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制备三环氨基醇衍生物的方法

基本信息

  • 申请号 CN00810059.4 
  • 公开号 CN1360574A 
  • 申请日 2000/06/20 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 旭化成株式会社  
  • 优先权日期  
  • 发明人 三好诗郎 松原弘辉  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 日本大阪府 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 杜京英 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及制备可用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等的通式(1)三环氨基醇衍生物或其盐的新方法;和用于该方法的中间体:其中R展开

权利要求书


1.制备式(1)化合物的方法 其中R1代表低级烷基或苄基;R2代表氢原子、卤素原子或羟基;*1代 表不对称碳原子;且A代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R6代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基;且*2 代表当R6不是氢原子时的不对称碳原子, 所述方法包括: 将式(7)化合物氯化: 其中R1如上所定义;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟基;且R3代 表氨基保护基, 以生成式(6)化合物: 其中R1、R21和R3如上所定义;然后, 将式(6)化合物还原,以生成式(5)氯醇化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义; 然后 (i)用碱处理式(5)氯醇化合物以生成式(4)环氧化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义;然后 (i-a)将式(4)环氧化合物与式(8)化合物反应 其中R4代表氨基保护基, 以生成式(3)二醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定义; 将该伯醇溴化,然后将该溴化产物与A’-OH所代表的化合物反应, 其中A’代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R61代表氢原子、保护的羟基、保护的氨基 或乙酰氨基;且*2代表当R61不是氢原子时的不对称碳原子, 以生成式(2)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定义;或者 (i-b)将式(4)化合物与式(9)化合物反应 其中R4和A’如上所定义, 以生成式(2)化合物; 或者, (ii)用保护基R5保护式(5)化合物的羟基,或者将式(5)化合物卤化, 然后用保护基R5将羟基保护,以生成式(10)化合物: 其中R5代表羟基保护基;B代表卤素原子;且R1、R21、R3和*1如上所定 义;然后 (ii-a)将式(10)化合物与式(8)化合物反应,以生成式(3a)的醇 化合物: 其中R1、R21、R3、R4、R5和*1如上所定义; 将该醇溴化,然后将该溴化产物与上述A’-OH所代表的化合物反 应,以生成式(2a)的氨基醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4、R5、A’和*1如上所定义;或者 (ii-b)将式(10)化合物与式(9)化合物反应,以生成式(2a)的氨 基醇化合物; 然后, 同时或者依次除去由此获得的式(2)或(2a)化合物的保护基,以生成 式(1)化合物。

2.制备式(1)化合物的方法: 其中R1代表低级烷基或苄基;R2代表氢原子、卤素原子或羟基;*1代 表不对称碳原子;且A代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R6代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基;且*2 代表当R6不是氢原子时的不对称碳原子, 所述方法包括: 将式(7)化合物氯化: 其中R1如上所定义;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟基;且R3代 表氨基保护基, 以生成式(6)化合物: 其中R1、R21和R3如上所定义; 然后, 将式(6)化合物还原,以生成式(5)氯醇化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义; 然后 用碱处理式(5)氯醇化合物以生成式(4)环氧化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义;然后 将式(4)环氧化合物与式(8)化合物反应 其中R4代表氨基保护基, 以生成式(3)二醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定义; 将该伯醇溴化,然后将该溴化产物与A’-OH所代表的化合物反应,其 中A’代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R61代表氢原子、保护的羟基、保护的氨基或乙 酰氨基;且*2代表当R61不是氢原子时的不对称碳原子, 以生成式(2)氨基醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定义;然后 同时或者依次除去式(2)化合物的保护基,以生成式(1)化合物。

3.权利要求1或2的方法,其中在将式(6)化合物还原以生成氯醇化 合物的步骤中,将式(6)化合物不对称还原,并且式(5)氯醇化合物和 式(1)化合物是它们的旋光异构体之一。

4.制备式(1)化合物的方法: 其中R1代表低级烷基或苄基;R2代表氢原子、卤素原子或羟基;*1代 表不对称碳原子;且A代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R6代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基;且*2 代表当R6不是氢原子时的不对称碳原子, 所述方法包括: 将式(4)环氧化合物 其中R和*1如上所定义;R21代表氢原子、卤素原子、保护的羟基;且 R3代表氨基保护基, 与式(9)化合物反应 其中R4代表氨基保护基,且A’代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R61代表氢原子、保护的羟基、保护的氨基或乙 酰氨基;且*2代表当R61不是氢原子时的不对称碳原子, 以生成式(2)化合物: 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定义;然后 同时或者依次除去式(2)化合物的保护基,以生成式(1)化合物。

5.制备式(5)化合物的方法: 其中R1代表低级烷基或苄基;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟 基;R3代表氨基保护基,且*1代表不对称碳原子, 包括将式(6)化合物还原: 其中R1、R21和R3如上所定义, 以生成式(5)化合物。

6.权利要求5的方法,其中在将式(6)化合物还原的步骤中,将式(6) 化合物不对称还原,并且式(5)化合物是其旋光异构体之一。

7.式(6)化合物: 其中R1代表低级烷基或苄基;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟 基;且R3代表氨基保护基。

8.式(5)化合物: 其中R1代表低级烷基或苄基;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟 基;R3代表氨基保护基;且*1代表不对称碳原子。

9.式(4)化合物: 其中R1代表低级烷基或苄基;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟 基;R3代表氨基保护基;且*1代表不对称碳原子。

10.式(3)化合物或其盐: 其中R1代表低级烷基或苄基;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟 基;R3和R4分别代表氨基保护基;且*1代表不对称碳原子。

11.式(10)化合物或其盐: 其中R1代表低级烷基或苄基;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟 基;R3代表氨基保护基;R5代表羟基保护基;B代表卤素原子,且*1代 表不对称碳原子。
展开

说明书

                  发明领域 本发明涉及制备式(1)三环氨基醇衍生物或其盐的新方法: 其中 R1代表低级烷基或苄基; *1代表不对称碳原子; R2代表氢原子、卤素原子或羟基;且 A代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R6代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基;且*2 代表当R6不是氢原子时的不对称碳原子, 其中所述化合物可用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、高脂血症等; 本发明还涉及用于该方法的中间体。
                       发明背景 JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431详细公开了上述 式(1)化合物的制备,并且还描述了这些化合物非常适用于治疗和预 防糖尿病、肥胖症、高脂血症等。
然而,本发明者们对上述已知方法进行的研究表明,这些方法不 是必然实用的。
需要具有低成本、包含较少步骤、有良好工业效率的 更方便、实用的制备方法。
                     本发明公开 本发明者们进行的研究表明,制备上述式(1)化合物的常规方法 有一些缺点,这些缺点是,常规方法需要很多反应步骤和包括色谱法 在内的几个纯化后处理,并且不能总是提供良好产率。
此外,如果想 依据在上述专利出版物中公开的合成途径最终获得式(1)化合物的光 学异构体例如R-型异构体,则应当在下式手性助剂存在下用硼烷作为 还原剂将该羰基还原: 该手性助剂非常昂贵,并且其制备方法非常复杂。
该手性助剂是 危险的易燃物,并且使用所述手性助剂的不对称还原反应需要严格的 无水条件、严格的温度控制、复杂的后处理等,当在工业上使用该手 性助剂时这些都将成为问题。
为了解决上述问题,本发明者们已经试验了多种合成方法。
结果 本发明者们已经建立了优选的合成方法并完成了本发明。
也就是说,本发明是制备式(1)化合物的方法 其中R1代表低级烷基或苄基;R2代表氢原子、卤素原子或羟基;*1代 表不对称碳原子;且A代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R6代表氢原子、羟基、氨基或乙酰氨基;且*2 代表当R6不是氢原子时的不对称碳原子, 所述方法包括 将式(7)化合物氯化: 其中R1如上所定义;R21代表氢原子、卤素原子或保护的羟基;且R3代 表氨基保护基, 以生成式(6)化合物: 其中R1、R21和R3如上所定义; 然后将式(6)化合物还原,以生成式(5)氯醇化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义; 然后 (i)用碱处理该氯醇化合物以生成式(4)环氧化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义;然后 (i-a)将式(4)环氧化合物与式(8)化合物反应 其中R4代表氨基保护基, 以生成式(3)二醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定义; 将该伯醇溴化,然后将该溴化产物与A’-OH所代表的化合物反应, 其中A’代表下述基团之一: 其中X代表NH、O或S;R61代表氢原子、保护的羟基、保护的氨基 或乙酰氨基;且*2代表当R61不是氢原子时的不对称碳原子, 以生成式(2)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定义;或者 (i-b)将式(4)化合物与式(9)化合物反应 其中R4和A’如上所定义, 以生成式(2)化合物; 或者 (ii)用保护基R5将式(5)化合物的羟基保护,或者将式(5)化合物卤 化,然后用保护基R5将羟基保护,以生成式(10)化合物: 其中R5代表羟基保护基;B代表卤素原子;且R1、R21、R3和*1如上所定 义;然后 (ii-a)将式(10)化合物与式(8)化合物反应,以生成式(3a)醇化 合物: 其中R1、R21、R3、R4、R5和*1如上所定义; 将该醇溴化,然后将该溴化产物与上述A’-OH所代表的化合物反 应,以生成式(2a)氨基醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4、R5、A’和*1如上所定义;或者 (ii-b)将式(10)化合物与式(9)化合物反应,以生成式(2a)氨基 醇化合物; 然后同时或者依次除去由此获得的式(2)或(2a)化合物的保护基,以 生成式(1)化合物。
本发明第一条合成途径是制备式(1)化合物的方法: 其中R1、R2、*1和A如上所定义, 所述方法包括: 将式(7)化合物氯化: 其中R1、R21和R3如上所定义, 以生成式(6)化合物: 其中R1、R21和R3如上所定义;然后 将式(6)化合物还原,以生成式(5)氯醇化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义;然后 用碱处理该氯醇化合物,以生成式(4)环氧化合物: 其中R1、R21、R3和*1如上所定义;然后 将式(4)环氧化合物与式(8)化合物反应: 其中R4如上所定义; 以生成式(3)二醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4和*1如上所定义; 将该伯醇溴化,然后将该溴化产物与A’-OH所代表的化合物反应,其 中A’如上所定义; 以生成式(2)氨基醇化合物 其中R1、R21、R3、R4、A’和*1如上所定义;然后 同时或依次除去式(2)化合物的保护基以生成式(1)化合物。
在上述第一条合成途径中,是新化合物、并且结晶性较好的式 (6)、(5)和(4)化合物是优选的中间体。
这些化合物不是必须需要柱 色谱纯化步骤,并且可以在进行重结晶处理等之后用于随后的反应步 骤。
此外,分别可以通过重结晶处理提高其光学纯度的式(5)和(4)化 合物是有用的中间体。
式(6)化合物的具体实例包括2-氯-1-[3-(N- 苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮;2-氯-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基 -N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮;2-氯-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲基 磺酰基氨基)苯基]乙酮;2-氯-1-[4-溴-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨 基)苯基]乙酮等。
式(5)化合物的具体实例包括(R)-2-氯-1-[3-(N- 苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇;(R)-2-氯-1-[4-苄氧基-3-(N- 苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇;(R)-2-氯-1-[4-氯-3-(N-苄基 -N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇;和(R)-2-氯-1-[4-溴-3-(N-苄基- N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇、其外消旋体等。
式(4)化合物的具体实例包括(R)-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基 氨基)苯基]环氧乙烷;(R)-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基 氨基)苯基]环氧乙烷;(R)-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基) 苯基]环氧乙烷;和(R)-1-[4-溴-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯 基]环氧乙烷、其外消旋体等。
在上述步骤当中,将式(6)化合物还原成式(5)化合物的步骤尤其 是本发明方法的特征所在。
此外,当想在上述步骤中获得一种式(1)化合物的旋光异构体 时,优选将式(6)化合物进行不对称还原。
在这种情况下,所获得的 式(5)氯醇化合物,和所获得的式(4)、(3)、(2)和(1)化合物分别是 作为其旋光异构体获得的。
该步骤的特征也在于这些步骤。
在上述第一条合成途径中,式(3)化合物也是优选的新中间体。
该化合物不是必须需要柱色谱纯化步骤,并且可以在进行重结晶处理 等之后用于随后的反应步骤。
式(3)化合物的具体实例包括(R)-2-[N’-苄基-N’-(2-羟基乙基) 氨基]-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇;(R)-2-[N’-苄 基-N’-(2-羟基乙基)氨基]-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基 氨基)苯基]乙醇;(R)-2-[N’-苄基-N’-(2-羟基乙基)氨基]-1-[4-氯 -3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇;(R)-2-[N’-苄基-N’- (2-羟基乙基)氨基]-1-[4-溴-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基] 乙醇、其外消旋体等。
在上述第一条合成途径中,当R21代表氢或卤素原子时,式(4)化 合物与式(8)化合物之间的偶联反应是优选的。
制备式(1)化合物的本发明第二条合成途径包括使上述式(4)化合 物与式(9)化合物反应: 其中R4和A’如上所定义; 并如上所述处理所获得的式(2)化合物,以获得式(1)化合物。
在上述步骤当中,将式(4)化合物与式(9)化合物反应从而得到式 (2)化合物的步骤是本发明方法的特征。
此外,与第一条合成途径相 比,这些步骤的特征是包括更少的步骤。
当R21代表氢或卤素原子时,上述第二条合成途径是优选的。
本发明第三条合成途径是制备式(1)化合物的方法, 所述方法包括: 用保护基R5将式(5)化合物的羟基保护,或者将式(5)化合物卤化,然 后用保护基R5将羟基保护,以生成式(10)化合物: 其中R1、R21、R3、R5、B和*1如上所定义;以及 将式(10)化合物与式(8)化合物反应,以生成式(3a)醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4、R5和*1如上所定义; 将该伯醇溴化,然后将该溴化产物与上述A’-OH所代表的化合物反 应,以生成式(2a)氨基醇化合物: 其中R1、R21、R3、R4、R5、A’和*1如上所定义; 并按照与上述相同的方法处理由此获得的化合物,以生成式(1)化合 物。
依据该合成途径,式(10)化合物是新的,并具有较好结晶性。
该 化合物可通过重结晶纯化,并且是提高本发明化合物的旋光纯度的有 用中间体。
式(10)化合物的具体实例包括(R)-N-苄基-N-[3-[2-碘-1-[(三 乙基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基]甲磺酰胺;(R)-N-苄基-N-[5-[2-碘 -1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲磺酰胺; (R)-N-苄基-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基]-2-氯苯 基]甲磺酰胺;(R)-N-苄基-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基] 乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺、其外消旋体等。
在上述步骤当中,将式(10)化合物与式(8)化合物反应以生成式 (3a)化合物的步骤是本发明方法的特征。
本发明第四条合成途径是制备式(1)化合物的方法,所述方法包 括将上述式(10)化合物与上述式(9)化合物反应,以生成式(2a)氨基 醇化合物;并如上所述处理所获得的化合物,以生成式(1)化合物。
该合成途径的特征是将式(10)化合物与式(9)化合物反应的步 骤。
此外,该合成途径的特征是,与第三条合成途径相比,包括更少 的步骤。
本说明书包括在日本专利申请11-195519的说明书和/或附图中 公开的所有内容,该申请是本申请的优先权基础。
                本发明优选的实施方案 如本文所述,R21和R2可以是氢原子、卤素原子或羟基(对于R21, 可以是保护的羟基),其中氢是特别优选的。
R21和R2还优选是卤素原 子。
卤素原子可以是氟、氯、溴或碘,其中氯和溴是特别优选的。
B是卤素原子。
一般情况下,B优选是氯、溴、或碘。
术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃, 并优选为直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等;或环烷基例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基等。
甲基是特别优选的。
R1可优选为上述烷基,其中甲基是特别优选的。
R1还优选为苄 基。
R3和R4是氨基保护基。
氨基保护基的实例包括酰基、酰氧基、和 易于除去的芳烷基等。
易于除去的芳烷基可以是苄基、取代的苄基、 萘甲基、取代的萘甲基等,其中苄基是特别优选的。
所用的芳烷基可 以是含有7-16个碳原子的芳烷基。
其具体实例包括苄基、苯乙基、 3-苯基丙基、4-苯基丁基、(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2- 萘基)乙基等,其中所述苯基或萘基部分可在合适的位点上具有合适 的取代基例如烷基、烷氧基、卤素等。
A特别优选为咔唑基。
R6可优选为氢原子。
R6还优选为羟基。
R61可优选为氢原子。
R61还 优选为保护的羟基。
其中*1表示不对称碳原子的式(1)、(2)、(2a)、(3)、(3a)、 (4)、(5)和(10)各化合物可呈两种旋光异构体的形式。
因此,本发 明不仅包括这些化合物的旋光纯异构体,还包括任何两种异构体的混 合物。
从药理活性的角度来看,该不对称碳的优选构型可以是绝对构 型R。
*2是指不对称碳原子,并且含有*2的化合物可以呈两种旋光异构 体的形式。
因此,本发明不仅包括这些化合物的旋光纯异构体,还包 括任何两种异构体的混合物。
R21和R5是羟基保护基。
羟基保护基不受限制,只要其通常用作羟 基保护基即可。
易于选择性地除去的保护基的优选实例一般包括例如 三烷基甲硅烷基、烷氧基烷基、酰基等。
可通过在本领域文献(例如 T.W.Greene,P.G.M.Wuts等人,《有机合成中的保护基》, Wiley-Interscience Publication)中描述的已知方法引入和除去 这些羟基保护基。
例如,叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)可这样引 入醇中:在酸清除剂存在下用甲硅烷基化剂例如叔丁基二甲基氯硅 烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯等处理醇。
对于1mol醇, 甲硅烷基化剂的加入量通常可以是约1.0-1.5mol。
一般情况下, 该反应优选在惰性介质中进行。
惰性介质可以是二氯甲烷、四氢呋 喃、乙腈、吡啶等。
惰性介质可优选为N,N-二甲基甲酰胺。
对于1g 所述的醇,惰性介质的用量可以为约1-5 mL。
酸清除剂可以是三乙 胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶等。
酸清除 剂可优选为咪唑。
对于1mol醇,酸清除剂的加入量一般可以为约1- 3mol。
一般情况下,该反应优选在约-20℃-80℃、特别是约0℃- 室温进行例如1-5小时。
苄氧基甲基(BOM)可通过在酸清除剂存在下用氯甲基苄基醚处 理醇来引入醇中。
对于1mol醇,氯甲基苄基醚的加入量通常可以是 约1.0-1.5mol。
一般情况下,该反应优选在惰性介质中进行。
惰 性介质可以是四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。
惰性介质可优 选为二氯甲烷。
对于1g醇,惰性介质的用量可以为约1-5mL。
酸 清除剂可以是三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶等。
酸清除剂可优 选为N,N-二异丙基乙基胺。
对于1mol醇,酸清除剂的加入量一般可 以为约1-3mol。
一般情况下,该反应优选在约-20℃-80℃、特别 是约0℃-室温进行例如1-5小时。
此外,乙酰基(Ac)可通过在酸清除剂存在下用乙酰化剂例如乙酸 酐、乙酰氯等处理醇来引入到醇中。
对于1mol醇,乙酰化剂的加入 量通常可以是约1-3mol。
一般情况下,该反应优选在惰性介质中进 行。
惰性介质可优选为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶等。
对于1 g醇,惰性介质的用量可以为约1-5ml。
酸清除剂可优选为三乙胺、 N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶等。
对于1mol 醇,酸清除剂的加入量一般可以为约1-3mol。
一般情况下,该反应 优选在约-20℃-80℃、特别是约0℃-室温进行例如1-5小时。
此外,可如下所述除去羟基保护基。
例如,叔丁基二甲基甲硅烷 基可通过用氟化四丁基铵处理叔丁基二甲基甲硅烷基醚来除去。
对于 1mol叔丁基二甲基甲硅烷基醚,氟化四丁基铵的加入量一般可以为 约1-3mol。
一般情况下,该反应优选在介质例如四氢呋喃等中进 行。
对于1g醇,介质的用量一般可以为约1-5mL。
一般情况下, 该反应优选在约-20℃-60℃、特别是约0℃-室温进行例如1-5小 时。
该反应优选在乙酸存在下进行。
对于1mol叔丁基二甲基甲硅烷 基醚,乙酸的加入量一般可以为约1-2mol。
苄氧基甲基可通过使用催化剂例如钯/碳、氢氧化钯/碳等的氢解 反应来除去。
催化剂的用量一般可以为苄氧基甲基醚重量的约5-20 %。
一般情况下,该反应优选在介质例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙 酸等中进行。
对于1g苄氧基甲基醚,介质的用量一般可以为约1-5 mL。
一般情况下,该反应优选在约-10℃-50℃、特别是室温下进行 例如3-10小时。
乙酰基可通过使用碱例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾 等将乙酸酯进行水解反应来除去。
对于1mol乙酸酯,碱的加入量一 般可以为约0.1-10mol。
一般情况下,该反应优选在介质例如甲 醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷,或其与水的混合物中进 行。
对于1g乙酸酯,介质的用量一般可以为约1-5mL。
一般情况 下,该反应优选在约-20℃-100℃、特别是约0℃-50℃进行例如1 -5小时。
依据本发明,具有连接在不对称碳原子*1上的、通过将相应的羰 基还原而形成的羟基的化合物可不用保护该羟基而用于随后的反应。
然而,在需要时优选在使用该化合物之前用保护基R5将羟基保护。
氨基保护基可通过在本领域文献(例如T.W.Greene,P.G.M. Wuts等人,《有机合成中的保护基》,Wiley-Interscience Publication)中描述的已知方法除去。
例如,苄基可通过使用催化 剂例如钯/碳、氢氧化钯/碳等的氢解反应来除去。
催化剂的用量相对 于被保护胺的重量一般可以为约5-20%。
一般情况下,该反应优选 在介质例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸等中进行。
对于1g保护 胺,介质的用量一般可以为约1-50mL。
一般情况下,该反应优选在 约-10℃-50℃、特别是在室温下进行例如3-10小时。
然而,当R21是卤素原子时,氨基保护基是通过在文献(M.Koreeda等人,《有机 化学杂志》Journal of Organic Chemistry,49,p.2081(1984) 和S.Gubert等人,《合成》Synthesis,4,p.318(1991))中记 载的已知方法除去。
乙酰基可依据上述使用碱的乙酸酯水解法除去。
然而,当使用乙 酰基作为氨基保护基时,该水解反应一般优选在室温-约100℃进 行。
叔丁氧基羰基(Boc)可通过将相应的保护胺与已知的无机酸或 路易斯酸反应来除去。
已知的无机酸或路易斯酸可以是盐酸、氢溴 酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、氯化铝、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷 等,其中盐酸是优选的。
无机酸或路易斯酸的加入量一般可以为约与 保护胺相同摩尔的量至溶剂量。
该反应可在介质中进行。
然而,还优 选使用上述酸作为介质来进行该反应。
介质可以是低级醇例如甲醇、 乙醇、正丙醇等,1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷 等,其中甲醇和乙醇是优选的。
一般情况下,该反应优选在约-30℃ -100℃、特别是约0℃-室温进行例如1-10小时。
羟基保护基和氨基保护基可依次或同时除去。
例如,当R21是苄氧 基,R3是苄基,且R4是苄基或苄氧基羰基时,它们可在相同反应条件 下除去,并且优选同时除去。
当R21是苄氧基,且R4是叔丁氧基羰基 时,它们可通过依次的步骤除去,这些步骤包括例如首先除去作为R4的叔丁氧基羰基,然后除去作为R21的苄氧基。
除去的顺序不限于上述 顺序,并优选根据欲脱保护的化合物的物理性质来选择。
除去各保护 基的条件如上所述。
此外,这些脱保护可参考JP-A-9-249623的教导 来进行。
式(1)所示化合物的实例包括: 2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(3-甲基磺酰基氨基) 苯基]乙醇; 2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(4-羟基-3-甲基磺酰 基氨基)苯基]乙醇; 2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(4-溴-3-甲基磺酰基 氨基)苯基]乙醇;和 2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[(4-氯-3-甲基磺酰基 氨基)苯基]乙醇。
最优选的实例是呈R-构型的上述化合物。
下面更详细地描述制备式(1)化合物的本发明方法。
[制备方法1] 将式(7)化合物氯化以生成式(6)化合物,将式(6)化合物还原以 生成式(5)氯醇化合物。
然后用碱处理该氯醇化合物以生成式(4)环氧 化合物。
之后将该环氧化合物与通式(8)化合物反应以生成式(3)二醇 化合物。
将该二醇化合物的伯醇部分溴化。
将所得溴化化合物与 A’-OH所代表的化合物反应,以生成式(2)氨基醇化合物。
最后,将该氨 基醇化合物的保护基同时或依次除去,以生成式(1)化合物。
式(7)化合物可通过将氨基保护基R3引入到4’-R21-3’-甲基磺酰基 氨基苯乙酮中来合成,该苯乙酮可通过在文献(例如A.A.Larsen等 人,《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),10,p.462(1967), 或C.Kaiser等人,《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),7,p. 49(1974)或JP-A-9-249623(WO97/25311))中记载的方法合成。
式(7)化合物是新的,并且可通过将上述式(7)化合物氯化而获 得。
该氯化反应可用常用的氯化剂进行。
式(6)化合物还可通过在文 献(例如D.Masilamani等人,《有机化学杂志》(J.Org.Chem.), 46,p.4486(1981))中记载的方法合成。
例如,氯化剂可以是磺 酰氯。
也就是说,可通过将式(7)化合物与磺酰氯在甲醇存在下在有 机溶剂例如二氯甲烷或甲苯中反应来将其氯化。
是新化合物、并表现出较好结晶性的式(5)化合物作为重要中间 体是本发明制备方法的特征。
式(5)化合物可通过使用已知的还原剂将式(6)化合物还原来获 得。
还原剂可以是硼氢化钠、硼烷、氢化二异丁基铝等。
可优选使用 金属氢化物例如硼氢化钠等或者在铂族金属催化剂例如钯等存在下用 氢将式(6)化合物还原。
对于1mol式(6)化合物,硼氢化钠的加入量 一般可以为约1-3mol。
该反应优选在低级醇中进行。
低级醇可以是 甲醇、异丙醇等,其中乙醇是优选的。
对于1g式(6)化合物,低级醇 的用量可以为约1-5mL。
当该化合物的溶解度不足时,对于1g式 (6)化合物,通常可优选加入约1-5mL四氢呋喃作为助溶剂。
一般 情况下,该反应优选在约-20℃-50℃、特别是约0℃-室温进行例如 约1-5小时。
如果想获得相对于式(5)的*1的R-型或S-型旋光异构体,其可通 过在记载于各种文献(例如Achiwa等人,Chem.Pharm.Bull.,43, p.748(1995)或Noyori等人,J.Am.Chem.Soc.,118,p. 2521(1996))中的不对称还原催化剂存在下使用供氢的化合物进行 不对称还原来获得。
WO97/20789和JP-A-9-157196分别公开了由酮化合物合成旋光醇 的各种方法。
用于不对称还原的催化剂可在进行不对称还原之前由金 属配合物和配体制得,或者其可以在不对称还原的反应系统中由金属 配合物和配体制得。
也就是说,可使用具有各种配体的的各种过渡金 属作为金属配合物。
最优选的是,使用可由MXmLn代表的过渡金属配合 物,其中M代表VIII族过渡金属例如铁、钴、镍、钌、铑、铱、锇、 钯、铂等;X代表氢原子、卤素原子、羧基、羟基、烷氧基等;L代表 中性配体例如芳族化合物、烯属化合物等;且m和n代表整数。
钌是包 含在这样的过渡金属配合物中的优选的过渡金属之一。
当中性配体是 芳族化合物时,其可以是单环芳族化合物。
芳族化合物可以在其任何 位置上被一个或多个各种取代基取代,所述取代基包括氢原子、饱和 或不饱和烃基、烯丙基、含有杂原子的功能基等。
具体来说,取代基 可以是烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、 己基、庚基等;环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等;不 饱和烃基例如苄基、乙烯基、烯丙基等;含有杂原子的功能基例如羟 基、烷氧基、烷氧基羰基等。
此外,金属配合物的具体实例包括 [(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]苯钌配合物; [(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌 配合物; [(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]苯钌配合物; [(S,S)-N-三氟甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合物; [(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌配合 物; [(S,S)-N-苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌配合 物; [(S,S)-N-(对氟苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌 配合物; [(S,S)-N-三氟甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌配 合物; [(S,S)-N-(对甲氧基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基 苯)钌配合物; [(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合物; [(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]苯钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基 苯)钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]苯钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-三氟甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合 物; 氢化-[(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌 配合物; 氢化-[(S,S)-N-苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌 配合物; 氢化-[(S,S)-N-(对氟苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基 苯)钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-三氟甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯) 钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-(对甲氧基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异 丙基苯)钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合物; 氢化-[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配 合物; 氯-[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]苯钌配合物; 氯-[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯) 钌配合物; 氯-[(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]苯钌配合物; 氯-[(S,S)-N-三氟甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合 物; 氯-[(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌配 合物; 氯-[(S,S)-N-苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯)钌配 合物; 氯-[(S,S)-N-(对氟苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯) 钌配合物; 氯-[(S,S)-N-三氟甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙基苯) 钌配合物; 氯-[(S,S)-N-(对甲氧基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙 基苯)钌配合物; 氯-[(S,S)-N-甲磺酰基-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合物; 氯-[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]均三甲苯钌配合 物等。
每一上述金属配合物可直接作为用于本发明的催化剂使用。
此外,使用通过将下述铑配合物与下述手性膦配体反应而获得的 催化剂的不对称还原是已知的。
例如,[Rh(nbd)2]ClO4(其中nbd表 示降冰片二烯)、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2(其中cod表示环辛- 1,5-二烯)等是已知的铑配合物。
手性膦配体的实例包括(2R,3R)- 2,3-(二苯基膦基)二环[2,2,1]庚-5-烯[缩写:(R,R)-NORPHOS]; (R)-5,5’-二甲氧基-4,4’,6,6’-四甲基-2-二苯基膦基-2’-二环己基 膦基-1,1’-联苯[缩写:(R)-MOC-BIMOP];(R)-5,5’-二甲氧基- 4,4’,6,6’-四甲基-2,2’-二(二环己基膦基)-1,1’-联苯[缩写:(R)- Cy-BIMOP];(2S,3S)-1,4-二[二(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦 基]-2,3-O-亚异丙基-2,3-丁二醇[缩写:(S,S)-MOD-DIOP]; (2S,3S)-1,4-二(二苯基膦基)-2,3-O-亚异丙基-2,3-丁二醇[缩写: (S,S)-DIOP];(2S,3S)-1-二苯基膦基-4-二环己基膦基-2,3-O-亚 异丙基-2,3-丁二醇[缩写:(S,S)-DIOCP];(R)-1-[(S)-1’,2-二(二 苯基膦基)二茂铁基]乙醇[缩写:(R)-(S)-BPPFOH];(S)-1-[(S)- 1’,2-二(二苯基膦基)二茂铁基]乙醇[缩写:(S)-(S)-BPPFOH]; (1S,2S)-1-(二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)甲基]环戊烷[缩写: (S,S)-PPCP];和(1R,2R)-1-(二环己基膦基)-2-[(二苯基膦基)甲基] 环戊烷[缩写:(R,R)-CPCP]。
此外,文献(H.C.Brown等人,《有机化学杂志》J.Org. Chem.,54,p.1577(1989))提出,氯二异松蒎烯基硼烷也可用作 不对称还原催化剂。
当本发明不对称还原是在这样已知的催化剂存在下进行时,可首 先通过检查在催化剂存在下还原是否可适当进行来选择合适的催化 剂。
然而,这样的检查可能限制所选的合适的催化剂。
特别优选的催 化剂的实例包括式(13)所代表的催化剂: 其中R7代表p-CH3C6H4SO2或CH3SO2, 该催化剂可通过将式[RuCl2(对甲基异丙基苯)]2所代表的钌配合物与 式(12)所代表的手性乙二胺配体反应而获得: 其中R7如上所定义。
也就是说,式(5)旋光化合物(氯醇)可通过在上述钌配合物(13)存 在下用氢将式(6)化合物还原来获得。
可依据文献(Noyori等人,J. Am.Chem.Soc.,118,p 2521(1996))的教导来进行这些反应。
式(6)化合物与(二苯基乙二胺)钌配合物的不对称还原可通过在 该催化剂存在下使供氢化合物与该化合物反应来进行。
相对于式(6) 化合物,催化剂的加入量一般可以为0.005-1当量。
给予氢的化合物 的实例包括氢气,醇化合物例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等,甲 酸及其盐,胺化合物例如三乙胺等,具有部分饱和碳键的不饱和烃例 如四氢萘、十氢萘等,杂环化合物,氢醌,亚磷酸等。
该反应优选在 反应溶剂中进行。
反应溶剂的实例包括芳族溶剂例如甲苯、二甲苯 等,含有卤素的溶剂例如二氯甲烷、氯仿等;极性溶剂例如N,N-二甲 基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等,亚砜溶剂例如二甲亚砜、环丁砜 等,腈溶剂例如乙腈等,醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环 己烷等。
反应溶剂优选是醚溶剂例如四氢呋喃等。
反应溶剂还优选起 上述氢给予体的作用。
反应溶剂的量可以为式(6)化合物重量的0.1% -100%。
此外,该反应优选在碱存在下进行。
碱可以是氢氧化钾、氢氧化 钠、氢氧化锂、甲醇钾、叔丁醇钾等,其中氢氧化钾、氢氧化钠或氢 氧化锂是优选的。
该反应在约-30℃-50℃、优选约-20℃-10℃以 良好的旋光产率进行。
反应时间为0.5-10天、优选为1-3天。
用氯二异松莰烯硼烷进行的不对称还原可通过用二异松莰烯硼烷 将式(6)化合物还原来进行。
相对于式(6)化合物,该还原剂的用量为 1.0-10.0当量,优选1.0-3.0当量。
反应溶剂的实例包括芳族溶剂 例如甲苯、二甲苯等,醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己 烷等,含有卤素的溶剂例如二氯甲烷、氯仿等,和饱和脂族溶剂例如 戊烷、己烷等。
优选使用醚溶剂例如四氢呋喃等。
该反应在约-50℃ -50℃、优选约-20℃-0℃以良好的旋光产率进行。
反应时间为1- 24小时、优选为5-15小时。
是新化合物并表现出良好结晶性的式(4)化合物是有用的中间 体。
该化合物可通过重结晶纯化,并且能进一步用于提高所得化合物 的光学纯度。
式(4)化合物可通过常规方法由式(5)化合物合成得到。
例如,这样的方法可包括将式(5)化合物与1-5倍摩尔的碱在醇溶剂 例如甲醇、乙醇等或丙酮中于室温-所用溶剂的回流温度进行反应。
碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。
式(4)化合物与式(8)化合物的反应可在常用介质,例如在有机溶 剂例如二甲亚砜、链状或环状醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醇 化合物等中进行。
虽然式(4)化合物与式(8)化合物通常是以等摩尔量使用,但是后 者优选过量使用。
反应温度可适当地选取,并且一般可以为室温-所 用溶剂的回流温度。
反应时间可根据反应条件适当地选择,并且一般 可以选择为能使该反应提供最大产率的反应时间。
此外,据报道(《四面体通信》(Tetrahedron Letters),27, p.2451(1986)),向该反应中加入三甲基甲硅烷基乙酰胺 (TMSA)、[N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺]、六甲基二硅氮烷 (HMDS)或二(三甲基甲硅烷基)脲可缩短反应时间并提高产率。
这可 适当地应用于本发明。
式(8)化合物可依据参考实施例的反应条件制得。
其中R4是苄基 的式(8)化合物是优选的,因为可使用市售产品(由TOKYO KASEI KOGYO生产)。
式(3)化合物的侧链羟基(伯羟基)可通过用已知的溴化剂将该 化合物溴化来转化成溴原子,所述溴化剂例如有溴化氢/乙酸、三溴 化磷、五溴化磷、亚硫酰溴、溴/三苯基膦、四溴化碳/三苯基膦、N- 溴琥珀酰亚胺/三苯基膦等。
例如,对于1mol式(3)化合物,可与约 1-10mol三溴化磷反应。
一般情况下,该反应优选在惰性介质中进 行。
惰性介质可以是1,2-二氯乙烷、四氯化碳等,其中二氯甲烷是优 选的。
对于1g式(3)化合物,惰性介质的用量一般可以为1-10 mL。
一般情况下,该反应优选在约-30℃-100℃、特别是约0℃-50 ℃进行例如1-5小时。
一般情况下,与A’-OH所代表的化合物的缩合反应优选这样进 行:将1-5倍摩尔的A’-OH所代表的化合物与式(3)化合物在碱性条件 下反应。
优选用得自碱例如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、 氢化钾、叔丁醇钾等的金属醇化物调节该碱性条件。
对于1mol式(3) 化合物,金属醇化物的用量一般可以为约1-3mol。
一般情况下,该 反应优选在惰性介质中进行。
惰性介质可以是丙酮、2-丁酮、四氢呋 喃、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜等,其中N,N-二甲基甲 酰胺是优选的。
对于1g该溴化化合物,惰性介质的用量可以为1-10 mL。
一般情况下,该反应优选在室温-约100℃进行例如3-10小 时。
接下来依据上述方法同时或依次除去保护基可生成式(1)化合 物。
在上述合成途径的各步骤中,优选通过已知的纯化方法例如柱色 谱法等纯化所制得的产物。
然而,式(5)或(4)的新化合物具有较好的 结晶性,并且可在进行完无需复杂操作的简单重结晶处理之后用于以 后的反应步骤。
因此,可节约成本和劳动力的本发明方法是更优的方 法。
此外,该方法的优点还表现在各反应步骤都能获得良好产率。
[制备方法2] 上述式(2)化合物可通过下述方法合成。
也就是说,式(2)化合物 可通过包括将式(4)化合物与式(9)化合物缩合的一个反应步骤合成得 到。
式(4)化合物与式(9)化合物的缩合反应可依据在上文制备方法1 中所述的用于将式(4)化合物与式(8)化合物反应的反应条件下来进 行。
式(4)的R3与式(9)的R4是相同的,它们均是氨基保护基。
然而, 它们不一定代表相同的取代基,并且可彼此不同。
式(9)化合物可通过用保护基R4将已知的伯胺化合物 (NH2-CH2CH2-OA’)保护而获得,其中该胺化合物可依据在JP-A-9-249623 中公开的方法合成。
也就是说,可通过用苯甲醛还原烷基化或者用苄 基卤、苄基磺酸酯等烷基化来引入作为R4的苄基。
依据这样的还原烷 基化反应,对于1mol伯胺,苯甲醛的加入量一般可以为约1-1.5 mol。
一般情况下,该反应优选在介质例如四氢呋喃、水、甲醇、乙 醇等中进行。
甲醇是特别优选的介质。
对于1g伯胺,介质的用量一 般可以为约10-100mL。
一般情况下,该反应优选在室温进行例如3 -10小时。
一般情况下,该反应优选在铂族金属催化剂存在下进行。
铂族金属催化剂可优选为氧化铂。
对于1mol伯胺,铂族金属催化剂 的用量一般为约0.01-0.1mol。
该反应在氢气氛下进行。
一般情况 下,氢气的压力可优选为1-10atm、特别是1-3atm。
或者,式(9)化合物可通过二步骤方法由A’-OH所代表的化合物合 成得到。
也就是说,该化合物可这样获得:将A’-OH所代表的已知化 合物与1,2-二溴乙烷反应,以生成式(11)化合物: 并将所获得的化合物与胺(NH2-R4)(其中R4是取代的苄基)反应。
A’-OH所代表的化合物与1,2-二溴乙烷的反应一般可以在有机溶 剂中在碱存在下于室温-所选溶剂的回流温度下进行。
对于1mol A’-OH所代表的化合物,1,2-二溴乙烷的用量优选为3-15mol。
溶剂 可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮、乙腈、二甘醇二甲 醚、四氢呋喃等。
碱可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、 三乙胺、吡啶、氢化钠、甲醇钠等。
对于1mol A’-OH所代表的化合 物,碱的用量优选为1-5mol。
对于1g A’-OH所代表的化合物,介 质的用量一般可以为约5-100mL。
一般情况下,该反应优选在60℃ -90℃进行例如3-24小时。
式(11)化合物与NH2-R4所代表的化合物的反应可在溶剂中或者不 使用溶剂于60℃-100℃温度下进行。
对于1mol式(11)化合物, NH2-R4所代表的化合物的用量可以为2-10mol。
溶剂可以是二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、2-丙醇等。
A’-OH所代表的化合物可依据在JP-A-9-249623(WO97/25311) 和WO99/01431中公开的方法制得。
然而,例如2-羟基咔唑是市售的 (Aldrich制造),并且使用这样的市售产品是方便的,从而也是优 选的。
按照与制备方法1所述相同的方式同时或依次除去所得式(2)化合 物的保护基,以生成式(1)化合物。
可依据上述合成途径通过二步骤方法由A’-OH所代表的化合物合 成的式(9)化合物具有良好的结晶性,并且可通过不用复杂操作的过 滤处理即可获得。
所述化合物还可用于和式(4)化合物进行的反应。
因此,节约成本和劳动力的该合成途径是优选的方法。
此外,该方法 之所以优选还因为各反应步骤都能获得良好产率,和较少的反应步 骤。
[制备方法3] 式(1)化合物还可通过下述方法获得。
也就是说,该方法包括用 保护基R5将式(5)化合物的羟基保护,或者将式(5)化合物卤化,然后 用保护基R5将羟基保护,以生成式(10)化合物;将式(10)化合物与式 (8)化合物反应,以生成式(3a)醇化合物;溴化所得醇化合物的伯 醇,然后与上述A’-OH所代表的化合物反应,以生成式(2a)氨基醇化 合物;并同时或依次除去所获得的式(2a)化合物的保护基,以生成式 (1)化合物。
可通过上述方法保护式(5)化合物的羟基。
当需要用溴或碘原子代替式(5)化合物(氯化的化合物)的氯原 子时,可使用常用的溴化剂或碘化剂合成这样的式(5)化合物。
溴化 剂或碘化剂不受限制,只要其可溴化或碘化该化合物即可,它们可以 是例如溴化钠或碘化钠。
具体来说,式(10)化合物可这样制得:将式 (5)化合物与3-10mol溴化钠或碘化钠(相对于1mol该氯化的化合 物)在溶剂例如丙酮等中于回流温度下加热3-72小时,然后通过上 述保护羟基的方法用保护基R5将羟基保护。
式(10)化合物与式(8)胺化合物的偶联反应:包括将式(10)卤化 物与1-3倍摩尔的式(8)胺化合物在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、二甲亚砜、2-丙醇等中在有或没有作为质子捕获剂的胺 例如三乙胺、二异丙基乙胺等的存在下于室温-90℃、优选80℃加热 5-24小时。
式(3a)化合物的溴化以及随后与A’-OH所代表的化合物的缩合反 应可依据关于由式(3)化合物合成式(2)化合物的上述方法(制备方法 1)进行。
式(1)化合物可通过依据上述制备方法1将由此获得的式(2)化合 物脱保护来制得,优选首先除去R5、然后除去式(2)的下一个保护 基。
在上述合成途径的各步骤中,优选通过已知的纯化方法例如柱色 谱法等来纯化所得产物。
该方法是优选的,因为各反应步骤都能获得 良好产率,并包括较少的反应步骤。
[制备方法4] 式(1)化合物可通过下述方法合成。
也就是说,式(1)化合物可通 过将式(10)化合物与式(9)胺化合物反应,然后同时或依次除去由此 获得的式(2a)化合物的保护基来获得。
式(10)化合物与式(9)化合物的偶联反应可依据制备方法3的式 (10)化合物与式(8)化合物的反应来进行。
可依据上述合成途径通过二步骤方法由A’-OH所代表的化合物合 成的式(9)化合物具有良好的结晶性,并且可通过不用复杂操作的过 滤处理即可获得。
所述化合物还可用于和式(10)化合物进行的反应。
因此,节约成本和劳动力的该合成途径是优选的方法。
此外,该方法 之所以优选还因为各反应步骤都能获得良好产率,和较少的反应步 骤。
作为制备方法1-4共有中间体的式(6)化合物的羰基的不对称还 原步骤是这些方法的特征,并且由此还原的化合物是有用的中间体。
如上所述,式(1)化合物可以作为两种不同的旋光物质存在。
本 文所描述的方法可按照需要提供外消旋混合物以及旋光物质。
上述反 应不应当改变相关立体化学。
当获得两种旋光异构体的混合物时,可通过合适的方法例如分级 结晶将其作为与旋光性酸例如樟脑磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸的酸 加成盐拆分成其旋光异构体。
这样的分级结晶可使用合适的溶剂,优 选低级醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物来进行。
可通过形成非 对映异构盐、使用手性柱的色谱法、或其它手段将每对对映体拆分成 纯异构体。
当其中一种原料是旋光性原料时,可通过上述方法将由此 获得的非对映异构体混合物拆分成纯异构体。
该拆分可应用于式(1) 化合物,也可应用于在上述制备方法(制备方法1-4)的步骤中获得 的式(2)、(2a)、(3)、(3a)所示的氨基醇中间体。
旋光性拆分和纯 化本发明化合物可提供包含具有较高活性的单个异构体、并因此具有 提高的效力且无副作用的优选药物。
本发明式(1)、(2)、(2a)、(3)和(3a)化合物的盐可以是已知 盐,其实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢 盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐和甲磺 酸盐,以及与旋光性酸例如樟脑磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸的酸加 成盐。
其中可药用盐是特别优选的。
当把式(1)、(2)、(2a)、(3)和 (3a)化合物转化成其盐时,化合物的酸加成盐可通过将化合物溶于醇 例如甲醇、乙醇等中,然后向其中加入等当量-数倍当量的酸而获 得。
所用的酸可以是可药用无机酸或有机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫 酸、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡 萄糖酸、甲磺酸等。
                        实施例 下述实施例进一步举例说明本发明,但不是以任何方式限制本发 明。
所用的薄层色谱(TLC)是预涂覆的(Precoated)硅胶60 F254 (来自MERCK)。
检测方法是在用氯仿/甲醇(1∶0-4∶1)、氯仿/丙 酮(1∶0-10∶1)或正己烷/乙酸乙酯(1∶0-1∶10)展开后,用UV (254 nm)照射并用茚三酮显色来进行的。
游离胺获得TLC的Rf值。
有 机层是用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
柱色谱法是用硅胶60(230 -400目;来自MERCK)进行的。
核磁共振光谱(NMR)的测定是用 Gemini-300(FT-NMR;Varian制造)进行的。
质谱(MS)是用JEOL- JMS-SX102的快速原子轰击质谱仪(FAB-MS)测定的。
熔点是用 Melting-Point Apparatus BY-2(YAZAWA KAGAKU制造)测定的。
[参考实施例] 合成N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺(化合物9) 将苯甲醛(9.38g)加到N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺(20g; 依据在JP-A-9-249623中描述的方法合成的)在甲醇(500mL)内的溶 液中。
将该混合物在室温搅拌1小时。
在氩气氛下加入氧化铂(1.00 g;来自Wako Pure Chemical Industries),然后将该混合物在氢气 氛下于大气压搅拌3小时。
用氩气替换该反应系统中的气氛后,加入 苯甲醛(1.88g)。
将该混合物在氢气氛下于大气压再搅拌3小时。
用 氩气替换其中的气氛后,滤除催化剂,并减压蒸除溶剂。
用乙醇将残 余物重结晶,并减压干燥,获得了本标题化合物(25.2g),为浅黄 色晶体。
Rf=0.6(10∶1氯仿/甲醇); MS:317(MH+); 1H-NMR(DMSO-d6;游离形式):2.30(1H,s),2.91(2H,t,J=5.8),3.79(2H,s),4.11(2H,t, J=5.8),6.77(1H,dd,J=8.5,2.2),6.96(1H,d,J=2.2),7.10(1H,m),7.20-7.44(7H,m),7.92- 8.00(2H,m),11.09(1H,s). [中间体] 合成N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺(化合物9)的另一 方法 步骤A.合成2-(2-溴乙氧基)咔唑 将2-羟基咔唑(30g;来自A1drich)、碳酸钾(113.1g;来自 KANTO CHEMICAL)和1,2-二溴乙烷(211mL;来自TOKYO KASEI KOGYO) 在2-丁酮(165mL;来自Wako Pure Chemical Industries)中的混合 物于回流温度下剧烈搅拌28小时。
将该反应溶液一次性倒入水(1050 mL)中,并搅拌。
通过过滤分离出沉淀的晶体,用水(1L)和2-丙醇 (250mL)洗涤,然后在室温减压干燥,获得了本标题化合物(43.43 g),为白色固体。
Rf=0.51(1∶2乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(DMSO-d6):3.82-3.85(2H,m),4.36-4.43(2H,m),6.80(1H,dd,J=8.5, 2.2),6.99(1H,d,J=2.2),7.11(1H,m),7.29(1H,m),7.42(1H,d,J=8.3),7.98 (1H,d,J=8.5),8.00(1H,d,J=7.7),11.13(1H,s). 步骤B.合成N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺 将化合物(80g;在上述步骤A中获得的)在苄基胺(270mL;来自 TOKYO KASEI KOGYO)中的混合物于100℃内温加热搅拌4小时。
将该 反应溶液一次性倒入水(2.3L)中,并搅拌30分钟。
通过过滤分离出 沉淀的晶体,用水(1.5L)和2-丙醇(1L)洗涤,然后在室温减压干 燥,获得了本标题化合物(76.5g)。
Rf=0.33(1∶2乙酸乙酯/正己烷)。
由此获得的化合物表现出与参考实施例所得化合物相同的NMR数据。
实施例1 合成2-氯-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮(化合物6; 制备方法1) 步骤A.合成3’-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯乙酮 向3’-(甲基磺酰基氨基)苯乙酮(227g;通过A.A.Larsen等人, 《药物化学杂志》J.Med.Chem.,10,p.462(1967)或C. Kaiser等人,《药物化学杂志》J.Med.Chem.,7,p.49(1974) 报道的方法或在JP-A-9-249623(WO97/25311)中公开的方法制备) 在二甲基甲酰胺(2.14L)内的溶液中加入碳酸钾(884g;来自Wako Pure Chemical Industries)、苄基溴(254mL;来自Wako Pure Chemical Industries)和碘化钠(176g;来自Wako Pure Chemical Industries)。
将该混合物在室温搅拌12.2小时。
将该反应溶液倒入 水(10L)中,并搅拌1小时。
通过过滤分离沉淀出的棕色固体,并溶 于乙酸乙酯(2L)中。
将所得溶液减压浓缩,并将残余物溶于热的甲 苯中。
然后滤除不溶物,获得了滤液1。
将水层用乙酸乙酯(8L)萃 取,干燥,浓缩,并与滤液1合并。
将合并的滤液浓缩,并用甲苯 (500mL)和庚烷(150mL)结晶。
通过过滤分离沉淀出的固体,用庚 烷(300mL×3)洗涤,然后在室温减压干燥,获得了本标题化合物 (281g),为浅黄色固体。
Rf=0.32(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.55(3H,s),2.98(3H,s),4.89(2H,s),7.24-7.27(5H,m),7.38-7.48(2H, m),7.82-7.86(2H,m). 步骤B.合成2-氯-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮 用1小时将磺酰氯(0.46mL;来自Wako Pure Chemical Industries)在二氯甲烷(3.3mL)中的溶液滴加到化合物(1g;在上 述步骤A中获得的)在二氯甲烷(1.65mL)和甲醇(0.53mL)内的溶液 中。
反应完全后,加入水(10mL),并分离该反应溶液。
将有机层用 0.1N氢氧化钠水溶液(10mL×3)洗涤,干燥并减压浓缩。
通过硅胶 色谱(1∶2乙酸乙酯/己烷)纯化该残余物,获得了本标题化合物 (987mg),为无色固体。
Rf=0.48(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.99(3H,s),4.62(2H,s),4.89(2H,s),7.21-7.31(5H,m),7.43-7.54(2H, m),7.82-7.85(2H,m). 实施例2 合成(R)-2-氯-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合 物5;制备方法1) 将[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺](对甲基异丙 基苯)钌配合物(63.6mg;依据Noyori等人,《美国化学会志》J. Am.Chem.Soc.,118,p.2521(1996)报导的方法合成)加到2- 氯-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮(3.38g;在实施例 1中合成的)在甲酸/三乙胺溶液(5mL;5∶2甲酸/三乙胺复合物;来自 FLUKA)和四氢呋喃(5mL)内的溶液中。
将该混合物在室温搅拌4小 时。
反应完全后,将该反应溶液加到乙酸乙酯(30mL)和水(30mL) 中,剧烈搅拌,分离,用饱和盐水(30mL)洗涤,然后干燥。
将溶剂 减压蒸馏除去后,通过硅胶色谱法(1∶3乙酸乙酯/正己烷)纯化该残 余物,浓缩,获得了本标题化合物(3.51g)。
Rf=0.40(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.77(1H,d,J=3.3),2.95(3H,s),3.52(1H,dd,J=11.3,8.2),3.64(1H,dd, J=11.3,3.5),4.82-4.86(3H,m),7.20-7.36(9H,m). HPLC:保留时间(R-构型:62.9分钟(S-构型:67.7分钟)) 柱:CHIRALCEL OD-RH(来自DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES; 4.6mm ID×150mm); 溶剂:75∶25 0.1M KPF6/乙腈; 流速:0.5mL/分钟; 检测波长:254nm; 温度:40℃。
实施例3 合成(R)-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]环氧乙烷(化合物 4;制备方法1) 将碳酸钾(1.23g)加到化合物(1.52g;在实施例2中获得的)在 丙酮(15.2mL)内的溶液中。
将该混合物在回流温度下搅拌5小时, 并冷却至室温。
然后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),并分离该 反应溶液。
用乙酸乙酯萃取水层。
将萃取液与有机层合并,减压蒸馏 以除去溶剂。
通过硅胶色谱法(1∶3乙酸乙酯/正己烷)纯化该残余 物,浓缩,获得了本标题化合物(700mg),用甲醇将其重结晶。
m.p.83.5-84.5℃; Rf=0.47(1∶1乙酸乙酯/正己烷); MS:304(MH+); 1H-NMR(CDCl3):2.67(1H,dd,J=5.5,2.5),2.94(3H,s),3.12(1H,dd,J=5.5,4.1),3.80(1H, dd,J=4.1,2.5),4.79-4.90(2H,m),7.16-7.32(9H,m). HPLC:保留时间(R-构型:92.9分钟(S-构型:100.1分钟)) 柱:CHIRALCEL OB-H(来自DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES; 4.6mm ID×250mm); 溶剂:9∶1己烷/乙醇; 流速:0.5mL/分钟; 检测波长:254nm; 温度:40℃。
实施例4 合成(R)-2-[N’-苄基-N’-(2-羟基乙基)氨基]-1-[3-(N-苄基-N-甲基 磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合物3:制备方法1) 将N-苄基乙醇胺(4.5mL;来自TOKYO KASEI KOGYO)加到化合物 (6.4g;在实施例3中获得的)中。
将该混合物在100℃加热搅拌13小 时,然后冷却。
通过硅胶色谱(2∶98甲醇/氯仿)纯化该混合物,并 减压浓缩,获得了本标题化合物(9g),为白色无定形固体。
Rf=0.35(1∶19甲醇/氯仿); MS:456(MH+); 1H-NMR(CDCl3):2.55(1H,dd,J=13.5,9.3),2.61-2.71(2H,m),2.76-2.86(1H,m),2.91(3H, s),3.54-3.72(3H,m),3.83(1H,d,J=13.5),4.61(1H,dd,J=9.3,3.9),4.82(2H,s),7.10-7.37 (14H,m). 实施例5 合成(R)-2-[N’-苄基-N’-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3- (N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合物2:制备方法1) 在-15℃,将N-溴琥珀酰亚胺(1.57g;来自Wako Pure Chemical Industries)加到化合物(4g;在实施例4中获得的)和三苯 基膦(2.31g;来自Wako Pure Chemical Industries)在无水二氯 甲烷(58.6g)内的溶液中。
将该混合物搅拌15分钟(中间体溴化化 合物:Rf=0.91(1∶9甲醇/氯仿))。
加入四氢呋喃(44g)、2-羟基 咔唑(1.61g;来自Aldrich)和2N NaOH(9.5g)后,将该反应溶 液在室温搅拌5小时,浓缩,并溶于乙酸乙酯(250mL)中。
将该反应 溶液依次用2N NaOH(250mL×2)和饱和盐水洗涤。
将有机层干 燥,并减压蒸馏以除去溶剂。
通过硅胶柱色谱(1∶10-1∶1乙酸乙酯 /正己烷)纯化该残余物,获得了本标题化合物(2.45g),为浅黄色 无定形固体。
Rf=0.26(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(DMSO-d6):2.65-2.72(2H,m),2.91(2H,m),3.05(3H,s),3.76(2H,br.s),3.95- 4.03(2H,m),4.65-4.73(1H,m),4.82(2H,s),5.15(1H,d,J=3.6),6.72(1H,dd,J=8.5,2.2), 6.90(1H,d,J=2.2),7.08-7.37(16H,m),7.42(1H,d,J=8.0),7.95(1H,d,J=8.5),7.99(1H,d, J=7.7),11.08(1H,s). 实施例6 合成(R)-2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基氨基]-1-[3-(甲基磺酰基氨 基)苯基]乙醇盐酸盐(化合物1;制备方法1) 将化合物(10g;在实施例5中获得的)溶于四氢呋喃(100mL)和 甲醇(100mL)的混合溶剂中,在氮气氛下向其中加入氢氧化钯/碳催 化剂(1g;来自nacalai tesque)。
将该混合物在氢气氛下于大气压 搅拌过夜。
滤出催化剂并减压蒸除溶剂。
通过抽滤分离出结晶,并用 四氢呋喃与甲醇的混合溶剂(1∶1)洗涤。
将晶体溶于甲醇(150mL) 中,并用0.1N盐酸/乙醇转化成其盐酸盐。
通过抽滤分离出沉淀的晶 体,并在加热(40℃)条件下减压干燥,获得了盐酸盐形式的本标题化 合物(7.50g),为白色晶体。
Rf=0.3(10∶1氯仿/甲醇); MS:441(MH+)。
由此获得的化合物与依据已知方法(JP-A-9-249623)获得的本 标题化合物相同,因为其在HPLC测定中具有相同的保留时间。
实施例7 合成(±)-2-氯-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合 物5;制备方法1) 在冰冷却下,将硼氢化钠(15.7mg;来自Wako Pure Chemical Industries)加到化合物(100mg;在实施例1中获得的)在四氢呋喃 (0.5mL)和甲醇(1mL)内的溶液中。
在搅拌下将该混合物温热至室 温。
加入1N HCl(0.41mL)后,将该反应溶液浓缩,并用乙酸乙酯 和水分离。
将有机层干燥,并减压浓缩,获得了本标题化合物。
实施例8 合成(±)-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]环氧乙烷(化合物 4;制备方法1) 依据实施例3的方法,由化合物(1g;在实施例7中获得的)制得 了本标题化合物。
由此获得的化合物表现出与实施例3化合物相同的 TLC和NMR值。
实施例9 合成(±)-2-[N’-苄基-N’-(2-羟基乙基)氨基]-1-[3-(N-苄基-N-甲基 磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合物3:制备方法1) 依据实施例4的方法,由化合物(1.2g;在实施例8中获得的)制 得了本标题化合物。
由此获得的化合物表现出与实施例4化合物相同 的TLC和NMR值。
实施例10 合成(±)-2-[N’-苄基-N’-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3- (N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合物2:制备方法1) 依据实施例5的方法,由化合物(1.1g;在实施例9中获得的)制 得了本标题化合物。
由此获得的化合物表现出与实施例5化合物相同 的TLC和NMR值。
实施例11 合成(±)-2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基氨基]-1-[3-(甲基磺酰基氨 基)苯基]乙醇盐酸盐(化合物1;制备方法1) 依据实施例6的方法,由化合物(1g;在实施例10中获得的)制 得了本标题化合物。
由此获得的化合物与依据已知方法(JP-A-9-249623)制得的本 标题化合物相同,因为其在HPLC测定中具有相同的保留时间。
实施例12 合成2-氯-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮 (化合物6;制备方法1) 步骤A.合成4’-苄氧基-3’-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯乙酮 将碳酸钾(26.2g;来自Wako Pure Chemical Industries)、 苄基溴(32.33g;来自Wako Pure Chemical Industries)和碘化钠 (5.16g;来自Wako Pure Chemical Industries)加到4’-苄氧基- 3’-(甲基磺酰基氨基)苯乙酮(55g;依据实施例1的方法合成的)在二 甲基甲酰胺(140mL)内的溶液中,并将该混合物在室温搅拌5小时。
在搅拌下将该反应溶液倒入水(250mL)中,用乙酸乙酯(501mL)洗 涤,并搅拌20分钟。
通过过滤分离沉淀出的晶体,并用庚烷(215mL) 洗涤。
将晶体转移到另一个容器中,加入庚烷(125mL),然后搅拌 20分钟。
通过过滤分离出晶体,用庚烷(125mL)洗涤,并在50℃减 压干燥,获得了本标题化合物(67.9g),为固体。
Rf=0.47(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.40(3H,s),2.87(3H,s),4.75(2H,br.s),5.18(2H,s),7.05(1H,d,J=8.7), 7.20-7.25(5H,m),7.39-7.46(5H,m),7.61(1H,d,J=2.1),7.89(1H,dd,J=8.7,2.1). 步骤B.合成2-氯-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基] 乙酮 在室温用1小时,将磺酰氯(0.35mL;来自Wako Pure Chemical Industries)在二氯甲烷(6mL)中的溶液滴加到化合物(1g;在上述 步骤A中获得的)在二氯甲烷(1.26mL)和甲醇(0.4mL)内的溶液中。
反应完全后,加入水(5mL),并分离该反应溶液。
将有机层用0.1N 氢氧化钠水溶液(5mL×3)洗涤,干燥并减压浓缩。
通过硅胶色谱 (1∶2乙酸乙酯/己烷)纯化该残余物,获得了本标题化合物(1.05 g),为浅棕色固体。
Rf=0.53(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.88(3H,s),4.46(2H,s),4.75(2H,br.),5.20(2H,s),7.09(1H,d,J=8.8), 7.20-7.26(5H,m),7.41-7.46(5H,m),7.59(1H,d,J=2.5),7.92(1H,dd,J=8.8,2.5). 实施例13 合成(R)-2-氯-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙 醇(化合物5;制备方法1) 依据实施例2的方法,将[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基 乙二胺](对甲基异丙基苯)钌配合物(3.2mg)加到2-氯-1-[4-苄氧 基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮(222mg;在实施例12 中合成的)在甲酸/三乙胺溶液(0.5mL)和四氢呋喃(1mL)内的溶液 中。
将该混合物在室温搅拌8.5小时。
反应完全后,将该反应溶液加到乙酸乙酯(5mL)和水(5mL) 中,剧烈搅拌,分离,用饱和盐水洗涤,然后干燥。
将溶剂减压蒸馏 除去后,通过硅胶色谱法(1∶3乙酸乙酯/正己烷)纯化该残余物,浓 缩,获得了本标题化合物(222mg)。
Rf=0.42(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.83(3H,s),2.96(1H,br.s),3.35-3.45(2H,m),4.60-4.65(1H,m),4.72 (2H,br.),5.10(2H,s),6.97-7.00(2H,m),7.17-7.27(6H,m),7.37-7.43(5H,m). HPLC:保留时间(R-构型:11.0分钟(S-构型:13.2分钟)) 柱:CHIRALPAK AD(来自DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES;4.6 mm ID×250mm); 溶剂:1∶1己烷/乙醇; 流速:0.5mL/分钟; 检测波长:254nm; 温度:室温。
实施例14 合成(R)-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]环氧乙 烷(化合物4;制备方法1) 依据实施例3的方法,由化合物(2g;在实施例13中获得的)获得 了本标题化合物。
Rf=0.33(1∶2乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.61(1H,dd,J=5.5,2.5),2.85(3H,s),3.03(1H,dd,J=5.5,4.0),3.68(1H, dd,J=4.0,2.5),4.73(2H,br.),5.12(2H,s),6.98(1H,d,J=8.5),7.02(1H,d,J=2.2),7.13(1H, dd,J=8.5,2.2),7.20-7.25(5H,m),7.38-7.45(5H,m). HPLC:保留时间(R-构型:16.2分钟(S-构型:22.1分钟)) 柱:CHIRALPAK AD(来自DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES;4.6 mm ID×250mm); 溶剂:1∶1己烷/乙醇; 流速:0.5mL/分钟; 检测波长:254nm; 温度:22℃。
实施例15 合成(±)-2-氯-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙 醇(化合物5;制备方法1) 在室温,将1M硼烷二甲硫醚在二氯甲烷(2mL;来自Aldrich)中 的溶液加到化合物(204mg;在实施例12中获得的)在无水二氯甲烷 (5mL)内的溶液中,并将该混合物搅拌20分钟。
反应完全后,在冰 冷却下加入2N HCl(5mL)和甲醇(1mL)。
加入二氯甲烷(10mL), 并分离该反应溶液。
将有机层干燥,并减压浓缩。
通过硅胶色谱 (1∶2乙酸乙酯/正己烷)纯化该残余物,获得了本标题化合物(137 mg),为无色固体。
实施例16 合成(±)-1-[4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]环氧乙 烷(化合物4;制备方法1) 依据实施例3的方法,由化合物(1.85g;在实施例15中获得的) 获得了本标题化合物。
由此获得的化合物表现出与实施例14化合物相 同的TLC和NMR值。
实施例17 合成(R)-2-[N’-苄基-N’-(2-羟基乙基)氨基]-1-[4-苄氧基-3-(N-苄 基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合物3:制备方法1) 将N-苄基乙醇胺(3.6mL;来自TOKYO KASEI KOGYO)加到化合物 (6.83g;依据实施例14的方法获得的)中,并将该混合物在100℃搅 拌24小时。
冷却后,通过硅胶色谱(1∶2-1∶1乙酸乙酯/正己烷)纯 化该混合物,并减压浓缩,获得了本标题化合物及其异构体的3.3∶1 混合物(5.78g),为淡黄白色无定形固体。
Rf=0.51(1∶9甲醇/氯仿); 1H-NMR(CDCl3):2.45-2.64(2H,m),2.70-2.81(1H,m),2.85(2.3H,s),2.89(0.7H,s),3.46- 3.64(4H,m),3.71-3.83(1.2H,m),4.45-4.51(0.8H,m),4.74(2H,br.),5.10(1.5H,s),5.15 (0.5H,s),6.94-7.06(2H,m),7.18-7.48(16H,m). 实施例18 合成(R)-2-[N’-苄基-N’-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4- 苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇(化合物2:制备 方法1) 在-18℃,将四溴化碳(10.99g;来自Wako Pure Chemical Industries)加到化合物(12.39g;在实施例17中获得的)和三苯基膦 (6.96g;来自Wako Pure Chemical Industries)在无水二氯甲烷 (221mL)内的溶液中。
将该混合物搅拌30分钟(中间体溴化化合 物:Rf=0.58(1∶1乙酸乙酯/正己烷))。
进一步加入四氢呋喃(221 mL)、2-羟基咔唑(4.05g;来自Aldrich)和2N NaOH(22.1mL), 将该混合物在室温搅拌20小时。
将该反应溶液减压蒸馏以除去溶剂。
将残余物溶于乙酸乙酯(170mL)中,并依次用2N NaOH(50mL×3) 和饱和盐水洗涤。
将有机层干燥,并减压蒸馏以除去溶剂。
通过硅胶 柱色谱(1∶10-1∶2乙酸乙酯/正己烷)纯化该残余物,获得了本标 题化合物(11.75g),为浅黄色无定形固体。
Rf=0.30(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(DMSO-d6):2.50-2.53(2H,m),2.81-2.89(2H,m),2.94(3H,s),3.72(2H,br.s), 3.96(2H,m),4.50-4.58(1H,m),4.70(2H,br.s),4.96(1H,d,J=3.9),5.10(2H,s),6.71(1H, dd,J=8.4,2.2),6.90(1H,d,J=2.2),7.01(1H,d,J=8.4),7.04(1H,d,J=2.4),7.07-7.48(19H, m),7.94(1H,d,J=8.4),7.96(1H,d),11.06(1H,s). 实施例19 合成(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-羟基-3- (甲基磺酰基氨基)苯基]乙醇盐酸盐(化合物1;制备方法1) 将10%钯/碳(413mg;来自Merck)加到化合物(2g;在实施例18 中获得的)在四氢呋喃(45mL)和甲醇(45mL)内的溶液中。
将该混合 物在氢气氛下于室温搅拌16小时。
反应完全后,将该反应溶液过滤, 用1∶1四氢呋喃/甲醇(50mL)洗涤。
向滤液中依次加入乙酸乙酯(350 mL)和0.1N HCl/乙醇溶液(30ml;来自TOKYO KASEI KOGYO),然 后搅拌。
通过过滤分离沉淀出的晶体,并在55℃减压干燥,获得了本 标题化合物(992mg),为白色晶体。
Rf=0.31(1∶5含有10%氨水的甲醇/氯仿)。
由此获得的化合物与依据已知方法(JP-A-9-249623)制得的本 标题化合物相同,因为其在HPLC测定中具有相同的保留时间。
实施例20 合成2-氯-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙酮(化合 物6;制备方法1) 步骤A.合成4’-氯-3’-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯乙酮 将碳酸钾(31.7g;来自KANTO CHEMICAL)和苄基溴(21.6g;来 自Wako Pure Chemical Industries)加到4’-氯-3’-(甲基磺酰基氨 基)苯乙酮(28.43g;依据实施例1的方法制备的)在二甲基甲酰胺 (50mL)内的溶液中,并将该混合物在室温搅拌24小时。
加入水(200 mL)、乙酸乙酯(200mL)和庚烷(50mL),并将该混合物剧烈搅拌。
分离该反应溶液,并用乙酸乙酯萃取水层。
将合并的有机层用水和饱 和盐水洗涤,减压蒸馏以除去溶剂。
通过硅胶柱色谱(1∶4-3∶7乙酸 乙酯/正己烷)纯化该残余物,获得了本标题化合物(27.63g),为浅 黄色油状物。
Rf=O.44(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.40(3H,s),3.08(3H,s),4.58(1H,br.),5.09(1H,br.),7.20-7.30(5H,m), 7.53(1H,d,J=8.2),7.56(1H,d,J=2.2),7.82(1H,dd,J=8.2,2.2). 步骤B.合成2-氯-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)苯基]乙 酮 在室温用1小时将磺酰氯(0.53mL;来自Wako Pure Chemical Industries)在二氯甲烷(0.65mL)中的溶液滴加到化合物(1g;在 上述步骤A中获得的)在二氯甲烷(1.54mL)和甲醇(0.5mL)内的溶液 中。
反应完全后,加入水(5mL),并分离该反应溶液。
将有机层用 0.1N氢氧化钠水溶液(10mL×3)洗涤,干燥并减压浓缩,获得了本 标题化合物(1.19g)。
Rf=0.63(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):3.09(3H,s),4.44(2H,s),4.55(1H,br.),5.15(1H,br.),7.20-7.30(5H,m), 7.55(1H,d,J=2.2),7.58(1H,d,J=8.2),7.85(1H,dd,J=8.2,2.2). 实施例21 合成(R)-2-氯-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲基磺酰氨基)苯基]乙醇(化 合物5;制备方法1) 按照实施例2的方法,将[(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基 乙二胺](对甲基异丙基苯)钌配合物(3.9mg)加到2-氯-1-[4-氯-3- (甲基磺酰氨基)苯基]乙酮(227mg;在实施例20中获得的)在甲酸/ 三乙胺溶液(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)内的溶液中。
将该混合物 在室温搅拌40分钟。
反应完全后,将该反应溶液加到乙酸乙酯(5mL)和水(5mL) 中,剧烈搅拌,分离,然后用饱和盐水洗涤。
干燥有机层,并减压蒸 馏以除去溶剂。
通过硅胶色谱(1∶3乙酸乙酯/正己烷)纯化该残余 物,并浓缩,获得了本标题化合物(181mg)。
Rf=0.48(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.89(1H,m),3.05(3H,s),3.32-3.50(2H,m),4.52(1H,br.),4.66-4.71(1H, m),5.07(1H,br.),6.95-7.04(1H,m),7.17-7.27(6H,m),7.4(1H,d,J=8.2). HPLC:保留时间(R-构型:20.6分钟(S-构型:18.4分钟)) 柱:CHIRALPAK AS(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES制造; 4.6mm ID×250mm); 溶剂:85∶15正己烷/乙醇; 流速:0.5mL/分钟; 检测波长:254nm; 温度:40℃。
实施例22 合成(±)-2-氯-1-[4-氯-3-(N-苄基-N-甲基磺酰氨基)苯基]乙醇(化 合物5;制备方法1) 在室温将1M硼烷二甲硫醚在二氯甲烷(1mL;来自Aldrich)中的 溶液加到化合物(181mg;在实施例20中获得的)在无水二氯甲烷(5 mL)内的溶液中,并将该混合物搅拌20分钟。
反应完全后,将该反应 溶液与水搅拌并分离。
将有机层干燥,并减压浓缩。
通过硅胶色谱 (1∶2乙酸乙酯/正己烷)纯化该残余物,获得了本标题化合物(109 mg)。
实施例23 合成(R)-2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基氨基]-1-[3-(甲基磺酰基氨 基)苯基]乙醇(化合物1;制备方法2) 将化合物(9.58g;在实施例3中获得的)和中间体(10g)在2-丙 醇(70mL)中的混合物在80℃内温加热搅拌29.5小时。
将该反应混合 物冷却后,减压蒸馏以除去溶剂,获得了二苄基化合物(21g),为浅 黄色无定形固体。
由此获得的化合物表现出与实施例5化合物相同的 TLC和Rf值。
然后将10%钯/碳(627mg;来自Merck)加到所得二苄基化合物 (21g)在乙醇(1075mL)内的溶液中。
将该混合物在氢气氛下于80℃ 的内温搅拌4小时。
将该反应混合物冷却后,加入四氢呋喃(516 mL)。
将该混合物过滤,将滤液减压浓缩,获得了本标题化合物 (13.12g)。
Rf=0.13(1∶9甲醇/氯仿)。
由此获得的化合物与依据已知方法(JP-A-9-249623)制得的本 标题化合物相同,因为其在HPLC测定中具有相同的保留时间。
实施例24 合成(R)-[5-[(2-碘-1-三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基](甲 基磺酰基)苄基胺(化合物10;制备方法3) 将碘化钠(48g;来自Wako Pure Chemical Industries)加到 化合物(4.46g;在实施例13中获得的)在丙酮(120mL)内的溶液 中。
将该混合物加热回流72小时,然后冷却。
滤除不溶物以后,用乙 酸乙酯萃取滤液,依次用水和饱和盐水洗涤。
将有机层干燥,减压蒸 馏以除去溶剂,获得了碘化化合物(4.95g)。
Rf=0.46(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.57(1H,br.),2.85(3H,s),3.15(1H,dd,J=10.2,8.2),3.23(1H,dd, J=10.2,4.1),4.58(1H,dd,J=8.2,4.1),4.73(2H,br.),5.12(2H,s),6.98(1H,s),7.00(1H,d, J=8.6),7.16-7.29(6H,m),7.37-7.45(5H,m). 在室温,向所得碘化化合物(4.8g)在二甲基甲酰胺(20ml)内 的溶液中加入咪唑(1.61g;来自TOKYO KASEI KOGYO)和二甲基氨基 吡啶(92mg;来自TOKYO KASEI KOGYO),然后加入三乙基氯硅烷 (1.94g;来自Shin-Etsu Chemical)。
将该混合物搅拌40分钟,用 乙酸乙酯(60mL)和庚烷(20mL)稀释,依次用水(30mL)、2%硫酸 铜溶液(30mL)、水(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤。
将有机层干 燥,减压蒸馏以除去溶剂。
通过柱色谱(1∶10乙酸乙酯/正己烷)纯化 该残余物,获得了本标题化合物(5.1g),然后将其从乙酸乙酯/正 己烷中重结晶。
m.p.110-111℃; Rf=0.77(1∶2乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):0.40-0.50(6H,m),0.83(9H,t,J=7.7),2.86(3H,s),3.11-3.16(2H,m), 4.53-4.59(1H,m),4.74(2H,br.),5.12(2H,s),6.98(1H,d,J=8.5),6.98(1H,d,J=2.2),7.18- 7.24(6H,m),7.38-7.45(5H,m). 实施例25 合成(±)-[5-[(2-碘-1-三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基](甲 基磺酰基)苄基胺(化合物10;制备方法3) 按照实施例24的方法,但是使用实施例15化合物(10.47g),获 得了本标题化合物(9.86g)。
实施例26 合成(R)-[5-[2-[N-苄基-N-(2-羟基乙基)氨基]-1-三乙基甲硅烷氧 基)乙基]-2-苄氧基苯基](甲基磺酰基)苄基胺(化合物10;制备方 法3) 将N-苄基乙醇胺(5.9mL;来自TOKYO KASEI KOGYO)加到化合物 (10g;在实施例24中获得的)中,并将该混合物在100℃加热搅拌15 小时。
冷却后,通过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/正己烷)纯化该混合物, 并减压浓缩,获得了本标题化合物(8.8g),为淡黄白色无定形固 体。
Rf=0.69(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):0.28-0.38(6H,m),0.76(9H,t,J=7.7),2.43-2.60(3H,m),2.68(1H,dd, J=13.4,6.3),2.86(3H,s),3.35(2H,m),3.54-3.65(2H,m),4.30-4.37(1H,m),4.6-4.9(2H, m),5.12(2H,s),6.95(1H,d,J=8.5),7.12-7.28(12H,m),7.38-7.46(5H,m). 实施例27 合成(R)-[5-[2-[N-苄基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1- 三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基](甲基磺酰基)苄基胺(化 合物10;制备方法3) 在-20℃,将四溴化碳(6.72g;来自Wako Pure Chemical Industries)加到化合物(8.8g;在实施例26中获得的)和三苯基膦 (4.25g;来自Wako Pure Chemical Industries)在无水二氯甲烷 (70mL)内的溶液中,并将该混合物搅拌20分钟(中间体溴化化合 物:Rf=0.80(1∶1乙酸乙酯/正己烷))。
进一步加入四氢呋喃(70 mL)、2-羟基咔唑(2.47g;来自Aldrich)和2N NaOH(13.5mL), 并将该混合物在室温搅拌1小时。
将该反应溶液减压蒸馏以除去溶 剂。
将残余物溶于甲苯(130mL)中,并用2N NaOH(20mL×3)和饱 和盐水洗涤。
将有机层干燥,并减压蒸馏以除去溶剂。
通过硅胶柱色 谱(1∶10-1∶3乙酸乙酯/正己烷)纯化该残余物,获得了本标题化 合物(7.42g),为浅黄色无定形固体。
Rf=0.30(1∶4乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):0.26-0.42(6H,m),0.76(9H,t,J=7.7),2.67-2.90(4H,m),2.86(3H,s), 3.65-3.84(4H,m),4.46(1H,m),4.60-4.86(2H,m),4.94(2H,s),6.73(1H,dd,J=8.4,2.2), 6.80(1H,d,J=8.7),6.84(1H,br.s),7.04-7.42(20H,m),7.87(1H,d,J=8.4),7.95(1H,d, J=7.5),8.37(1H,br.s). 实施例28 合成(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3- 甲基磺酰基氨基)苯基-1-乙醇盐酸盐(化合物1;制备方法3) 将乙酸(2.17mL)和氟化四丁基铵(21.7mL;来自Aldrich)依次 加到化合物(7.42g;在实施例27中获得的)在无水四氢呋喃(109mL) 内的溶液中,并将该混合物在室温搅拌6小时。
将该混合物用乙酸乙 酯(120mL)稀释,并用碳酸氢钠水溶液(12.5g/120mL)和饱和盐水 洗涤。
将有机层干燥,减压蒸馏以除去溶剂,获得了本标题化合物 (6.54g),为黄色无定形固体。
Rf=0.68(1∶1乙酸乙酯/正己烷)。
由此获得的化合物表现出与实施例18化合物相同的TLC和NMR值。
然后将20%氢氧化钯/碳(571mg;来自N.E.CHEMCAT)加到所得 化合物(450mg)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)内的溶液中。
将 该混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。
反应完全后,将该混合物过 滤,并用1∶1四氢呋喃/甲醇(9mL)洗涤。
向滤液中加入0.1N HCl/ 乙醇溶液(6.8mL;来自TOKYO KASEI KOGYO),然后搅拌。
通过过滤 分离沉淀出的晶体,并在50℃减压干燥,获得了本标题化合物(155 mg),为白色固体。
由此获得的化合物与依据已知方法(JP-A-9-249623)制得的本 标题化合物相同,因为其在HPLC测定中具有相同的保留时间。
实施例29 合成(R)-[3-[(2-碘-1-三乙基甲硅烷氧基)乙基]苯基](甲基磺酰基) 苄基胺(化合物10;制备方法3) 将碘化钠(48g;来自Wako Pure Chemicai Industries)加到 化合物(3.39g;在实施例2中获得的)在丙酮(120mL)内的溶液中。
将该混合物加热回流72小时,将该混合物冷却后,滤除不溶物,用乙 酸乙酯萃取滤液,并用水和饱和盐水洗涤。
将有机层干燥,减压蒸馏 以除去溶剂,获得了碘化化合物(4.05g)。
Rf=0.45(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):2.59(1H,d),2.95(3H,s),3.24-3.30(1H,m),3.38-3.42(1H,m),4.71-4.76 (1H,m),4.85(2H,s),7.19-7.35(9H,m). 向上述所得碘化化合物(4g)在二甲基甲酰胺(100mL)内的溶液 中加入咪唑(2.04g;来自TOKYO KASEI KOGYO)和二甲基氨基吡啶 (11mg;来自TOKYO KASEI KOGYO)。
在室温加入三乙基氯硅烷(1.8 g;来自Shin-Etsu Chemical),并将该混合物搅拌40分钟。
将该混 合物用乙酸乙酯稀释,依次用水、2%硫酸铜溶液、水和饱和盐水洗 涤,然后干燥。
减压蒸馏以除去溶剂,并通过柱色谱(1∶9乙酸乙酯/ 正己烷)纯化该残余物,获得了本标题化合物(4.45g)。
Rf=0.84(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(CDCl3):0.46(6H,m),0.86(9H,t,J=7.7),2.95(3H,s),3.24(2H,d,J=5.8),4.67 (1H,t,J=5.8),4.80-4.91(2H,m),7.18-7.31(9H,m). 实施例30 合成(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3- 甲基磺酰基氨基)苯基-1-乙醇(化合物1;制备方法4) 将化合物(163mg;在实施例24中获得的)和中间体(395mg)在无 水二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液在70℃搅拌24小时。
用乙酸乙酯 将该混合物稀释至体积为约12mL。
通过过滤分离沉淀出的晶体(中间 体),并将滤液减压浓缩。
通过硅胶色谱(首先用氯仿;然后用1∶5乙 酸乙酯/正己烷)纯化该残余物,获得了(R)-[5-[2-[N-苄基-N-[2- (9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄 氧基苯基](甲基磺酰基)苄基胺(163mg)。
由此获得的化合物表现出 与实施例27化合物相同的TLC和NMR值。
然后,依据实施例28的方法将上述所得化合物脱保护,获得了本 标题化合物。
由此获得的化合物与依据已知方法(JP-A-9-249623)制得的本 标题化合物相同,因为其在HPLC测定中具有相同的保留时间。
实施例31 合成(R)-2-[N-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3- 甲基磺酰基氨基)苯基乙醇盐酸盐(制备方法1) 步骤A.合成2-甲氧基-6-羟基咔唑 将水(30mL)和浓盐酸(160mL)加到2-硝基-4-甲氧基苯胺(16.8 g)中,并将该混合物在室温搅拌20分钟,然后在70℃搅拌75分钟。
冷却后,在冰冷却以使反应溶液的温度不超过5℃的条件下滴加含有 亚硝酸钠(11.5g)的水溶液(30mL)。
加入后,将该混合物搅拌1小 时,同时将温度保持在10℃。
将该反应溶液过滤,用水(50mL)洗涤 该残余物。
用冰将滤液冷却。
用1小时滴加已混合有碳酸氢钠(123g) 和1,4-苯醌(12.3g)的水溶液(120mL)。
加入完成后,在冰冷却下 将该反应溶液搅拌4小时,然后过滤。
用水洗涤晶体,并干燥。
将由 此获得的晶体溶于甲醇(200mL)和乙酸(20mL)中。
加入10%钯/碳 (1.0g),并将该混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。
将该反应溶 液过滤,用甲醇(30mL)洗涤残余物。
在冰冷却下用5分钟向该滤液 中滴加浓氨水(50mL)。
将该反应溶液温热至室温,然后搅拌12小 时。
将该反应溶液过滤。
用水洗涤晶体,并真空干燥。
通过硅胶柱色 谱(3∶1-0∶1己烷/乙酸乙酯)纯化所得粗产物,获得了本标题化合物 (2.71g)。
Rf=0.38(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(DMSO-d6):3.82(3H,s),6.68(1H,dd,J=2.2,8.5),6.77(1H,dd,J=2.2,8.5),6.88 (1H,d,J=2.2),7.20(1H,d,J=8.5),7.30(1H,d,J=2.2),7.83(1H,d,J=8.5),8.82(1H,br), 10.73(1H,br). 步骤B.合成2-甲氧基-6-苄氧基咔唑 将化合物(3.90g;在步骤A中合成的)溶于丙酮(90mL)和DMF (6mL)中,加入碳酸钾(10.1g)和苄基溴(3.12g)。
将该混合物在 室温搅拌25小时。
加入苄基溴(1.56g),并将该混合物进一步搅拌 24小时。
向该反应溶液中加入水(500mL),通过过滤分离沉淀出的 晶体,用水洗涤,然后真空干燥。
将所得粗产物溶加入到乙酸乙酯 (40mL)中,并将该混合物搅拌10分钟。
通过过滤分离出晶体,真空 干燥,获得了本标题化合物(3.28g)。
Rf=0.66(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 1H-NMR(DMSO-d6):3.83(3H,s),5.16(2H,s),6.73(1H,dd,J=2.2,8.5),6.92(1H,d,J=2.2), 6.99(1H,dd,J=2.5,8.5),7.30-7.43(4H,m),7.50-7.52(2H,m),7.67(1H,d,J=2.2),7.92(1H, d,J=8.5),10.90(1H,br.). 步骤C.合成2-羟基-6-苄氧基咔唑 将化合物(5.93g;在步骤B中获得的)溶于DMSO(110mL)中。
向该混合物中加入氰化钠(5.75g),并在170℃搅拌7小时。
向该反 应溶液中加入水(150mL),然后用乙酸乙酯萃取。
将有机层用水洗 涤,并干燥,减压蒸馏以除去溶剂。
通过硅胶柱色谱(1∶1己烷/乙酸 乙酯)纯化该残余物,获得了本标题化合物与2-甲氧基-6-羟基咔唑的 1∶1混合物(1.24g)。
Rf=0.69(1∶1乙酸乙酯/正己烷); 下述是2-羟基-6-苄氧基咔唑的光谱数据 1H-NMR(DMSO-d6):5.15(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.2,8.2),6.76(1H,d,J=2.5),6.95(1H, dd,J=2.5,8.5),7.26(1H,d,J=8.5),7.32-7.43(3H,m),7.49-7.52(2H,m),7.60(1H,d,J=2.5), 7.80(1H,d,J=8.2),9.35(1H,br),10.72(1H,br). 步骤D.合成(R)-2-[N-苄基-N-[2-(6-苄氧基-9H-咔唑-2-基氧基)乙 基]氨基]-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)]苯基乙醇 在-15℃,将N-溴琥珀酰亚胺(2.04g;来自TOKYO KASEI KOGYO) 加到化合物(5.3g;在实施例9中获得的)和三苯基膦(2.98g;来自 Wako Pure Chemical Industries)在无水二氯甲烷(100mL)内的溶 液中,并将该混合物搅拌10分钟(溴化化合物:Rf=0.91(1∶9甲醇/ 氯仿))。
反应完全后,通过硅胶柱(4∶1-2∶1正己烷/乙酸乙酯) 纯化该混合物,并浓缩。
将2-羟基-6-苄氧基咔唑与2-甲氧基-6-羟基咔唑的1∶1混合物 (1.0g;在步骤C中获得的)溶于四氢呋喃(25mL)中,在室温下向其 中加入2N氢氧化钠水溶液(3.45mL)。
一次性加入事先制备的上述溴 化化合物在四氢呋喃(25mL)中的溶液,并将该混合物在室温搅拌17 小时。
减压蒸馏以除去溶剂。
将残余物溶于乙酸乙酯中,依次用2N氢 氧化钠水溶液和水洗涤,然后干燥。
蒸馏以除去溶剂。
通过硅胶柱色 谱(3∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化该残余物,获得了本标题化合物 与副产物((R)-2-[N-苄基-N-[2-(2-甲氧基-9H-咔唑-6-基氧基)乙 基]氨基]-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)]苯基乙醇)的1∶1混合 物(2.71g)。
步骤E.合成(R)-2-[N-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]- 1-(3-甲基磺酰基氨基)苯基乙醇盐酸盐 将(R)-2-[N-苄基-N-[2-(6-苄氧基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨 基]-1-[3-(N-苄基-N-甲基磺酰基氨基)]苯基乙醇与上述副产物的混 合物(2.4g)溶于四氢呋喃(35mL)与甲醇(35mL)的混合溶剂中,向 其中加入乙酸(2.4mL)。
在氩气氛下加入20%氢氧化钯/碳(1.2 g)。
用氢气替换氩气后,将该混合物搅拌15小时。
滤出催化剂并洗 涤,并将滤液减压蒸发。
通过硅胶柱色谱(19∶1-8∶1氯仿/甲醇)纯 化该残余物。
向含有游离形式的本标题化合物的级分中加入0.5N盐酸 的醇溶液(3.9mL)。
将所得混合物浓缩。
通过过滤分离沉淀出的晶 体,用冷的甲醇洗涤,然后干燥,获得了本标题化合物(370mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):3.00(3H,s),3.05-3.53(4H,m),4.33-4.42(2H,m),5.02(1H,d,J=9.9), 6.27(1H,br),6.75(1H,dd,J=2.2,8.5),6.80(1H,dd,J=2.2,8.5),6.95(1H,d,J=2.2),7.13- 7.24(3H,m),7.31-7.39(3H,m),7.88(1H,d,J=8.5),8.88(1H,br),8.99(1H,br),9.24(1H, br),9.86(1H,br),10.85(1H,br). 所有出版物、专利和专利申请都全文引入本发明以作参考。
                     工业实用性 本发明提供了制备可用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高脂血症 等的三环氨基醇衍生物或其盐的新方法,以及用于本发明方法的中间 体。
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