八月瓜首页 > 专利查询 > >正文

5-和/或6-取代的-2-羟基苯甲酸酯的制备方法

基本信息

  • 申请号 CN00810177.9 
  • 公开号 CN1160304C 
  • 申请日 2000/07/10 
  • 公开日 2004/08/04 
  • 申请人 巴斯福股份公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 R·F·小多伊纳  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 德国路德维希港 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利权部分无效宣告的公告 
  • 代理人 唐晓峰 
  • 有效性 期限届满 
  • 法律状态 【期限届满】
  •  

权利要求书


1.式I化合物的制备方法 其中R是C1-C6烷基;并且 R1和R2彼此独立地为H或C1-C4烷基, 该方法包括在C1-C4羧酸盐和溶剂存在下,将式II化合物与式III 化合物反应 其中R是C1-C6烷基并且X是卤素或OCOCH3其中R1和R2彼此独立地为H或C1-C4烷基。

2.权利要求1的方法,其中溶剂是C1-C6链烷醇、C1-C4羧酸或其 混合物。

3.权利要求2的方法,其中溶剂是甲醇、乙醇、乙酸或其混合物。

4.权利要求1的方法,其中C1-C4羧酸盐是钠盐或钾盐。

5.权利要求4的方法,其中所述盐是乙酸钠。

6.权利要求1的方法,其中式II化合物中的X是卤素。

7.权利要求6的方法,其中式II化合物中的X是Cl。

8.权利要求1的方法,其中式III化合物中的R1是甲基并且R2是H。

9.权利要求5的方法,其中溶剂是乙酸、乙醇或其混合物。

10.权利要求9的方法,用于制备其中R是乙基、R1是甲基并且 R2是H的式I化合物。

11.式IV的杀真菌二苯酮化合物的制备方法 其中R1和R2彼此独立地为H或C1-C4烷基;并且R3、R4、R5和R6彼 此独立地为C1-C6烷基, 该方法包括下列步骤: a)在C1-C4羧酸盐和溶剂存在下,将式II化合物与式III化 合物反应 其中R是C1-C6烷基并且X是卤素或OCOCH3其中R1和R2如上所述,形成式I化合物 其中R、R1和R2如上所述; b)在碱存在下,用硫酸二(C1-C6烷基)酯将式I化合物烷基化, 形成式V化合物 其中R3是C1-C6烷基; c)在酸水溶液或碱水溶液中使式V化合物水解,形成式VI 化合物 其中R1、R2和R3如上所述; d)将式VI化合物与亚硫酰氯反应,形成式VII化合物 其中R1、R2和R3如上所述;以及 e)在路易斯酸存在下、并且任选地在溶剂存在下,将式VII 化合物与至少一摩尔当量的式VIII化合物反应,得到所需的式IV二 苯酮杀真菌产物 其中R4、R5和R6彼此独立地为C1-C6烷基。
展开

说明书

                       发明背景 2-羟基苯甲酸酯衍生物是天然产物合成的有用原料,例如F.M. Hauser等,Synthesis 1980,72,或者用于制备杀真菌的二苯酮,例 如在U.S.5,773,663中所述的那些。
所述2-羟基苯甲酸酯的制备方 法是已知的,例如G.Schill等,Synthesis,1980,814或Y.Hamada 等,Tetrahedron,Vol.47(1991),8635。
然而,这些已知方法需要 几个步骤,并且使用腐蚀性或有毒试剂,是大规模制备或工业制造环 境所无法接受的。
在上述Synthesis和Tetrahedron中引述的两步法合成需要分离 中间体,给环境造成过度的溶剂废物负担。
此外,这些合成需要使用 HCl气体,并需要独立的使用氧化剂如Br2或CuCl2的氧化过程。
因此,本发明的一个目的是提供有效的制备5-和/或6-取代的-2- 羟基苯甲酸酯的一步法,该方法是大规模制备或工业制造环境可以接 受的。
本发明的另一个目的是提供在较温和的反应条件下、由易得的原 料和试剂、以良好产率获得取代的-2-羟基苯甲酸酯的有效方法。
本发明的另一个目的是提供环保可靠的商业来源取代的-2-羟基 苯甲酸酯,该物质用于制备重要的致植物病杀真菌剂和继续探索天然 产物的合成。
本发明的这些和其他目的与特征通过下面的详细描述将 会变得更加明显。
                       发明概述 本发明提供了式I化合物的一步制备方法 其中R是C1-C6烷基;并且 R1和R2彼此独立地为H或C1-C4烷基, 该方法包括在C1-C4羧酸盐和溶剂存在下,将式II化合物与式III化 合物反应 其中R是C1-C6烷基并且X是卤素或OCOCH3其中R1和R2彼此独立地为H或C1-C4烷基,并且应该理解,式III化 合物是顺式、反式或其混合物。
本发明还提供了式I化合物在制备杀真菌二苯酮化合物中的应用。
                       发明详述 式I的取代的-2-羟基苯甲酸酯适于用作关键的天然产物合成以及 制备重要的二苯酮杀真菌剂的原料。
对于美国和世界上所有的消费者, 所述杀真菌剂有助于栽培者提供顶级食物产品和饲料酒糟。
事实上, 美国所有的玉米和小麦作物和近1/3的大豆种子均用杀真菌剂处理。
因此,以环保可靠的方式有效地制备该杀真菌活性化合物是非常令人 关注的。
目前发现,式I的5-和/或6取代的-2-羟基苯甲酸酯可以采用一 步法,由易得的原料、在较温和的反应条件下进行制备,使得可以有 效的进行大规模工业生产。
本发明方法有利地避免了使用腐蚀性HCl气,并消除了对氧化剂如Br2和CuCl2的需求。
通过本发明方法制备的优选化合物是其中R1是C1-C4烷基并且R2是氢的式I化合物。
更优选的化合物是其中R是甲基并且R2是氢的式 I化合物。
在本发明方法中使用的优选式II化合物是其中X是卤素的那些。
更优选的化合物是其中X是Cl的式II化合物。
式III化合物可以以顺式或反式构型或其混合物表示。
在本说明 书和权利要求书中,以式III表示的化合物包括顺式异构体、反式异 构体或其混合物。
在本说明书和权利要求书中所用术语卤素是指Cl、Br、F或I。
按照本发明的方法,在C1-C4羧酸盐(优选约1.0-2.0摩尔当量, 更优选约1.0-1.5摩尔当量)和溶剂(优选C1-C6链烷醇、C1-C4羧酸或 其混合物,更优选甲醇、乙醇、乙酸或其混合物)存在下,将式II的 β-酮基酯与式III的α,β-不饱和醛反应,形成所需的式I产物。
该反 应示于下面的反应方案I中,其中M是碱金属或碱土金属。
                       反应方案I 式I的羟基苯甲酸酯产物可以采用常规分离技术分离,例如沉淀、 倾析、过滤、萃取或色谱分离等,优选过滤或萃取。
在本发明方法中,反应速度与反应温度直接相关,即反应速度随 着温度的增加而增加。
然而,反应温度过高会导致分解和形成不希望 的副产物,因而使产率和纯度降低。
在本发明方法中合适的反应温度 可以是从室温至溶剂的回流温度,优选约25℃-125℃,更优选约75 ℃-120℃。
适用于本发明方法的酸盐是脂肪酸盐,优选C1-C4羧酸的碱金属或 碱土金属盐,例如C1-C4羧酸钠或C1-C4羧酸钾,更优选乙酸的碱金 属盐如乙酸钠或乙酸钾。
适用于本发明方法的溶剂包括极性溶剂,优选质子溶剂如C1-C6链 烷醇、C1-C4羧酸或其混合物,更优选甲醇、乙醇、乙酸或其混合物。
在实际应用中,式II的β-酮基酯与式III的α,β-不饱和醛与约 1.0-2.0、优选约1.0-1.5、更优选约1.2摩尔当量的C1-C4羧酸盐、 优选碱金属或碱土金属盐、更优选碱金属乙酸盐,在溶剂、优选质子 溶剂、更优选C1-C4链烷醇、C1-C4羧酸或其混合物中,于室温至溶剂的 回流温度、优选25℃-125℃、更优选75℃-120℃混合,形成所需的 式I的5-和/或6-取代的-2-羟基苯甲酸酯。
式I化合物适于用作天然产物合成以及制备二苯酮杀真菌剂的中 间体。
因此,在本发明的一个具体实施方案中,如上所述由式II和 III化合物以一步法制备的式I化合物,可以通过下列方法方便地转 化为式IV的二苯酮杀真菌化合物:在碱存在下,用硫酸二(C1-C6烷基) 酯使式I化合物烷基化,形成相应的式V烷氧基衍生物;在酸水溶液 或碱水溶液存在下将式V衍生物水解,形成相应的式VI羧酸;将式 VI化合物与氯化试剂例如SOCl2反应,形成式VII的酰氯;以及在路 易斯酸存在下、并且任选地在溶剂存在下,将式VII的酰氯与式VIII 化合物反应,形成所需的式IV杀真菌产物。
反应顺序示于反应方案 II中,其中R3、R4、R5和R6彼此独立地为C1-C6烷基。
                         反应方案II 在U.S.5,773,663和1997年8月20日提交的申请序号为 08/914,966的未决专利申请中公开了式IV化合物、其杀真菌的用途和 式IV化合物的制备方法,这些专利和专利申请结合在本文中作为参考。
为了更清楚地理解本发明,给出下列实施例。
这些实施例仅仅是 说明性的、而不应理解为以任何方式限制本发明的范围或基本原则。
术语NMR是指核磁共振光谱。
除非另外指明,所有份数均为重量 份。
                         实施例1                制备2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯 在氮气氛下,将搅拌着的巴豆醛(21.0g,0.30mol)和无水乙酸 钠(25.0g,0.30mol)在冰醋酸中的混合物加热回流,用2.25小时滴 加氯乙酰乙酸乙酯(41.1g,95%,0.25mol)进行处理,并在回流温度 加热16小时,冷却至室温并真空浓缩,得到残余物。
残余物在乙酸乙 酯和水之间分配。
有机相用己烷稀释,依次用水和NaHCO3水溶液洗涤, 并真空浓缩,得到标题化合物,为油状,41.0g,纯度71.4%(产率 65%),通过NMR分析测定其特征。
                         实施例2                制备2-羟基-5-甲基苯甲酸乙酯 在氮气氛下,将搅拌着的2-甲基丙烯醛(22.8g,92%,0.30mol)、 2-氯乙酰乙酸乙酯(41.1g,95%,0.25mol)和无水乙酸钠(24.6g, 0.30mol)在乙酸中的混合物加热回流16小时,冷却至室温并真空浓 缩,得到残余物。
残余物在乙酸乙酯和水之间分配。
真空浓缩有机相, 得到标题化合物,为油状,44.2g,纯度71.9%(产率70.6%),通过 NMR分析测定其特征。
                    实施例3-11           制备5-和/或6-取代的-2-羟基苯甲酸酯 采用基本上与上述实施例1和2相同的方法,并使用适当的酮基 酯和α,β-不饱和醛,得到下列表I中所示的2-羟基苯甲酸酯。
                        表I实施例                                              % 序号    R        R1       R2        溶剂      产率 3      CH3       CH3      H        CH3CO2H   43.7  4      仲丁基     CH3      H        CH3CO2H   50.2  5      C2H5    CH3      H         n-BuOH      44.0  6      C2H5    CH3      H         C2H5OH    37.0  7      C2H5    H         H         CH3CO2H   70.8  8      C2H5    H         C2H5   CH3CO2H   44.0  9      C2H5    H         n-C4H9 CH3CO2H   32.0  10     C2H5    CH3      CH3     CH3CO2H   Low  11     C2H5    C2H5    H        CH3CO2H   24.6                        实施例12    通过2-乙酰氧基乙酰乙酸酯制备2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯 在该实施例中,如下制备2-乙酰氧基乙酰乙酸乙酯:在氮气氛下, 将2-氯乙酰乙酸乙酯(95.5g,95%,0.58mol)和乙酸钠(57.0g,0.7 mol)在乙酸中的混合物加热回流16小时,并真空浓缩反应混合物,得 到残余物。
残余物在乙酸乙酯和水之间分配。
有机相用己烷稀释,依 次用水和NaHCO3水溶液洗涤,并真空浓缩,得到油,82g,NMR和质 谱分析表明为2-乙酰氧基乙酰乙酸乙酯。
无需进一步纯化,将如此得到的部分2-乙酰氧基乙酰乙酸乙酯 (19.0g,0.1mol理论上)与巴豆醛(10.0g,0.14mole)和乙酸钠(3.0 g,0.036mol)在乙酸中混合,并加热回流16小时。
使反应混合物冷 却至室温,并真空浓缩,得到残余物。
残余物在乙酸乙酯和水之间分 配。
有机相用己烷稀释,依次用水和NaHCO3水溶液洗涤,并真空浓缩, 得到标题产物,为油状,16.6g,纯度41%(产率37.8%),通过NMR 分析测定其特征。
展开

查看更多专利详情信息请先登录或注册会员

相关专利类别推荐

获取手机验证码,即可注册成为会员

专利详情咨询

咨询内容

姓名

手机

验证码

用户登录

手机号

手机验证码

提示

不能再减了!!!

提交成功

八月瓜客服中心已经收到您的信息,正在为您派遣知识产权顾问。知识产权顾问会携带贴心的服务以闪电搬的速度与您联系。

扫一扫关注八月瓜微信 创业一手掌握