),7.43(t,1H),7.46(s,1H),7.65(d,2H),8.3(s,1H),9.05(s, 1H);质谱:M+H+ 554和556。
用作起始物的4-氨基-7-[3-(1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪-4- 基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉,通过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉 和N-(3-羟基丙基)-1,1-二氧代四氢-4H-1,4-噻嗪反应,用类似于上 述注[16]的最后一段描述的方法制备。
于是获得所需的起始物;NMR 光谱:(DMSOd6和CF3COOD)2.3(m,2H),3.5(m,2H),3.65(m,4H), 3.85(m,4H),3.95(s,3H),4.25(t,2H),7.25(s,1H),7.85(s, 1H),8.75(s,1H),9.4(br s,1H);质谱:M+H+ 367。
[21]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,和CF3COOD) 2.95(s,3H),3.35(s,3H),3.4(m,1H),3.55(m,1H),3.75(m,4H), 4.05(s,3H),4.65(t,2H),7.45(t,1H),7.50(s,1H),7.65(d, 2H),8.3(s,1H),9.05(s,1H);质谱:M+H+ 494和496。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-{2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲 基氨基]乙氧基}-喹唑啉,通过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和 2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙醇反应,用类似于上述注[16] 的最后一段描述的方法制备。
于是获得所需的起始物;NMR光谱: (DMSOd6和CF3COOD)2.95(s,3H),3.35(s,3H),3.4(m,1H),3.55(m, 1H),3.75(br m,4H),3.95(s,3H),4.55(t,2H),7.25(s,1H), 7.85(s,1H),8.75(s,1H),9.45(br s,1H);质谱:M+H+ 307。
用作起始物的2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙醇制备如 下: 将2-甲基氨基乙醇(5.4g)、2-溴乙基甲基醚(10g)、三乙胺(10 ml)和乙腈(70ml)的混合物搅拌并加热回流16小时。
此混合物冷却 至室温并过滤。
将此滤液蒸发并用乙醚研磨此残余物。
分离此有机溶 液并蒸发得到2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙醇(3g,31%); NMR光谱:(CDCl3)2.35(s,3H),2.6(t,2H),2.65(t,2H),3.35(s, 3H),3.5(t,2H),3.6(t,2H)。
[22]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,和CF3COOD)2.3(m, 2H),3.05(s,3H),3.35(t,2H),4.05(s,3H),4.4(t,2H),7.45(m, 2H),7.65(d,2H),8.29(s,1H),9.1(s,1H);质谱:M+H+ 499 和501。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉, 通过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和3-甲磺酰基丙醇反应,用类 似于上述注[16]的最后一段描述的方法制备。
于是获得所需的起始物; NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)2.3(m,2H),3.05(s,3H),3.3(t, 2H),3.95(s,3H),4.3(t,2H),7.2(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s, 1H),9.45(br s,1H);质谱:M+H+ 312。
用作起始物的3-甲磺酰基丙醇制备如下: 将3-氯过氧化苯甲酸(25g)分批加入到3-甲硫基丙醇(5ml)的 二氯甲烷(100ml)溶液中,同时维持此反应温度在25℃。
将此混合 物室温下搅拌1小时。
将此混合物过滤并将此滤液用亚硫酸钠(6.5g) 的水(200ml)溶液稀释。
分离有机层并蒸发。
用丙酮研磨此白色残余 物并蒸发所得溶液得到固体,将其溶解于二氯甲烷。
加入氧化铝(90 埃筛目)并将此混合物放置15分钟。
将此混合物过滤并将此滤液蒸 发得到3-甲磺酰基丙醇,为无色油状物(4.46g);NMR光谱:(CDCl3) 1.9-2.1(br s,1H),2.15(m,2H),2.95(s,3H),3.2(t,2H), 3.85(t,2H)。
[23]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,和CF3COOD) 2.45(m,2H),4.0(s,3H),4.25(t,2H),4.6(t,2H),7.38(s,1H), 7.43(t,1H),7.63(d,2H),7.77(s,1H),8.22(s,1H),8.26(s, 1H),9.03(s,1H);质谱:M+H+ 488和490。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧 基]喹唑啉,通过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和N1-(3-羟基丙 基)-1,2,3-三唑(见下文注[106])反应,用类似于上述注[16]的最后 一段描述的方法制备。
于是获得所需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)2.4(m,2H),3.95(s,3H),4.15(t,2H),4.6(t,2H), 7.15(s,1H),7.75(s,1H),7.85(s,1H),8.2(s,1H),8.75(s,1H), 9.45(br s,1H);质谱:M+H+ 301。
[24]乙腈用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持7 小时,然后至50℃,保持5小时。
收集所得沉淀,依次用乙腈和乙 醚洗涤并干燥。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)3.55(t, 2H),4.0(s,3H),4.65(t,2H),7.45(t,1H),7.5(s,1H),7.65(d, 2H),8.15(d,2H),8.3(s,1H),8.95(d,2H),9.1(s,1H);质谱: M+H+ 484和486。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[2-(4-吡啶基)乙氧基]喹唑 啉,通过4-氨基-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和4-(2-羟基乙基)吡啶 (Zhur.Obshchei.Khim.,1958,28,103-110)反应,用类似于上述 注[16]的最后一段描述的方法制得。
于是获得所需的起始物;NMR光 谱:(DMSOd6和CF3COOD)3.5(t,2H),3.9(s,3H),4.6(t,2H), 7.3(s,1H),7.85(s,1H),8.15(d,2H),8.75(s,1H),8.95(d,2H), 9.4(br s,1H);质谱:M+H+ 297。
[25]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3+CD3CO2D)1.78-1.9(m, 2H),2.05-2.3(m,3H),2.64(t,2H),2.7(s,3H),3.59(d,2H), 4.04(s,3H),4.1(d,2H),7.25(s,1H),7.44(s,2H),7.74(s,1H), 8.2-8.6(m,部分被CD3CO2H隐藏),8.71(s,1H),12.4(s,1H);质 谱:M+H+ 524和526。
[26]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.41-1.56(m,2H), 1.85-2.05(m,5H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.96(s,3H),4.03(d, 2H),6.74(m,1H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.28(s,1H),8.11(m, 1H),8.46(s,1H),8.88(s,1H),12.86(s,1H);质谱:M+H+ 458。
[27]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.58(m,2H), 1.87-2.08(m,5H),2.31(s,3H),2.93(d,2H),3.84(s,3H), 4.02(d,2H),6.9(m,2H),7.28(m,2H),8.16(m,1H),8.76(s,1H), 8.86(s,1H),12.65(s,1H);质谱:M+H+ 458。
[28]二氯甲烷用作反应溶剂。
获得的产物为与DMF的1∶1加成物 并给出如下数据:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.55(m,2H),1.9-2.1(m, 5H),2.3(s,3H),2.88(s,3H),2.93(s,3H),2.9(m,部分被DMF 信号隐藏),3.72(s,3H),3.85(s,3H),3.91(s,3H),4.01(d,2H), 6.6(m,1H)6.86(d,1H),7.28(s,1H),7.36(s,1H),7.98(d,1H), 8.02(s,1H),8.55(s,1H),8.87(s,1H),12.75(s,1H);质谱:M+H+482(与母离子有关)。
[29]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.55(m,2H), 1.85-2.1(m,5H),2.29(s,3H),2.9(d,2H),3.8(s,3H),3.82(s, 3H),3,96(s,3H),4.03(d,2H),6.48(m,1H),6.56(d,1H), 7.25(s,1H),7.38(s,1H),8.08(d,1H),8.72(s,1H),9.07(s, 1H),12.4(s,1H);质谱:M+H+ 482。
[30]二氯甲烷用作反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3) 1.17(br s,12H),1.4-1.6(m,2H),1.7(br s,2H),1.85-2.1(m, 5H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.3(s,3H),4.01(d,2H), 7.2-7.22(m,3H)7.3-7.4(m,1H),7.5(s,1H),8.62(s,1H),9.7(s, 1H),11.4(s,1H);质谱:M+H+ 506。
[31]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.55(m,2H), 1.85-2.1(m,5H),2.28(s,6H),2.3(s,3H),2.34(s,3H),2.9(d, 2H),3,37(s,3H),4.01(d,2H),6.91(s,2H),7.22(s,1H),7.3(s, 1H),8.64(s,1H),8.7(s,1H),11.8(s,1H);质谱:M+H+ 464。
[32]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.44-1.59(m,2H), 1.86-2.08(m,5H),2.32(d,6H),2.41(s,3H),2.94(d,2H), 3.68(s,3H),4.02(d,2H),6.92(d,1H),7.14(d,1H),7.26(m, 1H),7.46(s,1H),7.77(s,1H),8.69(s,1H),9.31(s,1H), 12.27(s,1H);质谱:M+H+ 450。
[33]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.18(t,6H),1.4- 1.55(m,2H),1.85-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.69(q,4H),2.9(d, 2H),3.3(s,3H),4.03(d,2H),7.1-7.3(m,4H),7.51(s,1H), 8.63(s,1H),9.73(s,1H),11.87(s,1H);质谱:M+H+ 478。
[34]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.2(t,3H),1.4-1.6(m, 2H),1.85-2.06(m,5H),2.3(s,6H),2.7(q,2H),2.92(d,2H), 3.32(s,3H),4.02(d,2H),7.1-7.3(m,4H),7.51(s,1H),8.65(s, 1H),9.77(s,1H),11.97(s,1H);质谱:M+H+ 464。
[35]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.51(m,2H),1.9-2.1(m, 5H),2.3(s,9H),2.95(d,2H),3.52(s,3H),4.02(d,2H),7.23(s, 1H),7.25(s,2H),7.37(s,1H),8.67(s,1H),9.32(s,1H), 11.82(s,1H);质谱:M+H+ 528和530。
[36]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.56(m,2H), 1.84-2.05(m,5H),2.3(s,3H),2.38(s,3H),2.9(d,2H),3.44(s, 3H),4.03(d,2H),7.19(d,2H),7.22(s,1H),7.33(t,1H), 7.47(s,1H),8.70(s,1H),9.67(s,1H),12.21(s,1H);质谱:M+H+470。
[37]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.81(s,4H),2.17(m, 2H),2.57(s,4H),2.7(t,2H),3.77(s,3H),4.26(t,2H), 7.23-7.45(m,2H),7.38-7.45(m,2H),8.7(s,1H),8.96(s,1H), 12.23(s,1H);质谱:M+H+ 524和526。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑 啉制备如下: 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉和3-吡咯烷-1- 基丙基氯(Chemical Abstracts,volume 128,no.227441;PCT专 利申请WO 98/13354)反应,用与下文中注[38]的倒数第二段所述相 似的方法得到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基 丙氧基)喹唑啉;NMR光谱:(CDCl3)1.8(m,4H),2.18(m,2H), 2.57(s,4H),2.69(t,2H),4.05(s,3H),4.3(t,2H),7.16(m,1H), 7.28-7.36(m,2H),7.44(m,1H),7.57(s,1H),8.6(s,1H);质 谱:M+H+ 476 & 478。
所得物质用与下文中注[38]的最后一段所述相似的方法与氨反 应得到所需的起始物;NMR光谱:(CDCl3)1.8(m,4H),2.14(m,2H), 2.54(t,4H),2.67(t,2H),3.96(s,3H),4.23(t,2H),5.54(s, 2H),6.91(s,1H),7.23(s,1H),8.52(s,1H);质谱:M+H+ 303。
[38]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.68(s,4H),2.11(m, 2H),2.3(s,3H),2.4-2.6(m,6H),3.72(s,3H),4.24(t,2H), 7.31(s,2H),7.43(s,2H),8.71(s,1H),9.07(s,1H),12.27(s, 1H);质谱:M+H+ 553,555和557。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧 基]喹唑啉制备如下: 将7-乙酰氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 96/15118,其实施例17;15g)、亚硫酰氯(225ml)和DMF(5ml)的 混合物搅拌并加热至90℃,保持4小时。
此混合物冷却至室温并蒸发 亚硫酰氯。
所得物质溶解于甲苯并将此溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤。
将此有机溶液用硫酸镁干燥并蒸发。
于是获得7-乙酰氧基-4-氯 -6-甲氧基喹唑啉(13.2g),其不经进一步纯化直接使用。
所得物质的混合物与2-溴-4-氟苯酚反应,用与上述实施例1部 分的倒数第二段所述类似的方法,其中涉及起始物的制备。
于是获得 7-乙酰氧基-4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(14.7g)。
将部分(3g)所得物质、浓氢氧化铵溶液(0.88g/ml,约14M;60 ml)和甲醇(120ml)的混合物室温下搅拌16小时。
将此混合物蒸发并 用乙醚研磨此残余物。
于是获得4-(2-溴-4-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲 氧基喹唑啉(2.2g);NMR光谱:(DMSOd6)3.99(s,3H),7.25(s,1H), 7.39(m,1H),7.54(m,2H),7.78(m,1H),8.47(s,1H),10.82(s, 1H);质谱:M-H- 363 & 365。
将4-(2-溴-4-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(0.94g)、 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氯(0.5g)、碳酸钾(1.42g)和DMF(20ml) 的混合物搅拌并加热至65℃,保持16小时。
将此混合物过滤并蒸发。
所得油状物在硅胶上通过柱色谱纯化,用渐增极性的二氯甲烷和2M 氨的甲醇溶液作为洗脱剂。
于是获得4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧 基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(0.84g);NMR光谱: (CDCl3)1.72(s,4H),2.13(m,2H),2.31(s,3H),2.4-2.6(m,6H), 4.05(s,3H),4.29(t,2H),7.16(m,1H),7.3(s,1H),7.35(s,1H), 7.44(m,1H),7.57(s,1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 505 & 507。
将所得物质、液氨(1ml)和氨的2M异丙醇(15ml)溶液的混合物密 封于Carius试管中并加热至120℃,保持16小时。
将此混合物冷却 并蒸发。
将此残余物在2N氢氧化钠水溶液(200ml)中搅拌1小时。
将 所得固体分离并依次用水(400ml)和甲基叔丁基醚洗涤。
于是获得了 所需起始物(0.55g);NMR光谱:(CDCl3)1.81(s,4H),2.1(m,2H), 2.29(s,3H),2.4-2.6(m,6H),3.96(s,3H),4.22(t,2H),5.46(s, 2H),6.9(s,1H),7.22(s,1H),8.51(s,1H);质谱:M+H+ 332。
用作中间体的3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氯的制备通过1-甲基哌 嗪与1-溴-3-氯丙烷的反应、使用类似于下面注[42]所述用于制备3- 吗啉代丙基的方法进行。
[39]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42(q,2H),1.58(m, 4H),2.09(m,2H),2.38(s,4H),2.49(t,2H),3.63(s,3H), 4.23(t,2H),7.18-7.27(m,2H),7.37(m,2H),7.41(s,1H), 8.71(s,1H),9.3(s,1H),12.34(s,1H);质谱:M+H+ 504和506。
[40]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.84(m,4H),2.17(m, 2H),2.56(s,4H),2.68(t,2H),3.69(s,3H),4.28(t,2H), 6.99(t,2H),7.2-7.3(m,2H),7.38(s,1H),8.71(s,1H),9.3(s, 1H),12.04(s,1H);质谱:M+H+ 458。
[41]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.43(m,2H),1.57- 1.76(m,4H),2.12(m,2H),2.47(s,4H),2.54(t,2H),3.7(s,3H), 4.23(t,2H),6.94-7.03(m,2H),7.2-7.31(m,2H),7.37(s,1H), 8.71(s,1H),9.26(s,1H),12.03(s,1H);质谱:M+H+ 472。
[42]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.11(m,2H),2.49(br s,4H),2.57(t,2H),3.73(m,7H),4.26(t,2H),7.0(t,2H), 7.27(m,1H),7.3(s,1H),7.38(s,1H),8.73(s,1H),9.24(s,1H), 12.04(s,1H);质谱:M+H+ 474。
作为起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉制 备如下: 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与3-吗啉代丙基 氯反应,用与上文中注[38]的倒数第二段所述类似的方法得到4-(2- 溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉;NMR光谱: (CDCl3)2.13(m,2H),2.49(t,4H),2.58(t,2H),3.74(t,4H), 4.06(s,3H),4.29(t,2H),7.15(m,1H),7.31(m,1H),7.37(s, 1H),7.43(m,1H),8.58(s,1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 492 & 494。
所得物质与氨反应,用与上文中注[38]的最后一段所述类似的方 法得到所需的起始物;NMR光谱:(CDCl3)2.09(m,2H),2.48(t,4H), 2.55(t,2H),3.61(t,4H),3.96(s,3H),4.24(t,2H),5.44(s, 2H),6.9(s,1H),7.24(s,1H),8.52(s,1H)。
用作中间体的3-吗啉代丙基氯制备如下: 将吗啉(52.2ml)和1-溴-3-氯丙烷(30ml)收集于干燥的甲苯 (180ml)中,搅拌并加热至70℃,保持3小时。
滤掉所得沉淀并将 此滤液蒸发得到桔黄色油状物,将其通过真空蒸馏纯化,在62℃ /5mmHg和58℃/2mmHg收集馏份。
得到所需化合物,为油状物(37.9g); NMR光谱:1.85(m,2H),2.3(t,4H),2.38(t,2H),3.53(t,4H), 3.65(t,2H);M/s:M+H+ 164。
[43]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.71(s,4H),2.12(m, 2H),2.31(s,3H),2.42-2.62(m,6H),3.7(s,3H),4.27(t,2H), 7.0(m,2H),7.21-7.32(m,2H),7.38(s,1H),8.73(s,1H),9.62(s, 1H),12.08(s,1H);质谱:M+H+ 487。
[44]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.46(m,2H),1.64(m, 4H),2.55(t,4H),2.9(t,2H),3.68(s,3H),4.3(t,2H), 6.95-7.04(m,3H),7.28(m,1H),7.4(s,1H),8.73(s,1H),9.38(s, 1H),12.1(s,1H);质谱:M+H+ 458。
[45]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.49(m,2H),1.63(m, 4H),2.56(t,4H),2.8(t,2H),3.7(s,3H),4.32(t,2H),7.3(s, 1H),7.34(s,1H),7.43(s,2H),8.72(s,1H),9.22(s,1H), 12.32(s,1H);质谱:M+H+ 524和526。
[46]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.8(m,4H),2.15(m, 2H),2.53(s,4H),2.66(t,2H),3.58(s,3H),4.25(t,2H), 7.29(s,1H),7.32-7.45(m,3H),7.54(d,1H),8.68(s,1H), 9.38(s,1H),12.55(s,1H);质谱:M+H+ 507。
[47]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.38(s,6H),2.88(t, 2H),3.57(s,3H),4.27(t,2H),6.98(t,3H),7.27(s,1H), 7.51(s,1H),8.71(s,1H),9.81(s,1H),12.25(s,1H);质谱:M+H+418。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(2-二甲基氨基乙氧基)喹唑 啉制备如下: 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与2-二甲基氨基 乙基氯用与上文中注[38]的倒数第二段所述类似的方法反应,得到 4-(2-溴-4-氟苯氧基)-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉; NMR光谱:(CDCl3)2.39(s,6H),2.9(t,2H),4.04(s,3H),4.31(t, 2H),7.22(t,1H),7.32(s,1H),7.41(m,2H),7.52(s,1H),8.6(s, 1H);质谱:M+H+ 436 & 438。
所得物质与氨反应,用与上文中注[38]的最后一段所述类似的方 法得到所需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6)2.21(s,6H),2.68(t, 2H),3.87(s,3H),4.14(t,2H),7.07(s,1H),7.37(s,2H), 7.55(s,1H),8.22(s,1H);质谱:M+H+ 263。
[48]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.38(s,6H),2.87(t, 2H),3.49(s,3H),4.26(t,2H),7.24(s,2H),7.4(d,2H),7.53(s, 1H),8.72(s,1H),9.8(s,1H),12.47(s,1H);质谱:M+H+ 450 和452。
[49]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)3.47(t,2H),3.74(m, 4H),3.89(s,3H),4.33(t,2H),4.42(s,1H),7.01(t,3H), 7.28(m,2H),8.0(s,1H),8.73(s,1H),11.9(s,1H);质谱:M+H+459。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙 氧基]喹唑啉制备如下: 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与2-(2-氧代咪 唑烷-1-基)乙基氯(Indian J.Chem.Sect.B,1982,21B,928-940) 用与上文中注[38]的倒数第二段所述类似的方法反应,得到4-(2-溴 -4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]喹唑啉; NMR光谱:(CDCl3)3.47(t,2H),3.75(m,4H),4.05(s,3H),4.35(t, 2H),4.47(s,1H),7.21(t,1H),7.30(s,1H),7.41(t,2H), 7.54(s,1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 477 & 479。
所得物质与氨反应,用与上文中注[38]的最后一段所述类似的方 法得到所需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6)3.23(t,2H),3.48(m, 4H),3.87(s,3H),4.2(t,2H),6.4(s,1H),7.1(s,1H),7.4(s, 2H),7.58(s,1H),8.23(s,1H);质谱:M+H+ 304。
[50]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)3.48(t,2H),3.73(m, 7H),4.32(t,2H),4.48(s,1H),7.13(m,2H),7.44(t,3H), 8.74(s,1H),9.1(s,1H),12.27(s,1H);质谱:M+H+ 491和493。
[51]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.87(m,4H),2.71(s, 4H),3.06(t,2H),3.58(s,3H),4.33(t,2H),7.1-7.27(m,2H), 7.36-7.46(m,3H),8.73(s,1H),9.5(s,1H),12.37(s,1H);质 谱:M+H+ 476和478。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑 啉制备如下: 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与2-吡咯烷-1- 基乙基氯用与上文中注[38]的倒数第二段所述类似的方法反应,得到 4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉; NMR光谱:(CDCl3)1.83(m,4H),2.69(m,4H),3.06(t,2H),4.04(s, 3H),4.34(t,2H),7.21(t,1H),7.31(s,1H),7.4(t,2H),7.53(s, 1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 462 & 464。
所得物质与氨反应,用与上文中注[38]的最后一段所述类似的方 法得到所需的起始物;NMR光谱:(CDCl3)1.7(s,4H),2.5(m,4H), 2.83(t,2H),3.87(s,3H),4.19(t,2H),7.07(s,1H),7.39(s, 2H),7.56(s,1H),8.23(s,1H);质谱:M+H+ 289。
[52]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.87(s,4H),2.73(s, 4H),3.07(t,2H),3.65(s,3H),4.34(t,2H),6.99(t,3H), 7.28(m,1H),7.43(s,1H),8.75(s,1H),9.47(s,1H),12.11(s, 1H);质谱:M+H+ 444。
[53]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.6(t,4H),2.92(t, 2H),3.58(s,3H),3.74(t,4H),4.28(t,2H),7.11-7.27(m,2H), 7.37-7.45(m,3H),8.73(s,1H),9.47(s,1H),12.36(s,1H);质 谱:M+H+ 492和494。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉制 备如下: 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与2-吗啉代乙基 氯用与上文中注[38]的倒数第二段所述类似的方法反应,得到4-(2- 溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉;NMR光谱: (CDCl3)2.63(t,4H),2.98(t,2H),3.76(t,4H),4.06(s,3H), 4.34(t,2H),7.22(t,1H),7.32(s,1H),7.41(t,2H),7.52(s, 1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 478 & 480。
所得物质与氨反应,用与上文中注[38]的最后一段所述类似的方 法得到所需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6)2.5(m,4H),2.75(t,2H), 3.58(t,4H),3.87(s,3H),4.2(t,2H),7.09(s,1H),7.39(s, 2H),7.58(s,1H),8.24(s,1H);质谱:M+H+ 305。
[54]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.63(t,4H),3.04(t, 2H),3.61(s,3H),3.76(t,4H),4.33(t,2H),6.99(t,2H), 7.27(m,2H),7.45(s,1H),8.74(s,1H),9.57(s,1H),12.15(s, 1H);质谱:M+H+ 460。
[55]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.8(m,4H),2.15(m, 2H),2.33(s,6H),2.57(br s,4H),2.69(t,2H),3.41(s,3H), 4.26(t,2H),7.14(m,3H),7.28(s,1H),7.5(s,1H),8.66(s,1H), 9.66(s,1H),11.95(s,1H);质谱:M+H+ 450。
[56]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.09(m,2H),2.32(s, 6H),2.46(t,4H),2.55(t,2H),3.4(s,3H),3.71(t,2H),4.25(t, 2H),7.11(m,3H),7.28(s,1H),7.49(s,1H),8.66(s,1H), 9.61(s,1H),11.91(s,1H);质谱:M+H+ 466。
[57]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.72(s,4H),2.1(m, 2H),2.3(s,3H),2.33(s,6H),2.4-2.6(m,6H),3.4(s,3H), 4.23(t,2H),7.16(m,3H),7.28(s,1H),7.49(s,1H),8.66(s, 1H),9.64(s,1H),11.91(s,1H);质谱:M+H+ 479。
[58]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.85(m,4H),2.34(s, 6H),2.68(s,4H),3.05(t,2H),3.31(s,3H),4.3(t,2H),7.14(m, 3H),7.26(s,1H),7.56(s,1H),8.65(s,1H),9.87(s,1H), 11.98(s,1H);质谱:M+H+ 436。
[59]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.47(s,2H),1.64(m, 4H),2.32(s,6H),2.55(s,4H),2.91(t,2H),3.36(s,3H), 4.32(t,2H),7.14(m,3H),7.26(s,1H),7.54(s,1H),8.66(s, 1H),9.79(s,1H),11.98(s,1H);质谱:M+H+ 450。
[60]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.31(s,6H),2.61(m, 4H),2.94(t,2H),3.27(s,3H),3.76(t,4H),4.31(t,2H), 7.15(m,3H),7.26(s,1H),7.59(s,1H),8.67(s,1H),9.97(s, 1H),12.01(s,1H);质谱:M+H+ 452。
[61]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.33(s,6H),3.35(s, 3H),3.46(t,2H),3.72(m,4H),4.28(t,2H),4.67(s,1H), 7.14(m,3H),7.25(s,1H),7.61(s,1H),8.67(s,1H),9.91(s, 1H),11.98(s,1H);质谱:M+H+ 451。
[62]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.33(s,6H),2.39(s, 6H),2.87(t,2H),3.28(s,3H),4.26(t,2H),7.12(m,3H), 7.26(s,1H),7.58(s,1H),8.66(s,1H),9.97(s,1H),12.02(s, 1H);质谱:M+H+ 410。
[63]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.81(m,4H),2.16(m, 2H),2.31(s,6H),2.59(s,4H),2.7(t,2H),3.52(s,3H),4.26(t, 2H),7.27(m,3H),7.39(s,1H),8.67(s,1H),9.34(s,1H), 11.83(s,1H);质谱:M+H+ 528和530。
[64]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.45(q,2H),1.6(m, 4H),2.13(m,2H),2.3(s,6H),2.44(s,4H),2.54(t,2H),3.53(s, 3H),4.25(t,2H),7.29(m,3H),7.37(s,1H),8.68(s,1H), 9.27(s,1H),11.81(s,1H);质谱:M+H+ 542和544。
[65]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.12(m,2H),2.3(s, 6H),2.5(t,4H),2.58(t,2H),3.5(s,3H),3.5(t,4H),4.27(t, 2H),7.22-7.29(m,3H),7.41(s,1H),8.67(s,1H),9.44(s,1H), 11.87(s,1H);质谱:M+H+ 544和546。
[66]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.66(s,10H),2.11(m, 2H),2.3(s,3H),2.4-2.6(m,6H),3.58(s,3H),4.24(t,2H), 7.25(s,3H),7.34(s,1H),8.67(s,1H),9.2(s,1H),11.79(s, 1H);质谱:M+H+ 557和559。
[67]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.49(m,2H),1.66(m, 4H),2.31(s,6H),2.54(t,4H),2.9(t,2H),3.5(s,3H),4.32(t, 2H),7.28(m,3H),7.41(s,1H),8.69(s,1H),9.44(s,1H), 11.9(s,1H);质谱:M+H+ 528和530。
[68]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.3(s,6H),2.64(t, 4H),2.95(t,2H),3.41(s,3H),3.77(t,4H),4.33(t,2H), 7.27(s,3H),7.48(s,1H),8.69(s,1H),9.71(s,1H),11.97(s, 1H);质谱:M+H+ 530和532。
[69]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.29(s,6H),3.47(t, 2H),3.62(s,3H),3.75(m,4H),4.33(t,2H),4.44(s,1H), 7.28(m,3H),7.39(s,1H),8.68(s,1H),9.18(s,1H),11.77(s, 1H);质谱:M+H+ 529和531。
[70]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)3.39(s,3H),3.54(s, 3H),3.6(m,2H),3.75(m,2H),3.98(t,2H),4.33(t,2H),7.24(m, 2H),7.41(m,2H),7.48(s,1H),8.73(s,1H),9.68(s,1H), 12.46(s,1H);质谱:M+H+ 481和483。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基] 喹唑啉制备如下: 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与甲苯磺酸(2- (2-甲氧基乙氧基)乙基)酯(由2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇和甲苯磺酰 基氯制备)反应,用与上文中注[38]的倒数第二段所述类似的方法, 得到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧 基]喹唑啉;NMR光谱:(CDCl3)3.4(s,3H),3.6(m,2H),3.76(m, 2H),4.03(m,5H),4.39(t,2H),7.21(m,1H),7.34(s,1H), 7.41(t,2H),7.51(s,1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 467 & 469。
所得物质与氨反应,用与上文中注[38]的最后一段所述类似的方 法得到所需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6)3.23(s,3H),3.46(m, 2H),3.6(m,2H),3.79(t,2H),3.88(s,3H),4.2(t,2H),7.08(s, 1H),7.39(s,2H),7.57(s,1H),8.23(s,1H);质谱:M+H+ 294。
[71]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)3.39(s,3H),3.6(m, 5H),3.77(m,2H),4.01(t,2H),4.36(s,1H),7.01(t,3H), 7.26(m,2H),7.46(s,1H),8.72(s,1H),9.58(s,1H),12.16(s, 1H);质谱:M+H+ 449。
[72]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.31(s,6H),3.27(s, 3H),3.4(s,3H),3.6(m,2H),3.75(m,2H),3.97(t,2H),4.34(t, 2H),7.14(m,3H),7.26(s,1H),7.57(s,1H),8.66(s,1H), 9.95(s,1H),12.03(s,1H);质谱:M+H+ 441。
[73]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.54(m,2H), 1.82-2.03(m,5H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.53(s,3H),4.02(d, 2H),7.26(m,1H),7.31-7.47(m,3H),7.55(d,1H),8.68(s,1H), 9.49(s,1H),12.6(s,1H);质谱:M+H+ 508。
[74]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.82(m,4H),2.66(m, 4H),3.0(t,2H),4.27(t,2H),7.2-7.4(m,3H),7.5(d,2H), 8.05(d,1H),8.78(s,1H),9.1(br s,1H),12.07(br s,1H);质 谱:M+H+ 446和448。
用作起始物的4-氨基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉制备如 下: 将7-羟基-4-甲硫基喹唑啉(6g)和氨气的饱和甲醇(225ml)溶 液密封于加压容器中并在120℃下加热40小时。
将此混合物冷却至室 温并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增极性二氯甲 烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得4-氨基-7-羟基喹唑啉(4.9 g);NMR光谱:(DMSOd6)6.9(s,1H),6.9(d,1H),9.5(br s,2H), 8.04(d,1H),8.24(s,1H)。
将偶氮二甲酸二乙酯(3.3ml)滴加到搅拌的、已冷却至0℃的4- 氨基-7-羟基喹唑啉(5.16g)、三苯基膦(16.8g)和二氯甲烷(260ml) 的混合物中。
将此混合物室温下搅拌16小时。
将此混合物蒸发并将 此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的 50∶45∶5混合物作为洗脱剂。
于是获得三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉 -4-基)酰亚胺(9.7g);NMR光谱:(DMSOd6)6.85(s,1H),7.05(m, 1H),7.5-7.95(m,15H),8.12(s,1H),8.5(d,1H),10.3(br s, 1H)。
将3,3-二甲基-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物(J.Med.Chem. 1994,37,3023;0.39g)分批加入到搅拌的、三苯基膦N-(7-羟基 喹唑啉-4-基)酰亚胺(0.2g)、N-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.081g)和二 氯甲烷(5ml)的混合物中并将此混合物室温下搅拌1小时。
加入乙醚 (10ml)并将此混合物通过硅藻土过滤。
将此滤液蒸发并将此残余物 在硅胶上进行柱色谱纯化,用二氯甲烷、乙酸乙酯和氨的饱和甲醇溶 液48∶50∶2的混合物作为洗脱剂。
于是获得三苯基膦N-[7-(2-吡 咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-4-基]酰亚胺(0.084g);NMR光谱: (DMSOd6+CF3CO2D)1.93(m,2H),2.08(m,2H),3.2(m,2H),3.66(m, 2H),3.73(m,2H),4.5(m,2H),7.16(s,1H),7.42(m,1H), 7.6-8.0(m,15H),8.62(s,1H),8.71(d,1H);质谱:M+H+ 519。
将部分(0.42g)所得物质、1N乙酸水溶液(2ml)和乙醇(2ml) 的混合物搅拌并加热至100℃,保持15小时。
将此混合物蒸发并将此 残余物真空干燥。
于是获得定量收率的4-氨基7-(2-吡咯烷-1-基乙 氧基)喹唑啉并将其不经进一步纯化直接使用。
[75]产物数据如下:质谱:M+H+ 426和428。
[76]产物数据如下:质谱:M+H+ 412和414。
[77]产物数据如下:质谱:M+H+ 480和482。
[78]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.7(m,6H), 2.55(br s,4H),2.85(t,2H),4.25(t,2H),7.1-7.38(m,4H), 7.48(d,2H),8.05(d,2H),8.8(s,1H),9.02(br s,1H);质谱: M+H+ 460和462。
用作起始物的4-氨基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉制备如下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与N-(2-羟基乙基)哌 啶用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应,得到三苯基 膦N-[7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉-4-基]酰亚胺,收率21%;质谱: M+H+ 533。
所得物质与乙酸水溶液反应,用与上文中注[74]的最后一段所述 类似的方法得到所需的起始物;质谱:M+H+ 273。
[79]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.45(br m,2H), 1.55-1.75(m,4H),2.55(br s,4H),2.85(t,2H),4.28(t,2H), 7.05(m,2H),7.12-7.4(m,4H),8.15(d,1H),8.8(s,1H),9.2(s, 1H);质谱:M+H+ 428。
[80]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.72(m,6H), 2.42(s,3H),2.55(br s,4H),2.85(t,2H),4.3(t,2H), 7.12-7.32(m,5H),8.35(d,1H),7.95(d,1H),8.6(s,1H),8.8(s, 1H);质谱:M+H+ 440和442。
[81]产物数据如下:质谱:M+H+ 426和428。
[82]产物数据如下:质谱:M+H+ 494和496。
[83]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.32(s,3H),2.5(br s,4H),2.7(br s,4H),2.9(t,2H),4.3(t,2H),7.2(d,1H), 7.25-7.4(m,3H),7.47(d,2H),8.05(d,1H),8.8(s,1H),9.05(s, 1H);质谱:M+H+ 475和477。
用作起始物的4-氨基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉 制备如下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与1-(2-羟基乙基)-4- 甲基哌嗪用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应,得到 三苯基膦N-{7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉-4-基}酰亚胺, 收率30%;质谱:M+H+ 548。
所得物质与乙酸水溶液反应,用与上文 中注[74]的最后一段所述类似的方法得到所需的起始物;质谱:M+H+288。
用作起始物的1-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪制备如下: 将2-溴乙醇(2.36g)、N-甲基哌嗪(1.26g)、碳酸钾(5.0g)和 乙醇(150ml)的混合物搅拌并加热回流18小时。
将此混合物冷却至 室温并过滤。
将此滤液蒸发,并用二氯甲烷和丙酮的混合物研磨此残 余物。
将所得混合物过滤并将此滤液蒸发得到所需的起始物,为油状 物(0.87g);NMR光谱:(CDCl3)2.18(s,3H),2.3-2.7(br m,8H), 2.56(t,2H),3.61(t,2H)。
[84]产物数据如下:质谱:M+H+ 455和457。
[85]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.3(s,3H),2.48(br s,4H),2.65(br s,4H),2.9(t,2H),4.3(t,2H),7.1(m,1H), 7.2-7.4(m,4H),7.45(d,1H),7.97(d,1H),8.35(br s,1H), 8.45(d,1H),8.85(s,1H);质谱:M+H+ 441和443。
[86]产物数据如下:质谱:M+H+ 509和511。
[87]产物数据如下:质谱:M+H+ 460和462。
用作起始物的4-氨基-7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉制备 如下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与3-羟基甲基-N-甲基 哌啶用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应,得到三苯 基膦N-[7-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]酰亚胺,收率49%; 质谱:M+H+ 533。
所得物质与乙酸水溶液反应,用与上文中注[74]的 最后一段所述类似的方法得到所需的起始物;质谱:M+H+ 273。
[88]产物数据如下:质谱:M+H+ 428。
[89]产物数据如下:质谱:M+H+ 440和442。
[90]产物数据如下:质谱:M+H+ 426和428。
[91]产物数据如下:质谱:M+H+ 494和496。
[92]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.85(br s,4H),2.1(m, 2H),2.6(br s,4H),2.7(t,2H),4.2(t,2H),7.15(d,1H), 7.2-7.4(m,3H),7.5(d,2H),8.1(d,1H),8.8(s,1H),9.2(br s, 1H);质谱:M+H+ 460和462。
用作起始物的4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉制备如 下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与N-(3-羟基丙基)吡 咯烷用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应,得到三苯 基膦N-[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]酰亚胺,收率42%; 质谱:M+H+ 533。
所得物质与乙酸水溶液反应,用与上文中注[74]的 最后一段所述类似的方法得到所需的起始物;质谱:M+H+ 273。
用作起始物的N-(3-羟基丙基)吡咯烷制备如下: 将3-氯丙醇(66g)、吡咯烷(50g)、碳酸钾(145g)和乙腈(1L) 的混合物搅拌并加热回流20小时。
此混合物冷却至室温并过滤。
将 此滤液蒸发并将此残余物通过蒸馏纯化得到所需的起始物,为油状物 (62g);NMR质谱:(CDCl3)1.6-1.8(m,6H),2.55(br s,4H),2.75 (t,2H),3.85(t,2H),5.5(br s,1H)。
[93]产物数据如下:质谱:M+H+ 428。
[94]产物数据如下:质谱:M+H+ 440和442。
[95]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.82(br s,4H),2.1(m, 2H),2.55(br s,4H),2.65(t,4H),4.25(t,2H),7.1(m,1H), 7.2-7.45(m,4H),7.5(d,1H),7.95(d,1H),8.15(s,1H),8.45(d, 1H),8.85(s,1H);质谱:M+H+ 426和428。
[96]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)7.2(m,1H),7.25-7.4(m, 3H),7.5(s,1H),8.0(d,1H),8.8(s,1H),8.95(br s,1H);质 谱:M+H+ 494和496。
[97]产物数据如下:质谱:M+H+ 444。
用作起始物的4-氨基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉制备如下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与N-(3-羟基丙基)吗 啉用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应,得到三苯基 膦N-[7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]酰亚胺,且所得物质与乙酸 水溶液反应,用与上文中注[74]的最后一段所述类似的方法得到所需 的起始物;质谱:M+H+ 289。
[98]产物数据如下:质谱:M+H+ 456和458。
[99]产物数据如下:质谱:M+H+ 510和512。
[100]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.1(m,2H),2.35(s, 3H),2.35-2.75(m,8H),2.6(t,2H),4.22(t,2H),7.12(m,1H), 7.2-7.38(m,3H),7.5(d,2H),8.15(d,1H),8.8(s,1H),9.5(br s,1H);质谱:M+H+ 489和491。
用作起始物的4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉 制备如下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与1-(3-羟基丙基)-4- 甲基哌嗪用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应,得到 三苯基膦N-{7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}酰亚胺, 收率44%;质谱:M+H+ 562。
所得物质与乙酸水溶液反应,用与上文 中注[74]的最后一段所述类似的方法得到所需的起始物;质谱:M+H+302。
用作起始物的1-(3-羟基丙基)-4-甲基哌嗪制备如下: 将3-溴丙醇(20ml)、N-甲基哌嗪(29ml)、碳酸钾(83g)和乙 醇(200ml)的混合物搅拌并加热回流20小时。
此混合物冷却至室温 并过滤。
将此滤液蒸发并用乙醚研磨此残余物。
所得混合物过滤并蒸 发此滤液。
此残余物通过蒸馏纯化得到所需的起始物,为油状物;NMR 光谱:(CDCl3)1.72(m,2H),2.3(s,3H),2.2-2.8(m,8H),2.6(t, 2H),3.8(t,2H),5.3(br s,1H)。
[101]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.07(t,2H),2.32(s, 3H),2.3-2.75(m,8H),2.6(t,2H),4.22(t,2H),7.1(m,1H), 7.2-7.45(m,4H),7.5(d,1H),8.05(d,1H),8.45(d,1H),8.55(s, 1H),8.85(s,1H);质谱:M+H+ 455和457。
[102]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.1(m,2H),2.3(s, 3H),2.35-2.7(m,8H),2.6(t,2H),4.2(t,2H),7.15(m,1H), 7.2-7.4(m,3H),7.5(s,1H),8.05(d,1H),8.8(s,1H),9.02(br s,1H);质谱:M+H+ 523和525。
[103]产物数据如下:质谱:M+H+ 492。
[104]产物数据如下:质谱:M+H+ 504和506。
[105]产物数据如下:质谱:M+H+ 558和560。
[106]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.55(m,2H),4.15(t, 2H),4.7(t,2H),7.2-7.4(m,4H),7.5(s,1H),7.58(s,1H), 7.65(s,1H),7.95(d,1H),8.55(d,1H),8.8(s,1H);质谱:M+H+492和494。
用作起始物的4-氨基-7-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]喹唑啉 制备如下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与N1-(3-羟基丙基)- 1,2,3-三唑用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应, 得到三苯基膦N-{7-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}酰 亚胺,收率18%;质谱:M+H+ 531。
所得物质与乙酸水溶液反应,用 与上文中注[74]的最后一段所述类似的方法得到所需的起始物;质谱: M+H+ 271。
用作起始物的N1-(3-羟基丙基)-1,2,3-三唑制备如下: 将1,2,3-三唑(5g)、丙烯酸乙酯(7.8ml)和吡啶(50滴)的混合 物搅拌并加热至90℃,保持4小时。
此混合物冷却至室温并蒸发。
将 此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增极性二氯甲烷和乙醚的混 合物作为洗脱剂。
于是获得1,2,3-三唑-1-基丙酸乙酯(8.96g);NMR 光谱:(CDCl3)1.25(t,3H),2.95(t,2H),4.15(q,2H),4.7(t, 2H),7.65(s,1H),7.7(s,1H)。
将所得物质的THF溶液(50ml)滴加到已冷却至0℃的氢化锂铝(3 g)的THF(250ml)悬浮液中。
将此混合物在5℃下搅拌1小时,并在 室温下再搅拌1小时。
将此混合物冷却至0℃,并滴加4N氢氧化钠水 溶液(30ml)。
将此混合物过滤并将此滤液用硫酸镁干燥并蒸发。
将 此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用47∶3的二氯甲烷和甲醇的混 合物作为洗脱剂。
于是获得N1-(3-羟基丙基)-1,2,3-三唑(6.2g); NMR光谱:(CDCl3)2.1-2.2(m,3H),3.65(m,2H),4.6(t,2H), 7.6(s,1H),7.72(s,1H)。
[107]产物数据如下:质谱:M+H+ 440。
用作起始物的4-氨基-7-[(E)-4-吡咯烷-1-基丁-2-烯-1-基氧基] 喹唑啉制备如下: 三苯基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺与(E)-4-吡咯烷-1-基 丁-2-烯-1-醇用与上文中注[74]倒数第二段描述相类似的方法反应, 得到三苯基膦N-{7-[(E)-4-吡咯烷-1-基丁-2-烯-1-基氧基]喹唑啉 -4-基}酰亚胺,收率38%;质谱:M+H+ 545。
所得物质与乙酸水溶液 反应,用与上文中注[74]的最后一段所述类似的方法得到所需的起始 物;质谱:M+H+ 285。
用作起始物的(E)-4-吡咯烷-1-基丁-2-烯-1-醇制备如下: 将亚硫酰氯(9.3ml)分批加入到搅拌的、已冷却至0℃的,2-丁 炔-1,4-二醇(10g)、吡啶(10.3ml)和甲苯(15ml)的混合物中。
此 混合物室温下搅拌3.5小时,然后倒入到冰水混合物中。
将此混合物 用乙醚萃取。
此有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤,用 硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用7∶3 的石油醚(b.p.40-60℃)和乙醚的混合物作为洗脱剂。
于是获得4- 氯丁-2-炔-1-醇(4.74g);NMR光谱:(CDCl3)1.68(t,1H),4.18(d, 2H),4.33(d,2H)。
将吡咯烷(7.8ml)滴加到4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g)的甲苯(40 ml)溶液中,并搅拌所得混合物并加热至60℃,保持1小时。
将此混 合物蒸发并将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用24∶1的二氯甲 烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得4-吡咯烷-1-基丁-2-炔-1- 醇(4.3g);NMR光谱:(CDCl3)1.82(t,4H),2.63(t,4H),3.44(t, 2H),4.29(t,2H)。
将所得物质的THF溶液(20ml)滴加到氢化锂铝(2.35g)的THF(8 ml)悬浮液中,并将此混合物搅拌并加热至60℃,保持2小时。
此混 合物冷却至5℃,并缓慢加入2N氢氧化钠水溶液(28ml)。
将所得悬 浮液过滤并蒸发此滤液。
将此残余物溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯的混 合物中,用硫酸镁干燥并蒸发。
此残余物在氧化铝上通过柱色谱纯化, 用97∶3的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得(E)-4- 吡咯烷-1-基丁-2-烯-1-醇(3.09g);NMR光谱:(CDCl3)1.82(m,4H), 2.61(m,4H),3.17(m,2H),4.13(s,2H),5.84(m,2H)。
[108]产物数据如下:质谱:M+H+ 452和454。
[109]产物数据如下:质谱:M+H+ 438和440。
[110]DMF用作反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6) 1.5-1.65(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.92(t,2H),1.97(t,2H), 2.05(m,1H),2.45(t,2H),2.88(d,2H),3.98(s,3H),4.22(t, 2H),6.68(s,1H),7.18(s,1H),7.3(s,1H),7.4(t,1H),7.61(d, 2H),8.07(s,1H),8.7(s,1H),10.62(s,1H),12.08(s,1H);质 谱:M+H+ 547和549。
用作起始物的4-氨基-7-[3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)丙氧 基]-6-甲氧基喹唑啉制备如下: 将2-氨基-4-苄基氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.,1977, 20,146-149;10g)和Gold试剂(7.4g)在二噁烷(100ml)中的混 合物搅拌并加热回流24小时。
向此反应混合物中加入醋酸钠(3.02g) 和乙酸(1.65ml)并将其再加热3小时。
将此混合物蒸发至干,将水 加入到此残余物中并滤出固体,用水洗涤并干燥。
将此固体用乙酸重 结晶得到7-苄基氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g, 84%)。
将7-苄基氧基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(20.3g)收集到 亚硫酰氯(440ml)和DMF(1.75ml)中并加热回流4小时。
减压将亚硫 酰氯蒸发并将此残余物与甲苯共沸3次。
于是获得7-苄基氧基-4-氯 -6-甲氧基喹唑啉,其不经进一步纯化直接使用;NMR光谱:4.88(s, 3H),5.25(s,2H),7.44(s,1H),7.49(s,1H),7.32-7.52(m,5H), 8.83(s,1H)。
将粗品7-苄基氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉、碳酸钾(50g)和4- 溴-2-氟苯酚(10ml)在DMF(500ml)中的混合物搅拌并加热至100℃, 保持5小时。
将此混合物冷却至室温并倒入到水(2L)中。
将所得固体 分离并用水洗涤。
将此固体溶解于二氯甲烷并过滤。
此滤液用脱色炭 处理,煮沸几分钟,然后过滤。
将此滤液蒸发得到固体残余物,将其 用乙醚研磨。
于是获得7-苄基氧基-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基 喹唑嘛。
将所得物质和三氟乙酸(15ml)的混合物搅拌并加热回流3小 时。
冷却此反应混合物,加入甲苯并将此混合物蒸发。
用乙醚研磨此 残余物。
此沉淀经过滤收集并干燥得到4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟 基-6-甲氧基喹唑啉(20.3g),其不经进一步纯化直接使用。
将4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(18.2g)、 1,3-二溴丙烷(80ml)、碳酸钾(42g)和DMF(1.2L)的混合物搅拌并 加热至45℃,保持16小时。
此混合物冷却至室温并过滤。
将此滤液 蒸发并将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增极性二氯甲烷和 甲醇的混合物作为洗脱剂。
所得产物在乙醚(150ml)中搅拌并将所得 固体分离。
于是获得4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧 基喹唑啉(14.4g);NMR光谱:(DMSOd6)2.35(m,2H),3.69(t,2H), 3.98(s,3H),4.31(t,2H),7.4-7.6(m,4H),7.78(d,1H),8.78(s, 1H);质谱:M+H+ 485,487和489。
将部分(2.4g)所得物质、哌啶-4-甲酰胺(0.82g)、碳酸钾(3.46 g)和DMF(40ml)的混合物搅拌并加热至45℃,保持20小时。
将所得 固体分离,依次用DMF和用水洗涤并干燥。
于是获得4-(4-溴-2-氟 苯氧基)-7-[3-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉 (2.5g);NMR光谱:(DMSOd6)1.45-1.7(m,4H),1.82-2.1(m,5H), 2.22(t,2H),2.86(m,2H),3.96(s,3H),4.03(t,2H),6.65(s, 1H),7.14(s,1H),7.38(s,1H),7.42-7.55(m,3H),7.78(d,1H), 8.53(s,1H);质谱:M+H+ 533和535。
将所得物质和氨的饱和异丙醇(100ml)溶液的混合物密封于 Carius试管中,并在130℃下加热20小时。
将此混合物冷却并蒸发 溶剂。
用2N氢氧化钠水溶液(20ml)将此残余物搅拌1小时。
分离此 固体,并依次用水和甲醇洗涤。
于是获得4-氨基-7-[3-(4-氨基甲酰 基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(0.85g);NMR光谱:(DMSOd6) 1.4-1.7(m,4H),1.8-2.1(m,5H),2.4(t,2H),2.68(d,2H), 3.86(s,3H),4.1(t,2H),6.66(s,1H),7.03(s,1H),7.15(s,1H), 7.33(s,2H),7.53(s,1H),8.23(s,1H);质谱:M+H+ 360。
[111]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.5-1.7(m,4H), 1.8-2.1(m,5H),2.4(t,2H),2.88(d,2H),2.94(s,3H),4.0(t, 2H),6.65(s,1H),7.1-7.5(m,5H),8.05(s,1H),866(s,1H), 10.6(s,1H),11.8(s,1H);质谱:M+H+ 515。
[112]THF作为助溶剂加入。
产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3) 1.6-2.3(m,9H),2.35(s,6H),2.53(t,2H),2.99(d,2H),3.42(s, 3H),4.25(t,2H),5.55(s,2H),7.11(s,3H),7.29(s,1H), 7.55(s,1H),8.64(s,1H),9.7(s,1H),11.9(s,1H);质谱:M+H+507。
[113]DMF用作反应溶剂。
从此反应混合物中沉淀此产物,为与 DMF 1∶1的加成物。
数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.7-2.3(m,9H), 2.37(s,3H),2.54(t,2H),2.88(s,3H),2.95(s,3H),3.0(m,部 分被DMF隐藏),3.5(s,3H),4.25(t,2H),5.61(宽d,2H), 7.16-7.32(m,4H),7.55(s,1H),8.02(s,1H),8.67(s,1H),9.8(s, 1H),12.4(s,1H);质谱:M+H+ 527和529。
[114]乙腈加几滴DMF用作反应溶剂,并将此反应混合物加热至 45℃,保持3小时。
分离从此反应混合物沉淀的产物,用乙腈和乙醚 洗涤并真空干燥。
产物数据如下:质谱:M+H+ 440和442。
用作起始物的4-氨基-7-[3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]喹唑啉制 备如下: 将三氟甲磺酸酐(0.05ml)滴加到搅拌的、已冷却至0℃的,三苯 基膦N-(7-羟基喹唑啉-4-基)酰亚胺(0.1g)、吡啶(0.5ml)和二氯 甲烷(1ml)的混合物中。
将此反应混合物在0℃搅拌2小时。
加入第 二批(0.012ml)的三氟甲磺酸酐并将此混合物室温下搅拌1.5小时。
将此混合物蒸发并将此残余物分配于乙酸乙酯和水之间。
此有机溶液 用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增 极性二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。
于是获得三苯基膦 N-(7-三氟甲磺酰基氧基喹唑啉-4-基)酰亚胺(0.078g)。
将3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔(J.Amer.Chem.Soc.,1958,80, 4609;0.08g)的DMF(0.2ml)溶液加入到三苯基膦N-(7-三氟甲磺 酰基氧基喹唑啉-4-基)酰亚胺(0.2g)、碘化亚铜(0.004g)、四(三 苯基膦)钯(O)(0.02g)、三乙胺(0.201ml)和DMF(8ml)的混合物中。
将此混合物小心地脱气并置于氩气氛下。
搅拌此反应混合物并加热至 60℃,保持2.5小时。
此混合物冷却至室温并蒸发。
此残余物在乙酸 乙酯和水之间分配。
有机相用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶 上进行柱色谱纯化,用9∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得三苯基膦N-{7-[3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]喹唑啉-4-基} 酰亚胺(0.18g)。
将所得物质、乙酸(4ml)和水(4ml)的混合物搅拌并在100℃下 加热15小时。
蒸发溶剂并将此残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢 钠水溶液。
此有机溶液用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
将此 残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,开始用9∶1的二氯甲烷和甲醇混 合物,然后用19∶1的二氯甲烷和氨的饱和甲醇溶液的混合物作为洗 脱剂。
于是获得4-氨基-7-[3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]喹唑啉 (0.038g);NMR光谱:(DMSOd6)1.75(m,4H),2.6(m,4H),3.65(s, 2H),7.45(m,1H),7.25(d,1H),7.85(br s,2H),8.2(d,1H), 8.4(s,1H);质谱:M+H+ 253。
[115]DMF用作反应溶剂而加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)以 催化此反应。
通过加入醚和水的混合物从此反应混合物中沉淀出产 物。
分离此产物并真空干燥,给出如下数据:NMR光谱:(DMSOd6) 1.72(m,4H),2.6(m,4H),3.69(s,2H),3.97(s,3H),7.4(m,1H), 7.58(m,2H),7.9(s,1H),8.15(s,1H),8.75(s,1H),10.8(s,1H), 11.95(s,1H);质谱:M+H+ 470和472。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基] 喹唑啉制备如下: 将吡啶(1.13ml)和三氟甲磺酸酐(2.36ml)的二氯甲烷(10ml) 溶液依次加入到搅拌的、已在冰浴中冷却至0-5℃的4-(2-溴-4-氟苯 氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(2.6g)和二氯甲烷(40ml)的混合物 中。
将所得混合物室温下搅拌4小时。
此混合物依次用稀柠檬酸水溶 液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
此有机溶液用硫酸镁干燥并蒸 发。
此残余物用1∶1的异己烷和乙醚的混合物研磨。
于是获得4-(2- 溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰基氧基喹唑啉(2.58g); NMR光谱:(CDCl3)4.13(s,3H),7.14-7.5(m,3H),7.81(s,1H), 7.91(s,1H),8.7(s,1H);质谱:M+H+ 497和499。
将部分(0.8g)所得物质、3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔(0.57g)、 三乙胺(0.8ml)、三苯基膦(0.03g)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.06 g)、碘化亚铜(0.06g)和THF(5ml)的混合物搅拌并加热回流3小时。
加入稀碳酸钾水溶液并将此混合物用乙酸乙酯萃取。
此有机溶液用硫 酸钠干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用10∶1的 二氯甲烷和乙醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得4-(2-溴-4-氟苯氧 基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]喹唑啉(0.55g); NMR光谱:(DMSOd6)1.75(m,4H),2.64(m,4H),3.71(s,2H), 4.01(s,3H),7.38-7.81(m,3H),7.66(s,1H),8.0(s,1H),8.62(s, 1H);质谱:M+H+ 456 & 458。
将所得物质和2M氨的异丙醇(10ml)溶液的混合物密封于Carius 试管中并加热至130℃,保持18小时。
将此反应混合物蒸发。
将此残 余物在乙酸乙酯和1N碳酸钾水溶液之间分配。
将此有机溶液用盐水 洗涤,用无水硫酸钠干燥并蒸发。
此残余物用异己烷和乙醚的1∶1 混合物研磨。
将所得固体分离并干燥。
于是获得4-氨基-6-甲氧基- 7-[3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]喹唑啉(0.24g);质谱光谱:M+H+283。
[116]DMF用作反应溶剂并加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)以 催化此反应,产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.6(m,4H),2.35(m, 6H),2.55(m,2H),3.6(m,4H),3.97(s,3H),7.3-7.6(m,3H), 7.83(s,1H),8.11(s,1H),8.72(s,1H),10.78(s,1H),11.95(s, 1H);质谱:M+H+ 528和530。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(6-吗啉代-1-己炔基)喹唑啉 制备如下: 用与上文中注[115]的倒数第二段所述类似的方法,6-吗啉代-1- 己炔与4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰基氧基喹唑啉 反应,得到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(6-吗啉代-1-己炔基) 喹唑啉;NMR光谱:(DMSOd6)1.63(m,4H),2.33(m,6H),2.55(m, 2H),3.56(m,4H),4.0(s,3H),7.35-7.8(m,3H),7.65(s,1H), 7.96(s,1H),8.6(s,1H);质谱:M+H+ 514和516。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
6-吗啉代-1-己炔通过6-甲磺酰基氧基-1-己炔与吗啉按照与J. Heterocyclic Chemistry,1994,31,1421所述相似的方法反应来 制备。
[117]DMF用作反应溶剂并加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)以 催化此反应。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.6(m,4H),2.32(m, 6H),2.55(m,2H),3.55(m,4H),3.98(s,3H),7.1-7.4(m,3H), 7.82(s,1H),8.11(s,1H),8.7(s,1H),10.78(s,1H),11.68(s, 1H);质谱:M+H+ 496。
[118]DMF用作反应溶剂并加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)以 催化此反应。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.55(m,2H), 1.85(m,2H),2.28(s,3H),2.56(m,2H),3.9(m,2H),3.96(s,3H), 6.7(s,1H),7.07(s,1H),7.36-7.62(m,3H),7.85(s,1H),8.13(s, 1H),8.71(s,1H),10.8(s,1H),11.95(s,1H);质谱:M+H+ 523 和525。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[6-(2-甲基咪唑-1-基)-1-己 炔基]喹唑啉制备如下: 用与上文中注[115]的倒数第二段所述类似的方法,6-(2-甲基咪 唑-1-基)-1-己炔与4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰 基氧基喹唑啉反应,得到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[6-(2- 甲基咪唑-1-基)-1-己炔基]喹唑啉;NMR光谱:(DMSOd6)1.56(m,2H), 1.85(m,2H),2.28(s,3H),2.56(m,2H),3.9(m,2H),3.98(s,3H), 6.75(br m,1H),7.1(br m,1H),7.36-7.82(m,3H),7.63(s,1H), 7.98(s,1H),8.61(s,1H);质谱:M+H+ 509和511。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
6-(2-甲基咪唑-1-基)-1-己炔通过6-甲磺酰基氧基-1-己炔与 2-甲基咪唑按照与J.Heterocyclic Chemistry,1994,31,1421 所述相似的方法反应来获得。
[119]DMF用作反应溶剂并加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)以 催化此反应。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.58(m,2H), 1.82(m,2H),2.28(s,3H),2.55(m,2H),3.95(m,5H),6.7(s,1H), 7.05(s,1H),7.1-7.4(m,3H),7.85(s,1H),8.12(s,1H),8.74(s, 1H),10.79(s,1H),11.69(s,1H);质谱:M+H+ 491。
[120]DMF用作反应溶剂并加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)以 催化此反应。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)2.28(s,6H), 3.54(s,2H),3.98(s,3H),7.18-7.47(m,3H),7.92(s,1H), 8.15(s,1H),8.74(s,1H),10.8(s,1H),11.68(s,1H);质谱:M+H+412。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-二甲基氨基-1-丙炔基)喹 唑啉制备如下: 用与上文中注[115]的倒数第二段所述类似的方法,3-二甲基氨 基-1-丙炔与4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰基氧基 喹唑啉反应,得到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-二甲基氨 基-1-丙炔基)喹唑啉;NMR光谱:(DMSOd6)2.29(s,6H),3.55(s, 2H),4.0(s,3H),7.38-7.83(m,3H),7.67(s,1H),8.05(s,1H), 8.63(s,1H);质谱:M+H+ 430和432。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
[121]产物数据如下:质谱:M+H+ 467。
[122]产物数据如下:质谱:M+H+ 454。
[123]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.56(m,2H), 1.84-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.86-2.99(m,2H),3.92(s,3H), 4.04(d,2H),7.02(m,1H),7.22(s,1H),7.28(s,1H),7.36(d, 1H),8.44(d,1H),8.64(s,1H),8.76(s,1H),13.12(s,1H);质 谱:M+H+ 490和492。
[124]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.58(m,2H), 1.84-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.58(s,3H),2.86-2.96(m,2H), 3.86(s,3H),4.04(d,2H),7.22-7.28(m,2H),7.36(d,1H), 7.92(m,1H),8.6(s,1H),8.76(s,1H),9.06(d,1H),12.62(s, 1H);质谱:M+H+ 481。
[125]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.56(m,2H), 1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.84-2.94(m,2H),3.94(s,3H), 4.06(d,2H),7.1(s,1H),7.76-7.36(m,2H),7.56(d,1H),8.22(s, 1H),8.78(m,2H),13.16(s,1H);质谱:M+H+ 524和526。
[126]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.56(m,2H), 1.86-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.84-2.96(m,2H),3.94(s,3H), 3.98(s,3H),4.04(d,2H),6.84(d,1H),7.04(m,1H),7.2(s,1H), 7.28(s,1H),8.3-8.38(m,2H),8.76(s,1H),12.74(s,1H);质 谱:M+H+ 486和488。
[127]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.44-1.56(m,2H), 1.86-2.06(m,5H),2.3-2.34(m,6H),2.84-2.96(m,2H),3.86(s, 3H),3.98(s,3H),4.04(d,2H),6.82-6.9(m,2H),7.24(s,1H), 7.36(s,1H),8.06(s,1H),8.76(s,1H),8.9(s,1H),12.64(s, 1H);质谱:M+H+ 466。
[128]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.54(m,2H), 1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.44(s,3H),2.84-2.96(m,2H), 3.8(s,3H),4.04(d,2H),7.04(m,1H),7.16(d,1H),7.26(s,1H), 7.38(s,1H),8.1(s,1H),8.7(s,1H),9.08(s,1H),12.46(s,1H); 质谱:M+H+ 470和472。
[129]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.56(m,2H), 1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.44(s,3H),2.86-2.96(m,2H), 3.86(s,3H),4.04(d,2H),6.8(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.24(s, 1H),7.28(s,1H),7.96(m,1H),8.58(s,1H),8.72(s,1H), 12.4(s,1H);质谱:M+H+ 454。
[130]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.56(m,2H), 1.84-2.04(m,5H),2.28(s,3H),2.34(s,3H),2.86-2.96(m,2H), 3.86(s,3H),4.04(d,2H),6.88(m,1H),7.22-7.32(m,3H), 8.12(s,1H),8.76(m,2H),12.78(s,1H);质谱:M+H+ 470和472。
[131]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.78-1.84(m,4H), 2.16(m,2H),2.5-2.58(m,4H),2.66(t,2H),3.98(s,3H),4.28(t, 2H),6.72-6.8(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.2(s,1H),7.34(s, 1H),8.06-8.16(m,1H),8.38(s,1H),8.76(s,1H),12.76(s,1H); 质谱:M+H+ 458。
[132]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.78-1.84(m,4H), 2.16(m,2H),2.48-2.58(m,4H),2.66(t,2H),3.96(s,3H), 4.28(t,2H),7.02(m,1H),7.14(s,1H),7.32-7.4(m,2H),8.3(s, 1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),13.06(s,1H);质谱:M+H+ 490 和492。
[133]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.78-1.84(m,4H), 2.16(m,2H),2.44(s,3H),2.54-2.6(m,4H),2.68(t,2H),3.84(s, 3H),4.28(t,2H),7.04(m,1H),7.16(d,1H),7.3(s,1H),7.34(s, 1H),8.14(d,1H),8.7(s,1H),8.8(s,1H),12.4(s,1H);质谱: M+H+ 470和472。
[134]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.78-1.84(m,4H), 2.16(m,2H),2.44(s,3H),2.5-2.6(m,4H),2.66(t,2H),3.86(s, 3H),4.28(t,2H),6.72-6.8(m,1H),7.16-7.2(m,2H),7.34(s, 1H),7.96(m,1H),8.46(s,1H),8.72(s,1H),12.4(s,1H);质 谱:M+H+ 454。
[135]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.78-1.84(m,4H), 2.06-2.22(m,2H),2.46-2.6(m,7H),2.68(t,2H),3.84(s,3H), 4.28(t,2H),7.28(m,2H),7.36(d,1H),7.92(d,1H),8.7(s,1H), 8.8(s,1H),9.08(s,1H),12.66(s,1H);质谱:M+H+ 481。
[136]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.78-1.84(m,4H), 2.14(m,2H),2.3(s,3H),2.5-2.6(m,4H),2.64(t,2H),3.84(s, 3H),4.28(t,2H),6.88(m,1H),7.28-7.36(m,3H),8.14(d,1H), 8.78(s,1H),8.88(s,1H),12.9(s,1H);质谱:M+H+ 470和472。
[137]DMF用作反应溶剂。
以二盐酸盐的形式获得该产物,并给 出如下数据:NMR光谱:(DMSOd6)1.6-1.7(m,2H),1.82-1.96(m, 2H),2.58-2.62(t,2H),2.8(s,3H),3.3-3.9(m,10H),4.02(s, 3H),7.4-7.6(m,3H),7.95(s,1H),8.21(s,1H),8.8(s,1H), 11.6-12.0(m,2H);质谱:M+H+ 541和543。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[6-(N-甲基哌嗪-1-基)-1-己 炔基]喹唑啉制备如下: 用与上文中注[115]的倒数第二段所述类似的方法,6-(N-甲基哌 嗪-1-基)-1-己炔与4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰 基氧基喹唑啉反应,得到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[6-(N- 甲基哌嗪-1-基)-1-己炔基]喹唑啉;NMR光谱:(DMSOd6)1.55- 1.65(m,4H),2.16(s,3H),2.3-2.45(m,10H),2.5-2.6(m,2H), 4.0(s,3H),7.4-7.8(m,3H),7.65(s,1H),7.98(s,1H),8.6(s, 1H);质谱:M+H+ 527和529。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
6-(N-甲基哌嗪-1-基)-1-己炔通过6-甲磺酰基氧基-1-己炔与 N-甲基哌嗪按照与J.Heterocyclic Chemistry,1994,31,1421 中所述类似的方法获得。
[138]将反应物加热至45℃,保持20小时。
产物数据如下:NMR 光谱:(CDCl3)2.24(s,3H),2.34(s,3H),2.78(s,3H),3.08(s, 3H),3.58(s,3H),5.3(s,2H),7.06(d,1H),7.18(d,1H), 7.3-7.52(m,7H),8.64(s,1H),9.4(s,1H),11.87(s,1H);质 谱:M+H+ 500。
用作起始物的3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-2,6-二甲基苯基异氰 酸酯制备如下: 将二碳酸二-叔丁基酯(0.081g)的二氯甲烷(1.6ml)溶液和3- 氨基-N,N,2,4-四甲基苯甲酰胺(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I, 1973,1-4;0.072g)的二氯甲烷(1.0ml)溶液依次加入到4-二甲基 氨基吡啶(0.004g)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中。
所得混合物室温下 搅拌20分钟。
于是获得3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-2,6-二甲基苯 基异氰酸酯的溶液,其不经进一步纯化直接使用。
[139]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)0.37(m,2H),0.62(m, 2H),1.32(m,1H),2.25(s,6H),3.94(s,3H),4.03(d,2H), 7.12(s,3H),7.22(s,1H),8.07(s,1H),8.66(s,1H),10.38(s, 1H),11.68(s,1H);质谱:M+H+ 393。
用作起始物的4-氨基-7-环丙基甲氧基-6-甲氧基喹唑啉制备如 下: 将4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(6.99g)、环 丙基甲基氯(2.16g)、碘化钾(0.043g)、碳酸钾(12g)和DMF(200ml) 的混合物搅拌并加热至45℃,保持16小时。
此混合物冷却至室温并 过滤。
将此滤液蒸发并将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增 极性二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得4-(4-溴-2-氟苯 氧基)-7-环丙基甲氧基-6-甲氧基喹唑啉(7.6g);NMR光谱:(DMSOd6) 0.43(m,2H),0.68(m,2H),1.37(m,1H),4.0(s,3H),4.1(d,2H), 7.4(s,1H),7.45(m,1H),7.57(m,2H),7.82(m,1H),8.58(s,1H); 质谱:M+H+ 421和423。
用与实施例1有关起始物部分的最后一段所述相似的方法,使 4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-环丙基甲氧基-6-甲氧基喹唑啉(1.75g)与 在异丙醇中的氨反应。
于是获得4-氨基-7-环丙基甲氧基-6-甲氧基喹 唑啉(1.75g);NMR光谱:(DMSOd6)0.36(m,2H),0.58(m,2H), 1.3(m,1H),3.88(s,3H),3.94(d,2H),6.97(s,1H),7.39(br s, 2H),7.55(s,1H),8.25(s,1H);质谱:M+H+ 246。
[140]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.23-1.46(m,6H), 1.55-1.69(m,2H),2.1(s,3H),2.1-2.4(m,10H),2.7-2.8(m,2H), 3.97(s,3H),7.3-7.6(m,3H),7.65(s,1H),8.05(s,1H),8.7(s, 1H),10.7(s,1H),12.05(s,1H);质谱:M+H+ 545和547。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[6-(N-甲基哌嗪-1-基)己基] 喹唑啉制备如下: 将4-氨基-6-甲氧基-7-[6-(N-甲基哌嗪-1-基)-1-己炔基]喹唑 啉(0.145g)、10%钯炭催化剂(0.02g)和乙醇(10ml)的混合物室温 下在5个大气压的氢气氛中搅拌直到停止吸收氢气。
此反应混合物过 滤并蒸发此滤液。
于是获得标题化合物,为固体(0.142g);质谱: M+H+ 358。
[141]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.8-2.0(m,6H), 2.5-2.7(m,6H),2.79-2.85(t,2H),3.6(s,3H),7.2-7.4(m,3H), 7.4(s,1H),7.73(s,1H),8.72(s,1H),9.3-9.45(s,1H),12.3(s, 1H);质谱:M+H+ 474和476。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]喹唑 啉按照与上文中注[139]所述相似的方法通过氢化4-氨基-6-甲氧基 -7-[3-(吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]喹唑啉来制备。
[142]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.6-1.75(m,2H), 2.1(s,3H),2.2-2.4(m,10H),3.3(m,2H),4.0(s,3H),7.25- 7.6(m,3H),7.94(s,1H),8.19(s,1H),8.5(br t,1H),8.77(s, 1H),10.87(s,1H),11.96(s,1H);质谱:M+H+ 546和548。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-{N-[3-(N-甲基哌嗪-1-基)丙 基]氨基甲酰基}喹唑啉制备如下: 将4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰基氧基喹唑啉 (9.7g)、醋酸钯(0.137g)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.402g)、 三乙胺(5.5ml)、DMF(60ml)和甲醇(1.2L)的混合物搅拌并在10个 大气压的一氧化碳下加热至70℃,保持2小时。
将此反应混合物冷却 至室温并分离此固体,用甲醇洗涤并真空干燥。
于是获得4-(2-溴- 4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-甲氧羰基喹唑啉(5.96g);NMR光谱: (DMSOd6)3.91(s,3H),4.02(s,3H),7.4-7.8(m,3H),7.8(s,1H), 8.2(s,1H),8.69(s,1H);质谱:M+H+ 407 & 409。
将部分(2g)所得产物、2,4,6-三甲氧基苄基胺盐酸盐(2.34g)、 无水碳酸钾(2.76g)和DMF(20ml)的混合物搅拌并加热至70℃,保 持2小时。
将此混合物冷却至室温并用水稀释。
将所得固体分离,依 次用水和乙醚洗涤并在80℃下真空干燥。
于是获得6-甲氧基-7-甲氧 羰基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基氨基)喹唑啉(1.9g);NMR光谱: (DMSOd6)3.75-3.85(m,15H),4.55(d,2H),6.3(s,2H),7.8(m, 2H),7.9(m,1H),8.45(s,1H);质谱:M+H+ 414。
将部分(1.8g)所得物质悬浮于THF(27ml)、甲醇(14ml)和水 (14ml)的混合物中并分批加入氢氧化锂(0.945g)。
所得混合物室温 下搅拌2小时。
将此混合物蒸发浓缩并通过加入2N盐酸水溶液酸化 至pH4。
将所得固体分离,依次用水和乙醚洗涤并在80℃下干燥。
于 是获得7-羧基-6-甲氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基氨基)喹唑啉 (1.68g);NMR光谱:(DMSOd6)3.7-3.9(m,12H),4.55(s,2H), 6.28(s,2H),7.7-7.9(m,3H),8.42(s,1H);质谱:M+H+ 400。
将部分(0.3g)所得物质、3-(N-甲基哌嗪-1-基)丙基胺(0.33 g)、N-羟基苯并三唑(0.13g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐(0.287g)和DMF(3ml)的混合物室温下搅拌16小时。
加 入稀碳酸钾水溶液并将所得固体分离,依次用水和乙醚洗涤并在60 ℃下真空干燥。
于是获得6-甲氧基-7-{N-[3-(N-甲基哌嗪-1-基)丙 基]氨基甲酰基}-4-(2,4,6-三甲氧基苄基氨基)喹唑啉(0.285g); NMR光谱:(DMSOd6)1.58-1.7(m,2H),2.11(s,3H),2.2-2.4(m, 10H),3.2-3.4(m,2H),3.7-3.92(m,12H),4.51(m,2H),6.3(s, 2H),7.7-7.86(m,3H),8.3-8.4(br t,1H),8.42(s,1H);质谱: M+H+ 539。
将所得物质、三氟乙酸(2ml)、茴香醚(0.2ml)和浓硫酸(0.2ml) 的混合物室温下搅拌2小时。
将此混合物蒸发并将此残余物分配于乙 醚和2M碳酸钾水溶液之间。
将此水溶液蒸发并将此残余物用甲醇萃 取。
将甲醇萃取物蒸发并将所得固体真空干燥。
于是获得4-氨基-6- 甲氧基-7-{N-[3(N-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}喹唑啉(0.086 g),质谱:M+H+ 359。
[143]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.88-2.02(m,2H), 3.18-3.25(m,2H),4.0(s,3H),4.0-4.08(m,2H),6.88(s,1H), 7.22(s,1H),7.3-7.6(m,4H),7.98(s,1H),8.22(s,1H), 8.55-8.6(br t,1H),8.8(s,1H),10.9(s,1H),11.98(s,1H);质 谱:M+H+ 514和516。
按照与上文中注[142]所述类似的方法,用作起始物的4-氨基- 6-甲氧基-7-{N-[3-(N-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}喹唑啉通 过7-羧基-6-甲氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基氨基)喹唑啉和3-(1- 咪唑基)丙基胺反应,并随后裂解2,4,6-三甲氧基苄基进行制备。
[144]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)2.2(s,3H), 3.18-3.24(m,4H),3.3-3.4(m,4H),3.97(s,3H),7.18(s,1H), 7.3-7.6(m,3H),7.98(s,1H),8.65(s,1H),10.6(s,1H),12.12(s, 1H);质谱:M+H+ 461和463。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉制 备如下: 将4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰基氧基喹唑啉 (0.8g)、1-甲基哌嗪(0.35ml)、碳酸铯(0.78g)、1,1’-双(二苯基 膦基)二茂铁(0.088g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.046g)和甲苯(12ml) 的混合物搅拌并加热至100℃,保持6小时。
此混合物冷却至室温并 在乙酸乙酯和水之间分配。
此有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤, 用无水硫酸钠干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用 渐增极性二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得4-(2-溴-4- 氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(N-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉(0.26g);NMR光 谱:(CDCl3)2.4(s,3H),2.66-2.68(m,4H),3.34-3.38(m,4H), 4.05(s,3H),7.1-7.44(m,3H),7.38(s,1H),7.55(s,1H),8.58(s, 1H);质谱:M+H+ 447和449。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
[145]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.43(s,9H), 3.13-3.19(m,4H),3.45-3.55(m,4H),4.0(s,3H),7.2(s,1H), 7.35-7.6(m,3H),8.02(s,1H),8.65(s,1H),10.65(s,1H), 12.1(s,1H);质谱:M+H+ 547和549。
用作起始物的4-氨基-7-[N-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-6-甲氧 基喹唑啉制备如下: 重复上文中[144]有关制备起始物部分的第一段所述的方法,不 同的是用1-(叔-丁氧羰基)哌嗪代替1-甲基哌嗪。
于是获得4-(2-溴 -4-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-[N-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉; NMR光谱:(CDCl3)1.5(s,9H),3.22(m,4H),3.66(m,4H),4.08(s, 3H),7.1-7.46(m,3H),7.35(s,1H),7.57(s,1H),8.58(s,1H); 质谱:M+H+ 533和535。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
[146]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.75-1.85(m,2H), 2.3-2.45(m,6H),3.25-3.35(m,2H),3.6-3.68(m,4H),4.0(s, 3H),6.7(s,1H),6.89(t,1H),7.35-7.6(m,3H),7.88(s,1H), 8.51(s,1H),10.3(s,1H),12.25(s,1H);质谱:M+H+ 505和507。
用作起始物的4-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙基氨基)喹唑啉 制备如下: 重复上文注[144]有关制备起始物部分的第一段所述的方法,不 同的是用3-吗啉代丙基胺代替1-甲基哌嗪。
于是获得4-(2-溴-4-氟 苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙基氨基)喹唑啉;NMR光谱:(CDCl3) 1.9-2.0(m,2H),2.48-2.6(m,6H),3.35-3.42(m,2H),3.78- 3.82(m,4H),4.07(s,3H),6.4-6.48(t,1H),6.86(s,1H), 7.1-7.42(m,3H),7.43(s,1H),8.5(s,1H);质谱:M+H+ 491和 493。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
[147]产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)2.0-2.12(m,2H), 3.15-3.25(m,2H),4.0(s,3H),4.05-4.12(m,2H),6.45-6.5(t, 1H),6.68(s,1H),6.9(s,1H),7.22(s,1H),7.35-7.6(m,3H), 7.65(s,1H),7.88(s,1H),8.55(s,1H),10.35(s,1H),12.22(s, 1H);质谱:M+H+ 486和488。
用作起始物的4-氨基-7-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-6-甲氧基喹唑 啉制备如下: 重复上文注[144]有关制备起始物部分的第一段所述的方法,不 同的是用3-咪唑-1-基丙基胺代替1-甲基哌嗪。
于是获得4-(2-溴- 4-氟苯氧基)-7-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-6-甲氧基喹唑啉;NMR光谱: (CDCl3)2.2-2.3(m,2H),3.3-3.4(m,2H),4.05(s,3H),4.1- 4.15(m,2H),5.04-5.13(br t,1H),6.88(s,1H),6.96(s,1H), 7.1(s,1H),7.15-7.5(m,3H),7.45(s,1H),7.52(s,1H),8.55(s, 1H);质谱:M+H+ 472和474。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
[148]将反应物加热至45℃,保持20小时。
产物数据如下:NMR 光谱:(CDCl3)1.2-1.4(m,2H),1.66-1.94(m,5H),2.14(s,3H), 2.16(s,3H),2.26(s,3H),2.7(m,2H),2.78(s,3H),2.98(s,3H), 3.94(s,3H),4.04(d,2H),7.0(d,1H),7.18(d,1H),7.24(s,1H), 8.02(s,1H),8.64(s,1H),10.36(s,1H),11.72(s,1H);质谱: M+H+ 521。
[149]产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.73(m,4H),2.09(m, 2H),2.28(s,3H),2.48(brm,4H),2.57(t,2H),3.35(s,3H), 4.18(t,2H),5.24(s,1H),7.08(d,2H),7.19(s,1H),7.27(t, 1H),7.42(s,1H),8.61(s,1H),9.72(s,1H),12.19(s,1H);质 谱:M+H+ 470和472。
[150]产物数据如下:质谱:M+H+ 450和452。
用作起始物的4-氨基-7-(3-甲氧基丙基氨基)-6-甲氧基喹唑啉 制备如下: 重复上文注[144]有关制备起始物部分的第一段所述的方法,不 同的是用3-甲氧基丙基胺代替1-甲基哌嗪。
于是获得4-(2-溴-4-氟 苯氧基)-7-(3-甲氧基丙基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
[151]产物数据如下:质谱:M+H+ 421和423。
用作起始物的4-氨基-7-(2-氨基乙基氨基)-6-甲氧基喹唑啉制 备如下: 重复上文注[144]有关制备起始物部分的第一段所述的方法,不 同的是用亚乙基二胺代替1-甲基哌嗪。
于是获得7-(2-氨基乙基氨 基)-4-(2-溴-4-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
[152]产物数据如下:质谱:M+H+ 491和493。
用作起始物的4-氨基-7-[N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨 基]-6-甲氧基喹唑啉制备如下: 重复上文注[144]有关制备起始物部分的第一段所述的方法,不 同的是用N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基胺代替1-甲基哌嗪。
于是获 得4-(2-溴-4-氟苯氧基)-7-[N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基]- 6-甲氧基喹唑啉。
所得物质与氨反应,用与上文中注[115]的最后一段所述相似的 方法得到所需的起始物。
                      实施例3 1-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-3-(2,6-二氯苯基)脲 将异氰酸(2,6-二氯苯基)酯(0.745g)加入到4-氨基-7-苄基 氧基-6-甲氧基喹唑啉(0.279g)的氯仿(10ml)溶液中并将此反应混 合物室温下搅拌16小时。
所得沉淀通过过滤分离。
于是获得标题化 合物(0.343g);NMR光谱:(DMSOd6)3.96(s,3H),5,32(s,2H), 7.35-7.60(m,10H),8.1(s,1H),8.69(s,1H),10.65(s,1H), 12.09(s,1H);质谱:M+H+ 467 & 469。
                        实施例4 1-(2,6-二氯苯基)-3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)脲 用与实施例3所述类似的方法,使异氰酸(2,6-二氯苯基)酯与 4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(欧洲专利申请No.30156,Chemical Abstract,95卷,文摘号187290)反应得到标题化合物;NMR光谱: (DMSOd6)3.96(s,3H),7.31(m,2H),7.38(t,1H),7.5(d,2H), 7.6(d,2H),8.43(s,1H),8.7(s,1H),10.61(s,1H),12.09(s, 1H);质谱:M+H+ 393 & 395。
                       实施例5 1-(2,6-二氯苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]-3-甲基脲 在氩气氛下,将6-甲氧基-4-甲基氨基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲 氧基)喹唑啉(0.195g)加入到异氰酸(2,6-二氯苯基)酯(0.3g)中 并用药刀将此固体一起混合。
温和地混合下,将此混合物加热至85 ℃,保持40分钟。
此混合物冷却至室温,溶解于氯仿(15ml)和甲醇 (5ml)的混合物中并在硅胶上通过柱色谱纯化,用渐增极性的二氯甲 烷和1%氢氧化铵水溶液的混合物作为洗脱剂。
于是获得标题化合物 (0.016g);NMR光谱:(CDCl3)1.5(m,2H),1.98(m,5H),2.3(s, 3H),2.91(d,2H),3.6(s,3H),4.02(s,3H),4.03(d,2H),7.1(t, 1H),7.28(s,2H),7.37(d,2H),8.61(s,1H),8.96(s,1H);质 谱:M+H+ 504。
用作起始物的6-甲氧基-4-甲基氨基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧 基)喹唑啉制备如下: 将4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1g)和 甲基胺(1M THF溶液;20ml)的混合物在Carius试管中在120℃下搅 拌加热16小时。
将此Carius试管冷却并打开,并将此反应混合物蒸 发。
此残余物在氯仿和2N氢氧化钠水溶液之间分配。
氯仿溶液用硫 酸镁干燥并蒸发,所得固体用甲基叔丁基醚(20ml)洗涤。
于是获得 所需的起始物(0.48g);NMR光谱:(DMSOd6)1.33(m,2H),1.8(m, 5H),2.14(s,3H),2.76(d,2H),2.96(d,3H),3.85(s,3H), 3.92(d,2H),7.03(s,1H),7.51(s,1H),7.84(q,1H),8.31(s, 1H)。
                     实施例6 1-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3-(2- 甲基苄基)脲 用与实施例3所述类似的方法,异氰酸(2-甲基苄基)酯与4-氨 基-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉反应。
所得固体在 硅胶上通过柱色谱纯化,用二氯甲烷、甲醇和1%氢氧化铵水溶液的渐 增极性混合物作为洗脱剂。
于是获得标题化合物;NMR光谱:(CDCl3) 1.39-1.56(m,2H),1.84-2.04(m,5H),2.29(s,3H),2.39(s,3H), 2.9(d,2H),3.92(s,3H),4.03(d,2H),4.66(d,2H),7.21(m,4H), 7.34(m,2H),8.6(s,1H),8.74(s,1H),10.44(t,1H);质谱:M+H+450。
                     实施例7 1-(2,6-二氯苯基)-3-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)脲 将异氰酸(2,6-二氯苯基)酯(0.075g)加入到4-氨基噻吩并 [3,2-d]嘧啶(Tetrahedron,1971,27,487;0.201g)和乙腈(16ml) 的混合物中并将所得混合物室温下搅拌16小时。
分离此沉淀和依次 用乙醚和甲醇洗涤。
于是获得标题化合物(0.31g);NMR光谱: (DMSOd6)7.25(t,1H),7.45(d,1H),7.55(d,1H),7.95(d,1H), 8.4(s,1H),8.8(s,1H),11.7(br s,1H);质谱:M+H+ 339和341; 元素分析:实测值C,45.8;H,2.4;N,16.5;C13H8Cl2N4OS理论值 C,46.03;H,2.38;N,16.52%。
                      实施例8 (E)-3-{4-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基} 丙烯酸 在3小时内,将氯化氢气通入搅拌的、已在冰浴中冷却至0℃的 (E)-3-{4-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}丙烯 酸叔丁基酯(1.4g)的二氯甲烷(200ml)溶液中。
将此混合物蒸发,于 是获得了盐酸盐形式的标题化合物(1.3g);NMR光谱:(DMSOd6CF3COOD)6.6(d,1H,J=16Hz),7.4(t,1H),7.65(d,2H),7.95(d, 1H),7.96(s,1H),8.9(s,1H);质谱:M+H+ 409,411和413。
用作起始物的(E)-3-{4-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基}丙烯酸叔丁基酯制备如下: 将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(94g)、甲脒乙酸盐(187g)和2-羟 基乙基甲基醚(1L)的混合物搅拌并加热回流3小时。
此混合物冷却 至室温并加入水(400ml)。
将所得固体分离,用水和乙醚彻底洗涤并 真空干燥。
于是获得3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(65g);NMR 光谱:(DMSOd6)7.4(d,1H),8.15(s,1H),8.18(d,2H);质谱: M+Na+ 175。
将部分(20g)所得物质、亚硫酰氯(250ml)和DMF(1ml)的混合 物加热回流2小时。
此混合物蒸发。
加入甲苯并将此混合物蒸发。
将 此残余固体在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。
有机层依次 用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
所得固体用石油醚(b.p. 60-80℃)研磨,再分离并真空干燥。
于是获得4-氯噻吩并[3,2-d] 嘧啶(18.5g);NMR光谱:(CDCl3)7.65(d,1H),8.1(d,1H),9.0(s, 1H);质谱:M+ 170和172。
将部分(17g)所得物质溶解于DMF(100ml)。
加入甲硫醇钠(9.1 g)并将此混合物室温下搅拌1.5小时。
此混合物在乙酸乙酯和水之间 分配。
有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,并通过柱色谱在硅胶上纯 化,用9∶1二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。
于是获得4- 甲硫基噻吩并[3,2-d]嘧啶(16.5g);NMR光谱:(CDCl3)2.76(s,3H), 7.5(d,1H),7.85(d,1H),8.97(s,1H)。
将部分(5.5g)所得物质溶解于THF(20ml)并冷却至-78℃。
加 入二异丙基氨化锂溶液[用二异丙基胺(10.5ml)和正丁基锂(2.5M在 THF中;30ml)制备]并在-78℃下将此混合物搅拌1小时。
加入DMF(7 ml)将此混合物升温至室温并搅拌16小时。
所得混合物在乙酸乙酯和 饱和氯化铵水溶液之间分配。
蒸发有机层并将此残余物在硅胶上进行 柱色谱纯化,用9∶1二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。
于 是获得6-甲酰基-4-甲硫基噻吩并[3,2-d]嘧啶(4.1g);NMR光谱: (CDCl3)2.78(s,3H),8.13(s,1H),9.04(s,1H),10.23(s,1H); 质谱:M+H+ 211。
将叔丁氧羰基亚甲基三苯基正磷(20.6g)分批加入到6-甲酰基- 4-甲硫基噻吩并[3,2-d]嘧啶(9.6g)的二氯甲烷(500ml)溶液中并将 此混合物室温下搅拌16小时。
此混合物浓缩至其原体积的一半并倒 入硅胶柱上。
将此柱开始用二氯甲烷洗脱,接着用19∶1二氯甲烷和 乙酸乙酯的混合物洗脱。
所得物质用石油醚(b.p.60-80℃)研磨,再 分离并真空干燥。
于是获得(E)-3-(4-甲硫基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6- 基)丙烯酸叔丁基酯(12g);NMR光谱:(CDCl3)1.54(s,9H),2.76(s, 3H),6.42(d,1H,J=15Hz),7.53(s,1H),7.8(d,1H),8.94(s, 1H);质谱:M+H+ 308。
将部分(2.9g)所得物质溶解于二氯甲烷(200ml)并加入间氯过 氧化苯甲酸(70%;9.25g)。
所得混合物室温下搅拌2小时。
此混合 物用亚硫酸氢钠水溶液洗涤。
有机层用稀(5%)碳酸氢钠水溶液和用盐 水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
于是获得(E)-3-(4-甲基磺酰基噻吩 并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙烯酸叔丁基酯(3.1g);NMR光谱:(CDCl3) 1.55(s,9H),3.39(s,3H),6.6(d,1H,J=16Hz),7.71(s,1H), 7.85(d,1H),9.3(s,1H)。
将所得砜(3g)的THF(100ml)溶液在0℃下冷却,并将气体氨通 入此溶液2小时。
将此混合物蒸发并用乙醚研磨此残余物。
所得固体 在硅胶上通过柱色谱纯化,用49∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗 脱剂。
于是获得(E)-3-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙烯酸叔丁 基酯(1.7g);NMR光谱:(CDCl3)1.55(s,9H),5.25(br s,2H), 6.38(d,1H,J=16Hz),7.51(s,1H),7.76(d,1H),8.6(s,1H); 质谱:M+H+ 277。
将所得物质、异氰酸(2,6-二氯苯基)酯(1.41g)和二氯甲烷(250 ml)的混合物室温下搅拌3小时。
加入水并分离此有机层,用水和盐 水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化, 用49∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得(E)-3-{4- [3-(2,6-二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}丙烯酸叔丁基酯 (1.5g);NMR光谱:(CDCl3)1.57(s,9H),6.29(d,1H,J=16Hz), 7.3(t,1H),7.53(d,2H),7.55(s,1H),7.74(d,1H),8.8(s,1H), 9.95(br s,1H),11.8(br s,1H);质谱:M+H+ 465,467 & 469。
                      实施例9 (E)-3-{4-[3-(2,6-二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6- 基}-N-(2-哌啶子基乙基)丙烯酰胺 将二苯基磷酰基叠氮化物(0.085ml)加入到(E)-3-{4-[3-(2,6- 二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}丙烯酸盐酸盐(0.11g)、 2-哌啶子基乙胺(0.064g)、三乙胺(0.07ml)和DMF(1.5ml)的混合 物中。
将此混合物室温下搅拌16小时。
将此混合物蒸发并将此残余 物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增极性二氯甲烷和甲醇的混合物作 为洗脱剂。
用乙醚研磨所得物质,分离,用乙醚洗涤并真空干燥。
于 是获得标题化合物(0.087g);NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.3- 1.5(m,1H),1.6-1.8(m,4H),1.85(d,2H),2.95(t,2H),3.2(t, 2H),3.55(d,2H),3.6(t,2H),6.82(d,1H,J=16Hz),7.4(t,1H), 7.6(d,1H),7.86(s,1H),7.86(d,1H),8.95(s,1H);质谱:M+H+519和521。
                     实施例10 用与实施例9所述类似的方法,适当的胺与(E)-3-{4-[3-(2,6- 二氯苯基)脲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基}丙烯酸反应得到表II中 描述的化合物。
                       表II     编号
    Ra
    Rb
    注
    1
    2-二甲基氨基乙基
    氢
    (a)
    2
    3-二甲基氨基丙基
    氢
    (b)
    3
 2-吡咯烷-1-基乙基
    氢
    (c)
    4
 3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基
    氢
    (d)
    5
 3-吗啉代丙基
    氢
    (e)
    6
 3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基
    氢
    (f)
    7
 3-咪唑-1-基丙基
    氢
    (g)
    8
 4-吡啶基甲基
    氢
    (h)
    9
 2-(2-吡啶基)乙基
    氢
    (i)
    10
 2-(2-吡啶基)乙基
    甲基
    (j)
注 (a)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)2.9(s,6H), 3.25(t,2H),3.6(t,2H),6.9(d,1H,J=16Hz),7.42(t,1H), 7.65(d,2H),7.85(d,1H),7.88(s,1H),9.05(s,1H);质谱:M+H+479和481。
(b)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.8-1.9(m, 2H),2.81(s,3H),3.15(m,2H),3.3(t,2H),6.84(d,1H,J=19 Hz),7.45(t,1H),7.6(d,2H),7.81(d,1H),7.85(s,1H),9.02(s, 1H);质谱:M+H+ 493和495。
(c)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.8-1.95(m, 2H),1.95-2.1(m,2H),3.0-3.15(m,2H),3.3(t,2H),3.55(t,2H), 3.55-3.7(m,2H),6.8(d,1H),7.42(t,1H),7.6(d,2H),7.82(d, 1H),7.84(s,1H),8.9(s,1H);质谱:M+H+ 505和507。
(d)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.65-1.75(m, 2H),1.9-2.0(m,2H),2.3(t,2H),3.25(t,2H),3.3(t,2H), 3.4(t,2H),6.25(d,1H,J=16Hz),7.42(t,1H),7.62(d,2H), 7.81(d,1H),7.85(s,1H),9.12(s,1H);质谱:M+H+ 533和535。
(e)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.85-2.0(m, 2H),3.0-3.25(m,4H),3.3(t,2H),3.5(d,2H),3.7(t,2H), 4.0(d,2H),6.9(d,1H,J=16Hz),7.45(t,1H),7.61(d,2H), 7.85(d,1H),7.87(s,1H),9.08(s,1H);质谱:M+H+ 535和537。
(f)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)1.85-2.0(m, 2H),2.95(s,3H),3.2-3.4(m,6H),3.4-4.0(br m,6H),6.85(d, 1H,J=14Hz),7.42(t,1H),7.65(d,2H),7.82(d,1H),7.85(s, 1H),9.0(s,1H);质谱:M+H+ 548和550。
(g)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)2.0-2.1(m, 2H),3.25(t,2H),4.25(t,2H),6.75(d,1H,J=15Hz),7.2-7.3(d, 1H),7.4(t,2H),7.6(d,2H),7.85(m,2H),8.9(s,1H),9.2(s, 1H);质谱:M+H+ 516。
(h)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)4.75(br s, 2H),6.95(d,1H,J=15Hz),7.4(t,1H),7.6(d,1H),7.85(s,1H), 7.87(d,1H),8.05(d,2H),8.9(d,2H),8.93(s,1H);质谱:M+H+499和501。
(i)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)3.25(t,2H), 3.7(t,2H),6.8(d,1H,J=15Hz),7.42(t,1H),7.62(d,2H), 7.75(d,1H),7.83(s,1H),8.0(t,1H),8.05(d,1H),8.58(t,1H), 8.9(d,1H),9.0(s,1H);质谱:M+H+ 513和515。
(j)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6和CF3COOD)3.4(s,3H), 5.0(s,2H),7.35-7.5(m,2H),7.61(d,2H),7.8(d,1H),7.98(s, 1H),7.85-8.1(m,2H),8.6(t,1H),8.9(d,1H),9.0(s,1H);质 谱:M+H+ 513和515。
                     实施例11 1-苄基-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基] 脲 用类似于实施例1描述的方法,不同的是将此反应混合物加热至 35℃,保持16小时,异氰酸苄基酯与4-氨基-6-甲氧基-7-(N-甲基 哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉反应得到标题化合物;NMR光谱:(DMSOd6): 1.3-1.5(m,2H),1.8-1.9(m,4H),1.95(t,1H),2.2(s,3H), 2.8(br d,2H),3.9(br s,3H),4.0(br d,2H),4.5(br d,2H), 7.2-7.3(m,2H),7.3-7.4(m,4H),8.0(br s,1H),8.55(br s,1H), 10.2-10.5(br s,1H),10.4(t,1H);质谱:M+H+ 436。
                     实施例12 1-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3-苯 乙基脲 用与实施例3所述类似的方法,异氰酸苯乙基酯与4-氨基-6-甲 氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉反应得到标题化合物;NMR 光谱:(CDCl3)1.48(m,2H),1.98(m,5H),2.29(s,3H),2.91(m, 4H),3.7(q,2H),4.02(d,5H),7.28(m,部分被CHCl3峰隐藏), 8.47(s,1H),8.65(s,1H),10.1(s,1H);质谱:M+H+ 450。
                     实施例13 用类似于实施例1描述的方法,不同的是,除非另行说明,氯仿 代替二氯甲烷作为反应溶剂,适当的4-氨基喹唑啉与适当的异氰酸 酯反应得到表III中描述的化合物。
                        表III 编号
  R6
  R7
  (R2)n
  注
  1
  甲氧基
  N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  4-氯
  (a)
  2
  甲氧基
  N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  3,4-二氯
  (b)
  3
  甲氧基
  N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  3,5-二氯
  (c)
  4
  甲氧基
  N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  4-溴
  (d)
  5
  甲氧基
  N-甲基哌啶-4-基甲氧基
  4-硝基
  (e)
注 (a)DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱: (CDCl3)1.48(m,2H),1.97(m,5H),2.29(s,3H),2.91(m,2H), 3.81(s,3H),4.04(d,2H),7.25(s,2H),7.3(d,2H),7.57(d,2H), 8.73(s,1H),8.91(s,1H),12.5(s,1H);质谱:M+H+ 456和458。
(b)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.51(m,2H),1.92(m, 5H),2.3(s,3H),2.92(d,2H),3.9(s,3H),4.03(d,2H),7.2(s, 1H),7.24(s,部分被CHCl3峰隐藏),7.41(m,2H),7.82(s,1H), 8.55(s,1H),8.74(s,1H),12.55(s,1H);质谱:M+H+ 490和492。
(c)DMF代替二氯甲烷作为反应溶剂。
产物数据如下:NMR光谱: (CDCl3)1.48(m,2H),1.95(m,5H),2.28(s,3H),2.95(d,2H), 3.91(s,3H),4.03(d,2H),7.11(s,1H),7.26(s,2H),7.58(s, 2H),8.63(s,1H),8.75(s,1H),12.7(s,1H);质谱:M+H+ 490 和492。
(d)二氯甲烷用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持 16小时。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.2-1.4(m,2H), 1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.8(d,2H),3.9(br s,3H),4.0(br d,2H),7.2(s,1H),7.4-7.45(m,2H),7.5-7.55(m, 2H),7.6-7.7(m,2H),8.0(br s,1H),8.7(br s,1H);质谱:M+H+500和502。
(e)二氯甲烷用作反应溶剂并将此反应混合物加热至35℃,保持 16小时。
产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.3-1.4(m,2H), 1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.7(d,2H),3.9(s, 3H),4.0(br d,2H),7.2(s,1H),7.8(d,2H),7.9(s,1H),8.1(d, 2H),8.6(br s,1H),10.2-10.5(br s,1H),12.3-12.7(br s,1H); 质谱:M+H+ 467。
实施例14 1-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3-(反 式-2-苯基环丙基)脲 将异氰酸(反式-2-苯基环丙基)酯(0.2ml)加入到搅拌的、4- 氨基-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(0.1g)和氯仿 (3ml)的混合物中,并将所得混合物室温下搅拌20小时。
此反应混 合物用氯仿(3ml)稀释并加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂(0.5 g)。
此混合物室温下搅拌1小时。
将此混合物过滤并蒸发此滤液。
将 此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增极性二氯甲烷和2M氨的 甲醇溶液的混合物作为洗脱剂。
于是获得标题化合物(0.11g);NMR 光谱:(CDCl3)1.24-1.38(m,2H),1.41-1.57(m,2H),1.87-2.05(m, 5H),2.21(m,1H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.05(m,1H),3.97(s, 3H),4.04(d,2H),7.1-7.26(m,6H部分被CHCl3峰隐藏),7.34(m, 1H),8.66(s,1H),8.72(s,1H),10.31(s,1H);质谱:M+H+ 462。
                     实施例15 1-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3- [(S)-(-)-α-甲基苄基]脲 用类似于实施例14描述的方法,异氰酸[(S)-(-)-α-甲基苄基] 酯与4-氨基-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉反应得到 标题化合物;NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.56(m,2H),1.61(d,3H), 1.84-2.05(m,5H),2.31(s,3H),2.91(d,2H),3.88(s,3H), 4.04(d,2H),5.2(m,1H),7.23(d,2H),7.3-7.41(m,5H),8.66(s, 1H),8.7(s,1H),10.58(s,1H);质谱:M+H+ 450。
                     实施例16 1-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3- [(R)-(+)-α-甲基苄基]脲 用类似于实施例14描述的方法,异氰酸[(R)-(+)-α-甲基苄基] 酯与4-氨基-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉反应得到 标题化合物;NMR光谱:(CDCl3)1.39-1.56(m,2H),1.64(d,3H), 1.86-2.05(m,5H),2.3(s,3H),2.9(d,2H),3.9(s,3H),4.01(d, 2H),5.19(m,1H),7.24(d,2H),7.32-7.41(m,5H),8.44(s,1H), 8.67(s,1H),10.5(s,1H);质谱:M+H+ 450。
                     实施例17 1-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3-[1- (1-萘基)乙基]脲 用类似于实施例14描述的方法,异氰酸[1-(1-萘基)乙基]酯与 4-氨基-6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉反应,得到标 题化合物;NMR光谱:(CDCl3)1.41-1.57(m,2H),1.76(m,部分被 水峰隐藏),1.86-2.05(m,5H),2.02(s,3H),2.91(s,2H),3.87(s, 3H),4.02(d,2H),5.95(s,1H),7.19(s,1H),7.23(s,1H), 7.39-7.52(m,3H),7.6(d,1H),7.71(d,1H),7.84(m,1H),8.12(m, 1H),8.57(s,1H),8.64(s,1H),10.67(t,1H);质谱:M+H+ 500。
                       实施例18 1-(3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-3-(2,6-二氯苯基)脲 将4-氨基-3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉(0.115g)的DMF(2ml)溶 液加入到搅拌的、氢化钠(50%矿物油分散液;0.04g)和DMF(3ml) 的混合物中并将此混合物室温下搅拌20分钟。
加入异氰酸(2,6-二 氯苯基)酯(0.17g)并将此混合物室温下搅拌20小时。
加入第二批 氢化钠分散液(0.08g),20分钟后,接着再加入异氰酸(2,6-二氯 苯基)酯(0.3g)。
再将此反应混合物搅拌2小时。
加入甲醇(1ml) 并将此混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)之间分配。
蒸发此有机 层。
将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化,用渐增极性乙酸乙酯和甲 醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得标题化合物(0.03g);NMR光谱: (DMSOd6)4.05(s,6H),7.4-7.8(m,4H),8.08(s,2H),9.22(s,1H); 质谱:M+H+ 417 & 419。
用作起始物的4-氨基-3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉制备如下: 将4-氯-3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉(国际专利申请WO 98/43960; 1.24g)和1M氨气的异丙醇(20ml)溶液的混合物密封于Carius试管 中并加热至120℃,保持16小时。
此混合物冷却至室温。
加入饱和碳 酸氢钠水溶液(50ml)并将此混合物搅拌15分钟。
分离此沉淀,用 水(50ml)洗涤并干燥。
于是获得所需的起始物(0.93g);NMR光谱: (DMSOd6)3.88(s,3H),3.9(s,3H),7.2(s,1H),7.63(s,2H), 7.69(s,1H),8.38(s,1H);质谱:M+H+ 230。
                    实施例19 用类似于实施例14描述的方法,适当的4-氨基喹唑啉,除非另 行说明,与异氰酸[(R)-(+)-α-甲基苄基]酯反应得到表IV描述的化 合物。
                          表IV     编号
  R6
    R7
    Z
    注
    1
  甲氧基
    2-吡咯烷-1-基乙氧基
    O
    (a)
    2
  甲氧基
    2-哌啶子基乙氧基
    O
    (b)
    3
  甲氧基
    2-哌啶子基乙氧基
    O
    (c)
    4
  甲氧基
    2-吗啉代乙氧基
    O
    (d)
    5
  甲氧基
    2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基
    O
    (e)
    6
  甲氧基
    3-吡咯烷-1-基丙氧基
    O
    (f)
    7
  甲氧基
    3-哌啶子基丙氧基
    O
    (g)
    8
  甲氧基
    3-吗啉代丙氧基
    O
    (h)
    9
  甲氧基
    3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
    O
    (i)
    10
  甲氧基
    2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基
    O
    (j)
    11

  3-哌啶子基
  丙氧基
    甲氧基

    O

    (k)

    12
  甲氧基
    N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    S
    (l)
注 (a)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.63(d,3H),1.87(s, 4H),2.74(s,4H),3.07(t,2H),3.98(s,3H),4.34(t,2H), 5.18(m,1H),7.19-7.4(m,7H),8.68(d,2H),10.54(d,1H);质 谱:M+H+ 436。
(b)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.47(m,2H),1.66(d, 7H),2.54(t,4H),2.9(t,2H),3.89(s,3H),4.3(t,2H),5.19(m, 1H),7.2-7.4(m,7H),8.68(s,1H),8.8(s,1H),10.55(d,1H); 质谱:M+H+ 450。
(c)用异氰酸[(S)-(-)-α-甲基苄基]酯代替异氰酸[(R)-(+)-α- 甲基苄基]酯。
产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.47(m,2H), 1.62(m,7H),2.56(s,4H),2.9(t,2H),3.88(s,3H),4.31(t,2H), 5.17(m,1H),7.19-7.41(m,7H),8.68(s,1H),8.8(s,1H), 10.55(d,1H);质谱:M+H+ 450。
(d)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4(d,3H),2.65(t, 4H),3.05(t,2H),3.75(t,4H),3.87(s,3H),4.31(t,2H), 5.18(m,1H),7.14(d,2H),7.19-7.41(m,5H),8.68(s,1H), 8.85(s,1H),10.54(d,1H);质谱:M+H+ 452。
(e)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.63(d,3H),3.46(t, 2H),3.75(m,4H),3.93(s,3H),4.29(t,2H),4.61(s,1H), 5.17(m,1H),7.2-7.41(m,7H),8.57(s,1H),8.67(s,1H),10.5(d, 1H);质谱:M+H+ 451。
(f)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.62(d,3H),1.87(s, 4H),2.2(m,2H),2.7(s,4H),2.8(t,2H),3.91(s,3H),4.24(t, 2H),5.18(m,1H),7.2-7.27(m,2H),7.29-7.32(m,5H),8.44(s, 1H),8.67(s,1H),10.47(d,1H);质谱:M+H+ 450。
(g)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.39(m,2H),1.62(d, 3H),1.9(s,4H),2.39(t,2H),2.8-3.01(br m,6H),3.9(s,3H), 4.24(t,2H),5.14(m,1H),7.1-7.44(m,7H),8.45(s,1H),8.65(s, 1H),10.45(d,1H);质谱:M+H+ 464。
(h)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.62(d,3H),2.13(m, 2H),2.59(m,6H),3.85(t,4H),3.91(s,3H),4.26(t,2H), 5.18(m,1H),7.2-7.4(m,7H),8.5(s,1H),8.77(s,1H),10.5(d, 1H);质谱:M+H+ 466。
(i)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.62(d,3H),1.76(s, 4H),2.1(m,2H),2.31(s,3H),2.4-2.6(m,6H),3.92(s,3H), 4.24(t,2H),5.19(m,1H),7.21-7.41(m,7H),8.49(s,1H), 8.68(s,1H),10.5(d,1H);质谱:M+H+ 479。
(j)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.59(d,3H),3.39(s, 3H),3.6(m,2H),3.76(m,2H),3.87(s,3H),4.0(t,2H),4.36(t, 2H),5.21(m,1H),7.19-7.39(m,7H),8.69(s,1H),8.97(s,1H), 10.58(d,1H);质谱:M+H+ 441。
(k)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.38(br s,2H),1.53(m, 6H),2.0(m,2H),3.3-3.53(br s,6H),3.95(s,3H),4.17(t,2H), 5.04(m,1H),7.25(s,1H),7.37(br m,5H),8.02(s,1H),8.65(s, 1H),10.1(s,1H),10.5(d,1H);质谱:M+H+ 464。
(1)4-氨基喹唑啉与异硫氰酸[(R)-(+)-α-甲基苄基]酯反应。
产 物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.42-1.57(m,2H),1.71(d,3H), 1.86-2.06(m,5H),2.31(s,3H),2.92(d,2H),4.02(m,5H), 5.69(m,1H),6.98(s,1H),7.24-7.31(m,2H),7.34-7.47(m,4H), 8.54(s,1H),8.65(s,1H),12.57(d,1H);质谱:M+H+ 466。
                     实施例20 用与实施例5所述类似的方法,适当的4-氨基喹唑啉与适当的异 氰酸酯反应得到表V中描述的化合物。
                       表V   编号
    R6
    R7
(R2)n
    注
  1

    甲氧基

    3-(4-叔丁氧羰基氨基
    甲基哌啶-1-基)丙氧基
2,6-二氯

    (a)

    2

    甲氧基

    3-(4-叔丁氧羰基氨基
    甲基哌啶-1-基)丙氧基
2,6-二氟

  (b)

    3

    甲氧基

    3-(4-叔丁氧羰基氨基
    甲基哌啶-1-基)丙氧基
2,6-二甲

  (c)

    4

    甲氧基

    3-(4-叔丁氧羰基氨基
    甲基哌啶-1-基)丙氧基
2-氯-6-
甲基
  (d)

注 (a)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.2-1.35(m,2H), 1.43(s,9H),1.6-1.72(m,3H),1.94(t,2H),2.0-2.15(m,2H), 2.52(t,2H),2.9(d,2H),3.02(t,2H),3.6(s,3H),4.23(t,2H), 4.6(s,1H),7.1-7.3(m,3H),7.38-7.43(m,2H),8.7(s,1H), 9.38(s,1H),12.38(s,1H);质谱:M+H+ 633和635。
用作起始物的4-氨基-7-[3-(4-叔丁氧羰基氨基甲基哌啶-1-基) 丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉制备如下: 将4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉 (0.486g)、4-(叔丁氧羰基氨基甲基)哌啶(Chemical Abstracts登记 号No.135632-53-0,例如美国专利5864039;0.252g)、碳酸钾(0.7g) 和DMF(10ml)的混合物在45℃下搅拌20小时。
蒸发溶剂并将此残余 物与水(20ml)搅拌。
分离残余的固体并通过柱色谱在硅胶上纯化,用 渐增极性的二氯甲烷和2N氨的甲醇溶液的混合物作为洗脱剂。
于是 得到4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-[3-(4-叔丁氧羰基氨基甲基哌啶-1- 基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉,为树脂状固体(0.4g)。
NMR光谱: (CDCl3)1.22-1.4(m,2H),1.44(s,9H),1.69(m,3H),1.98(t,2H), 2.12(m,2H),2.56(t,2H),2.9-3.1(m,4H),4.04(s,3H),4.26(t, 2H),4.6(br s,1H),7.22(m,1H),7.3-7.45(m,3H),7.51(s,1H), 8.67(s,1H);质谱:M+H+ 619和621。
将部分(0.2g)所得物质和氨的异丙醇(32ml)饱和溶液的混合物 密封于Carius试管中并在110℃加热20小时。
将此混合物冷却至室 温并蒸发溶剂。
将此残余物与2N氢氧化钠水溶液(5ml)、二氯甲烷 (18ml)和甲醇(2ml)的混合物一起搅拌1小时。
分离此固体并干燥。
于是获得所需的起始物(0.046g);NMR光谱:(DMSOd6)1.0-1.15(m, 2H),1.4(m,1H),1.45(s,9H),1.56(d,2H),1.75-1.85(m,4H), 2.39(d,2H),2.74-2.9(m,4H),3.85(s,3H),4.09(t,2H), 6.75(br s,1H),7.02(s,1H),7.32(s,2H),7.54(s,1H),8.24(s, 1H);质谱:M+H+ 446。
(b)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.0-1.2(m,2H), 1.25-1.3(m,1H),1.35(s,9H),1.58(d,2H),1.8-2.0(m,4H), 2.42(t,2H),2.7-2.9(m,4H),3.95(s,3H),4.21(t,2H),6.76(t, 1H),7.1-7.5(m,4H),8.04(s,1H),8.67(s,1H),10.6(s,1H), 11.8(s,1H);质谱:M+H+ 601。
(c)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.2-1.4(m,3H),1.43(s, 9H),1.9-2.15(m,4H),2.33(s,6H),2.52(t,2H),2.92(d,4H), 3.02(t,2H),3.38(s,3H),4.21(t,2H),4.6(s,1H),7.05-7.15(m, 4H),7.48(s,1H),8.66(s,1H),9.64(s,1H),11.9(s,1H);质 谱:M+H+ 593。
(d)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.22-1.35(m,3H), 1.42(s,9H),1.7(m,2H),1.95(t,2H),2.09(m,2H),2.35(s,3H), 2.52(t,2H),2.91(d,2H),3.02(t,2H),3.5(s,3H),4.22(t,2H), 4.6(s,1H),7.17(m,2H),7.25-7.35(m,2H),7.46(s,1H),8.69(s, 1H),9.54(s,1H),12.2(s,1H);质谱:M+H+ 613和615。
                     实施例21 1-{7-[3-(4-氨基甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4- 基}-3-(2,6-二氯苯基)脲 将1-{7-[3-(4-叔丁氧羰基氨基甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧 基喹唑啉-4-基}-3-(2,6-二氯苯基)脲(0.075g)、三氟乙酸(0.35ml) 和氯仿(1.5ml)的混合物室温下搅拌40分钟。
将此混合物蒸发并将 此残余物在1N氢氧化钠水溶液(3ml)中搅拌1小时。
将所得固体分 离并干燥。
于是获得标题化合物(0.037g);NMR光谱:(DMSOd6) 1.12(m,3H),1.62-1.7(m,2H),1.9(t,2H),2.0(m,4H), 2.38-2.54(m,4H),2.92(m,2H),3.3(m,部分被水信号隐藏), 3.95(s,3H),4.26(t,2H),7.28(s,1H),7.41(t,1H),7.62(d, 2H),8.06(s,1H),8.66(s,1H);质谱:M+H+ 533和535。
                     实施例22 1-{7-[3-(4-氨基甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4- 基}-3-(2,6-二氟苯基)脲 用与实施例21所述类似的方法,1-{7-[3-(4-叔丁氧羰基氨基甲 基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}-3-(2,6-二氟苯基)脲 与三氟乙酸反应,得到标题化合物;NMR光谱:(DMSOd6)1.0-1.4(m, 3H),1.7(d,2H),1.9-2.1(m,6H),2.4(m,2H),2.9(d,2H),3.3(s, 部分被水信号隐藏),4.0(s,3H),4.24(t,3H),5.0-7.0(br m,1H), 7.2-7.4(m,4H),8.05(s,1H),8.68(s,1H),11.75(s,1H);质 谱:M+H+ 501。
                     实施例23 1-{7-[3-(4-氨基甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4- 基}-3-(2,6-二甲基苯基)脲 用与实施例21所述类似的方法,1-{7-[3-(4-叔丁氧羰基氨基甲 基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}-3-(2,6-二甲基苯基) 脲与三氟乙酸反应,得到标题化合物;NMR光谱:(DMSOd6)1.0-2.0(m, 9H),2.23(s,6H),2.4(m,2H),2.7-2.9(m,4H),3.1-3.5(部分 被水信号隐藏),3.93(s,3H),4.18(t,2H),6.9-7.15(m,4H), 7.23(s,1H),8.03(s,1H),8.62(s,1H),11.7(s,1H);质谱:M+H+493。
                     实施例24 1-{7-[3-(4-氨基甲基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4- 基}-3-(2-氯-6-甲基苯基)脲 用与实施例21所述类似的方法,1-{7-[3-(4-叔丁氧羰基氨基甲 基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}-3-(2-氯-6-甲基苯基) 脲与三氟乙酸反应,得到标题化合物;NMR光谱:(DMSOd6)1.0-1.3(m, 3H),1.63(d,2H),1.7-2.0(m,4H),2.28(s,3H),2.4(m,2H), 2.86(d,2H),3.1-3.5(部分被水信号隐藏),3.94(s,3H),4.19(t, 2H),7.1-7.4(m,4H),8.06(s,1H),8.66(s,1H),11.85(s,1H); 质谱:M+H+ 513和515。
                     实施例25 用类似于实施例1描述的方法,适当的4-氨基喹唑啉与适当的异 氰酸酯反应得到表VI描述的化合物。
                          表VI   编号
    R6
  R7
(R2)n
  注
  1
    3-吗啉代丙氧基
  甲氧基
2-甲基
  (a)
  2
    3-吗啉代丙氧基
  甲氧基
2,6-二氯
  (b)
  3
    3-吗啉代丙氧基
  甲氧基
2,6-二氟
  (c)
  4
    3-吗啉代丙氧基
  甲氧基
2,6-二甲基
  (d)
  5
    3-哌啶子基丙氧基
  甲氧基
2,6-二氯
  (e)
  6
    3-哌啶子基丙氧基
  甲氧基
2,6-二氟
  (f)
  7
    3-哌啶子基丙氧基
  甲氧基
2,6-二甲基
  (g)
  8
    2-吡咯烷-1-基乙氧基
  甲氧基
2,6-二氯
  (h)
  9

    N-(3-吗啉代丙基)
    氨基甲酰基
  甲氧基

2,6-二甲基

  (i)

  10

    2-(2-甲氧基乙氧基)
    乙氧基
  甲氧基

2,6-二氯

  (j)

  11

    2-(2-甲氧基乙氧基)
    乙氧基
  甲氧基

2,6-二甲基

  (k)

注 (a)将此反应产物溶解于二氯甲烷并用氯化氢气的饱和乙醚溶液 处理。
所得盐酸盐数据如下:NMR光谱:(DMSOd6+CF3CO2D)2.35(m, 2H),2.45(s,3H),3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55(d,2H), 3.75(t,2H),4.0(m,2H),4.05(s,3H),4.4(m,2H),7.1(m,1H), 7.3(m,2H),7.5(s,1H),7.95(d,1H),8.45(s,1H),9.15(s,1H); 质谱:M+H+ 452。
用作起始物的4-氨基-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉制 备如下: 将4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉 (国际专利申请WO 96/33980,其中实施例1;6g)和6N盐酸水溶液 (120ml)的混合物搅拌并加热回流6小时。
此混合物冷却至0℃并通 过加入浓氢氧化铵水溶液小心地、在冷却下中和。
分离所得沉淀,依 次用稀氢氧化铵水溶液和水洗涤并真空干燥。
于是获得7-甲氧基- 6-(3-吗啉代丙氧基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(4.2g);NMR光谱: (DMSOd6)2.4(m,6H),3.59(t,4H),3.75(t,2H),3.9(s,3H), 4.12(t,2H),7.12(s,1H),7.43(s,1H),7.98(s,1H),12.0(br s,1H);质谱:M+H+ 320。
将部分(0.99g)所得物质、亚硫酰氯(10ml)和DMF(0.1ml)的 混合物搅拌并加热至80℃,保持1.5小时。
此混合物冷却至室温,加 入甲苯(10ml)并将此混合物蒸发。
此残余物在乙酸乙酯和水之间分 配(通过加入2N氢氧化钠水溶液将水层的酸性调节至pH7.5)。
有机 层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进行柱色 谱纯化,用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
所得固体用 己烷研磨,再分离并用乙醚洗涤。
于是获得4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗 啉代丙氧基)喹唑啉(0.614g);NMR光谱:(CDCl3)2.12(m,2H), 2.5(br s,4H),2.59(t,2H),3.73(t,4H),4.05(s,3H),4.27(t, 2H),7.33(s,1H),7.4(s,1H),8.86(s,1H)。
将4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.6g)和异丙醇 (50ml)的混合物置于Carius试管中,其在加入液氨(10ml)前被冷却 至-78℃。
将此Carius试管密封并加热至130℃,保持20小时。
将 此Carius试管冷却至室温,打开并将此混合物蒸发。
用乙醚研磨此 残余物。
于是获得4-氨基-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(含 有2.9当量的氯化铵;1.54g),其不经进一步纯化直接使用。
部分 此物质在硅胶上通过柱色谱纯化,用19∶1二氯甲烷和甲醇的混合物 作为洗脱剂。
纯化的产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.95(m,2H), 2.5(m,6H),3.6(m,4H),3.9(s,3H),4.1(m,2H),7.05(s,1H), 7.4(br s,2H),7.6(s,1H),8.25(s,1H);质谱:M+H+ 319。
(b)产物数据如下:NMR光谱:2.35(m,2H),3.15(m,2H), 3.35(m,2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.0(m,2H),4.05(s,3H), 4.35(m,2H),7.45(m,2H),7.65(m,2H),8.3(s,1H),9.05(s,1H); 质谱:M+H+ 506和508。
(c)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6+CF3CO2D)2.3(m,2H), 3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.0(m,2H), 4.05(m,5H),4.3(m,2H),7.25(m,2H),7.4(m,2H),8.25(s,1H), 9.0(s,1H);质谱:M+H+ 474。
(d)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6+CF3CO2D)2.35(m,8H), 3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.0(m,2H), 4.05(s,3H),4.35(m,2H),7.2(m,2H),7.5(s,1H),8.3(s,1H), 9.05(s,1H);质谱:M+H+ 466。
(e)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.4(br s,2H),1.55(br s,4H),2.04(br s,2H),3.26-3.48(m,6H),3.95(s,3H),4.20(t, 2H),7.32(s,1H),7.39(t,1H),7.56(m,2H),8.08(s,1H), 8.69(s,1H),10.64(s,1H),12.08(s,1H);质谱:M+H+ 504和 506。
用作起始物的4-氨基-7-甲氧基-6-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉 制备如下: 将6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO 96/15118,其实施例39;15g)、亚硫酰氯(215ml)和DMF(4.3ml) 的混合物搅拌并加热至90℃,保持4小时。
此混合物冷却至室温并蒸 发亚硫酰氯。
所得物质溶解于甲苯并将此溶液用饱和碳酸氢钠水溶液 洗涤。
此有机溶液用硫酸镁干燥并蒸发。
于是获得6-乙酰氧基-4-氯 -7-甲氧基喹唑啉(14.8g),其不经进一步纯化直接使用。
将部分部分(5g)所得物质、二苯基亚甲基胺(3.75g)、碳酸铯 (25.67g)和二甲苯(200ml)的混合物室温下搅拌30分钟。
加入外 消旋的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(1.227g)和二醋酸钯 (0.221g)并搅拌此混合物并加热至135℃,保持16小时。
此混合物 冷却至室温并加入乙醚(600ml)。
将此混合物过滤并蒸发此滤液。
于 是获得N-二苯基亚甲基-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(7.12g); 质谱:M+H+ 398。
将部分(3.09g)所得物质、浓氢氧化铵溶液(0.88g/ml,约14M; 60ml)和甲醇(120ml)的混合物室温下搅拌16小时。
此混合物蒸发。
加入甲苯(200ml)并将此混合物再次蒸发。
用乙醚(50ml)研磨此残 余物。
于是获得N-二苯基亚甲基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (0.938g);质谱:M+H+ 356。
将所得物质、3-哌啶子基丙基氯(0.55g)、碳酸钾(1.46g)和 DMF(50ml)的混合物搅拌并加热至65℃,保持16小时。
蒸发所得混 合物并将此残余物分配于乙酸乙酯和水。
将此有机溶液用饱和氯化钠 水溶液洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,将此残余物在硅胶上进行柱色谱 纯化,用渐增极性二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得N- 二苯基亚甲基-6-(3-哌啶子基丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(0.277 g);NMR光谱:(DMSOd6)1.3(br s,2H),1.42(br s,4H),1.88(t, 2H),2.28(br s,4H),2.38(t,2H),3.92(s,3H),4.07(t,2H), 7.0(s,1H),7.23(s,1H),7.2-7.65(br m,10H),8.62(s,1H);质 谱:M+H+ 481。
将所得物质、3N盐酸水溶液(2ml)和THF(14ml)的混合物室温 下搅拌3小时。
将此混合物蒸发并将此残余物用2N氢氧化钠水溶液 (10ml)处理。
分离所得沉淀,用水(10ml)洗涤并真空干燥。
于是获 得4-氨基-7-甲氧基-6-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(0.202g);NMR 光谱:(DMSOd6)1.36(br s,2H),1.47(br s,4H),1.93(t,2H), 2.25-2.43(br m,6H),3.88(s,3H),4.05(t,2H),7.04(s,1H), 7.35(br s,2H),7.55(s,1H),8.23(s,1H);质谱:M+H+ 317。
(f)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.4(br s,2H),1.53(br s,4H),2.02(br s,2H),3.24-3.47(br s,6H),3.97(s,3H), 4.23(t,2H),7.22(m,2H),7.31(s,1H),7.4(m,1H),8.05(s,1H), 8.69(s,1H),10.67(s,1H),11.82(s,1H);质谱:M+H+ 472。
(g)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.38(br s,2H),1.5(br s,4H),1.96(m,2H),2.25(s,6H),2.3-2.48(br m,6H),3.96(s, 3H),4.15(t,2H),7.14(m,3H),7.3(s,1H),8.07(s,1H),8.67(s, 1H),10.38(s,1H),11.69(s,1H);质谱:M+H+ 464。
(h)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.72(br s,4H), 2.67(br s,4H),2.97(br s,2H),3.99(s,3H),4.3(t,2H),7.31(s, 1H),7.37(t,1H),7.59(d,2H),8.07(s,1H),8.72(s,1H), 10.52(s,1H),12.06(s,1H);质谱:M+H+ 476和478。
用作起始物的4-氨基-7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑 啉由N-二苯基亚甲基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺和2-吡咯烷-1- 基乙基氯用上文中注(e)的最后两段所述相似的方法制备。
所得物质 数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.68(m,4H),2.58(m,6H),3.86(s, 3H),4.15(t,2H),7.05(s,1H),7.33(s,1H),8.24(s,1H);质 谱:M+H+ 289。
(i)氯仿用作反应溶剂。
还加入三乙胺(1当量)。
产物数据如下: NMR光谱:(CDCl3)1.99(t,2H),2.37(s,6H),2.7(m,4H),3.63(q, 2H),3.79(m,6H),4.15(s,3H),7.13(s,3H),7.4(s,1H),8.0(t, 1H),8.2(s,1H),8.79(s,1H),8.9(s,1H),11.2(s,1H);质谱: M+H+ 493。
用作起始物的4-氨基-7-甲氧基-6-[N-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰 基]喹唑啉制备如下: 将4-氨基-5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(J.Chem.Soc.Perkin I, 1979,677;4g)加入到搅拌的浓硫酸(6ml)中并将此混合物加热至 80℃,保持30分钟。
此混合物冷却至室温并倒入碎冰中。
滤出所得固体,用水充分洗涤并干燥得到4-氨基-5-氨基甲酰基 -2-羟基苯甲酸甲酯(2.8g);NMR光谱:(DMSOd6)3.83(s,3H), 6.1(s,1H),6.75(br m,2H),8.08(s,1H)。
将4-氨基-5-氨基甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(5.4g)和甲酸(50 ml)的混合物加热回流1小时。
蒸发此混合物。
加入甲苯(75ml)并将 此混合物蒸发。
固体残余物用甲醇和乙醚洗涤并干燥得到7-羟基-4- 氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酸甲酯(5.2g);NMR光谱:(DMSOd6) 4.9(s,3H),7.09(s,1H),7.39(s,1H),8.5(s,1H)。
将7-羟基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酸甲酯(17.7g)和醋酸 酐(200ml)的混合物加热至120℃,保持1.5小时。
将此混合物蒸发。
加入甲苯(75ml)并将此混合物再次蒸发。
于是获得7-乙酰氧基-4-氧 代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酸甲酯(20.7g);NMR光谱:(DMSOd6) 2.33(s,3H),3.86(s,3H),7.5(s,1H),8.28(s,1H),8.68(s,1H); 质谱:M+H+ 263。
将部分(7.2g)所得物质和亚硫酰氯(75ml)的混合物加热回流1 小时。
将过量的亚硫酰氯蒸发。
加入甲苯(50ml)并将此混合物再次 蒸发。
将此残余物溶解于二氯甲烷并用三乙胺(3.34g)处理。
将此混 合物通过硅胶柱(40g),用渐增极性二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗 脱剂。
于是获得7-乙酰氧基-4-氯喹唑啉-6-甲酸甲酯(6.88g);NMR 光谱:(CDCl3)2.43(s,3H),4.0(s,3H),7.8(s,1H),8.99(s,1H), 9.12(s,1H)。
将部分(2.74g)所得物质、2,4,6-三甲氧基苄基胺(3.86g)和二 氯甲烷(90ml)的混合物室温下放置16小时。
将此混合物过滤并将此 滤液蒸发。
用乙醚研磨此残余物。
所得固体在硅胶上通过柱色谱纯化, 用渐增极性二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得7-羟基- 4-(2,4,6-三甲氧基苄基氨基)喹唑啉-6-甲酸甲酯(3.25g);NMR光 谱:(DMSOd6)3.85(s,9H),3.98(s,3H),4.82(d,2H),6.2(s,1H), 7.25(s,1H),7.27(s,1H),8.27(s,1H),8.67(s,1H),10.73(s, 1H);质谱:M+H+ 400。
将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M在己烷中,10ml)加入到所得 物质、二-异丙基乙胺(1.26g)、甲醇(10ml)和二氯甲烷(30ml)的 混合物中并将所得混合物室温下搅拌3小时。
此反应混合物用第二份 的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(10ml)处理并再搅拌18小时。
小 心地加入硅胶(2g)并将此混合物搅拌5分钟。
将此混合物蒸发并将 此反应产物(吸附在硅胶上)在硅胶上通过柱色谱纯化,用渐增极性二 氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于是获得7-甲氧基-4-(2,4,6- 三甲氧基苄基氨基)喹唑啉-6-甲酸甲酯(1.244g);质谱:M+H+ 414。
将部分(0.295g)所得物质和N-(3-氨基丙基)吗啉(0.5ml)的混 合物搅拌并加热至150℃,保持1小时。
将此混合物在二氯甲烷和水 之间分配。
此有机溶液用硫酸镁干燥并蒸发。
将此残余物在硅胶上进 行柱色谱纯化,用渐增极性二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。
于 是获得4-(2,4,6-三甲氧基苄基氨基)-7-甲氧基-6-[N-(3-吗啉代丙 基)氨基甲酰基]喹唑啉(0.144g)质谱:M+H+ 526。
将三氟乙酸(1ml)加入到所得物质、三乙基硅烷(0.093g)和二 氯甲烷(0.15ml)的混合物中并搅拌此反应混合物并加热回流2分 钟。
将此混合物蒸发并将此残余物分配于二氯甲烷和水。
蒸发此有 机溶液得到4-氨基-7-甲氧基-6-[N-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰基]喹 唑啉(0.129g);质谱:M+H+ 346。
(j)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)3.39(s,3H),3.6(m,2H), 3.75(m,2H),3.86(m. 2H),4.02(s,3H),4.07(m,2H),7.21(t, 1H),7.29(s,1H),7.39(d,2H),7.51(s,1H),8.73(s,1H), 9.14(s,1H),12.19(s,1H);质谱:M+H+ 481和483。
用作起始物的4-氨基-7-甲氧基-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基] 喹唑啉由N-二苯基亚甲基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-胺和2-(2-甲 氧基乙氧基)乙基氯,用与上文中注(e)的最后两段所述类似的方法制 备。
在进一步的制备中,使用4-甲苯磺酸[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基] 酯。
所需的起始物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)3.4(s,3H),3.61(m, 2H),3.72(m,2H),3.93(m,2H),3.99(s,3H),4.34(m,2H), 5.67(br s,2H),7.2(s,1H),7.32(s,1H),8.5(s,1H);质谱:M+H+294。
(k)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.31(s,6H),3.38(s, 3H),3.6(m,2H),3.69(m,4H),3.85(m,2H),4.14(s,3H),7.12(m, 4H),7.58(s,1H),8.68(s,1H),9.44(s,1H),11.77(s,1H);质 谱:M+H+ 441。
                       实施例26 1-(2,6-二氯苯基)-3-[6-甲氧基-7-(6-甲基氨基-1-己炔基)喹 唑啉-4-基]脲 将1-(2,6-二氯苯基)-3-{7-[6-(N-叔丁氧羰基氨基-N-甲基氨 基)-1-己炔基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}脲(0.1g)、三氟乙酸(1ml) 和二氯甲烷(1ml)的混合物室温下搅拌1.5小时。
将此混合物蒸发并 加入氯化氢气在乙酸乙酯中的溶液。
加入甲苯并将此混合物蒸发。
乙醚研磨此残余物并将所得固体分离。
于是获得标题化合物,为盐酸 盐(0.095g);NMR光谱:(DMSOd6)1.65(m,2H),1.78(m,2H),2.55(m, 5H),2.95(m,2H),4.0(s,3H),7.38(t,1H),7.6(d,2H),7.89(s, 1H),8.16(s,1H),8.7(m,3H),10.9(br,1H),11.8(s,1H);质 谱:M+H+ 472和474。
用作起始物的1-(2,6-二氯苯基)-3-{7-[6-(N-叔丁氧羰基氨 基)-N-甲基氨基-1-己炔基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}脲制备如下: 用按照与上文中实施例2的注[115]倒数第二段所述类似的方法, 6-(N-叔丁氧羰基氨基-N-甲基氨基)-1-己炔与4-(2-溴-4-氟苯氧 基)-6-甲氧基-7-三氟甲磺酰基氧基喹唑啉反应,得到4-(2-溴-4-氟 苯氧基)-6-甲氧基-7-[6-(N-叔丁氧羰基氨基)-N-甲基氨基-1-己炔 基]喹唑啉;NMR光谱:(DMSOd6)1.4(s,9H),1.55(m,2H),1.65(m, 2H),2.57(t,2H),2.79(s,3H),3.24(t,2H),4.0(s,3H), 7.35-7.82(m,3H),7.65(s,1H),7.95(s,1H),8.6(s,1H);质 谱:M+H+ 558和560。
所得物质与氨反应,用按照与上文中实施例2的注[115]倒数第 一段所述类似的方法,不同的是此氨反应在110℃下进行而不是在 130℃下。
于是获得4-氨基-6-甲氧基-7-[6-(N-叔丁氧羰基氨基)-N- 甲基氨基-1-己炔基]喹唑啉。
所得物质与异氰酸(2,6-二氯苯基)酯用类似于实施例1描述的方 法反应。
于是获得所需的起始物;NMR光谱:(DMSOd6)1.39(s,9H), 1.55(m,2H),1.67(m,2H),2.56(m,2H),2.79(s,3H),3.2(m,2H), 3.97(s,3H),7.4(m,1H),7.6(m,2H),7.84(s,1H),8.14(s,1H), 8.75(s,1H),10.8(s,1H),11.95(s,1H)。
用作起始物的6-(N-叔丁氧羰基氨基-N-甲基氨基)-1-己炔制备 如下: 6-甲磺酰基氧基-1-己炔与甲基胺按照类似于J.Heterocyclic Chemistry,1994,31,1421描述的方法进行反应,得到6-甲基氨 基-1-己炔,其与二碳酸二-叔丁基酯按照常规方法进行反应。
                      实施例27 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]硫脲 将4-氨基-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150 mg)的DMF(4.5ml)溶液加入到氢化钠(60%矿物油分散液,0.03g) 中并将此反应混合物室温下搅拌20分钟。
加入异硫氰酸(2,6-二甲基 苯基)酯(0.162g)并将此混合物室温下搅拌20小时。
将此反应混合 物蒸发并将此残余固体在硅胶上通过柱色谱纯化,用渐增极性的二氯 甲烷和2M氨的甲醇溶液的混合物作为洗脱剂。
于是获得标题化合物 (0.112g);NMR光谱:(CDCl3)1.44-1.61(m,2H),1.87-2.08(m, 5H),2.32(s,3H),2.36(s,6H),2.94(d,2H),4.04(m,5H),7.1(s, 1H),7.19(m,3H),7.29(s,1H),8.69(s,1H),8.9(s,1H), 13.37(s,1H);质谱:M+H+ 466。
                    实施例28 用与实施例27所述类似的方法,适当的4-氨基喹唑啉与适当的 异硫氰酸酯反应,得到表VII中的化合物。
                        表VII   编号
R6
R7
(R2)n
  注
  1
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2,6-二氯
  (a)
  2
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2,6-二氟
  (b)
  3
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2-氯-6-甲基
  (c)
  4
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2,4,6-三氯
  (d)
  5
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2,6-二甲基-4-溴
  (e)
  6
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2,5-二甲基
  (f)
    7
甲氧基
  3-吡咯烷-1-基丙氧基
2,6-二氯
  (g)
    8
甲氧基
  3-吡咯烷-1-基丙氧基
2,6-二氟
  (h)
    9
甲氧基
  3-吡咯烷-1-基丙氧基
2-氯-6-甲基
  (i)
    10
甲氧基
  2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基
2,6-二甲基
  (j)
    11
甲氧基
  2-吗啉代乙氧基
2,6-二甲基
  (k)
    12
甲氧基
  3-吗啉代丙氧基
2,6-二甲基
  (l)
    13
甲氧基
  环丙基甲氧基
2,6-二甲基
  (m)
    14
甲氧基
  2-吗啉代乙氧基
2-氯-6-二甲基
  (n)
    15
甲氧基
  3-吗啉代丙氧基
2-氯-6-甲基
  (o)
    16
甲氧基
  N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2-甲基
  (p)
    17
甲氧基
  2-吡咯烷-1-基乙氧基
2,6-二甲基
  (q)
注 (a)产物数据如下:质谱:M+H+ 506和508。
(b)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.43-1.6(m,2H), 1.83-2.09(m,5H),2.33(s,3H),2.94(d,2H),4.04(m,5H), 7.0-7.14(m,4H),7.27(m,1H),7.35(m,1H),8.7(s,1H),13.49(s, 1H);质谱:M+H+ 474。
(c)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.45-1.61(m,2H), 1.87-2.11(m,5H),2.31(s,3H),2.42(s,2H),3.97(d,2H), 4.02(m,5H),7.07(s,1H),7.2-7.3(m,3H),7.38(t,1H),8.7(s, 1H),8.9(s,1H)13.51(s,1H);质谱:M+H+ 486和488。
(d)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.48-1.61(m,2H), 1.88-2.16(m,5H),2.36(s,3H),3.0(d,2H),4.07(m,5H),7.11(s, 1H),7.3(d,2H),7.43(s,1H),7.49(s,1H),8.72(s,1H)13.71(s, 1H);质谱:M+H+ 540和543。
(e)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.47-1.61(m,2H), 1.87-2.11(m,5H),2.32(d,9H),2.99(d,2H),4.04(m,5H),7.1(s, 1H),7.3(s,1H),7.32(s,1H),8.7(s,1H),8.9(s,1H),13.31(s, 1H);质谱:M+H+ 544和546。
(f)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.44-1.59(m,2H), 1.88-2.07(m,5H),2.31(s,3H),2.35(d,6H),2.94(d,2H), 4.04(m,5H),7.08(d,1H),7.2(d,1H),7.29(s,1H),7.55(s,1H), 8.68(s,1H),8.77(s,1H),13.63(s,1H);质谱:M+H+ 466。
(g)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.83(s,4H),2.21(m, 2H),2.63(s,4H),2.76(t,2H),4.03(s,3H),4.29(t,2H), 7.08(t,1H),7.27-7.33(s,2H),7.44(m,3H),8.73(s,1H), 13.7(s,1H);质谱:M+H+ 506和508。
(h)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.83(s,4H),2.2(m,2H), 2.61(s,4H),2.74(t,2H),4.04(s,3H),4.48(t,2H),6.98- 7.11(m,3H),7.27-7.41(m,3H),8.71(s,1H),13.48(s,1H);质 谱:M+H+ 474。
(i)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.8(m,4H),2.18(m,2H), 2.4(s,3H),2.55(m,4H),2.68(t,2H),4.02(s,3H),4.3(t,2H), 7.07(s,1H),7.26(m,2H),7.31(s,1H),7.37(m,1H),8.7(s,1H), 8.94(br s,1H),13.51(s,1H);质谱:M+H+ 486和488。
(j)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.35(s,6H),3.4(s,3H), 3.6(m,2H),3.87(m,2H),4.03(t,2H),4.05(s,3H),4.37(t,2H), 7.09(s,1H),7.14-7.21(m,3H),7.33(s,1H),8.68(s,1H), 8.84(s,1H),13.32(s,1H);质谱:M+H+ 457。
(k)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.36(s,6H),2.61(t, 4H),2.95(t,2H),3.77(t,4H),4.04(s,3H),4.34(t,2H), 7.11(s,1H),7.2(m,3H),7.31(s,1H),8.69(s,1H),8.9(s,1H), 13.36(s,1H);质谱:M+H+ 468。
(l)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)2.0(m,2H),2.4(s,4H), 2.45(t,2H),3.58(t,4H),4.03(s,3H),4.21(t,2H),7.18(m, 3H),7.33(s,1H),8.19(s,1H),8.71(s,1H),11.09(s,1H), 13.7(s,1H);质谱:M+H+ 482。
(m)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)0.39(m,2H),0.61(m, 2H),1.32(m,1H),2.25(s,6H),4.0(m,5H),7.17(s,3H),7.25(s, 1H),8.17(s,1H),8.72(s,1H),11.08(br s,1H),13.67(s,1H); 质谱:M+H+ 409。
(n)产物数据如下:质谱:M+H+ 488和490。
(o)产物数据如下:质谱:M+H+ 502和504。
(p)产物数据如下:质谱:M+H+ 452。
(q)产物数据如下:质谱:M+H+ 452。
                      实施例29 1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基) 喹唑啉-4-基]胍 将氧化汞(II)(0.059g)加入到1-(2,6-二甲基苯基)-3-[6-甲氧 基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]硫脲(0.105g)、2M氨 的甲醇(3ml)溶液和氯仿(1ml)的混合物中并将此反应混合物室温下 搅拌2小时。
将此混合物蒸发并将此残余物在硅胶上进行柱色谱纯化, 用渐增极性的二氯甲烷和2M氨的甲醇溶液溶液的混合物作为洗脱 剂。
于是获得标题化合物(0.074g);NMR光谱:(CDCl3)1.39-1.53(m, 2H),1.87-2.02(q,5H),2.29(s,3H),2.36(s,6H),2.9(d,2H), 4.01(m,5H),5.79(br s,1H),7.16(s,1H),7.19(m,3H),7.87(s, 1H),8.57(s,1H);质谱:M+H+ 449。
                    实施例30 用与实施例29所述相似的方法,适当的喹唑啉-4-硫脲与氨反应 得到表VIII中描述的胍。
                      表VIII   编号
  R6
    R7
    (R2)n
  注
  1
  甲氧基
    N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,6-二氯
  (a)
  2
  甲氧基
    N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,6-二氟
  (b)
  3
  甲氧基
    N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-氯-6-甲基
  (c)
  4
  甲氧基
    N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,6-二甲基-4-溴
  (d)
  5
  甲氧基
    N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2,5-二甲基
  (e)
  6
  甲氧基
    3-吡咯烷-基丙氧基
    2,6-二氯
  (f)
  7
  甲氧基
    3-吡咯烷-1-基丙氧基
    2,6-二氟
  (g)
  8
  甲氧基
    3-吡咯烷-基丙氧基
    2-氯-6-甲基
  (h)
  9
  甲氧基
    2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基
    2,6-二甲基
  (i)
  10
  甲氧基
    2-吗啉代乙氧基
    2,6-二甲基
  (j)
  11
  甲氧基
    环丙基甲氧基
    2,6-二甲基
  (k)
  12
  甲氧基
    2-吡咯烷-1-基乙氧基
    2,6-二甲基
  (l)
  13
  甲氧基
    N-甲基哌啶-4-基甲氧基
    2-甲基
  (m)
注 (a)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,100℃)1.4(m,2H), 1.78(m,3H),1.96(t,2H),2.2(s,3H),2.8(m,2H),3.76(s,3H), 4.0(d,2H),7.11(s,1H),7.28(t,2H),7.47(s,1H),7.54(d,2H), 7.98(s,1H),8.5(s,1H),9.0(br s,1H);质谱:M+H+ 489和491。
(b)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)1.34(m,2H),1.73(d, 3H),1.88(t,2H),2.16(s,3H),2.79(d,2H),3.3(s,2H),3.69(s, 3H),3.95(d,2H),7.07(s,1H),7.2(t,2H),7.34(br s,1H), 8.49(s,1H),8.74(s,1H);质谱:M+H+ 457。
(c)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.4-1.56(m,2H), 1.87-2.05(q,5H),2.3(s,3H),2.4(s,3H),2.9(d,2H), 3.98-4.05(m,5H),7.13-7.27(m,3H),7.38(m,1H),7.81(s,1H), 8.59(s,1H);质谱:M+H+ 469和471。
(d)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.38-1.54(m,2H), 1.82-2.02(q,5H),2.28(s,3H),2.32(s,6H),2.89(d,2H),4.0(m, 5H),5.7(br s,1H),7.03-7.27(m,3H),7.32(s,2H),7.81(s,1H), 8.57(s,1H);质谱:M+H+ 526和528。
(e)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.39-1.44(m,2H), 1.87-2.04(q,5H),2.29(s,3H),2.34(d,6H),2.89(d,2H), 4.02(m,5H),6.19(br s,1H),7.05(d,1H),7.14(s,2H),7.2(d, 1H),7.84(s,1H),8.57(s,1H);质谱:M+H+ 449。
(f)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.8(m,4H),2.17(m,2H), 2.53(s,4H),2.67(t,2H),3.99(s,3H),4.25(t,2H),7.1(t,1H), 7.2(s,1H),7.41(d,1H),7.51(s,1H),8.57(s,1H);质谱:M+H+489和491。
(g)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.79(m,4H),2.14(m, 2H),2.53(m,4H),2.67(t,2H),3.97(s,3H),4.24(t,2H), 7.03(t,2H),7.2(m,2H),7.63(s,1H),8.59(s,1H);质谱:M+H+457。
(h)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)1.79(m,4H),2.15(m, 2H),2.4(s,3H),2.56(s,4H),2.68(t,2H),3.98(s,3H),4.26(t, 2H),6.13(br s,1H),7.14-7.26(m,3H),7.37(m,1H),7.82(s, 1H),8.58(s,1H);质谱:M+H+ 469和471。
(i)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)2.35(s,6H),3.4(s,3H), 3.61(m,2H),3.77(m,2H),3.99(m,5H),4.34(t,2H),5.76(br s,1H),7.17(m,4H),7.87(s,1H),8.56(s,1H);质谱:M+H+ 440。
(j)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,100℃)2.29(s,6H), 2.53(m,4H),2.79(t,2H),3.6(t,4H),3.74(s,3H),4.22(t,2H), 7.09(s,1H),7.16(s,3H),7.51(s,1H),7.7(s,2H),8.45(s,1H), 8.88(br s,1H);质谱:M+H+ 451。
(k)产物数据如下:NMR光谱:(CDCl3)0.34(m,2H),0.63(m, 2H),1.37(m,1H),2.28(s,6H),3.93(d,2H),3.97(s,3H), 5.9(br m,1H),7.07(s,1H),7.12(m,4H),7.79(s,1H),8.48(s, 1H);质谱:M+H+ 392。
(l)产物数据如下:质谱:M+H+ 435。
(m)产物数据如下:质谱:M+H+ 435。
                     实施例31 1-[6-甲氧基-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3- [(R)-(+)-甲基苄基]胍 用与实施例29所述相似的方法,1-[6-甲氧基7-(N-甲基哌啶- 4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3-[(R)-(+)-α-甲基苄基]硫脲与氨反应, 得到标题化合物;NMR光谱:(CDCl3)1.38-1.42(m,2H),1.61(d, 3H),1.86-2.01(q,5H),2.29(s,3H),2.89(d,2H),3.95(m,3H), 4.0(d,2H),4.7(q,1H),6.5(br s,1H),7.12(s,1H),7.29- 7.31(m,5H),7.79(s,1H),8.53(s,1H);质谱:M+H+ 449。
                       实施例32 1-(2-氨基苯基)-3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)脲 将1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-(2-硝基苯基)脲(0.18 g)、10%钯炭催化剂(0.023g)和DMF(10ml)的混合物室温下在氢气 氛下搅拌16小时。
此反应混合物过滤并将此滤液蒸发。
所得胶状物 用乙酸乙酯研磨,于是获得标题化合物,为固体(0.137g);NMR光 谱:(DMSOd6)3.85-3.95(br s,8H),6.63(t,1H),6.81(d,1H), 6.91(t,1H),7.25(s,1H),7.47(d,1H),8.05(s,1H),8.64(s, 1H),10.28(br s,1H),11.74(br s,1H);质谱:M+H+ 340。
用作起始物的1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-3-(2-硝基苯基) 脲由2-硝基苯基异氰酸酯和4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉,用类似于 实施例1描述的方法反应进行制备。
于是获得所需的起始物,收率62%; NMR光谱:(DMSOd6)3.95(s,6H),7.3(s,1H),7.28-7.35(t,1H), 7.74(t,1H),8.05(s,1H),8.13(m,1H),8.51(m,1H),8.72(s, 1H),10.61(s,1H),13.67(br s,1H);质谱:M+H+ 370。
                       实施例33 1-(2,6-二氯苯基)-3-(6-甲氧基-7-哌嗪-1-基喹唑啉-4-基)脲 将1-(2,6-二氯苯基)-3-{6-甲氧基-7-[N-(叔丁氧羰基)哌嗪- 1-基]喹唑啉-4-基}脲(0.075g)、三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(1ml) 的混合物室温下搅拌1小时。
蒸发所得混合物。
加入氯化氢气体的乙 酸乙酯饱和溶液并将此混合物蒸发。
将所得固体用乙醚研磨,分离并 干燥。
于是获得标题化合物,为二盐酸盐,(0.042g);NMR光谱: (DMSOd6)3.25-3.3(m,4H),3.45-3.5(m,4H),4.03(s,3H),7.3(s, 1H),7.36-7.63(m,3H),8.16(s,1H),8.78(s,1H),9.15-9.27(br s,2H),10.9-11.3(br s,1H),10.8(s,1H);质谱:M+H+ 447和 449。
                    实施例34 用与实施例29所述相似的方法,不同的是适当的喹唑啉-4-硫脲 与乙胺而不是氨进行反应,于是获得了表IX中描述的2-乙基胍类化 合物。
                          表IX   编号
R6
R7
(R2)n
  注
  1
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2-氯-6-甲基
  (a)
  2
甲氧基
N-甲基哌啶-4-基甲氧基
2,6-二甲基
  (b)
  3
甲氧基
2-吗啉代乙氧基
2,6-二甲基
  (c)
  4
甲氧基
环丙基甲氧基
2,6-二甲基
  (d)
注 (a)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,100℃)1.31(t,3H), 1.36-1.47(m,2H),1.74-1.84(m,3H),1.95(t,2H),2.2(s,3H), 2.33(s,3H),2.79(d,2H),3.57(m,2H),3.72(s,3H),3.99(t, 2H),7.06(s,1H),7.29(m,2H),7.41(m,2H),8.35(br s,1H), 8.45(s,1H),10.11(br s,1H);质谱:M+H+ 497和499。
(b)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,100℃)1.28(t,3H), 1.4(m,2H),1.76(m,3H),1.95(m,2H),2.19(s,3H),2.26(s,6H), 2.78(m,2H),3.53(q,2H),3.76(s,3H),3.99(d,2H),7.04(s, 1H),7.16(s,3H),7.55(s,1H),8.41(s,1H),10.41(br s,1H); 质谱:M+H+ 477。
(c)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6,100℃)1.27(t,3H), 2.27(s,6H),2.54(m,4H),2.8(t,2H),3.54(m,2H),3.61(t,4H), 3.78(s,3H),4.26(t,2H),7.11(s,1H),7.19(s,3H),7.59(s, 1H),8.42(s,1H),10.42(br s,1H);质谱:M+H+ 479。
(d)产物数据如下:NMR光谱:(DMSOd6)0.38(m,2H),0.6(m, 2H),1.27(m,4H),2.25(s,6H),3.21(m),3.5(m,2H),3.73(s, 3H),3.95(d,2H),6.99(s,1H),7.17(s,3H),7.55(br s,1H), 8.42(s,1H);质谱:M+H+ 420。
                       实施例35 药物组合物 下面举例说明了本文中定义的本发明的代表性药物剂型(活性组 分命名为“化合物X″),这些药物剂型用于人的治疗或预防用途: (a)片剂I                             mg/片 化合物X............................. 100 乳糖Ph.Eur.......................... 182.75 交联羧甲基纤维素钠.................. 12.0 玉米淀粉糊(5% w/v糊)............... 2.25 硬脂酸镁............................ 3.0 (b)片剂II                            mg/片 化合物X............................. 50 乳糖Ph.Eur.......................... 223.75 交联羧甲基纤维素钠.................. 6.0 玉米淀粉............................ 15.0 聚乙烯吡咯烷酮(5% w/v糊)........... 2.25 硬脂酸镁............................ 3.0 (c)片剂III                          mg/片 化合物X............................ 1.0 乳糖Ph.Eur......................... 93.25 交联羧甲基纤维素钠................. 4.0 玉米淀粉糊(5% w/v糊).............. 0.75 硬脂酸镁........................... 1.0 (d)胶囊                             mg/胶囊 化合物X............................ 10 乳糖Ph.Eur......................... 488.5 镁盐............................... 1.5 (e)注射液I                          (50mg/ml) 化合物X............................ 5.0% w/v 1M氢氧化钠溶液..................... 15.0% v/v 0.1M盐酸(调节pH至7.6) 聚乙二醇400........................ 4.5% w/v 注射用水加至100% (f)注射液II                         (10mg/ml) 化合物X............................ 1.0% w/v 磷酸钠BP........................... 3.6% w/v 0.1M氢氧化钠溶液................... 15.0% v/v 注射用水加至100% (g)注射液III                        (1mg/ml,缓冲至pH6) 化合物X............................ 0.1% w/v 磷酸钠BP........................... 2.26% w/v 枸橼酸............................. 0.38% w/v 聚乙二醇400........................ 3.5% w/v 注射用水加至100% (h)气雾剂I                        mg/ml 化合物X.......................... 10.0 脱水山梨醇三油酸酯............... 13.5 三氯氟甲烷....................... 910.0 二氯二氟甲烷..................... 490.0 (i)气雾剂II                       mg/ml 化合物X.......................... 0.2 脱水山梨醇三油酸酯............... 0.27 三氯氟甲烷....................... 70.0 二氯二氟甲烷..................... 280.0 二氯四氟乙烷..................... 1094.0 (j)气雾剂III                      mg/ml 化合物X.......................... 2.5 脱水山梨醇三油酸酯............... 3.38 三氯氟甲烷....................... 67.5 二氯二氟甲烷..................... 1086.0 二氯四氟乙烷..................... 191.6 (k)气雾剂IV                       mg/ml 化合物X.......................... 2.5 大豆卵磷脂....................... 2.7 三氯氟甲烷....................... 67.5 二氯二氟甲烷..................... 1086.0 二氯四氟乙烷..................... 191.6 (l)软膏                           ml 化合物X.......................... 40mg 乙醇............................. 300μl 水............................... 300μl 1-十二烷基氮杂环庚-2-酮.......... 50μl 丙二醇......................加至1ml 注 可以通过制药领域熟知的常规方法制备上述制剂。
片剂(a)-(c) 可以通过常规方式进行肠溶包衣,例如,用来提供乙酸邻苯二甲酸纤 维素包衣。
气雾剂(h)-(k)可以与标准的、计量剂量的气雾剂分配器 结合使用,且助悬剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其它助 悬剂代替,如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、多乙氧 基醚80、聚甘油油酸酯或油酸。
展开

查看更多专利详情信息请先登录或注册会员

相关专利类别推荐

获取手机验证码,即可注册成为会员

专利详情咨询

咨询内容

姓名

手机

验证码

用户登录

手机号

手机验证码

提示

不能再减了!!!

提交成功

八月瓜客服中心已经收到您的信息,正在为您派遣知识产权顾问。知识产权顾问会携带贴心的服务以闪电搬的速度与您联系。

扫一扫关注八月瓜微信 创业一手掌握