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二酰基肼衍生物

基本信息

  • 申请号 CN00810147.7 
  • 公开号 CN1360568A 
  • 申请日 2000/07/05 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 默克专利股份有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 G·赫尔泽曼 S·谷德曼 H·凯斯勒 C·基普森 G·瑟尤克  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 德国达姆施塔特 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 郭建新 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

通式(I)的二酰基肼衍生物,其中X,Y,Z,R展开

权利要求书


1.通式I的化合物 其中 X是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-, Y是 -(CH2)n-或 Z是N-R2或CH-R2, R1,R2各自独立地是H或A, R3是H,Ar或Het, R4是H,A,Ar,OH,OA,OAr,芳基烷基,Hal,CN,NO2, CF3或OCF3A是具有1-6个碳原子的烷基, Ar是苯基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal单-,二-或三-取代且它可被苯基取代,后者被A,OH,OA,CF3, OCF3,CN,NO2或Hal单-,二-或三取代,以使得形成了未被取代的或被 取代的二苯基;或是萘基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3, CN,NO2或Hal单-,二-和三-取代, Hal是F,Cl,Br或I, Het是具有5-10个环节的饱和的、部分或完全不饱和的单-或双环 杂环基,其中可以存在1或2个氮和/或1或2个硫或氧原子且其中该杂环 基可以被CN,Hal,OH,OA,CF3,A,NO2或OCF3单-或二-取代, Het1是具有1-4个氮原子的5-或6-元芳族杂环,它可以是未被取代 的或被Hal,A,OA,Ar,OAr,芳烷基,CN,NO2,CF3或OCF3单-或双取 代, n是2,3,4,5或6, m,o  是0,1或2, 和它们的生理学上可接受的盐和溶剂化物。

2.根据权利要求1的通式I的化合物,它是 a)5-[N’-(3-胍基苯甲酰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸 b)3-[4-(3-胍基苯基乙酰基)脲氨基]-3-苯基丙酸, c)3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-苯基丙酸, d)4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-肼基羰基}-3-苯基 丁酸, e)3-[4-(5-胍基戊酰基)脲氨基]-3-苯基丙酸, f)4-[N’-(5-胍基戊酰基)肼基羰基]-3-苯基丁酸 g)3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸, h)3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-脲氨基}-3-(4-氯 苯基)丙酸, i)3-[4-(5-胍基戊酰基)脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸, 和它们的生理上可接受的盐或溶剂化物。

3.制备根据权利要求1的通式I的化合物和它们的盐的方法,特征 在于 a)为了制备其中Z是N-R2的通式I的化合物,通式II的化合物 其中X,Y,R1和R2如权利要求1中所定义且其中游离氨基被合适的 氨基保护基团保护, 与通式III的化合物进行反应 其中R2和R3如权利要求1中所定义且其中游离羟基被合适的羟基保 护基团所保护或附着于固相, 和随后除去保护基团和/或固相, 或 b)通式IV的化合物 其中X和Y如权利要求1中所定义且其中游离氨基被合适的氨基保 护基团保护, 与通式V的化合物进行反应 其中R1,R2,R3和Z如权利要求1中所定义且其中游离羟基被合适的 羟基保护基团所保护或附着于固相, 和随后除去保护基团和/或固相; 或 c)通过用溶剂解剂或氢解剂处理将通式I的化合物从它的官能衍 生物中之一释放出来, 和/或特征在于,通式I的碱性或酸性化合物通过用酸或碱处理被 转化成它的盐当中的一种。

4.根据权利要求1的通式I的化合物和它们的生理上可接受的盐 或溶剂化物,用作治疗活性化合物。

5.根据权利要求1的通式I的化合物和它们的生理上可接受的盐 或溶剂化物用作整联蛋白抑制剂。

6.根据权利要求1的通式I的化合物和它们的生理上可接受的盐 或溶剂化物,用于控制疾病。

7.药物制剂,特征在于它包括至少一种根据权利要求1的通式I的 化合物和/或一种它的生理学上可接受的盐或溶剂化物。

8.根据权利要求1的通式I的化合物和/或它们的生理学上可接 受的盐或溶剂化物用于制备药物制剂的用途。

9.根据权利要求1的通式I的化合物和/或它们的生理学上可接 受的盐或溶剂化物用于制备药物制剂的用途,该制剂用于控制血栓形 成,心肌梗死,冠心病,动脉硬化,炎症,肿瘤,骨质疏松症,感染 和在血管成形术后的再狭窄。

10.根据权利要求1的通式I的化合物和/或它们的生理学上可接 受的盐或溶剂化物用于由血管生成所维持或增殖的病理过程的用途。
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说明书

本发明涉及通式I的二酰基肼衍生物 其中 X是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-, Y是-(CH2)n-或 Z是N-R2或CH-R2, R1,R2各自独立地是H或A, R3是H,Ar或Het, R4是H,A,Ar,OH,OA,OAr,芳基烷基,Hal,CN,NO2, CF3或OCF3A具有1-6个碳原子的烷基, Ar是苯基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal单-,二-或三-取代且它可被苯基取代,后者被A,OH,OA,CF3, OCF3,CN,NO2或Hal单-,二-或三取代,以使得形成了未被取代的或被 取代的二苯基;或是萘基,它是未被取代的或被A,OH,OA,CF3,OCF3, CN,NO2或Hal单-,二-和三-取代, Hal是F,Cl,Br或I, Het是具有5-10个环节的饱和的、部分或完全不饱和的单-或双环 杂环基,其中可以存在1或2个氮和/或1或2个硫或氧原子且其中该杂环 基可以被CN,Hal,OH,OA,CF3,A,NO2或OCF3单-或二-取代, Het1是具有1-4个氮原子的5-或6-元芳族杂环,它可以是未被取代 的或被Hal,A,OA,Ar,OAr,芳烷基,CN,NO2,CF3或OCF3单-或双取 代, n是2,3,4,5或6, m,o是0,1或2, 和它们的生理学上可接受的盐和溶剂化物。
部分类似的化合物可从EP 0632 016,WO 97/26250,WO97/24124 或DE 198 31 710得知。
本发明是基于发现具有有价值性能的新型化合物,尤其能够用于 制备药物的那些化合物的目的。
已经发现通式I的化合物和它们的盐具有很有价值的药理学性质, 还有良好的耐受性。
首先,它们用作整联蛋白抑制剂,和尤其抑制α v-,β3-,β5-或β6-整联蛋白受体与配位体的相互作用,例如,血 纤维蛋白原结合到整联蛋白受体上。
整联蛋白类属于杂二聚体(heterodimeric)类型I-横跨膜受体的 家族,它在许多细胞-基质或细胞-细胞粘附过程中起着重要作用 (Tuckwell等人,1996,Symp.Soc.Exp.Biol.47)。
概略地,它 们能够被分成三类:β1-整联蛋白,它是细胞外基质的受体,β2-整 联蛋白,它可以在白细胞上活化并在炎性过程中触发,和αv-整联蛋 白,它影响在伤口愈合过程和其它病理过程中的细胞应答(Marshall and Hart,1996,Semin.Cancer Biol.7,191)。
对配体结合的相对 亲合性和专一性是通过各种α-和β-亚单元的结合来测定的。
根据本发明的化合物对于整联蛋白αvβ1,αvβ3,αvβ5,α IIbβ3以及αvβ6和αvβ8,优选αvβ3,αvβ5和αvβ6,及αIIb β3是特别有效的。
αvβ6是相对稀少的整联蛋白(Busk等人,J.Biol.Chem.1992, 267(9),5790),它是上皮组织中的修复过程中越来越多地形成和它优 选结合天然基质分子粘连蛋白和肌腱蛋白(Wang等人,Am.J.Respir. Cell Mol.Biol.1996,15(5),664)。
αvβ6的生理和变态功能目 前还没有详细地为人们所了解;然而,可以假设这一整联蛋白在牵涉 上皮细胞的生理学过程和障碍(例如炎症,伤口愈合,肿瘤)起着重要 的作用。
因此,αvβ6在伤口中的角质化细胞上表达(Haapasalmi等 人,J.Invest.Dermatol.1996,106(1),42),它表明,除了伤口 愈合过程中和炎症过程中,在皮肤中的其它病理过程如干癣,大疱性 天疱疹,皮炎和红斑,以及囊性纤维化,子宫内膜异位症,肝硬化或 牙周炎,也能够受到该整联蛋白的激动剂和拮抗剂的影响。
而且,αv β6在呼吸道的上皮中起着重要的作用(Weinacker等人,Am.J. Respir.Cell Mol.Biol.1995,12(5),547),因此它有可能使用 这一整联蛋白的适宜激动剂/拮抗剂成功地用于治疗呼吸道疾病,如支 气管炎,哮喘,肺纤维化和呼吸道的肿瘤。
最后,已知的是αvβ6还 在肠上皮中起着重要作用,以使适宜的整联蛋白激动剂/拮抗剂能够用 于治疗炎症、肿瘤和胃肠道的伤口。
已经发现根据本发明的通式I的化合物和它们的盐,作为可溶性分 子,作用于携带上述受体的细胞,或,如果它们粘附于表面上,它们 是该αvβ6介导的细胞粘附的人工配位体。
尤其,它们用作αvβ6整 联蛋白抑制剂,尤其抑制该受体与其它配位体的相互作用,例如粘连 蛋白的结合。
特别地,根据本发明的化合物是玻连蛋白受体αvβ3的有效抑制 剂和/或αvβ6-受体的有效抑制剂。
该αvβ3整联蛋白是在若干种细胞上表达,例如内皮细胞,平滑 血管肌细胞(例如主动脉的肌细胞),降解骨基质(破骨细胞)或肿瘤细 胞的那些细胞。
根据本发明的化合物的作用例如能够通过使用由J.W.Smith等人 在J.Biol.Chem.1990,265,12267-12271中描述的方法来证明。
在Curr.Opin.Cell.Biol.1993,5,864中,B.Felding- Habermann和D.A.Cheresh描述了整联蛋白作为各种现象和症状的粘 附受体的重要性,具体地说有关玻连蛋白受体αvβ3。
血管生成对在血管整联蛋白和细胞外基质蛋白质之间的相互作用 的依赖性由P.C.Brooks,R.A.Clark和D.A.Cheresh描述在Science 1994,264,569-671中。
P.C.Brooks,A.M.Montgomery,M.Rosenfeld,R.A.Reisfeld, T.Hu,G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 1994,79,1157-1164中描 述了抑制这一相互作用的可能性,因此由环肽引发血管生成血管细胞 的编程性细胞死亡。
它们描述了例如αvβ3拮抗剂或抵抗αvβ3的抗 体,它们通过引发编程性细胞死亡来引起肿瘤收缩。
有关根据本发明的化合物还防止活细胞在相应基质蛋白质上的粘 附和因此防止肿瘤细胞对基质蛋白质的粘附的实验证明能够在细胞粘 附试验中获得,与F.Mitjans等人在J.Cell Science 1995,108, 2825-2838中描述的方法类似。
在J.Clin.Invest.1995,96,1815-1822中,P.C.Brooks等人 描述了控制癌症和治疗肿瘤诱发的血管生成障碍的αvβ3拮抗剂。
该化合物能够抑制金属蛋白酶类粘附于整联蛋白,因此阻止细胞 利用蛋白酶的酶活性。
例子是由环-RGD肽抑制MMP-2(基质金属蛋白 酶2)对玻连蛋白受体αvβ3的粘附,按照在P.C.Brooks等人Cell 1996,85,683-693中所述。
所以有可能使用根据本发明的通式I的化合物作为医用活性化合 物,特别用于治疗肿瘤疾病,骨质疏松症,溶骨症,和用于抑制血管 生成。
阻断整联蛋白受体和例如在血纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa) 上的血纤维蛋白原的配位体的相互作用的通式I化合物能够作为 GPIIb/IIIa拮抗剂来抑制肿瘤细胞因转移导致的扩散。
这可通过以下 观察来证明: 利用肿瘤细胞与血小板的相互作用,通过形成小颗粒聚集体(微血 栓体)使肿瘤细胞从局部的肿瘤扩散到血管系统中。
由于被保护在小颗 粒聚集体中,该肿瘤细胞被屏蔽和无法由免疫系统的细胞认别。
这些 小颗粒聚集体能够自身在血管壁上形成,因此促进了肿瘤细胞进一步 穿透到组织中。
由于微血栓体的形成是通过与活性血小板上的血纤维 蛋白原受体相结合的血纤维蛋白原来媒介的,GPIIb/IIIa拮抗剂能够 被认为是有效的转移抑制剂。
除了血纤维蛋白原、纤连蛋白和von-Willebrand因子对血小板血 纤维蛋白原受体的粘附,通式I的化合物还抑制其它粘合性蛋白质如玻 连蛋白、胶原和层粘连蛋白与在各种细胞类型的表面上的对应受体的 粘附。
特别地,它们抑制血小板栓子的形成和因此可用于治疗血栓形 成,中风,心肌梗死,炎症和动脉硬化。
对血小板聚集的抑制作用能够使用Born的方法(Nature 1962, 4832,927-929)在活体外得到证明。
医用活性化合物被吸收到有机体中的量度是它的生物利用率。
如果该医用活性化合物以注射溶液形式通过静脉内途径施给有机 体,则它的绝对生物利用率即进入没有变化的体循环(即大循环)中的 药物百分比是100%。
如果治疗用途的活性化合物经口服用,则该活性化合物通常作为 固体形式存在于配制剂中,因此首先不得不溶入溶液中以便能够克服 进入障碍因素,例如胃肠道,口腔的粘液,鼻粘膜或皮肤(尤其角质层), 或能够被身体再吸收。
药物动力学数据,即关于生物利用率的数据, 能够与J.Shaffer等人在J.Pharm.Sciences,1999,88,313-318 中的方法类似地获得。
本发明提供用作治疗活性化合物的根据权利要求1的通式I的化合 物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
因此,本发明提供用作整联蛋白抑制剂的根据权利要求1的通式I 的化合物和它们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明提供用于控制疾病的根据权利要求1的通式I的化合物和它 们的生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
通式I的化合物能够用作人和兽医学中的医用活性化合物,尤其用 于以下疾病的预防和/或治疗:心脏血管疾病,血栓形成,心肌梗死, 动脉硬化,中风,心绞痛,肿瘤疾病如瘤生长或瘤转移,溶骨性疾病 如骨质疏松症,病理性生成血管的疾病,例如炎症,眼科疾病,糖尿 病性视网膜病,黄斑变性,近视,眼睛组织胞浆菌病,类风湿性关节 炎,骨关节炎,发红性(rubeotic)青光眼,溃疡性结肠炎,克罗恩氏 病,动脉粥样硬化,干癣,大疱性天疱疮,皮炎,红斑,肺纤维化, 囊性纤维化,子宫内膜异位症,肝硬化,牙周炎,在血管成形术后的 再狭窄,多发性硬化,病毒感染,细菌传染,真菌感染,对于急性肾 衰竭和对于伤口愈合的情况协助治愈过程。
通式I的化合物能够在使用生物材料、植入物、导管或心脏起搏器 的操作中用作抗微生物作用物质。
这里,它们具有防腐作用。
抗微生物活性的效力能够通过 P.valentin-Weigund等人在感染和免疫,1988,2851-2855中描述的 方法来证明。
因为通式I的化合物是血纤维蛋白原结合的抑制剂和因此是在血 小板上血纤维蛋白原受体的配位体,所以,如果它们例如被放射性的 或UV-可检测的基团取代,则它们能够用作诊断助剂用于在活体内血管 系统中的血栓体的检测和定位。
作为血纤维蛋白原结合的抑制剂,通式I的化合物还可以用作有效 辅助手段来研究在不同活化阶段中血小板的新陈代谢或血纤维蛋白原 受体的细胞内信号机理。
需要掺入的“标记”的可检测单位,例如被 3H标记的同位素,使得可以在受体粘附结合之后考察上述机理。
使用下面的缩写: Ac                 乙酰基 Aza-Gly            H2N-NH-COOH BOC                叔丁氧基羰基 CBZ或Z             苄氧基羰基 DCCI               二环己基碳化二亚胺 DCM                二氯甲烷 DIPEA    二异丙基乙基胺 DMF      甲基甲酰胺 EDCI     N-基-N,N’-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺 Et       乙基 Fmoc     9-芴基甲氧基羰基 Gly      甘氨酸 HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲          基脲鎓六氟磷酸盐 HOBt     1-羟基苯并三唑 Me       甲基 MBHA     4-甲基二苯甲基胺 Mtr      4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基磺酰基 NMP      N-甲基吡咯烷酮 NMR      核磁共振 HONSu    n-羟基琥珀酰亚胺 OBzl     苄基酯 OtBu     叔丁基酯 Oct      辛酰基 OMe      甲酯 OEt      酯 Pbf      2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基 β-Phe   β-苯基丙氨酸 POA      苯氧基乙酰基 Rf值    保留因子 RP       反相 RT       停留时间 Sal      水杨酰基 TBTU     O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲          鎓四氟硼酸盐 TFA    三氟乙酸 Trt    三苯基甲基。
通式I的化合物具有至少一个手性中心,所以能够以多种立体异构 体形式存在。
所有这些形式(例如D-和L-形式)和它们的混合物(例如DL 形式)被通式I包括在内。
权利要求1的本发明化合物还包括所谓的前体药物衍生物,即用例 如烷基或酰基,糖或寡肽衍生化的通式I化合物,它们能够在有机体中 快速地分裂成根据本发明的活性化合物。
这些还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物, 如在例如Int.J.Pharm.1995,115,61-67中所述。
权利要求1的根据本发明的化合物还包括其羧基已转化成药学上 可接受的代谢上不稳定的酯或酰胺的通式I化合物的衍生物。
而且,作为通式I的化合物的取代基的游离氨基或游离羟基可携带 合适的保护基团。
通式I化合物的溶剂化物被理解为通式I的化合物与惰性溶剂分子 的加合化合物,这是由于它们的相互吸引而形成。
溶剂化物的例子是 单-或二水合物或与醇,例如与甲醇或乙醇的加合物。
本发明进一步提供制备根据权利要求1的通式I的化合物和它们的 盐的方法,特征在于: a)为了制备其中Z是N-R2的通式I的化合物,通式II的化合物 其中X,Y,R1和R2如权利要求1中所定义且其中游离氨基被合适的 氨基保护基团保护, 与通式III的化合物进行反应 其中R2和R3如权利要求1中所定义且其中游离羟基被合适的羟基保 护基团所保护或附着于固相, 和随后除去保护基团和/或固相, 或 b)通式IV的化合物 其中X和Y如权利要求1中所定义且其中游离氨基被合适的氨基保 护基团保护, 与通式V的化合物进行反应 其中R1,R2,R3和Z如权利要求1中所定义且其中游离羟基被合适的 羟基保护基团所保护或附着于固相, 和随后除去保护基团和/或固相; 或 c)通过用溶剂解剂或氢解剂处理将通式I的化合物从它的官能衍 生物之一释放出来, 和/或特征在于,通式I的碱性或酸性化合物通过用酸或碱处理被 转化成它的盐当中的一种。
对于整个发明,意味着出现不止一次的所有基团,例如R2,能够相 同或不同,即彼此独立。
在上述通式中,A是线性或支化的烷基且具有1-6个,优选1,2, 3,4,5或6个碳原子。
A优选是甲基,以及乙基,异丙基,正丙基,正 丁基,异丁基,仲丁基或叔丁基,还有正戊基,1-,2-或3-甲基丁基, 1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基,1-乙基丙基,己基,1-,2-,3-或4- 甲基戊基,1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基,1-或 2-乙基丁基,1-乙基-1-甲基丙基,1-乙基-2-甲基丙基,1,1,2-或1,2, 2-三甲基丙基,A特别优选是甲基。
氨基保护基团优选是乙酰基,丙酰基,丁酰基,苯基乙酰基,苯 甲酰基,甲苯酰基,POA,甲氧基羰基,乙氧基羰基,2,2,2-三氯乙 氧基-羰基,BOC,2-碘乙氧基羰基,CBZ(“苄酯基”),4-甲氧基苄氧 基羰基,Fmoc,Mtr或苄基。
Fmoc是特别优选的。
Ar优选是未被取代的苯基,进一步优选,被A、OH、OA、CF3、OCF3、 CN、NO2或Hal单-、二-或三取代的苯基,该苯基也可进一步被苯基取 代,后一个苯基是由A,OH,OA,CF3,OCF3,CN,NO2或Hal单-、二-或 三取代,以致于形成了未被取代的或被取代的二苯基。
A和Hal具有以 上或以下列出的优选的或特别优选的意义。
Ar此外优选是未被取代的萘基或被A、OH、OA、CF3、OCF3、CN、NO2或Hal单-,二-或三取代的萘基,其中A和Hal具有以上或以下列出的优 选或特别优选意义中的一个。
因此,Ar优选是苯基,邻-,间-或对-甲基苯基,邻-,间-或对- 乙基苯基,邻-,间-或对-丙基苯基,邻-,间-或对-异丙基苯基,邻-, 间-或对-叔丁基苯基,邻-,间-或对-羟苯基,邻-,间-或对-甲氧基 苯基,邻-,间-或对-乙氧苯基,邻-,间-,对-三氟甲基苯基,邻-, 间-,对-三氟甲氧基-苯基,邻-,间-或对-氟苯基,邻-,间-或对- 氯苯基,邻-,间-或对-溴苯基,邻-,间-,对-硝基苯基,此外优选 2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二甲基苯基,2,3-,2,4-,2,5-, 2,6-,3,4-或3,5-二甲氧基苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或 3,5-二羟基苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二(三氟甲 基)苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二(三氟甲氧基)苯 基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二硝基苯基,2,3-,2,4-, 2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4- 或3,5-二氯苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基。
然而,还另外优选未被取代的二苯基或取代二苯基,具体地说优选4- 二苯基或3-二苯基, 4’-(2-甲基二苯基),4’-(3-甲基二苯基), 4’-(4-甲基二苯基),3’-(2-甲基二苯基), 3’-(3-甲基二苯基),3’-(4-甲基二苯基), 4-(2-甲基二苯基),4-(3-甲基二苯基), 3-(2-甲基二苯基),3-(4-甲基二苯基), 4’-(2-氟二苯基),4’-(3-氟二苯基), 4’-(4-氟二苯基),3’-(2-氟二苯基), 3’-(3-氟二苯基),3’-(4-氟二苯基), 4-(2-氟二苯基),4-(3-氟二苯基), 3-(2-氟二苯基)或3-(4-氟二苯基)。
然而,此外还优选的是未被取代的萘-1-基或萘-2-基。
Ar特别优选是苯基,对-氯苯基,对-溴苯基,对-氟苯基,3,5- 二氯苯基,邻-或间-硝基苯基,对-三氟甲氧基苯基,对-甲氧基苯基, 3,5-二氯-2-羟苯基,萘-1-基,二苯基-4-基或4’-(4-氟-二苯基)。
芳烷基优选是苄基,苯乙基,苯丙基或萘基甲基,特别优选苄基。
Hal优选是F,Cl或Br。
Het是具有5-10个环节的饱和的,部分或完全不饱和的单-或二环 杂环基,其中1或2个氮和/或1或2个硫或氧原子可以存在且该杂环基可 以被CN,Hal,OH,OA,CF3,A,NO2或OCF3单-或双取代。
Het优选是取代或未被取代的2-或3-呋喃基,2-或3-噻吩基,1-, 2-或3-吡咯基,1-,2-,4-或5-咪唑基,3-,4-或5-吡唑基,2-,4- 或5-噁唑基,3-,4-或5-异噁唑基,2-,4-或5-噻唑基,3-,4-或5- 异噻唑基,2-,3-或4-吡啶基,2-,4-,5-或6-嘧啶基,此外优选1,2,3- 三唑-1-,-4-或-5-基,1,2,4-三唑-1-,-4-或-5-基,1-或-5-四唑 基,1,2,3-噁二唑-4-或-5-基,1,2,4-噁二唑-3-或-5-基,1,3,4-噻 二唑-2-或-5-基,1,2,4-噻二唑-3-或-5-基,1,2,3-噻二唑-4-或-5- 基,2-,3-,4-,5-或6-2H-硫代吡喃基,2-,3-或4-4H-硫代吡喃基, 3-或4-哒嗪基,吡嗪基,2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并呋喃基,2-, 3-,4-,5-,6-或7-苯并噻吩基,1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-1H- 吲哚基,1-,2-,4-或5-苯并咪唑基,1-,3-,4-,5-,6-或7-苯并 吡唑基,2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基,3-,4-,5-,6-或7-苯并 异噁唑基,2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基,2-,4-,5-,6-或7-苯 并异噻唑基,4-,5-,6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基,1-,2-,3-,4-, 5-,6-,7-或8-喹啉基,1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基,1-, 2-,3-,4-或9-咔唑基,1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-吖啶 基,3-,4-,5-,6-,7-或8-噌啉基,2-,4-,5-,6-,7-或8-喹唑 啉基。
该杂环基还能够是部分或完全地氢化。
Het因此还能够是2,3- 二氢-2-,-3-,-4-或-5-呋喃基,2,5-二氢-2-,-3-,-4-或-5-呋喃 基,四氢-2-或-3-呋喃基,1,3-二氧戊环-4-基,四氢-2-或-3-噻吩基, 2,3-二氢-1-,2-,-3-,-4-或-5-吡咯基,2,5-二氢-1-,-2-,-3-, -4-或-5-吡咯基,1-,2-或3-吡咯烷基,四氢-1-,-2-或-3-吡咯基, 四氢-1-,-2-或4-咪唑基,2,3-二氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-, -7-1H-吲哚基,2,3-二氢-1-,-2-,-3-,-4-或-5-吡唑基,四氢-1-, -3-或-4-吡唑基,1,4-二氢-1-,-2-,-3-或-4-吡啶基,1,2,3,4- 四氢-1-,-2-,-3-,-4-,-5-或-6-吡啶基,1,2,3,6-四氢-1-,-2-, -3-,-4-,-5-或-6-吡啶基,1-,2-,3-或4-哌啶基,1-,2-,3-或 4-氮杂环庚基,2-,3-或4-吗啉基,四氢-2-,-3-或-4-吡喃基,1,4- 二噁烷基,1,3-二噁烷-2-,-4-或-5-基,六氢-1-,-3-或-4-哒嗪基, 六氢-1-,-2-,-4-或-5-嘧啶基,1-,2-或3-哌嗪基,1,2,3,4-四氢 -1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-喹啉基,1,2,3,4-四氢-1-, -2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-异喹啉基。
Het特别优选是2-,3-或4-吡啶基或1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-1H- 吲哚基。
Het1是具有1-4个氮原子的5-或6-节芳族杂环,它们可以是未被取 代的或被Hal,A,OA,Ar,OAr,芳烷基,CN,NO2,CF3或OCF3单-或双 取代,其中Hal,A,芳烷基和Ar具有以上给出的意义中的一个。
Het1优选是未被取代的或取代2-或3-吡咯基,2,4-或5-咪唑基, 3-,4-或5-吡唑基,2-,3-或4-吡啶基,2-,4-,5-或6-嘧啶基,3- 或4-哒嗪基,2-或3-吡嗪基。
特别优选是吡啶-2-基,咪唑-2-基或4- 甲基吡啶-2-基。
Het1-NH优选是吡咯-2-或吡咯-3-基胺,咪唑-2-,咪唑-4-或咪唑 -5-基胺,吡唑-3-,吡唑-4-或吡唑-5-基胺,吡啶-2-,吡啶-3-或吡 啶-4-基胺,嘧啶-2-,嘧啶-4-,嘧啶-5-或嘧啶-6-基胺,哒嗪-3-或 哒嗪-4-基胺,吡嗪-2-或吡嗪-3-基胺,其中以上提及的杂环可以是取 代的,优选被烷基取代。
Het1-NH特别优选是吡啶-2-基胺,咪唑-2-基 胺或4-甲基吡啶-2-基胺。
OA优选是甲氧基,乙氧基,丙氧基或丁氧基,还有戊氧基或己氧 基。
R1优选是H或A,其中A具有以上所给出意义中的一个,和尤其是H。
R2优选是H或A,其中A具有以上给出的意义中的一个,并且尤其是H。
R3优选是H,Ar或Het,其中Ar和Het具有以上给出意义中的一个, 并且尤其是H,苯基,对-氯苯基,对-溴苯基,对-氟苯基,3,5-二氯 苯基,邻-或间-硝基-苯基,对-三氟甲氧基苯基,对-甲氧基苯基,3, 5-二氯-2-羟苯基,萘-1-基,二苯基-4-基或4′-(4-氟二苯基)。
R4优选是H,A,Ar,OH,OA,OAr,芳烷基,Hal,CN,NO2,CF3或 OCF3,其中A,芳烷基,Ar和Hal具有以上给出意义中的一个,尤其是H和甲基。
X是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH,其中Het1-NH具有 以上给出意义中的一个,特别地,X是H2N-C(=NH)-NH-, H3C-C(=NH)-NH-,吡啶-2-基氨基,咪唑-2-基氨基或4-甲基吡啶-2- 基氨基。
Y是-(CH2)n-或 其中n是2,3,4,5或6,特别是3或4,且m是0,1或2,特别是0, 且o是0,1或2,特别是0或1,且R4具有以上给出意义中的一个。
Z是N-R2或CH-R2,其中R2具有以上所给出的意义中的一个,尤其是 NH或CH2
因此,本发明尤其提供其中所述基团中的至少一个具有以上所给 出的优选意义中的一个的通式I的那些化合物。
一些优选的组的化合物 能够由下列的分结构式Ia-Ir表达,它们对应于通式I且其中没有更详 细说明的基团是与通式I中定义相同,但是其中 在Ia)中  X是H2N-C(=NH)-NH-, 在Ib)中Y是 在Ic)中  Z  是N-R2, 在Id)中  Z  是CH-R2, 在Ie)中  X  是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-和          Y  是-(CH2)n, 在If)中  X  是H2N-C(=NH)-NH-和      Y  是 在Ig)中  X  是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,      Y  是-(CH2)n-,      R3 是Ar,      Z  是NH, 在Ih)中  X是H2N-C(=NH)-NH-,      R3是Ar,      Z是NH和      Y是 在Ii)中  X  是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,      R3 是Ar,      Y  是-(CH2)n-和       Z  是CH2, 在Ik)中X是H2N-C(=NH)-NH-, R3 是Ar, Z  是CH2和 Y  是 在Im)中 X  是H2N-C(=NH)-NH-,H3C-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,     Y  是-(CH2)n-,或 Z  是NH或CH2R1,R2是H, R3是Ar, R4是H, Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基, n  是3或4, m  是0和 o  是0或1, 在In)中 X  是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,     Y  是-(CH2)n-或     Z  是NH    R1,R2是H,     R3是苯基,它是未被取代的或被OH,OA,OCF3,NO2或     Hal单-,二-或三取代,并且它可被苯基取代,后一     苯基是未被取代的或被Hal单-,二-或三取代的,以     使得形成了未被取代的或被取代的二苯基或是未被取     代的萘基,     R4是H,     Het1是4-甲基吡啶-2-基,或吡啶-2-基或咪唑-2-基,     n  是3或4和     m是0和      o是0或1, 在Io)中  X  是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,      Y  是-(CH2)n-或      Z是CH2,      R1,R2  是H,      R4是H,      R3是苯基,它是未被取代的或被OH,OA,OCF3,NO2     或Hal单-,二-或三取代,并且它可被苯基取代,后      一苯基是未被取代的或被Hal单-,二-或三取代的,      以使得形成了未被取代的或被取代的二苯基或是未被      取代的萘基,      Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基,      n  是4和      m,o  是O, 在Ip)中  X  是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,      Y  是-(CH2)n-或      Z  是NH或CH2,      R1,R2是H,      R4是H,      R3是苯基,它是未被取代的或被OH,OA,OCF3,NO2     或Hal单-,二-或三取代,并且它可被苯基取代,后一      苯基是未被取代的或被Hal单-,二-或三取代的,以使         得形成了未被取代的或被取代的二苯基或是未被取代         的萘基,         Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基,         n  是3或4,         m  是0和         o  是0或1, 在Iq)中  R3是未被取代的二苯基-4-基或者是被Hal单-,二-或 三取代的苯基, 在Ir)中  X是H2N-C(=NH)-NH-或Het1-NH-,          Y  是-(CH2)n-或          Z  是NH或CH2,          R1,R2是H,          R4  是H,          R3是二苯基-4-基,4-氯苯基或3,5-二氯苯基,          Het1是4-甲基吡啶-2-基,吡啶-2-基或咪唑-2-基,          n  是3或4,          m  是0和          o  是0或1。
通式I的化合物以及供它们的制备用的起始原料另外可通过本身 已知的方法,如在文献中描述的方法来制备(例如在标准著作如 Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法] 中,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart),和更具体地说在已知的和 适合于所述反应的反应条件下。
在这些反应中,本身已知的和这里没 有详细叙述的变型也能够使用。
如果需要,该起始原料也能够就地形成,这样它们不从反应混合 物中分离,但是紧接着进行反应,得到通式I的化合物。
通式I的化合物能够优选在肽合成的条件下获得。
理想的是使用肽 合成的普通方法,  按照例如在Houben-Weyl,1.c.,Volume 15/II, 1-806页(1974)中所述。
通式I的化合物的直接前体也能够在固相例如可溶胀的聚苯乙烯 树脂上合成,例如根据Merrifield的方法(Angew.Chem.97,801-812, 1985)。
适合用作固相的是,原则上,从例如固相肽化学或核酸合成中已 知的所有载体。
合适的聚合物载体材料是具有亲水性能的聚合物固相,例如交联 的聚糖如纤维素,琼脂糖或Sephadex,丙烯酰胺,基于聚乙二醇的聚 合物或Tentakelpolymere
所使用的固相优选是三苯甲基氯聚苯乙烯 树脂,4-甲氧基三苯基甲基氯树脂,Merrifield树脂和Wang树脂。
因此,通式I的化合物能够通过通式II的化合物与通式III的化合 物反应,随后除去保护基团或该固相而获得。
还有可能由通式IV的化合物与通式V的化合物反应,随后除去保护 基团而获得通式I的化合物。
偶合反应优选是在脱水剂,例如碳化二亚胺如DCCI或EDCI,以及例 如丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.1980,92,129),二苯基膦酰基叠 氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉的存在下,在惰性溶 剂,例如卤代烃如二氯甲烷中,在醚如四氢呋喃或二噁烷中,在酰胺 如DMF或二甲乙酰胺中,在腈如乙腈中,在二甲亚砜中或在这些溶剂存 在下,在大约-10和40℃之间,优选在0和30℃之间的温度下进行。
理 想的是在稀释溶液中处理以促进分子内环化作用,而不是分子间肽形 成。
取决于所使用的条件,该反应时间是在几分钟和14天之间。
代替通式II和/或IV的化合物,还有可能使用通式II和/或IV的化 合物的衍生物,优选预活化的羧酸,或羰基卤,对称的或混合的酐或 活化的酯。
在典型的酰化反应中用于羧基的活化的此类基团描述在文 献中(例如在标准著作如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart中)。
活化的酯理想地就地形成,例如通过添加HOBt或N-羟基琥珀酰亚 胺。
如果在酸结合剂存在下,优选在有机碱如三乙胺,二甲基苯胺, 吡啶或喹啉存在下使用羰基卤的话,则该反应通常是在惰性溶剂中进 行的。
还有益的是添加碱金属或碱土金属的氢氧化物,碳酸盐或碳酸氢 盐,或该碱金属或碱土金属,优选钾、钠、钙或铯的另一种弱酸盐。
通式I的化合物能够通过溶剂分解,尤其通过水解或通过氢解,从 它们的官能衍生物中释放出它们而获得。
溶剂分解或氢解用的优选起始原料是:另外对应于通式I但是代替 一个或多个游离氨基和/或羟基,含有相应的受保护的氨基和/或羟基 的那些,尤其代替H-N基团,携带pG1-N基团的那些,其中pG1是氨基保 护基团;和/或代替羟基的H原子,携带羟基保护基团的那些,例如对 应于通式I但代替基团-COOH,携带基团-COOPG2的那些,其中pG2是羟 基保护基团。
还有可能的是几个相同或不同的受保护的氨基和/或羟基存在于 起始原料的分子中。
如果所存在的保护基团彼此不同,在很多情况下 它们能够选择性地分裂(参见:T.W.Greene,P.G.M.Wuts,有机 化学中的保护基团,第二版,Wiley,New York 1991或P.J. Kocienski,保护基团,第一版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart -New York,1994,H.Kunz,H.Waldmann在Comprehensive Organic Synthesis,Vol.6(Eds.B.M.Trost,I.Fleming,E. Winterfeldt),Pergamon,Oxford,1991,631-701页中)。
该术语“氨基保护基团”通常是已知的和涉及适合于保护(封闭) 氨基以避免发生化学反应的基团。
典型的此类基团特别是未被取代的 或被取代的酰基,芳基,芳烷氧基甲基或芳烷基。
因为在所需反应(或 反应程序)之后除去氨基保护基团,它们的性质和尺寸也不是关键的; 然而,具有1-20个碳原子的那些是优选的。
术语“酰基”与本发明方 法相关在最宽意义上解释。
它包括从脂肪族,芳脂族,芳族或杂环羧 酸或磺酸衍生的酰基,尤其烷氧基羰基,链烯基氧基羰基,芳氧基羰 基,首选,芳烷氧基羰基。
此类酰基的例子是烷酰基,如乙酰基,丙 酰基,丁酰基;芳烷酰基,如苯基乙酰基;芳酰基,如苯甲酰基或甲 苯酰;芳氧基链烷酰基,如苯氧基乙酰基;烷氧基羰基,如甲氧基羰 基,乙氧基羰基,2,2,2-三氯乙氧基羰基,Boc,2-碘乙氧基羰基;链 烯基氧基羰基,比如烯丙基氧基羰基(Aloc),芳烷氧基羰基比如CBZ (与Z同义),4-甲氧基苄氧基羰基(MOZ),4-硝基苄氧基羰基或9-芴 基甲氧基羰基(Fmoc);2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基;三甲基甲硅烷 基乙氧基羰基(Teoc),或芳基磺酰基,如4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯 基磺酰基(Mtr)。
优选的氨基保护基团是Boc,Fmoc和Aloc,以及Z, 苄基和乙酰基。
该术语“羟基保护基团”通常也是已知的和涉及适合于保护羟基 以避免发生化学反应的基团。
典型的此类基团是上述未被取代的或被 取代的芳基,芳烷基,芳酰基或酰基,以及烷基,烷基-、芳基-或芳 烷基甲硅烷基或O,O-或O,S-缩醛。
羟基保护基团的性质和尺寸不是关 键的,因为在所需化学反应或反应程序之后再次除去它们;优选的是 具有1-20个,尤其1-10个碳原子的基团。
羟基保护基团的例子是,尤 其,芳烷基,如苄基,4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基,芳酰基, 如苯甲酰基或对-硝基苯甲酰基,酰基基团,如乙酰基或新戊酰,对- 甲苯磺酰基,烷基,如甲基或叔丁基,以及烯丙基,烷基甲硅烷基, 如三甲基甲硅烷基(TMS),三异丙基甲硅烷基(TIPS),叔丁基二甲基甲 硅烷基(TBS)或三乙基甲硅烷基,三甲基甲硅烷基乙基,芳烷基甲硅烷 基,如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),环状缩醛,如异亚丙基、亚 环戊基、亚环己基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基或o,p-二甲氧基亚苄基 乙缩醛,无环的缩醛,如四氢吡喃基(Thp),甲氧基甲基(MOM),甲氧 基乙氧基甲基(MEM),苄氧基甲基(BOM)或甲基硫基甲基(MTM)。
特别优 选的羟基保护基团是苄基,乙酰基,叔丁基和TBS。
通式I化合物从它们的官能化衍生物的释放可从文献中获知在每 一种情况下使用的保护基团(例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,有 机化学中的保护基团,第二版,Wiley,New York,1991或P.J. Kocienski,保护基团,第一版,Georg Thieme Verlag,Stuttgart -New York,1994)。
还有可能使用本身已知的、在这里没有详细叙述 的各种变型。
通式I的碱能够使用酸,例如由当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中 反应,随后蒸发,被转化成缔合的酸加合盐。
得到生理上可接受的盐 的酸特别适合于这一反应。
因此有可能使用无机酸类,例如硫酸,亚 硫酸,连二硫酸,硝酸,氢卤酸类如盐酸或氢溴酸,磷酸例如正磷酸, 氨基磺酸,和有机酸类,尤其脂肪族,脂环族,芳脂族,芳族或杂环 的单-或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如甲酸,乙酸,丙酸,己酸,辛酸, 癸酸,十六烷酸,十八烷酸,新戊酸,二乙基乙酸,丙二酸,琥珀酸, 庚二酸,富马酸,马来酸,乳酸,酒石酸,苹果酸,柠檬酸,葡糖酸, 抗坏血酸,烟酸,异烟酸,甲烷-或乙烷磺酸,苯磺酸,三甲氧基苯磺 酸,金刚烷羧酸,对甲苯磺酸,乙醇酸,双羟萘酸,氯苯氧乙酸,天 冬氨酸,谷氨酸,脯氨酸,乙醛酸,棕榈酸,对氯苯氧基异丁酸,环 己烷羧酸,葡萄-1-磷酸,萘单-和-二磺酸,或月桂基硫酸。
与生理上 无法接受的酸类形成的盐,例如苦味酸盐,可用于分离和/或提纯通式 I的化合物。
另一方面,通式I的化合物能够用碱(例如氢氧化钠或氢氧 化钾或碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的金属(尤其碱金属或碱土金属) 盐,或转化成相应的铵盐。
合适的盐是进一步被取代的铵盐,例如二 甲基-,二乙基-或二异丙基铵盐,单乙醇-,二乙醇-或二异丙基铵盐, 环己基-,二环己基铵盐,二苄基亚乙基二铵盐,以及例如与精氨酸或 赖氨酸形成的盐。
本发明还提供通式I的化合物和/或它们的可药用盐用于制备药物 制剂的用途。
本发明还提供包括至少一种通式I的化合物和/或它的生理上可接 受的盐之一或溶剂化物(尤其通过非化学过程制备的)的药物制剂。
对 于此目的,通式I的化合物能够与至少一种固体、液体和/或半液体的 赋形剂或辅助剂一起,和如果合适,与一种或多种其它活性化合物并 用,被制成合适剂型。
这些制剂能够用作人或兽医用途的药物。
可能的赋形剂是适合于 肠内(例如口服)、胃肠外或局部给药和不与该新型化合物反应的有机 或无机物,例如水,植物油,苯甲醇,亚烷基二醇,聚乙二醇,甘油 三乙酸酯,明胶,碳水化合物如乳糖或淀粉,硬脂酸镁,滑石和凡士 林。
片剂,丸剂,包衣片剂,胶囊,粉末剂,粒剂,糖浆剂,果汁剂 或滴剂尤其可用于口服,栓剂用于直肠给药,溶液剂,优选油性或水 性溶液剂,以及悬浮液,乳剂或植入物,用于肠胃外给药,和膏剂, 霜剂或粉末剂用于局部给药。
该新型化合物还可以冻干,所获得的冻 干物能够用于例如生产注射制剂。
以上提及的制剂能够是消毒的和/ 或包括辅助剂,如润滑剂,防腐剂,稳定剂和/或润湿剂,乳化剂,用 于影响渗透压的盐,缓冲物质,染料,调味剂和/或几种其它活性化合 物,例如一种或多种维生素类。
为了作为吸入喷雾剂给药,有可能使用含有溶解或悬浮在推进剂 或混合推进剂(例如CO2或氯氟碳)中的活性化合物的喷雾剂。
这里,该 活性化合物可方便地以微粒化形式使用,其中一种或多种生理上可接 受的溶剂可以存在,例如乙醇。
吸入用的溶液能够借助辅助的吸入器 来给药。
通式I的化合物和它们的生理上可接受的盐能够用作整联蛋白抑 制剂,用于控制疾病,尤其血栓形成,心肌梗死,冠心病,动脉硬化, 肿瘤,骨质疏松症,炎症和感染。
根据权利要求1的通式I的化合物和/或它们的生理上可接受的盐 还被用于由血管生成维持或增殖的病理过程,尤其用于肿瘤或类风湿 性关节炎。
对于此目的,根据本发明的物质通常优选以大约0.05和500mg之 间,尤其0.5和100mg之间/剂量单位的剂量给药,类似于其它已知的、 商品肽类,和尤其类似于在US-A-4 472 305中描述的化合物。
每天的 剂量优选是在大约0.01-2mg/kg体重之间。
然而,每一个病人的特定 剂量取决于大部分的不同因素,例如取决于所使用特定化合物的活性, 取决于年龄,体重,一般健康状况,性别,饮食情况,取决于给药时 间和途径,和取决于排泄速率,药物的联合应用和需要治疗的具体疾 病的严重性。
肠胃外给药是优选的。
通式I的化合物还能够用作供制备亲合色谱柱用的整联蛋白配位 体,用于制备纯整联蛋白。
为这目的,该配位体,即通式I的化合物,经过锚定官能团例如 Asp的羧基以共价键偶合到聚合物载体上。
在通常用于氨基酸的缩合反应并且本身已知的那些条件下,制备 用于提纯整联蛋白的亲合色谱用材料。
通式I的化合物含有一个或多个手性定中心和因此以外消旋或旋 光体形式存在。
所获得的外消旋物能够通过本身已知的机械或化学方 法被分离成对映体。
优选,该外消旋混合物通过与旋光活性的拆解试 剂反应被转化成非对映体。
合适的拆解试剂是,例如,旋光活性酸类, 如D和L形式的酒石酸,二乙酰基酒石酸,二苯甲酰基酒石酸,扁桃 酸,苹果酸,乳酸或不同旋光活性的樟脑磺酸,如β-樟脑磺酸。
也理 想的是借助于填充了旋光活性拆解试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基-甘 氨酸)的柱的对映体分离;合适的流动相是,例如,己烷/异丙醇/乙腈 混合物,例如按82∶15∶3的体积比。
当然还有可能通过使用早已是旋光活性的起始原料由以上所述方 法获得通式I的旋光性化合物。
以上和以下的全部温度是以℃给出。
在下面的实施例中,“惯常 的后处理”是指:如有必要,添加水,如有必要,该pH值被调节至在 2和10之间的值,这取决于最终产物的结构,该混合物用乙酸乙酯或 二氯甲烷萃取,有机相被分离,在硫酸钠上干燥和蒸发,然后将残余 物由硅胶色谱分离法和/或结晶法提纯。
RT=在下列体系中HPLC的停留时间(分钟): Omnicrom YMC的色谱柱: 1. 4.6×250mm,5μm,C18(用于分析); 2. 30×250mm,7μm,C18(用于制备)。
所使用的流动相是具有0.1%TFA的乙腈(B)和具有0.1%TFA的水(A) 的梯度(在每种情况下数据是相当于乙腈的体积百分率)。
在1ml/min 的流速下测定停留时间RT。
在220nm下检测。
优选在给定的条件下分离该非对映体。
质谱(MS):ESI(电子喷射离子化)          (M+H)+          FAB(快速原子轰击)          (M+H)+
实施例1: 1. 5-(9H-芴-9-基甲氧基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮: 将2当量的光气(在甲苯中1.89M浓度;4.2ml)加入到3.91mmol的 肼羧酸9H-芴-9-基甲基酯在40ml二氯甲烷和40ml的饱和NaHCO3水溶液 中的溶液中。
该混合物被搅拌15分钟,然后按常规方法处理,得到 5-(9H-芴-9-基甲氧基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮(“AB”)。
58mg;IR(KBr):3300s,1780s,1650s,1451m,1426m,1347m, 1224m,918m,758w,740m cm-1
2.树脂结合的Fmoc-β-Phe-OH(“BC”): 2.0g的三苯甲基氯聚苯乙烯树脂(理论填充量1.8mmol)在20ml 的DMF中洗涤。
该树脂然后与2.7mmol Fmoc-B-Phe-OH和2.25mmol DIPEA在20ml的DMF中的溶液混合,该混合物在室温下振荡2小时 和然后添加1ml的甲醇。
该混合物用DCM(5×20ml)和甲醇(3×20ml) 洗涤和加以干燥。
3.树脂结合的Fmoc-azaGly-β-Phe(“CD”): 0.48mmol/g的“BC”用DCM(2×7ml)和NMP(1×7ml)洗涤,然后使 用在7ml DMF中的20%哌啶两次进行去保护,首先进行5min和然后 进行15min。
去保护的树脂用NMP(5×7ml)和绝对DCM(5×7ml)洗涤,与 0.72mmol“AB”在7ml的DCM中的溶液混合,在室温下振荡90min。
该树脂用DCM(5×7ml)和NMP(5×7ml)洗涤和干燥。
4. 3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-苯基-丙酸 0.24mmol的“CD”用NMP(7×5ml)洗涤和两次用在7ml DMF中的 20%哌啶进行去保护,首先进行5min和然后进行15min。
该树脂然后 用NMP(5×7ml)和DMF(2×7ml)洗涤,与0.48mmol的3-(9H-芴-9-基甲 氧基羰基氨基)苯甲酸、0.48mmol的HATU和2.4mmol的可力丁在5ml DMF中的溶液混合,然后在室温下振荡90min。
该树脂按照以上所述被 洗涤和去保护。
该树脂随后与2.4mmol的N,N’-双-Boc-1-脒基吡唑(“DE”)在4ml 氯仿中的溶液混合,然后在50℃下保持16小时。
该树脂用DCM、甲醇 和乙醚洗涤。
为了除去BOC基团,该树脂与95%TFA和5%三异丙基硅 烷(5ml)的混合物在室温下振荡,首先进行90min和然后进行30min。
溶剂的除去和通过制备性RP-HPLC的提纯,得到3-[4-(3-胍基苯甲酰 基)脲氨基]-3-苯基丙酸,三氟乙酸盐。
RT=19.1(0→50%B,30min) MS(ESI):m/e=385.1([M+H]+) 实施例2: 1.类似于实施例1,“CD”与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯 乙酸反应,随后除去Fmoc基团和与“DE”反应,除去BOC基团和从树 脂上分裂,得到3-[4-(3-胍基苯基乙酰基)脲氨基]-3-苯基丙酸,三 氟乙酸盐。
RT=4.3(10→50%B,30min) MS(ESI):m/e=399.1([M+H]+)。
2.类似于实施例1,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护的β-(4- 氯苯基)丙氨酸反应所制备的“EF” 与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸反应,随后除去Fmoc基团和 再与“DE”反应,除去BOC基团和从树脂上分裂,得到 3-[4-(3-胍基苯基乙酰基)脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸,三氟乙酸 盐。
RT=22.8(0→50%B,30min) MS(ESI):m/e=419.0([M+H]+)。
实施例3: 0.24mmol的“CD”用NMP(7×5ml)洗涤和两次用在7ml DMF中的20% 哌啶进行去保护,首先进行5min和然后进行15min。
该树脂然后用 NMP(5×7ml)和DMF(2×7ml)洗涤,与0.48mmol的3-(9H-芴-9-基甲氧基羰 基氨基)戊酸、0.48mmol的HATU和2.4mmol的可力丁在5ml的DMF中的溶 液混合,在室温下振荡90min。
该树脂按照以上所述被洗涤和去保护。
该树脂随后与2.4mmol的N,N’-双-Boc-1-脒基吡唑(“DE”)在4ml 的氯仿中的溶液混合并在50℃下保持16小时。
该树脂用DCM洗涤。
为了除去BOC基团,该树脂与95%TFA和5%三异丙基硅烷(5ml) 的混合物在室温下振荡,首先进行90min和然后进行30min。
溶剂的 除去和通过制备性RP-HPLC的提纯,得到3-[4-(3-胍基戊酰基)脲氨 基]-3-苯基丙酸,三氟乙酸盐。
RT=18.2(0→50%B,30min) MS(ESI):m/e=365.1([M+H]+)。
  实施例4: 类似于实施例3,“EF”与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸 反应,随后除去Fmoc基团,再与“DE”反应和除去BOC基团和从树脂 上分裂,得到 3-[4-(3-胍基戊酰基)脲氨基]-3-(4-氯苯基)丙酸,三氟乙酸盐。
RT=21.9(0→50%B,30min) MS(ESI):m/e=399.1([M+H]+)。
实施例5: 0.60mmol的“EF”用20ml NMP洗涤,两次用在20ml DMF中的 20%哌啶进行去保护,首先进行5min和然后进行15min。
该树脂然后 用NMP(5×20ml)和DMF(2×20ml)洗涤,与0.90mmol的N-(2-(4-甲基吡 啶基)-5-氨基戊酸,0.90mmol的HATU和6.0mmol的可力丁在5ml 的DMF中的溶液混合,然后在室温下振荡一整夜。
该树脂用DMF、NMP 和DCM洗涤。
为了从固相中分裂所洗涤的树脂,它与DCM/乙酸/三氟 乙醇(3∶1∶1)的20ml混合物在室温下振荡,首先进行90min和然后进 行30min。
溶剂的除去得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨 基}-3-(4-氯苯基)-丙酸,乙酸盐。
由制备性HPLC的提纯得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰 基]脲氨基}-3-(4-氯苯基)-丙酸,三氟乙酸盐。
RT=19.3(10→60%B,30min) MS(ESI):m/e=448.1([M+H]+)。
实施例6: 1.类似于实施例5,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护的β-(3,5- 二氯苯基)丙氨酸反应所制备的“FG” 与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,和从树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-脲氨基}-3-(3,5-二氯苯 基)丙酸,乙酸盐。
由制备性HPLC的提纯得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰 基]脲氨基}-3-(3,5-二氯苯基)-丙酸,三氟乙酸盐。
RT=19.3(0→60%B,30min) MS(ESI):m/e=483.4([M+H]+)。
如果在从树脂上分裂之后和在固相通过过滤除去之后该反应溶液 用盐酸酸化至pH4.0,则形成了3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊 酰基]脲氨基}-3-(3,5-二氯苯基)丙酸的内盐。
RT=19.2(0→60%B,30min.) 2.类似于实施例5,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护的β-(3- 硝基苯基)丙氨酸反应所制备的“GH” 与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,和从该树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基}-3-(3-硝基苯 基)丙酸,乙酸盐。
由制备性HPLC的提纯得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶 -2-基氨基)戊酰基]脲氨基]-3-(3-硝基苯基)-丙酸,三氟乙酸盐。
RT=14.9(0→60%B,30min) MS(ESI):m/e=459.5([M+H]+)。
3.类似于实施例5,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护的β-(4- 氟苯基)苯基丙氨酸反应所制备的“HK” 与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,和从该树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基}-3-(4’-(4-氟 代)二苯基)丙酸,乙酸盐。
由制备性HPLC提纯得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基] 脲氨基}-3-(4’-(4-氟代)二苯基)丙酸,三氟乙酸盐。
4.类似于实施例5,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护的β-(2- 硝基苯基)丙氨酸反应所制备的“KL” 与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,和从该树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基}-3-(2-硝基苯 基)丙酸,乙酸盐。
由制备性HPLC的提纯得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶 -2-基氨基)戊酰基}脲氨基}-3-(2-硝基苯基)-丙酸,三氟乙酸盐。
RT=14.7(0→60%B,30min) MS(ESI):m/e=459.5([M+H]+)。
5.类似于实施例5,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护的β-(4- 三氟甲氧基苯基)丙氨酸反应所制备的“LM” 与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,和从该树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基}-3-(4-三氟甲 氧基苯基)丙酸,乙酸盐。
由制备性HPLC的提纯得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰 基]脲氨基}-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸,三氟乙酸盐。
RT=19.8(0→60%B,30min) MS(ESI):m/e=498.5([M+H]+)。
实施例7 类似于实施例1.2,三苯甲基氯聚苯乙烯树脂与Fmoc-保护的3-氨 基丙酸反应得到树脂“LO” 它与实施例1.3类似地进行去保护和与“AB”反应得到“MN”: 类似于实施例5,“MN”与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反 应。
在从树脂上分裂之后,获得了3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基) 戊酰基]脲氨基}-3-丙酸,乙酸盐。
由制备性HPLC提纯得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基] 脲氨基}-3-丙酸,三氟乙酸盐。
RT=7.3(0→60%B,30min) MS(ESI):m/e=338.4([M+H]+)。
实施例8: 1. 3-苯基戊二酸酐 10mmol的3-苯基戊二酸和30mmol的乙酸酐在回流下一起加热, 直至它们完全溶解为止。
在冷却之后,添加3ml的乙醚,过滤出沉淀 物,用乙醚洗涤。
这得到了3-苯基戊二酸酐。
1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ=2.85(dd,2H,CH(HCH)2), 3.1(dd,2H,CH(CHH)2),3.4(m,1H,CH(CH2)2),7.15-7.45 (m,5H,arom.H). 2. 5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸 将2.0mmol的3-苯基戊二酸酐和2.0mmol的Fmoc-肼溶于30ml 的THF中和回流加热16小时。
该产物然后用50ml DCM和50ml的 1N HCl溶液萃取,该有机相用MgSO4干燥和过滤。
溶剂的除去得到 5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸。
RT=10.4(30→80%B,30min);MS(ESI):m/e=910.8 ([2M+Na]+)。
3. 5-[N’-(3-胍基苯甲酰基)肼基]-5-氧代-3-苯基-戊酸 与在实施例1中描述的方法类似地将5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基 羰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸去保护。
该去保护化合物然后与 2.0mmol的N,N’-双-Boc-1-脒基吡唑(“DE”)在4ml的氯仿中的溶液混 合并在50℃下保持16小时。
在减压下除去溶剂。
为了除去BOC基团, 残余物与95%TFA和5%三异丙基硅烷(5ml)的混合物在室温下搅拌,首 先进行90min和然后进行30min。
除去溶剂和由制备性RP-HPLC提纯 得到5-[N’-(3-胍基苯甲酰基)肼基]-5-氧代-3-苯基戊酸,三氟乙酸 盐。
RT=17.0(10→50%B,30min) MS(ESI):m/e=384.1([M+H]+)。
实施例9: 1.类似于实施例5,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5- 氧代-3-苯基戊酸与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应得到 4-{N′-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-肼基羰基}-3-苯丁酸, 乙酸盐。
RT=22.1(10→60%B,30min) MS(ESI):m/e=413.1([M+H]+)。
2.类似于实施例5,(3R)-5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼 基]-5-氧代-3-(4-氯苯基)戊酸与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸 反应得到 (3R)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-肼基羰 基}-3-(4-氯苯基)丁酸,乙酸盐。
MS(FAB):m/e=447.9([M+H]+)。
如果在从树脂上分裂之后和在固相通过过滤除去之后该反应溶液 用盐酸酸化至pH4.0,则形成了(3R)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨 基)戊酰基]肼基羰基}-3-(4-氯苯基)丁酸的内盐。
  实施例10:   类似于实施例3,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代 -3-(4-氯苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸反应,随 后除去Fmoc基团,再与“DE”反应和除去BOC基团,得到 4-[N’-(5-胍基戊酰基)肼基羰基]-3-苯丁酸,三氟乙酸盐。
RT=19.4(0→50%B,30min) MS(ESI):m/e=364.2([M+H]+)。
实施例11: 类似于实施例5,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代戊 酸(它与实施例8.2类似地通过戊二酸酐与Fmoc-肼反应所制备)与 N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,得到 4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-肼基羰基}丁酸,乙酸 盐。
MS(ESI):m/e=337.4([M+H]+)。
实施例12: 1.类似于实施例5,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护β-(4-溴苯 基)丙氨酸反应所制备的“NO” 与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应和从树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基}-3-(4-溴苯基)丙 酸,乙酸盐。
制备性HPLC提纯得到3-(4-5-(4-甲基吡啶-2-基氨基) 戊酰基)脲氨基}-3-(4-溴苯基)-丙酸,三氟乙酸盐。
RT=17.0(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=493.4([M+H]*)。
2.类似于实施例5,由“AB”与树脂结合的Fmoc保护的β-(萘-1- 基)丙氨酸反应所制备的“OP” 与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应和从树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨基]-3-(萘-1-基)丙 酸,乙酸盐。
制备性HPLC得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]脲氨 基}-3-(萘-1-基)丙酸,三氟乙酸盐。
RT=17.6(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=464.5([M+H]*)。
实施例13: 1.类似于实施例1,由“AB”与树脂结合的Fmoc-保护β-(4-三氟 甲氧基苯基)丙氨酸反应所制备的“LM” 与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸反应,随后除去Fmoc基团 和再与“DE”反应,除去BOC基团和从树脂上分裂,得到 3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙酸,三 氟乙酸盐。
RT=17.6(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=468.5([M+H]*)。
实施例14: 1.类似于实施例1,“FG”与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯 甲酸反应,随后除去Fmoc基团和再与“DE”反应和除去BOC基团和从 树脂上分裂,得到 3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-(3,5-二氯苯基)丙酸,三氟乙 酸盐。
RT=17.0(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=454.3([M+H]*)。
2.类似于实施例1,“OP”与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯 甲酸反应,随后除去Fmoc基团和再与“DE”反应和除去BOC基团和从 树脂上分裂,得到 3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-萘基丙酸,三氟乙酸盐, RT=15.9(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=435.5([M+H]*)。
3.类似于实施例1,“NO”与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯 甲酸反应,随后除去Fmoc基团和再与“DE”反应和除去BOC基团和从 树脂上分裂,得到 3-[4-(3-胍基苯甲酰基)脲氨基]-3-(4-溴苯基)丙酸,三氟乙酸 盐。
RT=14.9(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=464.3([M+H]*)。
4.类似于实施例5,“CD”与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸 反应和从该树脂上分裂,得到 3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]-脲氨基}-3-苯基丙酸, 乙酸盐。
制备性HPLC得到3-{4-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]- 脲氨基}-3-苯基丙酸,三氟乙酸盐。
RT=13.2(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=414.5([M+H]*)。
实施例15: 1.类似于实施例9,由3-(4-溴苯基)戊二酸酐与Fmoc-肼反应所 制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-溴苯基) 戊酸再与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,得到3-(4-溴苯 基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}丁酸,乙酸 盐。
制备性HPLC得到3-(4-溴苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨 基)戊酰基]肼基-羰基}丁酸,三氟乙酸盐。
RT=17.0(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=492.4([M+H]*)。
2.类似于实施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-溴苯基)戊酸与“DE”反应得到 3-(4-溴苯基)-5-(N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基]-5-氧代 戊酸,三氟乙酸盐。
RT=15.0(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=463.3([M+H]*)。
3.类似于实施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-溴苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘 -2-基甲基硫代亚氨乙酸酯反应得到 5-[N’-{1-(3-亚氨代乙酰基氨基苯基)甲酰氧基]-肼基}-3-(4-溴 苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
RT=15.4(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=462.3([M+H]*)。
实施例16: 1.类似于实施例9,由3-(4-氟苯基)戊二酸酐与Fmoc-肼反应所 制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氟苯基) 戊酸再与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,得到3-(4-氟苯 基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}丁酸,乙酸 盐。
制备性HPLC得到3-(4-氟苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基) 戊酰基]-肼基羰基}丁酸,三氟乙酸盐。
RT=14.1(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=431.5([M+H]*)。
2.类似于实施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5- 氧代-3-(4-氟苯基)戊酸与“DE”反应得到3-(4-氟苯 基)-5-{N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸 盐。
RT=11.2(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=402.4([M+H]*)。
3.类似于实施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-氟苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘 -2-基甲基硫代亚氨乙酸酯反应得到5-{N’-[1-(3-亚氨代乙酰基氨基 苯基)甲酰氧基]-肼基}-3-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
RT=12.0(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=401.4([M+H]*)。
实施例17 1.类似于实施例9,由3-(4-氯苯基)戊二酸酐与Fmoc-肼反应所 制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-氯苯基) 戊酸再与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应,得到3-(4-氯苯 基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基}肼基羰基}丁酸,乙酸 盐。
制备性HPCL得到3-(4-氯苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨 基)戊酰基]肼基羰基}丁酸,三氟乙酸盐。
RT=16.3(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=447.9([M+H]*)。
2.类似于实施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-氯苯基)戊酸与“DE”反应得到3-(4-氯苯基)-5-{N’-[1-(3- 胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
RT=13.9(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=418.9([M+H]*)。
3.类似于实施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-氯苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和萘 -2-基甲基硫代亚氨乙酸酯反应得到5-{N’-[1-(3-亚氨代乙酰基氨基 苯基)甲酰氧基]-肼基}-3-(4-氯苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
MS(ESI):m/e=417.9([M+H]*)。
4.类似于实施例3,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-氯苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸和 “DE”反应得到3-(4-氯苯基)-5-[N’-(5-胍基戊酰基)-肼基]-5-氧 代戊酸,三氟乙酸盐, RT=13.7(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=398.5([M+H]*)。
实施例18: 1.类似于实施例9,由3-(3,5-二氯苯基)戊二酸酐与Fmoc-肼反 应所制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3,5- 二氯苯基)戊酸再与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应得到 3-(3,5-二氯苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基 羰基}丁酸,乙酸盐。
制备性HPLC得到3-(3,5-二氯苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2- 基氨基)戊酰基]肼基羰基}-丁酸,三氟乙酸盐 RT=18.7(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=482.4([M+H]*)。
2.类似于实施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸与“DE”反应得到3-(3,5-二氯苯 基)-5-{N’-[1-(3-胍基苯基)甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸 盐。
RT=17.7(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=453.3([M+H]*)。
3.类似于实施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸 和萘-2-基甲基硫代亚氨乙酸酯反应得到5-{N’-[1-(3-亚氨代乙酰基 氨基苯基)甲酰氧基]-肼基]-3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙 酸盐。
RT=16.6(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=452.3([M+H]*)。
4.类似于实施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸与3-(吡啶-2-基氨基)苯甲酸反应得到 3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[3-(吡啶-2-基氨基)苯甲酰基]肼 基}戊酸,乙酸盐。
RT=33.5(0→60%B,30min.) MS(ESI)m/e=488.3([M+H]*)。
5.类似于实施例3,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊酸和 “DE”反应得到3-(3,5-二氯苯基)-5-[N’-(5-胍基戊酰基)肼基]-5- 氧代戊酸,三氟乙酸盐。
6.类似于实施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸与4-(吡啶-2-基氨基)丁酸反应得到 3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基]肼基} 戊酸,乙酸盐。
制备性HPLC得到3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(吡啶-2- 基氨基)丁酰基]肼基}-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
7.类似于实施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3,5-二氯苯基)戊酸与4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁酸反应得到 3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁酰基] 肼基}戊酸,乙酸盐。
制备性HPLC得到3-(3,5-二氯苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H-咪唑 -2-基氨基)丁酰基]肼基}戊酸,三氟乙酸盐。
MS(ESI):m/e=443.3([M+H]*)。
实施例19: 1.类似于实施例9,由3-(二苯基-4-基)戊二酸酐与Fmoc-肼反应 所制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(二苯基 -4-基)戊酸再与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应得到3-(二苯 基-4-基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}丁 酸,乙酸盐。
RT=20.3(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=489.6([M+H]*)。
2.类似于实施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(二苯基-4-基)戊酸与“DE”反应得到3-二苯基-4-基 -5-{N’-[1-(3-胍基苯基)-甲酰氧基]肼基}-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
RT=19.3(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=460.5([M+H]*)。
3.类似于实施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(二苯基-4-基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和 萘-2-基甲基硫代亚氨乙酸酯反应得到5-{N’-[1-(3-亚氨代乙酰基氨 基苯基)甲酰氧基]肼基}-3-二苯基-4-基-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
RT=19.6(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=459.5([M+H]*)。
实施例20: 1.类似于实施例9,由3-(3,5-二氯-2-羟苯基)戊二酸酐与Fmoc- 肼反应所制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代 -3-(3,5-二氯-2-羟苯基)戊酸再与4-(吡啶-2-基氨基)丁酸反应得到 3-(3,5-二氯-2-羟苯基)-5-氧代-{5-[4-吡啶-2-基氨基)丁酰基]肼 基}戊酸,乙酸盐。
制备性HPLC得到3-(3,5-二氯-2-羟苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-吡啶 -2-基氨基)丁酰基]肼基}戊酸,三氟乙酸盐。
MS(ESI):m/e=470.3([M+H]*)。
2.类似于实施例9,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3,5-二氯-2-羟苯基)戊酸与4-(1H-咪唑-2-基氨基)丁酸反应 得到3-(3,5-二氯-2-羟苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H-咪唑-2-基氨基) 丁酰基]肼基}戊酸,乙酸盐。
制备性HPLC得到3-(3,5-二氯-2-羟苯基)-5-氧代-5-{N’-[4-(1H- 咪唑-2-基氨基)丁酰基]肼基}戊酸,三氟乙酸盐, MS(ESI):m/e=459.3([M+H]*)。
实施例21: 1.类似于实施例9,由3-(3-硝基苯基)戊二酸酐与Fmoc-肼反应所 制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(3-硝基苯 基)戊酸再与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应得到3-(3-硝基苯 基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}丁酸,乙酸 盐。
MS(ESI):m/e=458.5([M+H]*)。
2.类似于实施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3-硝基苯基)戊酸与“DE”反应得到5-{N’-[1-(3-胍基苯基) 甲酰氧基]肼基}-3-(3-硝基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
RT=11.3(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=429.4([M+H]*)。
3.类似于实施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(3-硝基苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸和 萘-2-基甲基硫代亚氨乙酸酯反应得到5-{N′-[1-(3-亚氨代乙酰基氨 基苯基)甲酰氧基]-肼基}-3-(3-硝基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
实施例22 1.类似于实施例9,由3-(4-甲氧基苯基)戊二酸酐与Fmoc-肼反应 所制备的5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧代-3-(4-甲氧 基苯基)戊酸再与N-(2-(4-甲基吡啶基)-5-氨基戊酸反应得到3-(4-甲 氧基苯基)-4-{N’-[5-(4-甲基吡啶-2-基氨基)戊酰基]肼基羰基}丁 酸,乙酸盐。
RT=13.7(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=443.4([M+H]*)。
2.类似于实施例8,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-甲氧基苯基)戊酸与“DE”反应得到5-{N’-[1-(3-胍基苯基) 甲酰氧基]肼基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸盐。
RT=10.6(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=414.4([M+H]*)。
3.类似于实施例1,5-[N’-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)肼基]-5-氧 代-3-(4-甲氧基苯基)戊酸与3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯甲酸 和萘-2-基甲基硫代亚氨乙酸酯反应得到5-{N’-[1-(3-亚氨代乙酰基 氨基苯基)甲酰氧基]肼基}-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸,三氟乙酸 盐。
RT=10.5(0→60%B,30min.) MS(ESI):m/e=413.4([M+H]*)。
下列实施例涉及药物制剂: 实施例A:注射瓶 100g通式I的活性化合物和5g的磷酸氢二钠在3L两次蒸馏的水中 的溶液用2N盐酸调节至pH6.5和进行无菌过滤,在注射瓶中填充该溶 液,它在无菌条件下冻干和在无菌条件下封闭。
各注射瓶含有5mg的活 性化合物。
实施例B:栓剂 20g的通式I的活性化合物与100g的大豆磷脂和1400g的可可脂的 混合物被熔化,倾倒入模具中且让其冷却。
各栓剂含有20mg的活性化 合物。
实施例C:溶液剂 从1g的通式I的活性化合物、9.38g的NaH2PO4.2H2O、28.48g的 Na2HPO4.12H2O和0.1g的洁尔灭在940ml的两次蒸馏水中制备溶液剂。
将它调节至pH值6.8,装满到1L和通过辐照来消毒。
这一溶液剂能够 以滴眼剂形式使用。
实施例D:膏剂 500mg的通式I的活性化合物与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。
实施例E:片剂 1kg的通式I的活性化合物,4kg的乳糖,1.2kg的马铃薯淀粉,0.2kg 的滑石和0.1kg的硬脂酸镁的混合物按照常规方式压片,使得每一片含 10mg的活性化合物。
实施例F:包衣片剂 类似于实施例E压制片剂,然后按照常规方式涂上蔗糖,马铃薯淀 粉,滑石,黄蓍胶和染料的涂层。
实施例G:胶囊剂 按常规方式在许多硬胶囊中填充2kg通式I的活性化合物,使得每 一胶囊剂含有20mg的活性化合物。
实施例H:安瓿 1kg的通式I的活性化合物在60L的两次蒸馏的水中的溶液接受无 菌过滤,在安瓿中填充该溶液,它在无菌条件下冻干和在无菌条件下 封闭。
每一针剂含有10mg的活性化合物。
实施例I:吸入喷雾剂 将14g的通式I的活性化合物溶于10L的等渗压的NaCl溶液中, 将该溶液注入到具有泵机构的常规商购喷雾容器。
该溶液能够喷雾到 嘴或鼻子中。
每喷一次(大约0.1ml)对应于大约0.14mg的剂量。
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