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链阳性菌素衍生物、其制备方法及其组合物

基本信息

  • 申请号 CN00810183.3 
  • 公开号 CN1360592B 
  • 申请日 2000/07/26 
  • 公开日 2010/04/14 
  • 申请人 诺维赛尔公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 E·拜克奎 J-C·巴里尔 G·多夫林格 G·杜图克-罗塞特 G·潘特尔  
  • 主分类号 C07K7/06 
  • 申请人地址 法国罗曼维尔 
  • 分类号 C07K7/06;A61K38/05;A61K38/08;A61P31/04 
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 
  • 当前专利状态 发明专利授权公告 
  • 代理人 王杰 
  • 有效性 授权 
  • 法律状态 授权
  •  

摘要

通式(I)所示链阳性菌素B类衍生物,其中R、R1、Ra、Rb、Rc和Rd如说明书中所定义。
这些衍生物,任选地与至少一种A类链阳性菌素衍生物组合作为抗菌剂特别令人感兴趣。
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权利要求书


1.具有下述通式的链阳性菌素B类衍生物及其可能存在的盐:R代表基团-NR1R2或-SR3,其中:R1和R2相同或不同,它们代表氢原子、任选地被羟基取代的C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-5环烷基、C1-8烷氧基、二C1-8烷基氨基、苯基C1-8烷基、1,3-二氧戊环基或二C1-8烷基氨基C1-8烷基,或R1和R2与它们连接的氮原子一起构成单或二环杂环,该杂环是具有3-10节链的饱和的、部分饱和的或不饱和的环,任选地含有选自氮、硫或氧的其他杂原子,并且任选地被一个或二个羟基、C1-4烷基、任选地被卤素原子取代的苯基、苯基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基羰基,或饱和或不饱和的具有5-6节链并且含有1个选自氧或氮的杂原子的杂环基或其杂环基部分是饱和或不饱和的具有5-6节链并且含有1个选自氧或氮的杂原子的杂环基羰基取代,R3是被基团-NR1′R2′取代的C1-8烷基,其中R1′和R2′相同或不同,它们代表C1-4烷基或与它们连接的氮原子一起构成哌啶基,或R3代表具有5-9节链以及一个或二个氮原子并且任选地被C1-4烷基取代的饱和或不饱和单环或二环杂环基或杂环基甲基,代表在5γ位未被取代的不饱和环残基:或用氟在5γ位取代的饱和环残基:Ra是乙基,和Rb、Rc和Rd具有下面的意义:1)Rb和Rc是氢原子,而Rd是甲基氨基或二甲基氨基,或2)Rb是氢原子,Rc是氢原子或氯原子,而Rd是基团-NMeR″′,其中R″′代表C2-8链烯基、吡啶基甲基或代表-COOR′e,其中R′e是C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基或甲苯基,或3)Rb是氢原子,Rd是基团-NHCH3或-N(CH3)2,Rc是氯原子。
2.根据权利要求1的链阳性菌素B类衍生物,其特征在于它是5δ-(1-吗啉代基)甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE
3.根据权利要求1的链阳性菌素B类衍生物,其特征在于它是5δ-[N-甲基-N-2-(1,3-二氧戊环基)甲基]氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE
4.根据权利要求1的链阳性菌素B类衍生物,其特征在于它是5δ-吗啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE
5.根据权利要求1的链阳性菌素B类衍生物,其特征在于它是5δ-吗啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE
6.根据权利要求1的链阳性菌素B类衍生物,其特征在于它是5δ-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE
7.权利要求1的链霉杀阳菌素衍生物的制备方法,其特征在于使氟化剂与下述通式所示B类协同菌素衍生物作用:式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1中所定义,然后分离氟化衍生物或在5γ,5δ位不饱和衍生物,必要时,可将形成的链阳性菌素衍生物转化成盐。
8.根据权利要求7的方法,其特征在于采用色谱法或结晶法分离氟化衍生物与在5γ,5δ位不饱和衍生物。
9.权利要求1的链阳性菌素衍生物的制备方法,其中符号代表,其特征在于在含氮碱存在下让硫酰卤与下述通式所示B类协同菌素衍生物作用:式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1中所定义,必要时,可将得到的链阳性菌素衍生物转化成盐。
10.权利要求1的链阳性菌素衍生物的制备方法,其中符号代表其特征在于让胺HNR1R2或硫醇HS-R3与下述通式所示链阳性菌素的卤化衍生物作用:式中Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1中所定义,Hal代表卤素原子,然后必要时,将得到的链阳性菌素衍生物转化成盐。
11.下述通式所示链阳性菌素衍生物:式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1中所定义。
12.药物组合物,它含有至少一种权利要求1的B类链阳性菌素衍生物,呈纯的形式,在必要时,呈盐的形式,或呈与一种或多种相容的和药学上可接受的稀释剂或添加剂组合形式。
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说明书

本发明涉及具有下述通式的链阳性菌素B类衍生物及其可能存在的盐:它们单独地或与链阳性菌素A类衍生物组合具有特别令人感兴趣的抗菌活性。
在已知的链阳性菌素中,原始霉素(RP 7293),即由始旋链霉菌产生的天然来源的抗菌药于1955年1月首次被分离得到。
商品名销售的原始霉素主要由与原始霉素IIA结合的原始霉素IA组成。
作为链阳性菌素类的其他抗菌药的威里霉素由弗吉尼亚链霉菌,ATCC 13161分离得到[抗生素与化学治疗(Antibiotics andChemotherapy),5,632(1955)]。
威里霉素主要由与因子M1结合的因子S组成。
曾在专利或专利申请EP133097、EP248703、EP770132和EP772630中描述过用下述结构表示的链阳性菌素半合成衍生物:式中:Ra是其中R′a是可以被取代的杂环基硫类型基团的-CH2R′a结构所示基团,或代表其中R′a是取代的烷基氨基、烷氧基或烷基硫的=CHR′a结构所示基团,或可被取代的杂环氨基、杂环氧基、杂环基硫,Rb和Rc是氢原子,而Rd是氢原子或二甲基氨基,或Ra是氢原子和Rb是氢或甲基,Rc和Rd是氢或各种取代基。
与链阳性菌素A类半合成组分组合时,上述化合物呈现协同作用,并且可作为抗菌剂仅仅通过注射或者仅仅通过口服途径使用。
在欧洲专利EP133098中也描述过作为合成中间体的在5δ位带有氨基亚甲基链的B类协同菌素衍生物。
现已发现并且构成本发明的主题的通式(I)所示化合物,式中:R代表基团-NR1R2或-SR3,其中:R1和R2相同或不同,代表氢原子、任选地被羟基取代的烷基(1-8个碳原子)、链烯基(3-8个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、烷氧基(1-8个碳原子)、二烷基氨基、任选地被[一个或多个卤原子或烷基、羟基烷基、烷氧基或二烷基氨基]取代的苯基烷基、含有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和杂环基烷基(3-8个链节),或二烷基氨基烷基,或R1和R2与它们结合的氮原子一起形成具有3-12节链的饱和、部分饱和或不饱和单环或多环杂环,任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子,并且任选地被[一个或多个羟基、烷基、任选地被卤原子取代的苯基、苯基烷基、苯基链烯基(含有2-4个碳原子的链烯基)、羟基烷基、酰基、烷氧基羰基,或杂环基或其杂环基部分为饱和或不饱和(4-6节链)并且含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基羰基]取代,R3是烷基(含有1-8个碳原子)或环烷基(含有3-8个碳原子),它们被-NR1R2基团取代,其中R1和R2相同或不同,它们代表氢原子或烷基,或与它们结合的氮原子一起形成如前面定义的杂环,或R3代表单环或多环杂环基,或饱和或不饱和的杂环基甲基,该基团含有3-7节链以及任选地含有选自氧、硫或氮的并且任选地被烷基取代的其他杂原子,代表在5γ位未被取代的不饱和环的残基:或在5γ位被氟取代的饱和环的残基:Ra是甲基或乙基,以及Rb、Rc和Rd定义如下:1)Rb和Rc是氢原子,而Rd是氢原子或甲基氨基或二甲基氨基,2)Rb是氢原子,Rc是氢原子,氯或溴原子,或代表链烯基(3-5C),而Rd是-NMeR″′基团,其中R″′代表烷基、羟基(2-4C)烷基、或任选地用苯基取代的(2-8C)链烯基、(3-6C)环烷基甲基、苯甲基、被[一个或多个卤素原子或羟基、烷基、烷氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基]取代的苯甲基,杂环基甲基或杂环基乙基,其中杂环基部分是饱和或不饱和的并且含有5-6节链和1或2个选自任选地被[烷基、(2-8C)链烯基、(3-6碳)环烷基、饱和或不饱和(4-6节链)杂环、苯基、如前面R1定义的取代苯基,或苯甲基]取代的硫、氧或氮的杂原子,或R″′代表氰基甲基或羧基甲基,或代表-CORe或-CH2CORe,其中Re是-OR′e,R′e是(1-6碳)烷基、(2-6碳)链烯基、苯甲基、苯基、甲苯基或其杂环基部分含有5-6节链和1或2个选自硫、氧或氮的杂原子的杂环基甲基,或者Re是烷基氨基、烷基甲基氨基、杂环基氨基或杂环基甲基氨基,其杂环基部分是饱和的并且含有5-6节链和1或2个选自任选地被烷基、苯甲基或烷氧基羰基取代的硫、氧或氮的杂原子,3)Rb是氢原子,Rd是-NHCH3或-N(CH3)2基团,和Rc是氯或溴原子,或代表(3-5C)链烯基,[如果Rd是-N(CH3)2],4)Rb和Rd是氢原子和Rc是卤素原子,或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基、三氟甲氧基、硫代烷基、(1-6C)烷基或三卤代甲基,5)Rb和Rc是氢原子,Rd是卤素原子,或乙基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、(1-6C)烷基、苯基或三卤代甲基,6)Rb是氢原子,Rc是卤素原子或烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、(1-3C)烷基,以及Rd是卤素原子或氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基或三氟甲氧基、硫代烷基、(1-6C)烷基或三卤代甲基,7)Rc是氢原子,而Rb和Rd代表甲基,通过口服与非肠胃道用药均呈现特别令人感兴趣的活性。
通式(I)所示链阳性菌素衍生物事实上因其口服与非肠胃道用药均呈现很强的活性而特别令人感兴趣,这样给它们带来了不可否认的优点,特别是在严重感染的情况下,在住院环境中可通过注射方法治疗,然后通过更易于向患者给药的口服方法走动治疗。
因此,在住院治疗结束与全部治疗结束之间,医生不必让患者更换药品种类。
在上述通式(I)中,卤素原子可以选自氟、氯、溴或碘;烷基或酰基是直链或支链的,除非特别指出,含有1-4个碳原子。
链烯基还可以是直链或支链的,含有2-4个碳原子。
还应当理解,在上述定义中,当R1和R2代表杂环基烷基时,它们含有一个杂环基或与氮原子一起构成杂环,或当R3代表杂环基或杂环基甲基时,杂环基可以是饱和或不饱和的,任选地是多环(特别是双环或三环)的。
非限制性地,在上述杂环基中,特别可以列举吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、咪啶基、哌嗪基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噁唑基、咪唑烷基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、噻吩基、二氧戊环基。
根据本发明,通过氟化剂与下述通式所示B类协同菌素衍生物作用:式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定义,接着分离氟化衍生物或在5γ-5δ位不饱和衍生物,可以制备通式(I)所示化合物。
一般地通过氟化剂如氟化硫[例如氨基三氟化硫:吗啉代三氟化硫、二乙基氨基三氟化硫[四面体(Tetrahedron),44,2875(1988)],双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或例如四氟化硫[有机化学杂志(J.Org.Chem.),40,3808(1975)]或试剂如六氟丙基二乙基胺(JP2039546)或N-(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙基胺进行该反应。
在例如像含氯溶剂(特别地二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)之类有机溶剂中在温度-70℃至50℃下优选地在惰性介质(例如氩气或氮气)中进行该反应。
根据不改变分子中其余部分的通常方法,分离氟化衍生物和其中代表的不饱和衍生物。
例如采用色谱法或结晶法进行分离。
根据本发明的可供选择替代的方案,其中代表的通式(I)所示协同菌素衍生物可以通过在含氮碱存在下让亚硫酰卤与通式(II)所示B类协同菌素衍生物反应制得。
在含氮碱(例如像三乙胺或吡啶)存在下,在温度-50℃至+80℃下,在含氯溶剂(特别地二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿)或醚(例如像四氢呋喃[THF])中,通过用亚硫酰氯或亚硫酰溴处理进行该反应。
根据不改变分子中其余部分的通常方法,将下述通式所示链阳性菌素衍生物中5γ位的酮官能团还原可以制备通式(II)所示B类协同菌素衍生物:式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定义。
在温度-70℃至60℃下在有机溶剂如醚(例如THF)或醇(例如甲醇、乙醇)或含氯溶剂(例如二氯甲烷)中通过使用还原剂如氢化物、像碱金属硼氢化物(特别地硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酸基-硼氢化钠、氰基硼氢化钠)处理进行操作。
根据欧洲专利EP133097、EP133098、EP248703、EP432029、EP770132或EP772630中描述的方法或与其类似的方法,可以制备通式(III)所示链阳性菌素衍生物。
根据本发明,通过HNR1R2胺或HS-R3硫醇与下述通式所示链阳性菌素卤化衍生物作用也可以制备其中代表的通式(I)所示链阳性菌素衍生物:式中Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定义,Hal代表卤素原子。
优选地,符号Hal代表氯或溴原子。
在有机溶剂如酰胺(例如二甲基甲酰胺)、或腈(例如乙腈)或含氯溶剂(例如氯仿)中在温度0-80℃下使R1R2NH胺反应。
任选地,在三乙胺存在下操作。
使HS-R3硫醇反应时,例如在碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下在有机溶剂如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或腈(例如乙腈)中任选地在三乙胺存在下在温度0-80℃下在碱性介质中操作。
通过用卤化剂处理下述通式所示5δ-亚甲基链阳性菌素可以制备通式(IV)所示链阳性菌素衍生物:式中Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定义。
有利地,使用不改变分子中其余部分的常规卤化剂进行操作。
特别地,在有机溶剂如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)或如醚(例如四氢呋喃)中使亚硫酰氯或亚硫酰溴作用,或在这些溶剂的混合物中在温度-60℃至80℃下操作。
通过还原下述通式所示协同菌素中5γ位酮官能团可以制备通式(V)所示链阳性菌素衍生物式中Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定义。
在用于获得通式(II)所示链阳性菌素衍生物所述条件类似的条件下,使用通式(III)所示衍生物进行该反应。
有利地,在有机溶剂如醇(例如甲醇)或含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)中或在醇溶剂/含氯溶剂混合物(例如甲醇/二氯甲烷)中,在无水氯化铈存在下,在温度-60℃至60℃操作。
根据在欧洲专利EP133098和EP432029中描述的方法或与其类似的方法或在EP248703、EP770132、EP772630、EP821697或WO99/43699中描述的方法或下面实施例中描述的方法,可以制备通式(VI)所示链阳性菌素衍生物。
在必要情况下,可以采用如结晶或色谱法之类物理方法纯化通式(I)或(IV)所示链阳性菌素衍生物。
式中R、Ra、Rb、Rc和Rd如前面所定义的通式(II)所示链阳性菌素衍生物是新的化合物。
应当理解这些产品化合物也属于本发明范围。
采用已知方法,可以将某些通式(I)所示链阳性菌素衍生物转化成与酸的加成盐形态。
应当理解,这些可能存在的盐也属于本发明范围。
作为药学上可接受的与酸的加成盐实例,可以列举与无机酸生成的盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐)或与有机酸生成的盐(琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、丙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、萘磺酸盐或樟脑磺酸盐,或与这些化合物的取代衍生物形成的盐)。
在必要情况下,根据本身已知的方法,可以将带有羧基取代基的衍生物转化成金属盐或与含氮碱形成的加成盐。
在如醇、醚或水之类适当的溶剂中,通过金属(例如碱金属或碱土金属)碱、氨或胺与本发明化合物相互作用或通过与有机酸的盐交换反应可以得到这些盐。
在任选地浓缩这种溶液后生成的盐沉淀,再采用过滤、倾析或冻干法进行分离。
作为药学上可接受的盐的实例,可以列举与碱金属(钠、钾、锂)或与碱土金属(镁、钙)形成的盐、铵盐、含氮碱的盐(乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲胺、丙胺、二异丙基胺、N,N-二甲基乙醇胺、苯甲基胺、二环己基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、N,N′-二苯甲基亚乙基二胺、二亚苯基二胺、二苯甲基胺、奎宁、胆碱、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、二苯甲基胺)。
本发明的链阳性菌素衍生物具有抗菌性质和与A类链阳性菌素衍生物抗菌活性产生协同性质。
由于它们单独地或与链阳性菌素A类组分组合呈现活性,特别是由于它们通过口服或非肠胃道用药均具有活性并且从而开辟了一种非在不改变药品性质的条件下移动式轮换治疗方法,因此它们特别令人感兴趣。
它们与链阳性菌素A类的一种组分或一种衍生物组合时,根据希望得到口服或非肠胃道的用药形式,其组分或衍生物特别地选自天然组分:原始霉素IIA、原始霉素IIB、原始霉素IIC、原始霉素IH、原始霉素IIE、原始霉素IIF、原始霉素IIG,或选自如专利或专利申请US4590004和EP191662中描述的半合成衍生物,或选自在国际申请WO99/051265中描述的下述通式所示半合成衍生物:式中R1是-NR′R″基团,其中R′是氢原子或甲基,而R″是氢原子、烷基、环烷基、烯丙基、炔丙基、苯甲基,或-O R″′基团,R″′是氢原子、烷基、环烷基、烯丙基、炔丙基或苯甲基,或-NR3R4基团,其中R3和R4可以代表甲基或与它们连接的氮原子一起构成饱和或不饱和的具有4或5节链的杂环,该杂环还可以含有选自氮、氧或硫的其他杂原子,R2是氢原子或甲基或乙基,而键…代表单键或双键,以及它们的盐。
可以与它们组合的A类衍生物还可以选自下述通式所示半合成衍生物:式中R1代表卤素原子或叠氮基或氰硫基,R2代表氢原子或甲基或乙基,R3代表氢原子,或可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基,而键…代表单键(立体化学27R)或双键,及其可能存在的盐。
特别地,通式(β)所示化合物,其中R3酯基可选自R3′-CO-基团,而R3′是未取代的苯基或苯基烷基或其中苯基被取代的苯基或苯基烷基[被一个或多个选自下述种类的基团取代:任选地带有NR″R″′基团的烷基,其中基团R″和R″′相同或不同,可以是氢原子或烷基,该烷基与它们连接的氮原子一起构成具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基,任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子,所述杂环本身可以被一个或多个基团(烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基-羰基烷基、芳基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基或杂环基烷基或-CH2-CO-NR″R″′)取代,或R″和/或R″′可以是羟基烷基、苯基、具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基烷基、其中NR″R″′如前面所定义的-CO-NR″R″′基,或用如前面所定义的NR″R″′取代的烷基或酰基],或R3′可以选自苯基或苯基烷基,其苯基可被一个或多个基团[选自烷基,可以被烷氧基或烷基硫取代,该烷氧基或烷基硫本身任选地带有羧基或如前面定义的基团NR″R″′,或选自可以被前面定义的NR″R″′取代的酸基]取代,或R3′可以选自烷基或环烷基,它们任选地被[羧基、羧基烷基二硫烷基或基团NR″R″′、-CH2-NR″R″′、-CO-NR″R″′或任选地被NR″R″′或-CO-NR″R″′取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基,其中NR″R″′如前面定义]取代,或R3′可以选自任选地被[其本身任选地被NR″R″′取代的烷基或酰基]取代的具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基。
应当理解,在上述通式(β)中R1是卤素时,它可以选自氯、溴、氟或碘,并且本发明的衍生物与A类链阳性菌素组合也属于本发明范围。
在活体外,对于金黄色葡萄球菌209P,本发明的链阳性菌素衍生物与如原始霉素IIB之类链阳性菌素A类衍生物组合在浓度0.25-32微克/毫升下呈现活性;对于金黄色葡萄球菌Schiclia(抗甲氧苯青霉素),本发明的链阳性菌素衍生物与原始霉素IIB组合在浓度0.5-32微克/毫升下呈现活性;在活体内,通过皮下方式以剂量10-150毫克/千克(DC50)、口服方式以剂量24-150毫克/千克(DC50)[30/70组合形式]对采用金黄色葡萄球菌IP8203试验感染鼠,本发明的链阳性菌素衍生物与原始霉素HB抗菌活性有协同作用。
最后,本发明的化合物因其低毒性而特别令人感兴趣,口服剂量150毫克/千克(2次用药),均未产生毒性。
在这些化合物中,通式(I)所示化合物特别令人感兴趣,其中:R代表基团-NR1R2或-SR3,其中:R1和R2相同或不同,它们代表氢原子、任选地被羟基取代的烷基(1-8个碳)、链烯基(3-8个碳)、环烷基(3-8个碳)、烷氧基(1-8个碳)、二烷基氨基、任选地被[一个或多个卤素原子或烷基、羟基烷基、烷氧基或二烷基氨基]取代的苯基烷基、它含有1个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和杂环基烷基(3-8节链)、或二烷基氨基烷基,或R1和R2与它们连接的氮原子一起构成单杂环或多杂环,该杂环是饱和、部分饱和或不饱和的3-12节链,任选地含有选自氮、硫或氧的其他杂原子,并且任选地被[一个或多个羟基、烷基、任选地被卤素原子取代的苯基、苯基烷基、羟基烷基、酰基、烷氧基羰基,或杂环基或其中杂环基部分是饱和或不饱和4-6节链的并且含有1个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基羰基]取代,R3是用-NR1R2基团取代的烷基(含有1-8个碳原子),其中R1和R2相同或不同,它们代表烷基或与它们连接的氮原子一起构成如前面定义的杂环,或R3代表单环或多环的杂环基,或具有3-7节链以及任选地选自氧、硫或氮的其他杂原子并且任选地被烷基取代的饱和或不饱和杂环基甲基,代表在5γ位未被取代的不饱和环的残基:或在5γ位被氟取代的饱和环的残基:Ra是乙基,和Rb、Rc和Rd具有下面的意义:1)Rb和Rc是氢原子,而Rd是甲基氨基或二甲基氨基,2)Rb是氢原子,Rc是氢原子或氯原子,而Rd是基团-NMeR″′,其中R″′代表链烯基(2-8C),杂环基甲基,或代表-COOR′e,其中R′e是烷基(1-6C),链烯基(2-6C),苯基或甲苯基,3)Rb是氢原子,Rd是基团-NHCH3或-N(CH3)2,Rc是氯原子。
在这些化合物中,更加定向地具备活性的尤其是:-5δ-(1-吗啉代基)甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-[N-甲基-N-2-(1,3-二氧戊环基)甲基]氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-吗啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-吗啉代基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE-5δ-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE
实施例中列举的产品是特别优选的:下面链阳性菌素衍生物也是令人感兴趣的产品:-4ε-氯-5δ-(二乙基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(二乙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二乙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-二乙基氨基丙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(吗啉代乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(吗啉代乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(吗啉代乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(吗啉代乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-哌啶子基乙基)硫甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(2-哌啶子基乙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-哌啶子基乙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-哌啶子基丙基)硫甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(4-吡啶基甲基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(4-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(4-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-吡啶基甲基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(3-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(3-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(2-吡啶基甲基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]硫甲基}-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(丁氧基羰基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(丁氧基羰基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(丁氧基羰基氨基甲基硫乙基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(丁氧基羰基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(氨基甲基硫乙基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(吡咯烷子基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(二异丙基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二异丙基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(二异丙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(二异丙基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-(N-乙基-N-甲基氨基乙基硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2R)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE-4ε-氯-5δ-((2S)-3-二乙基氨基丙基-2-硫甲基)-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE在国际申请WO 99/05165中描述过通式(α)所示链阳性菌素衍生物及其制备方法,该文献作为参考文献引入本文。
在国际中请WO 01/02427中描述的通式(β)所示链阳性菌素衍生物通过将下述通式所示链阳性菌素衍生物经过卤化作用、通过转化成叠氮化物或转化成硫氰酸酯制成:式中R2如前面所定义,键代表单键(27R立体化学)或双键,式中14位上的羟基预先被保护,接着除去保护基,必要时,为了得到其中R3是除氢之外的其他基团的衍生物(β),根据不改变分子中其余部分的通常方法,通过加入可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基(R3)完成上述反应。
卤化作用、转化成叠氮化物或转化成硫氰酸酯的反应可以在氨基三氟化硫(二乙基氨基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫吗啉代三氟化硫)存在下或可供选择替代地在四氟化硫存在下使用反应剂如四烷基铵(四甲基铵、四乙基铵、四丙基铵、四丁基铵),三烷基苯甲基铵或三烷基苯基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐,或使用任选地被添加冠醚的碱金属卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐进行。
该反应在含氯有机溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)中或在醚(四氢呋喃)中,在-78℃至40℃,优选地在氩气或氮气下进行。
使用构型(16S)羟基衍生物得到构型(16R)衍生物。
根据不改变分子其余部分的通常方法对14位上的羟基进行保护和去保护[T.W.Greene和P.G.M.Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(第二版),A.Wiley-Interscience Publication(1991)]。
为了制备其中R3是可以被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯的产品(β),在存在或不存在偶联剂(碳化二亚胺:二环己基碳化二亚胺)和叔胺(三烷基胺:三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或一种衍生物)以及任选地一种催化剂如4-N-二甲基氨基吡啶的情况下,在温度-40℃至+80℃,在有机溶剂如酰胺(例如,二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮)、吡啶、含卤素溶剂(例如,二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)或醚(四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷)中使用酸或酸的反应性衍生物(酰氯、反应性酯、酸酐)进行酯化反应。
可能干扰该反应的官能应预先加以保护。
下述非限制性实施例说明本发明。
在下述实施例中,在氘氯仿中研究NMR谱,使用的命名法是J.O.Anteunis及其同事在《Eur.Biochem.,》58,259(1975)中的命名法,特别地:除非另有说明,使用0.063-0.02毫米硅胶在大气压下实施柱色谱法。
在明确指出的情况下,使用0.04-0.063毫米硅胶通过闪式色谱法或使用C8或C18接枝硅胶通过高效液相色谱法(HPLC)进行纯化。
在色谱法测定过程中,这些馏分在Merck 60F254硅胶板上采用薄层色谱(CCM)分析或采用分析用HPLC分析。
相应于同样Rf或同样保留时间的馏分汇集在一起,然后在减压(30-45℃;2.7千帕)下浓缩至干。
这样得到的产物采用通常的光谱技术(NMR、IR、MS)分析,这样能够识别预期产物。
实施例1在装有500毫升乙腈的三口瓶中,加入60克在下述条件下制备的含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE粗制混合物,然后加入18毫升吗啉。
混合物加热回流5小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到68.8克固体,它溶于200毫升饱和碳酸氢钠水溶液和200毫升二氯甲烷中。
有机相经倾析后,用硫酸钠干燥,过滤,在45℃(2.7千帕)下浓缩至干,得到56.4克黄色固体,往该固体中加入300毫升水和140毫升1N盐酸。
得到的水相相继地用100毫升醋酸乙酯和100毫升二氯甲烷提取四次,然后加入12克碳酸氢钠,将其pH调节到7-8,再用400毫升二氯甲烷提取。
有机相经倾析后,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,得到41.3克黄色固体,它再用200克硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为98/2)。
这样得到的固体在甲醇/水混合物(以体积计为90/10)中结晶。
5.05克如此结晶的固体在20毫升甲醇中第二次结晶,在过滤与45℃(90帕)干燥后得到4.5克5δ-(1-吗啉代)甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈微白色粉末状,在180℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.08(非常宽的d,J=16.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.27(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.57(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.66和1.72(2mts,每个1H:在2β位CH2);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.36(mf,4H:吗啉的NCH2);2.47(宽dd,J=16.5和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85(s,2H:CH2N);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);2.99(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.17(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.27(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.34(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.70(mt,4H:吗啉的CH2O);4.57(dd,J=8和5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.82(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.89(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.11(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.27(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.50-5.55(mt,1H:在5γ位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重的q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.58(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.65(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.45(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.76(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.47(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.51(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.69(s,1H:OH)。
按照下述方式可以得到5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE:在装有100毫升四氢呋喃的三口瓶中,加入5.9克(5γR,5γS)-5γ-羟基-5γ-脱氧-5δ-亚甲基原始霉素IA(两种异构体50/50混合物),然后加入1毫升亚硫酰氯。
该混合物在20℃搅拌一夜,然后过滤。
滤液在45℃减压下浓缩至干,得到的固体用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升二氯甲烷溶解。
有机相经倾析后,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干。
这样得到1.45克粗产物,它相继地用硅胶色谱法纯化两次(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为98/2),得到1.24克含有50摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE粗制混合物,呈黄色固体状。
按照下述方式可以得到(5γR)和(5γS)-5γ-羟基-5γ-脱氧-5δ-亚甲基原始霉素IA:在装有100毫升甲醇和50毫升二氯甲烷的三口瓶中,加入10克5δ-亚甲基原始霉素IA和2.8克无水氯化铈。
该混合物冷却到0℃,分小份加入0.47克硼氢化钠。
搅拌反应混合物3小时,然后用100毫升水稀释。
通过加入醋酸将其水相pH调节到5。
得到的混合物这时在减压下浓缩。
通过往残留水相加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到7,然后每次用50毫升二氯甲烷提取2次。
合并有机相,然后用硫酸钠干燥,过滤,在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到7.6克固体,其中2克相继用450克C8 10微米硅胶通过制备高效液相色谱法(HPLC)纯化3次(洗脱剂:水/乙腈,以体积计为70/30,含有0.1%三氟醋酸)。
合并含有期望的5γS异构体的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈,通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将水相pH调节到7。
出现的沉淀经过滤后,在20毫升乙醚中搅拌。
得到的固体经过滤,在40℃减压(90帕)干燥,得到0.19克(5γS)-5γ-羟基-5γ-脱氧-5δ-亚甲基原始霉素IA,呈白色固体状,在166℃熔化,对于含有(5γR)异构体的馏分同样操作时,得到0.18克(5γR)-5γ-羟基-5γ-脱氧-5δ-亚甲基原始霉素IA,呈白色固体状,在246℃熔化。
(5γS)-5γ-羟基-5γ-脱氧-5δ-亚甲基原始霉素IA1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.47(dt,J=15和5.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10(mt,1H:在3β位CH2的1H);1.25-1.40(mt,1H:在3γ位CH2的1H);1.35(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55-1.80(mt:3H相应于在3γ位CH2的另一个H,和相应于在2β位的CH2);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.13(宽d,J=15Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.90(dd,J=13和5Hz,1H:在4β位CH2的1H);2.98(s,6H:ArN(CH3)2);3.15-3.35(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.20(s,3H:NCH3);3.38(d,J=14.5Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.52(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.90(mt,1H:在5γ位CH);4.53(t,J=7.5Hz,1H:在3α位CH);4.81(mt,1H:在2α位CH);4.88(d,J=14.5Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.91(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.03(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);4.95和5.00(2宽s,每个1H:=CH2);5.17(dd,J=11和5Hz,1H:在4α位CH);5.70(d,J=8Hz,1H:在5γ位OH);5.77(d,J=8.5Hz,1H:在6α位CH);5.92(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.54(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.35(mt:相应于6α位芳族H的5H);7.38(AB限,2H:H4和H5);7.78(mt,1H:H6);8.44(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);9.10(d,J=8.5Hz:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
(5γR)-5γ-羟基-5γ-脱氧-5δ-亚甲基原始霉素IA1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.17(去双重t,J=12和5.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.18(mt,1H:在3β位CH2的1H);1.28(mt,1H:在3γ位CH2)的1H);1.34(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.57(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于2β位CH2的2H);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.39(dd,J=12和6Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.90-3.00(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.96(s,6H:ArN(CH3)2);3.06(d,J=14Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.17(s,3H:NCH3);3.20(dd,J=13.5和10Hz,1H:在4β位CH2的另一个H);3.28和3.49(2mts,每个1H:在3δ位CH2);4.55(dd,J=8和7Hz,1H:在3α位CH);4.70(mt,1H:在5γ位CH);4.79(mt,1H:在2α位CH);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.00-5.15(mt,3H:在5α位CH-在5ε位CH2另一个H和=CH2的1H);5.17(宽s,1H:=CH2的另一个H);5.21(dd,J=10和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.65(d,J=8.5Hz,1H:在6α位CH);5.90(mt,1H:在1β位CH);6.56(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.91(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.45(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.76(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.41(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.61(d,J=8.5Hz:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例2在装有350毫升二氯甲烷的三口瓶中,加入21.2克5δ-(1-吗啉代基)甲基-5γ-脱氧-5γ-羟基-原始霉素IA(5δ和5γ异构体混合物)。
往冷却到0℃的混合物中加入14.3毫升二乙基氨基三氟化硫。
添加完毕,反应混合物在20℃搅拌18小时,然后倒入400毫升水中。
通过加入饱和碳酸氢钠水溶液,可将水相pH调节到7。
倾析有机相,用200毫升水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,再用200毫升醋酸乙酯溶解。
滤除不溶物,滤液在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
得到10.6克粗产物,它用250克硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为97.5/2.5),得到4.5克固体,它分两批(1.5克和3.0克)相继地用450克C8 10微米硅胶通过制备HPLC纯化2次(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为70/30,含有0.1%三氟醋酸)。
分别将第4-8馏分和第3-5馏分合并,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈,通过加入饱和碳酸氢钠水溶液,可将残留水相的pH调节到7。
过滤出现的沉淀,用20毫升水和20毫升异丙醚洗涤,然后在40℃减压(90帕)下干燥,得到0.35克(1.7%)5δ-(1-吗啉代基)甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.08:(非常宽d,J=16.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.27(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.57(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.66和1.72(2mts,每个1H:在2β位CH2);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.36(mf,4H:吗啉的NCH2);2.47(宽dd,J=16.5和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85(s,2H:CH2N);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);2.99(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.17(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.27(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.34(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.70(mt,4H:吗啉的CH2O);4.57(dd,J=8和5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.82(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.89(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.11(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.27(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.50-5.55(mt,1H:在5γ位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.58(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.65(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.45(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.76(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.47(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.51(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.69(s,1H:OH)。
按照下述方式可以得到5δ-(1-吗啉代基)甲基-5γ-脱氧-5γ-羟基-原始霉素IA(5δ和5γ异构体混合物):在瓶中放入11克5δ-(1-吗啉代基)甲基原始霉素IA(5δS和5δR异构体90/10混合物)在120毫升1,2-二甲氧基乙烷中的溶液,然后加入0.42克硼氢化钠。
在20℃搅拌一夜后,加入60毫升异丙醇和0.42克补充的硼氢化钠,然后继续搅拌5小时。
反应混合物在减压下浓缩至干,用40毫升二氯甲烷和400毫升加有1N盐酸的蒸馏水稀释,加盐酸为的是将pH调节到3。
倾析水相,每次用30毫升二氯甲烷洗涤3次。
合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤,在减压下浓缩至干,得到10.84克固体,它用闪式色谱法纯化(梯度洗脱:以体积计CH2Cl2:MeOH为98/2至96/4),得到1.6克产物,它在50毫升乙醚中搅拌。
在过滤与50℃减压(90帕)下干燥后,得到1.14克5δ-(1-吗啉代基)甲基-5γ-脱氧-5γ-羟基-原始霉素IA(5δ为90/10异构体混合物,5γ为50/50异构体混合物),呈白色固体状,到180℃熔化(不太纯)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,d,以ppm计).0.42(dt,J=15和5Hz,1H:在5b位CH2的1H);0.89(t,J=7.5Hz,3H:在2g位CH3);1.02(mt,1H:在3b位CH2的1H);1.15-1.35(mt,1H:在3g位CH2的1H);1.33(d,J=7Hz,3H:在1g位CH3);1.45-1.80(mt:相应于5d位CH-在3g位CH2的另一个H和在2b位CH2的4H);1.97(mt,1H:在3b位CH2的另一个H);2.13(宽d,J=15Hz,1H:在5b位CH2的另一个H);2.27(dd,J=12和6Hz,1H:CH2N的1H);2.30-2.50(mt,4H:CH2N的另一个H-2个吗啉NCH2的1H和在5e位CH2的1H);2.45-2.60(mt,2H:2个吗啉NCH2的另一个H);2.80-3.00(mt,1H:在4b位CH2的1H);2.96(s,6H:ArN(CH3)2);3.10-3.30(mt,2H:在3d位CH2的1H和在4b位CH2的另一个H);3.21(s,3H:NCH3);3.40-3.60(mt,2H:在3d位CH2的另一个1H和在5g位CH);3.76(mt,4H:吗啉的2OCH2);4.46(宽d,J=13Hz,1H:在5e位CH2的另一个H);4.50(t,J=8Hz,1H:在3a位CH);4.81(mt,1H:在2a位CH);4.90(dd,J=10和1Hz,1H:在1a位CH);5.04(宽d,J=5Hz,1H:在5a位CH);5.25-5.35(mt,2H:在5g位OH和在4a位CH);5.80(d,J=9Hz,1H:在6a位CH);5.98(dq,J=7和1Hz,1H:在1b位CH);6.56(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8.5Hz,2H:在4e位芳族H);6.99(d,J=8.5Hz,2H:在4d位芳族H);7.15-7.35(mt:在6位芳族5H);7.40(AB限,2H:H4和H5);7.86(dd,J=4和2Hz,1H:H6);8.48(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);9.15(d,J=9Hz,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
按照下述方式可以得到5δ-(1-吗啉代基)甲基原始霉素IA(5δR和5δS异构体(90/10)混合物):在保持在氮气气氛下的圆底烧瓶中,加入4克5δ-亚甲基原始霉素IA在10毫升二氯甲烷和50毫升甲醇混合物中的溶液,然后加入1.8毫升吗啉。
继续搅拌混合物4天,在30℃减压下浓缩至干,然后在40毫升乙醚中搅拌。
滗出上清液,然后得到的固体在40毫升乙醚中搅拌,过滤,然后在减压(2.7千帕)下干燥,得到3.54克5δ-(1-吗啉代基)甲基原始霉素IA(5δR和5δS异构体(90/10)混合物),呈微白色固体状,每摩尔产品含有一摩尔吗啉。
这种固体可原样使用。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,d,以ppm计).0.68(dd,J=15和5.5Hz,1H:在5b位CH2的1H);0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2g位CH3);1.12(mt,1H:在3b位CH2的1H);1.15-1.35(mt,1H:在3g位CH2的1H);1.32(d,J=7Hz,3H:在1g位CH3);1.45-1.70(mt,2H:在3g位CH2的另一个H和在2b位CH2的1H);1.75(mt,1H:在2b位CH2的另一个H);2.01(mt,1H:在3b位CH2的另一个H);2.20-2.45(mt,5H:在5d位CH-在5b位CH2的另一个H-NCH2的1H和吗啉2NCH2的1H);2.40-2.60(mt,3H:在5e位CH2的1H和吗啉的2NCH2的另一个H);2.79(dd,J=12.5和4Hz,1H:NCH2的另一个H);2.80-2.95(mt,1H:在4b位CH2的1H);2.92(s,6H:ArN(CH3)2);3.15-3.25(mt,1H:在3d位CH2的1H);3.25(s,3H:NCH3);3.32(t,J=12Hz,1H:在4b位CH2的另一个H);3.53(mt,1H:在3d位CH2的另一个H);3.72(mt:相应于吗啉的2CH2O的4H);4.54(t,J=8Hz,1H:在3a位CH);4.82(mt,1H:在2a位CH);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1a位CH);4.95(宽dd,J=13和6Hz,1H:在5e位CH2的另一个H);5.25(dd,J=12和4Hz,1H:在4a位CH);5.29(宽d,J=5.5Hz,1H:在5a位CH);5.85(d,J=9.5Hz,1H:在6a位CH);5.89(mt,1H:在1b位CH);6.49(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.61(d,J=8Hz,2H:在4e位芳族H);7.04(d,J=8Hz,2H:在4d位芳族H);7.10-7.35(mt:5H在6位芳族);7.44(AB限,2H:H4和H5);7.83(dd,J=4和1.5Hz,1H:H6);8.40(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.75(d,J=9.5Hz,1H:在6位CONH)。
实施例3在与实施例2相同条件下处理实施例2中色谱分离得到的第10-14馏分和第7-13馏分,得到0.37克(1.8%)(5δR,5γS)-5γ-脱氧-5γ-氟-5δ-(1-吗啉代基)甲基原始霉素IA,呈白色固体状,在162-164℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.29(mt,1H:在5β位CH2的1H);0.90(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10(mt,1H:在3β位CH2的1H);1.26(mt,1H:在3γ位CH2的1H);1.33(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.65(mt,1H:在2β位CH2的1H);1.75(mt,2H:在5δ位CH和在2β位CH2另一个H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.05(t,J=13.5Hz,1H:在5ε位CH2的1H);2.22(宽t,J=11.5Hz,1H:CH2N的1H);2.30-2.45(mt,3H:在5β位CH2的另一个H和吗啉2CH2N的2H);2.55-2.65(mt,3H:CH2N的另一个H和吗啉2CH2N的其他两个H);2.90-3.00(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);3.15-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一个H);3.18(s,3H:NCH3);3.49(mt,1H:在3δ位CH2另一个H);3.77(mt,4H:吗啉的2CH2O);4.53(t,J=7.5Hz,1H:在3α位CH);4.65-4.90(mt,2H:在5γ位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.79(mt,1H:在2α位CH);4.88(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.09(mt,1H:在5α位CH);5.27(dd,J=10和6Hz,1H:在4α位CH);5.65(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.89(宽q,1H:在1β位CH);6.55(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.64(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.97(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.15-7.45(mt:相应于在6α位芳族H的5H);7.36(AB限,2H:H4和H5);7.84(dd,J=4和2Hz,1H:H6);8.42(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.70(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例4如实施例1操作,但是使用100毫升乙腈、5克含有50摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物、1.2毫升二正丙胺为原料。
反应混合物加热回流2小时,然后减压浓缩,得到5.2克固体,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为98/2)。
这样得到1.35克固体,它相继地用450克C8 10微米硅胶通过制备HPLC纯化两次(0.5克和0.75克)(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为为60/40,含有0.1%三氟醋酸)。
对于每批,合并含有期望产物的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈。
通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将残留水相的pH调节到7-8,然后用400毫升二氯甲烷提取。
有机相经倾析后,用硫酸钠干燥,过滤,然后在减压下浓缩至干。
这样得到的2种固体每种都在100毫升环己烷中结晶,分别得到0.3克和0.28克固体。
合并这两批,溶于10毫升二氯甲烷和3毫升乙醇中,浓缩至干,然后在20毫升异丙醚中搅拌。
过滤沉淀,在40℃减压(90帕)下干燥,得到0.35克5δ-二丙基氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色晶体状,在200-202℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.85-0.95(mt,9H:在2γ位CH3和二丙基胺的2CH3);1.10(非常宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.25(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.32(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.45(mt,4H:2个二丙基胺中心CH2);1.50-1.65(mt:相应于在3γ位CH2另一个H的1H);1.66和1.74(2mts,每个1H:在2β位CH2);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.30(mt,4H:二丙基胺的2NCH2);2.47(宽dd,J=16和4.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.80-3.05(mt,3H:在4β位CH2的1H和CH2N);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);3.15-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.33(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.57(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.84(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.89(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.13(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=10和8Hz,1H:在4α位CH);5.47(mt,1H:在5γ位CH);5.56(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.88(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.70(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.42(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例5如实施例1一样操作,但是使用70毫升乙腈、5克含有50摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和0.7毫升哌啶为原料。
反应混合物加热回流45分钟,然后减压浓缩,得到5.7克固体,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为99/1至95/5)。
合并含有期望产物的馏分,然后浓缩至干。
在100毫升环己烷中搅拌固体,过滤,再减压干燥,得到0.58克固体,它在50毫升环己烷中结晶,然后在40毫升同样溶剂中结晶。
这样得到的固体经过滤后,在40℃减压(90帕)下干燥,得到0.37克5δ-哌啶子基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色棉絮固体状,在200-202℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.08(宽d,J=16.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.35-1.75(mt,相应于在3γ位CH2的另一个H-哌啶的CH2CH2CH2和在2β位CH2的1H的8H);1.75(mt,1H:在2β位CH2的另一个H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.29(mf,4H:哌啶的NCH2);2.48(宽dd,J=16.5和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.81(s,2H:CH2N);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);2.98(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.18(s,3H:NCH3);3.36(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.59(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.83(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.88(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.23(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.47(mt,1H:在5γ位CH);5.53(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.89(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.58(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.72(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.35-8.45(mt,2H:在1位CONH和在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例6如实施例1一样操作,但是使用50毫升乙腈、5.3克在与实施例1描述相同的条件下制备的含有25摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和0.4毫升吡咯烷为原料。
反应混合物加热回流45分钟,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,得到的固体在100毫升环己烷和100毫升乙醚中搅拌。
过滤生成的沉淀,用25毫升乙醚洗涤,然后用用450克C8 10微米硅胶通过制备HPLC纯化(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为65/35,含有0.1%三氟醋酸)。
合并含有期望产物的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈。
通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将残留水溶液pH调节到7-8,然后用100毫升二氯甲烷提取。
有机相用硫酸钠干燥,过滤,然后在减压下浓缩至干,得到的固体在20毫升异丙醚中搅拌,过滤,然后在45℃减压(90帕)干燥。
得到0.49克5δ-(1-吡咯烷基甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色晶体状,在164-166℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.11(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.24(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.54(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.85(mt:相应于2β位CH2和吡咯烷CH2的6H);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.42(mt,4H:吡咯烷的NCH2);2.48(宽dd,J=17和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.90-3.05(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);2.98(s,2H:CH2N);3.15-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.16(s,3H:NCH3);3.38(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.45(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.58(dd,J=8.5和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.80-4.95(mt,2H:在5ε位CH2的另一个H和在1α位CH);5.10(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=10和7Hz,1H:在4α位CH);5.50(mt,1H:在5γ位CH);5.54(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.86(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.91(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.71(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.43(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.66(宽s,1H:OH)。
实施例7如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、10克含有50摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和3.7毫升2,6-二甲基吗啉(顺式和反式异构体混合物)为原料。
反应混合物加热回流1小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,得到13.4克固体,它用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液溶解。
得到的混合物每次用100毫升二氯甲烷提取2次。
合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,得到12.1克黄色固体,它相继地用硅胶色谱法纯化2次(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为98/2),得到的固体在30毫升乙醚中搅拌,过滤,然后在40℃减压(90)下干燥。
这样得到0.5克5δ-(2,6-二甲基-码啉代基甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE(异构体混合物),呈奶油固体状,到165℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):我们观察到吗啉顺式和反式两种非对映异构体混合物:0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.02(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15和1.20(2d,J=7Hz,每个3H:2,6-二甲基吗啉的CH3);1.20-1.45(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.75(mt:相应于在2β位CH2的1H的3H和-相应于2,6-二甲基吗啉的NCH2的2H);1.74(mt,1H:在2β位CH2的另一个H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.45(宽dd,J=17和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.68(mt,2H:2,6-二甲基吗啉的NCH2的2个另外的H);2.77和2.86(2d,J=13Hz,每个1H:CH2N);2.90-3.00(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);3.15-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.17(s,3H:NCH3);3.32(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.60和3.70(2mts,每个1H:吗啉的CHO);4.58(dd,J=8.5和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.84(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.88(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.10(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.21(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.48(mt,1H:在5γ位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.56(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.58(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.90(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.72(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.48(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例8如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、10克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和3.8克4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐和2.75毫升三乙胺为原料。
反应混合物加热回流1小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,得到14.3克栗色固体,它用450克C810微米硅胶通过制备HPLC色谱纯化2次(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为65/35,含有0.1%三氟醋酸)。
合并含有期望产物的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈。
通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将残留水相pH调节到7-8。
得到的沉淀经过滤,再用50毫升异丙醚洗涤,然后在40℃(90帕)干燥,得到0.63克5δ-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶基甲基]-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色固体状,在172℃熔化。
1H N.M.R.谱(600MHz,CDCl3):0.90(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.13(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.21(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.53(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.65和1.73(2mts:相应于2β位CH2的2H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.40-2.65(mt,5H:1,2,3,6-四氢吡啶的NCH2CH2和在5β位CH2的另一个H);2.90-3.05(mt,3H:CH2N和在4β位CH2的1H);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);3.06(mt,2H:1,2,3,6-四氢吡啶的NCH2);3.10-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.15(s,3H:NCH3);3.40(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.45(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.56(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.76(mt,1H:在2α位CH);4.83(d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.86(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.22(dd,J=9和7Hz,1H:在4α位CH);5.54(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.56(mt,1H:在5γ位CH);5.87(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.00(mt,1H:1,2,3,6-四氢吡啶的CH=);6.56(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);6.97(t,J=8.5Hz,2H:在F邻位芳族H);7.20-7.30(mt:相应于在6α芳族H的5H);7.30-7.40(mt,4H:在F间位芳族H4和H5的H);7.71(d,J=4Hz,1H:H6);8.48(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.45(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.65(s,1H:OH)。
实施例9如实施例1一样操作,但是使用50毫升乙腈、5克含有50摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和0.6克硫代吗啉为原料。
反应混合物被加热2小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,固体用100毫升水溶解。
过滤不溶物,用20毫升水洗涤,得到5.4克栗色固体,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:以体积计为99/1至98/2),然后用450克C8 10微米硅胶通过制备HPLC纯化(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为65/35,含有0.1%三氟醋酸)。
合并含有期望产物的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈。
通过加入饱和碳酸氢钠水溶液,将残留水相pH调节到7-8。
得到的沉淀经过滤,再用20毫升水洗涤,然后在45℃(90帕)干燥,得到0.31克5δ-硫代吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色固体状,在160℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.04(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.85(mt:相应于在2β位CH2的2H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.46(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.65(mf,8H:硫代吗啉NCH2CH2S);2.90(宽s,2H:CH2N);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);2.95-3.05(mt,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.25(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.19(s,3H:NCH3);3.29(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.59(dd,J=8和6.5Hz,1H:在3α位CH);4.75-4.85(mt,1H:在2α位CH);4.82(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.89(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.11(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.24(mt,1H:在4α位CH);5.50(mt,1H:在5γ位CH);5.53(d,J=8.5Hz,1H:在6α位CH);5.89(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.55-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.45(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.74(mt,1H:H6);8.41(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.51(d,J=8.5Hz,1H:在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例10如实施例1一样操作,但是使用200毫升乙腈、6克含有50摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和4.8克4-乙酰基-4-苯基哌啶为原料。
反应混合物加热3小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,固体用100毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,得到10.6克栗色固体,它相继用硅胶色谱法纯化2次(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:以体积计为97/3)。
这样得到的固体在30毫升乙醚中搅拌,过滤,然后在45℃(90帕)干燥,得到0.46克5δ-(4-乙酰基-4-苯基哌啶子基甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色固体状,在171℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.93(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.06(非常宽的d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.53(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.85(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.90-2.25-2.45和2.62(3组mt,总共8H:哌啶的NCH2CH2);1.91(s,3H:COCH3);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.40-2.45(mt,1H:在5β位CH2的另一个H);2.82(宽s,2H:CH2N);2.85-3.05(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);3.10-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.16(s,3H:NCH3);3.31(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.48(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.58(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.89(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.10(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.23(dd,J=9和7Hz,1H:在4α位CH);5.47(mt,1H:在5γ位CH);5.56(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.89(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.55-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.91(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.15-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-苯基芳族H-H4和H5的12H);7.74(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.42(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.49(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
实施例11如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、6克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和2.4毫升N-甲基丁胺为原料。
反应混合物加热3小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,固体用100毫升水溶解。
得到的混合物每次用70毫升二氯甲烷提取2次。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,得到6.5克粗品,它相继地用硅胶色谱法纯化2次(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:以体积计为97/3)。
这样得到的固体在30毫升乙醚中搅拌,过滤,然后在40℃(90帕)干燥,得到0.50克5δ-N-甲基-N-丁基氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色固体状,在168℃熔化。
1H N.M.R.谱(500MHz,CDCl3):0.85-0.95(mt,6H:在2γ位CH3和丁基CH3);1.10(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.30(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.34和1.44(2mts,丁基中心CH2CH2的2H);1.54(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.66(mt,1H:在2β位CH2的1H);1.74(mt:1H相应于在2β位CH2的另一个H);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.11(s,3H:NCH3);2.27(mt,2H:丁基的NCH2);2.47(宽dd,J=16和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.83(AB,J=13Hz,2H:CH2N);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);2.98(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.15-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.34(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.57(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.75-4.85(mt,1H:在2α位CH);4.80(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.11(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.48(mt,1H:在5γ位CH);5.56(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.52(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.35(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.72(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.43(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(宽s,1H:OH)。
实施例12如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、6克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和2毫升(S)-脯氨醇(prolinol)为原料。
反应混合物加热3小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,固体用200毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,得到6.2克粗品,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:以体积计为95/5)。
这样得到的固体在30毫升乙醚和30毫升石油醚中搅拌,过滤,然后在40℃(90帕)干燥,得到0.67克5δ-[(S)-2-羟基甲基吡咯烷子基]-甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色固体状,在147℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.01(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.30(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.57(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-2.00(mt:相应于在2β位CH2和吡咯烷CH2的6H);2.02(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.30(mt,1H:吡咯烷NCH2的1H);2.44(宽dd,J=17和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.62(mt,1H:吡咯烷NCH);2.77(宽d,J=12Hz,1H:CH2N的1H);2.85-3.05(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);3.05-3.35(mt,5H:吡咯烷NCH2另一个H-在4β位CH2的另一个H-CH2N的另一个H-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H);3.19(s,3H:NCH3);3.40(mt,1H:CH2O的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.64(dd,J=11.5和3Hz,1H:CH2O的另一个H);4.56(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.88(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);4.94(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);5.12(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.51(mt,1H:在5γ位CH);5.59(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.55-6.70(mt,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.94(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.74(dd,J=4和1.5Hz,1H:H6);8.41(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.49(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(宽s,1H:OH)。
实施例13如实施例1一样操作,但是使用50毫升乙腈、2克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和0.75毫升2-(N-甲基-N-氨基甲基)-1,3-二氧戊烷为原料。
反应混合物加热3小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩,固体用100毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,得到2.0克黄色固体,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:以体积计为97/3)。
在浓缩馏分后,得到的固体在40℃(90帕)干燥,得到0.24克5δ-[N-甲基-N-2-(1,3-二氧戊烷基)甲基]氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色固体状,在149℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.01(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.53(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.28(s,3H:NCH3);2.44(宽dd,J=16和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个1H);2.50和2.58(2dd,J=13和4.5Hz,每个1H:NCH2);2.85-3.05(mt,3H:在4β位CH2的1H和在5δ位CH2N);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);3.10-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3位CH2的1H);3.17(s,3H:NCH3);3.36(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.44(mt,在3δ位CH2的另一个H);3.75-4.00(mt,4H:OCH2CH2O);4.56(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.76(mt,1H:在2α位CH);4.83(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2另一个H);4.88(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);4.97(t,J=4.5Hz,1H:OCHO);5.11(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.21(dd,J=9和6Hz,1H:在4α位CH);5.48(mt,1H:在5γ位CH);5.57(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.62(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.72(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.44(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(宽s,1H:OH)。
实施例14如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、10克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和3.5克4-哌啶乙醇为原料。
反应混合物加热2小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩。
得到的固体用50毫升水和50毫升二氯甲烷溶解。
倾析有机相后,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干,得到6.2克栗色固体,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:以体积计为95/5),然后用450克C810微米硅胶通过HPLC纯化(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为70/30,含有0.1%三氟醋酸)。
合并含有期望产物的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈。
通过加入饱和碳酸氢钠水溶液,将残留水相βH调节到7-8。
水相每次用50毫升二氯甲烷提取两次。
合并有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩至干。
得到的固体在25毫升乙醚中搅拌,过滤,用10毫升异丙醚洗涤,然后在40℃(90帕)干燥,得到0.70克5δ-[4-(2-羟基乙基)哌啶子基]甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色固体状,在240℃熔化。
1H N.M.R.谱(500MHz,CDCl3):0.93(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10(宽d,J=16.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.15-1.80(mt,5H:哌啶CH2和哌啶CH);1.32(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.45-1.60(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.51(q,J=7Hz,2H:羟乙基的CH2);1.60-1.80(mt,2H:在2β位CH2);1.84(宽t,J=11Hz,2H:哌啶NCH2的轴H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.49(宽dd,J=16.5和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.75-2.90(mt,4H:CH2N和哌啶NCH2平展H);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);2.99(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.15-3.35(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.18(s,3H:NCH3);3.35(宽d,J=17.5Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个1H);3.70(t,J=7Hz,2H:CH2O);4.59(dd,J=8.5和6Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.83(宽d,J=17.5Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=8和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.48(mt,1H:在5γ位CH);5.54(d,J=7.5Hz,1H:在6α位CH);5.89(q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.55-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.25-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.73(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.43(d,J=7.5Hz,1H:在6位CONH);11.67(宽s,1H:OH)。
实施例15如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、7克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和1.25毫升1-(2-吡啶基)哌嗪为原料。
反应混合物在60℃加热2小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩。
得到的固体用50毫升水和100毫升二氯甲烷溶解。
水相用30毫升二氯甲烷再提取。
合并有机相,用硫酸镁干燥,过滤,然后浓缩至干,得到7.6克浅灰褐色固体,它相继地用硅胶闪式色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:以体积计为95/5,然后98/2)。
于是得到的固体在60毫升乙醚中搅拌,过滤,在40℃(90帕)干燥,得到1.5克5δ-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈浅灰褐色粉末状,在148℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.06(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.22(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.32(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.40-2.55(mt,5H:在5β位CH2的另一个H和哌嗪的CH2N);2.90(s,2H:CH2N);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);2.98(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和另一个在4β位CH2的H);3.18(s,3H:NCH3);3.36(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.40-3.65(mt,5H:在3δ位CH2的另一个H和哌嗪的CH2NAr);4.60(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.88(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.88(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.12(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.51(mt,1H:在5γ位CH);5.54(d,J=8.5Hz,1H:在6α位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.50-6.70(mt,3H:在2位CONH-在吡啶3位的H和在吡啶5位的H);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.46(去双重t,J=8和2Hz,1H:在吡啶4位的H);7.73(dd,J=4和1.5Hz,1H:H6);8.18(dd,J=5和2Hz,1H:在吡啶6位的H);8.40(d,J=10Hz,1H:在1位的CONH);8.48(d,J=8.5Hz,1H:在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
实施例16如实施例1一样操作,但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和1.4毫升N-苯甲基乙醇胺为原料。
反应混合物加热回流8小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩。
得到的固体用50毫升水和10毫升2N盐酸溶解。
水相每次用100毫升醋酸乙酯提取两次,和每次用100毫升乙醚提取两次,然后加入2克碳酸氢钠。
生成的白色沉淀经过滤后,用50毫升二氯甲烷溶解。
得到的溶液相继地每次用50毫升水洗涤3次,和每次用50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤3次,然后用硫酸镁干燥,过滤和浓缩至干,得到2克白色产物,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:以体积计为99/1~96/4)。
于是得到的固体在60毫升乙醚中搅拌,过滤,在40℃(90帕)干燥,得到0.68克5δ-[N-苯甲基-N-(2-羟基乙基)]氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈固体状,在148℃熔化。
往溶于10毫升醋酸乙酯的这种固体中,加入0.063克甲磺酸。
得到的混合物搅拌1小时,然后用10毫升乙醚稀释。
在搅拌一夜后,过滤沉淀,每次用5毫升乙醚洗涤2次,然后在20℃减压(90帕)下用五氧化二磷干燥。
于是得到0.5克5δ-[N-苯甲基-N-(2-羟基乙基)]氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE甲磺酸盐,呈白色晶体状,在165℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.85-1.05(mt,1H:在5β位CH2的1H);0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.56(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.65和1.72(2mts,每个1H:在2β位CH2);2.02(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.44(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.84(s,3H:SO2CH3);2.90-3.30(mt,2H:NCH2);2.95-3.05(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.98(宽s,6H:ArN(CH3)2);3.10-3.25(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一个H);3.18(s,3H:NCH3);3.35-4.00(2展宽的mfs,总共2H:CH2N);3.40-3.55(mt,2H:在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一个H);3.90(非常宽的s,2H:CH2O);4.40和4.54(2mts,每个1H:ArCH2N);4.54(mt,1H:在3α位CH);4.76(mt,1H:在2α位CH);4.85-4.95(mt,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH)5.13(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.18(dd,J=9.5和5.5Hz,1H:在4α位CH);5.66(mt,1H:在6α位CH);5.80-5.95(mf,1H:在5γ位CH);5.86(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.53(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.55-6.95(展宽的mf,2H:在4ε位芳族H);6.98(mf,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.55(mt:相应于在6α位芳族H-苯甲基芳族H-H4和H5的12H);7.73(mf,1H:H6);8.34(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.72(展宽的mf,1H:在6位CONH);9.60-10.50(非常展宽的mf,1H:甲磺酸酯的OH);11.64(s,1H:OH)。
实施例17如实施例1一样操作,但是使用80毫升乙腈、8克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和1.48克N-乙氧基羰基哌嗪为原料。
反应混合物加热回流3小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩。
固体用200毫升二氯甲烷溶解。
得到的溶液每次用100毫升水洗涤两次,倾析后,用硫酸镁干燥,过滤,然后浓缩至干,得到7.4克绿色固体,它用硅胶闪式色谱法纯化两次(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇:以体积计为95/5,然后98/2),然后用500克20-45微米硅胶制备HPLC色谱纯化两次(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为98/2,和99/1),最后用450克C8 10微米硅胶通过制备HPLC纯化(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为60/40,含有0.1%三氟醋酸)。
合并含有期望产物的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈,再通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将水相pH调节到7。
过滤生成的沉淀,用30毫升水洗涤,然后每次用30毫升异丙醚洗涤两次,在40℃(90帕)干燥,得到0.36克5δ-[4-乙氧基羰基哌嗪-1-基]甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色粉末状,在165℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.06(非常宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.25(t,J=7.5Hz,3H:乙基的CH3);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.15-2.60(展宽的mf,4H:哌嗪的CH2N);2.46(dd,J=16和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85-3.05(mt,3H:CH2N和在4β位CH2的1H);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);3.15-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.30-3.75(展宽的mf,4H:哌嗪CH2NCO);3.34(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.13(q,J=7.5Hz,2H:COOCH2);4.57(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.83(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.11(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.21(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.50-5.60(mt,1H:在5γ位CH);5.53(d,J=7.5Hz,1H:在6α位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.50-6.60(mt,1H:在2位CONH);6.58(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.90(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.72(dd,J=4和1.5Hz,1H:H6);8.38(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.51(d,J=7.5Hz,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例18如实施例1一样操作,但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和1.8克1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪为原料。
反应混合物加热回流24小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩。
得到的固体用50毫升水和10毫升2N盐酸溶解。
得到的溶液每次用100毫升醋酸乙酯提取三次,用100毫升乙醚提取两次,然后加入2克碳酸氢钠。
过滤生成的白色沉淀,每次用20毫升水洗涤6次,然后溶于80毫升二氯甲烷中。
得到的溶液每次用50毫升水洗涤三次,用50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次,然后浓缩至干,得到的2.15克固体用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为100/0至97/3)。
得到的固体用80毫升乙醚溶解,过滤,每次用10毫升乙醚洗涤3次,然后在40℃(90帕)干燥,得到0.73克5δ-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈带杂色的白色晶体状,在148℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.08(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.25(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.56(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.25-2.55(展宽的mf,4H:哌嗪的2CH2N);2.46(dd,J=16和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.88(s,2H:CH2N);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);2.98(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.15-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一个H);3.19(s,3H:NCH3);3.34(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.50-4.10(非常展宽mf,4H:哌嗪的2CH2NCO);4.58(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.84(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.12(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=9.5和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.50(mt,1H:在5γ位CH);5.53(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.46(dd,J=3和2Hz,1H:在呋喃4位H);6.55-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.58(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);6.98(dd,J=3Hz,1H:在呋喃3位H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.48(dd,J=2Hz,1H:在呋喃5位H);7.73(dd,J=4和1.5Hz,1H:H6);8.41(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.53(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(宽s,1H:OH)。
实施例19如实施例1一样操作,但是使用60毫升乙腈、6克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和4.1毫升N′-苯甲基-N,N-二甲基乙二胺为原料。
反应混合物加热回流15小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
得到的固体用100毫升水和用2N盐酸溶液溶解,以便pH达到1。
水相每次用100毫升乙醚提取两次,用100毫升醋酸乙酯提取两次,然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节到7,然后每次用100毫升二氯甲烷提取两次。
有机相用硫酸钠干燥,过滤,然后在减压下浓缩至干,得到7.4克固体,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为98/2)。
得到的固体在50毫升乙醚中搅拌,过滤,干燥,得到0.64克白色固体,它用20毫升水溶解,加入盐酸溶液以便达到pH为1。
每次用20毫升乙醚提取两次。
往水相中加入饱和碳酸氢钠水溶液,过滤沉淀,在20℃(90帕)用P2O5干燥,得到0.14克5δ-N-苯甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色粉末状,在182℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.06(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.20-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.29(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.50-1.85(mt:相应于在3γ位CH2另一个H和在2β位CH2的3H);2.02(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.33(mf,6H:二甲胺的2NCH3);2.43(宽dd,J=16和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.59(mf,4H:NCH2CH2N);2.85-3.05(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.91(s,6H:ArN(CH3)2);3.00(s,2H:CH2N);3.15-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.33(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.55(s,2H:ArCH2N);4.57(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.87(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.13(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=10和6Hz,1H:在4α位CH);5.46(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.55(mt,1H:在5γ位CH);5.85(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.54(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.57(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.88(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.15-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.71(dd,J=4和1.5Hz,1H:H6);8.38(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.53(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.66(mf,1H:OH)。
实施例20如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、20克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和4.5克4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐和3.25毫升三乙胺为原料。
反应混合物加热回流1.5小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
得到的固体用100毫升水溶解,然后过滤,用20毫升水洗涤,在减压下干燥,得到26克固体。
这种固体用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为97/3),然后用450克C8 10微米硅胶通过制备HPLC纯化(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为65/35,含有0.1%三氟醋酸)。
合并含有期望产物的馏分,在40℃减压(2.7千帕)下除去乙腈,然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将水相pH调节到7-8。
过滤生成的沉淀,用20毫升水洗涤,在40℃减压(90帕)下干燥,得到0.47克5δ-[1-(4-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶基]甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色固体状,在154℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.00-1.15(展宽的mf,1H:在5β位CH2的1H);1.22(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.32(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.54(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.85(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.40-2.80(mt,5H:1,2,3,6-四氢吡啶的NCH2CH2和在5β位CH2的另一个H);2.90-3.30(mt,7H:在4β位CH2N-CH2-1,2,3,6-四氢吡啶的NCH2和在3δ位CH2的1H);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);3.17(s,3H:NCH3);3.35-3.55(mt,2H:在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一个H);4.57(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.80-4.95(mt,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.14(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.22(mt,1H:在4α位CH);5.50-5.65(mf,1H:在5γ位CH);5.57(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.06(mt,1H:1,2,3,6-四氢吡啶CH=);6.56(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.45(mt:相应于在6α位芳族H-苯基芳族H-H4和H5的12H);7.73(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.49(mf,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例21如实施例1一样操作,但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和1.9克4-苯甲基-4-羟基-哌啶为原料。
反应混合物加热回流20小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
得到的固体用50毫升水和10毫升2N盐酸溶解。
得到的溶液相继地每次用50毫升醋酸乙酯提取四次,再每次用50毫升乙醚提取两次,通过加入2克碳酸氢钠调节到pH7-8,然后每次用100毫升二氯甲烷提取三次。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到2.6克固体,这种固体用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为99.5/0.5,然后90/10)。
得到的固体在50毫升异丙醚中搅拌,然后过滤,在40℃减压(90帕)干燥,得到0.2克5δ-(4-苯甲基-4-羟基-哌嗪子基甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈带杂色的白色晶体状,在172℃熔化。
1HN.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.03(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.50-1.90(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H和在2β位CH2的3H);1.50至1.90-2.10至2.35和2.50-2.65(3组mt:相应于哌啶的NCH2CH2和CH2Ar的10H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.45(mt,1H:在5β位CH2的另一个H);2.75-3.05(mt,3H:CH2N和在4β位CH2的1H);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);3.15-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.18(s,3H:NCH3);3.30(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.58(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.80-4.90(mt,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.11(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.22(dd,J=9和7Hz,1H:在4α位CH);5.47(mt,1H:在5γ位CH);5.54(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.55-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.58(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.91(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.10-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-苯基芳族H-H4和H5的12H);7.72(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.46(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
实施例22如实施例1一样操作,但是使用30毫升乙腈、3克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE和(5δR)-5δ-亚甲基-5γ-氯原始霉素IE(比例为33/67)的粗制混合物和1.25克N-烯丙基-环戊胺为原料。
反应混合物加热回流28小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
得到的固体用50毫升水和10毫升2N盐酸溶解。
得到的溶液相继地每次用50毫升醋酸乙酯提取四次,再每次用50毫升乙醚提取两次,通过加入2克碳酸氢钠调节pH到8。
生成的沉淀经过滤,用水洗涤,任选地除去留下的无机盐,然后溶于50毫升二氯甲烷中。
得到的溶液每次用50毫升水洗涤四次,再每次用50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤两次,然后用硫酸钠干燥,过滤,在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
于是得到2.3克固体,这种固体用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为100/0,然后98/2)。
得到的固体在50毫升异丙醚中搅拌,然后过滤,每次用10毫升异丙醚洗涤三次,再在20℃减压(90帕)干燥,得到0.59克5δ-(N-烯丙基-N-环戊基)氨基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色晶体状,在140℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.93(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.07(非常宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.35-1.85(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H-环戊烷的CH2和在2β位CH2的11H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.47(mt,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85-3.05(mt,3H:在4β位CH2的1H-CH2N);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);3.05-3.20(mt,3H:NCH和烯丙基的NCH2);3.15-3.45(mt,3H:在3δ位CH2的1H-在4β位CH2的另一个H和在5ε位CH2的1H);3.17(s,3H:NCH3);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.58(dd,J=8.5和6Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.80-4.95(mt,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.86(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.00-5.30(mt,4H:烯丙基=CH2-在5α位CH和在4α位CH);5.47(mt,1H:在5γ位CH);5.55(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.80-5.95(mt,21H:烯丙基CH=和在1β位CH);6.56(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.91(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.73(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.35-8.45(mt,2H:在1位CONH和在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例23如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物为原料,制备0.5克5δ-吗啉子基甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE,呈白色固体状,在150℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10-1.35(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.57(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.67和1.75(2mts,每个1H:在2β位CH2);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.35(mf,4H:吗啉的NCH2);2.57(宽dd,J=16和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.80(s,6H:ArN(CH3)2);2.88(AB限,J=14Hz,2H:CH2N);3.02(dd,J=14和7.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.25(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.14(s,3H:NCH3);3.28(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.36(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.48(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.70(mt,4H:吗啉的CH2O);4.56(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.75-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.13(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.26(dd,J=8和7.5Hz,1H:在4α位CH);5.50(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.55(mt,1H:在5γ位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.56(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.87(AB限,2H:在4ε位芳族H和在4δCl对位芳族H);7.09(d,J=2Hz,1H:在4δ位和在Cl邻位芳族H);7.25-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.69(dd,J=4和2Hz,1H:H6);8.33(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.46(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
采用与实施例1描述的类似方法,使用4ε-氯-5δ-亚甲基原始霉素IA,可以制备5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素。
按照下述方式可以制备4ε-氯-5δ-亚甲基原始霉素IA:往11.4克5δ-亚甲基原始霉素IA在120毫升乙腈中的溶液,在氩气氛下加入1.9克N-氯琥珀酰亚胺。
该混合物被回流搅拌2小时,然后再添加346毫克N-氯琥珀酰亚胺。
在又回流1.5小时与在20℃搅拌18小时后,反应混合物在30℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
得到的固体在250毫升乙醚中搅拌4小时,过滤,洗涤,在20℃在通风橱下干燥,得到11.7克4ε-氯-5δ-亚甲基原始霉素IA,呈可原样使用的玫瑰色粉末状。
实施例24如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物为原料,得到0.25克5δ-哌啶子基甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE,呈白色固体状,到160℃分解。
1H N.M.R.谱(500MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10-1.35(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.35-1.75(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H-哌啶CH2CH2CH2和在2β位CH2的1H的8H);1.74(mt,1H:在2β位CH2的另一个H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.27(mf,4H:哌啶的NCH2);2.50-2.65(mt,1H:在5β位CH2的另一个H);2.78(s,6H:ArN(CH3)2);2.80(s,2H:CH2N);3.01(mt,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.25(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.14(s,3H:NCH3);3.26(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.36(mt,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.56(dd,J=7和6Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.86(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.25(mt,1H:在4α位CH);5.45-5.55(mt,2H:在5γ位CH和在6α位CH);5.87(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.55(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.86(mt,2H:在4ε位芳族H和在Cl对位在4δ位芳族H);7.09(宽s,1H:在Cl邻位在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.69(mt,1H:H6);8.30-8.45(mt,2H:在1位CONH和在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例25如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物为原料,得到0.35克5δ-(2,6-二甲基吗啉子基)甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE,呈白色固体状,在179℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):我们观察到吗啉顺式和反式的两种非对映异构体混合物,以及存在极微量其他未被确定的原始霉素和构型。
0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.05-1.40(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.15和1.19(2d,J=7Hz,每个3H:2,6二甲基吗啉的CH3);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.50-1.75(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H-在2β位CH2的1H和2,6二甲基吗啉NCH3的2H的4H);1.75(mt,1H:在2β位CH2的另一个H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.57(宽dd,J=16和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.66(mt,2H:2,6-二甲基吗啉NCH2的2个另外H);2.80(s,6H:ArN(CH3)2);2.85(宽s,2H:CH2N);3.03(dd,J=14和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.25(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.16(s,3H:NCH3);3.30(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.35(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.48(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.59和3.69(2mts,每个1H:吗啉CHO);4.58(dd,J=7和5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.13(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.27(mt,1H:在4α位CH);5.51(d,J=7.5Hz,1H:在6α位CH);5.53(mt,1H:在5γ位CH);5.88(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.87(mt,2H:在4ε位芳族H和在C对位在4δ位芳族H);7.11(宽s,1H:在Cl邻位在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.70(mt,1H:H6);8.35(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.46(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例26如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE的粗制混合物为原料。
于是得到0.46克5δ-N,N-二丙基氨基甲基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE,呈黄色固体状,在139℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.85-0.95(mt,9H:在2γ位CH3和二丙基胺CH3);1.14(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.20-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.44(mt,4H:二丙基胺中心CH2);1.57(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H的1H);1.60-1.80(2mts:相应于在2β位CH2的2H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.15-2.40(mt,4H:二丙基胺的NCH2);2.56(宽dd,J=16和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.78(s,6H:ArN(CH3)2);2.84和2.98(2d,J=13Hz,每个1H:CH2N);3.02(dd,J=14和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.15-3.30(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一个H);3.15(s,3H:NCH3);3.38(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);4.55(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.88(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.14(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.27(dd,J=7.5和7Hz,1H:在4α位CH);5.49(mt,1H:在5γ位CH);5.54(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.86(d,J=8Hz,1H:在4ε位芳族H);6.89(dd,J=8和1.5Hz,1H:在Cl对位在4δ位芳族H);7.11(d,J=1.5Hz,1H:在Cl邻位在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.67(mt,1H:H6);8.34(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.40(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(mf,1H:OH)。
实施例27如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物为原料。
得到0.5克5δ-吗啉子基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色固体状,在173℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.15-1.40(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.16(宽d,J=16.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.56(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.35(mf,4H:吗啉的NCH2);2.49(宽dd,J=16.5和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.84和2.86(2s,总共5H:ArNCH3和CH2N);2.97(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.20(mt,1H:在4β位CH2另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.26(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.33(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.70(mt,4H:吗啉的CH2O);4.56(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.82(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.25(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.53(mt,1H:在5γ位CH);5.87(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.45(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.60(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.86(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.72(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.42(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.50(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例28如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-4ε-氯-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物为原料。
得到0.88克5δ-吗啉子基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢-4ε-氯原始霉素IE,呈黄色固体状,在170℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.93(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.15-1.40(mt,3H:在3β位CH2的1H-在3γ位CH2的1H和在5β位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.57(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.85(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.35(mf,4H:吗啉的NCH2);2.59(宽dd,J=16.5和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85-3.05(mt,3H:CH2N和在4β位CH2的1H);2.88(d,J=5Hz,3H:ArNCH3);3.05-3.25(mt,1H:在4β位CH2另一个H);3.14(s,3H:NCH3);3.28(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.36(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.68(mt,4H:吗啉的CH2O);4.30(q,J=5Hz,1H:ArNH);4.56(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.18(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.20-5.35(mt,1H:在4α位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.57(mt,1H:在5γ位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.43(d,J=8Hz,1H:在4ε位芳族H);6.57(d,J=10Hz,1H:在2位CONH);6.83(dd,J=8和1.5Hz,1H:在C对位在4δ位芳族H);6.95(d,J=1.5Hz,1H:在Cl邻位在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.64(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.35(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.51(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例29如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-4ζ-脱二甲基氨基-4ε-氯-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物为原料。
得到0.85克5δ-吗啉子基甲基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈奶油固体状,在154℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.13(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.15-1.40(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.55-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.35(mf,4H:吗啉的NCH2);2.55(宽dd,J=16和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85(s,2H:CH2N);3.08(dd,J=14.5和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.15(s,3H:NCH3);3.20-3.35(mt,2H:在4β位CH2的另一个H  和在3δ位CH2的1H);3.29(s,3H:ArNCH3);3.35(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.48(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.68(mt,4H:吗啉的CH2O);4.56(dd,J=8.5和6Hz,1H:在3α位CH);4.64(d,J=5.5Hz,2H:ArNCOOCH2);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.82(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.85(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.19和5.27(2宽d,分别J=11Hz和J=18Hz,每个1H;=CH2);5.31(dd,J=9和7Hz,1H:在4α位CH);5.50-5.60(mt,1H:在5γ位CH);5.53(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.80-6.00(mt,1H:CH=);5.87(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.56(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);7.03(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);7.12(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.68(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.37(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.44(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
如实施例1一样操作,制备5δ-氯甲基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-4ζ-脱二甲基氨基-4ε-氯-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE
实施例30如实施例1一样操作,但是使用150毫升乙腈、15克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的混合物粗品和2.5毫升四氢异喹啉为原料。
反应混合物加热回流1小时,然后浓缩至干。
得到的固体用二氯甲烷/饱和碳酸氢钠水溶液混合物溶解。
倾析有机相,然后浓缩至干(45℃,2.7千帕),得到15.4克固体。
该固体用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为99.5/0.5至98.5/1.5),然后用450克Kromasil C810微米硅胶借助制备HPLC纯化,使用水-乙腈混合物(以体积计为60/40,含有0.1%三氟醋酸)作为洗脱剂。
在浓缩馏分以便除去乙腈后,通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将水相的pH调节到7-8。
生成的沉淀经过滤后,用25毫升水洗涤,再在饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌一夜。
这样得到的固体经过滤后,用20毫升水洗涤,然后在40℃减压(90帕)下干燥,得到0.73克5δ-(四氢异喹啉基)甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色晶体状,在212-214℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.12(宽d,J=16.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.23(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.33(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.54(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.85(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.96(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.51(宽d,J=16.5和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.66(mt,2H:ArCH2);2.80-3.05(mt,3H:在4β位CH2的1H和NCH2);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);3.03(AB,J=13Hz,2H:CH2N);3.10-3.35(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.16(s,3H:NCH3);3.39(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.57(s,2H:ArCH2N);4.57(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.84(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1Hz,1H:在1α位CH);5.13(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.23(dd,J=9和7Hz,1H:在4α位CH);5.51(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.58(mt,1H:在5γ位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.58(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.62(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.00-7.40(mt:相应于在6α位芳族4H-3,4-二氢-1H-异喹啉芳族H-H4和H5的11H);7.73(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.35-8.45(mt,2H:在1位CONH和在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例31如实施例1一样操作,但是使用150毫升乙腈、15克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的混合物粗品和3.6克4-氟苯基哌嗪为原料。
反应混合物加热回流4小时,然后浓缩至干。
得到的固体用250毫升醋酸乙酯溶解。
得到的溶液每次用150毫升水洗涤三次,再每次用150毫升盐酸洗涤三次。
合并水相,通过加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到7-8。
生成的沉淀经过滤后,用50毫升水洗涤,然后干燥得到11.2克固体。
得到的固体用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为99/1),然后用450克Kromasil C810微米硅胶通过制备HPLC纯化两次,使用水-乙腈混合物(以体积计为60/40,含有0.1%三氟醋酸)作为洗脱剂。
在浓缩馏分以除去乙腈后,通过往残留水相加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到7-8。
生成的沉淀经过滤后,得到0.7克固体,它在20毫升醚中搅拌,过滤,然后在40℃减压(90帕)下干燥。
这样得到285毫克5δ-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈带杂色白色晶体状,在165-167℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.03(宽d,J=16Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.21(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.32(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.53(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.46(mt,1H:在5β位CH2的另一个H);2.55-3.35(mt,10H:哌嗪的CH2N和CH2N);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);2.98(mt,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.35(mt,2H:在3δ位CH2的1H和在4β位CH2的另一个H);3.18(s,3H:NCH3);3.35-3.50(mt,2H:在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一个H);4.56(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.77(mt,1H:在2α位CH);4.83(mt,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.88(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.14(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.20(dd,J=9和6Hz,1H:在4α位CH);5.54(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.65(mf,1H:在5γ位CH);5.88(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.56(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.80-7.05(mt,6H:在4δ位芳族H和氟苯基芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.73(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.38(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.57(mf,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例32如实施例1一样操作,但是使用含有5δ-氯甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物为原料,得到0.61克5δ-哌啶子基甲基-4ζ-甲基氨基-4ζ-脱二甲基氨基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色晶体状,在234℃熔化。
1H N.M.R.谱(600MHz,CDCl3,δ,以ppm计):我们观察到存在极微量其他未被确定的原始霉素和构型。
0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.16(宽d,J=17.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.23(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.35-1.65(mt,7H:在3γ位CH2的另一个H和哌啶的CH2);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);1.97(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.20-2.40(mf,4H:哌啶的NCH2);2.49(宽dd,J=17.5和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.78(s,2H:CH2N);2.82(s,3H:ArNCH3);2.95(dd,J=14和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.15(s,3H:NCH3);3.35(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.45(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.60-3.80(展宽的mf,1H:ArNH);4.55(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.90(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.86(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.10(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.22(dd,J=10和7Hz,1H:在4α位CH);5.48(mt,1H:在5γ位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.85(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.45(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.58(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.85(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.71(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.41(mt,2H:在1位CONH和在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
实施例33如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、30克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的混合物粗品和2.9毫升2-甲氧基乙胺为原料。
反应混合物加热回流2小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至于。
得到的固体用50毫升二氯甲烷溶解,再每次用50毫升0.1N盐酸溶解三次。
通过往水溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到7-8,每次用50毫升二氯甲烷提取两次。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
这样得到8.5克固体,该固体用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为98/2,然后97/3)。
得到的固体在25毫升乙醚中搅拌,过滤,然后用10毫升乙醚洗涤,再在45℃减压(90帕)下干燥,得到0.77克5δ-(2-甲氧基乙基氨基甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈奶油固体状,在200℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ以ppm计):我们观察到存在极微量其他未被确定的原始霉素和构型。
0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.20(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.25(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:2H相应于在2β位CH2);1.98(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.51(宽dd,J=17和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.71(mt,2H:NCH2);2.85-2.95(mt,1H:NH);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);2.99(dd,J=14和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.30(mt,4H:在4β位CH2另一个H-在3δ位CH2的1H和CH2N);3.13(s,3H:NCH3);3.30-3.40(mt,1H:在5ε位CH2的1H);3.33(s,3H:OCH3);3.40-3.55(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.48(t,J=5.5Hz,2H:OCH2);4.57(dd,J=8.5和5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.25(dd,J=8和7Hz,1H:在4α位CH);5.53(mt,1H:在5γ位CH);5.56(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.86(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.50-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.57(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.89(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.69(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.54(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.65(展宽的mf,1H:OH)。
实施例34如实施例1一样操作,但是使用100毫升乙腈、10克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的混合物粗品和2.27克双-(2-甲氧基乙基)胺。
反应混合物加热回流18小时,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
得到的固体用200毫升二氯甲烷和100毫升水溶液溶解。
通过往水相中加入碳酸氢钠调节pH到7-8。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤,然后在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到9.4克黄色蛋糖霜,该产物用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为97/3)。
含有期望产物的馏分浓缩至干。
如此得到的固体用200毫升二氯甲烷溶解。
得到的溶液每次用150毫升0.1N盐酸溶液提取三次。
水相用饱和碳酸氢钠水溶液溶解,再每次用150毫升二氯甲烷提取三次。
合并有机相,然后浓缩至干,得到2克产物,它在30毫升甲醇中重结晶。
如此得到的固体经过滤后,每次用5毫升甲醇洗涤2次,然后在45℃减压(90帕)下干燥,得到1.38克5δ-[双-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色晶体状,在180-182℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3δ,以ppm计).我们观察到存在极微量其他未被确定的原始霉素和构型。
0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.05(非常宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.24(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.45-1.65(mt:相应于在3γ位CH2另一个H的1H);1.66和1.73(2mts,每个1H:在2β位CH2);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.46(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.68(mt,4H:NCH2);2.90-3.05(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);3.05(宽s,2H:CH2N);3.10-3.30(mt,2H:在4β位CH2另一个H和在3δ位CH2的1H);3.18(s,3H:NCH3);3.25-3.40(mt,1H:在5ε位CH2的1H);3.33(s,6H:OCH3);3.40-3.55(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.48(t,J=6Hz,4H:OCH2);4.58(mt,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.80-4.95(mt,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在位CH在1α位);5.12(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.22(mt,1H:在4α位CH);5.48(mt,1H:在5γ位CH);5.57(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.86(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.55(d,J=9.5Hz,1H:在2位CONH);6.62(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.92(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.70(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.37(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.45(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
实施例35在装有50毫升乙腈的三口瓶中,加入0.14克2-巯基-1-甲基咪唑,然后加入62毫克氢化钠,0.33毫升三乙胺和2.5克含有33摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物。
反应混合物在40℃加热48小时。
在加入2毫升水后,反应混合物在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
残留物用25毫升二氯甲烷溶解,得到的混合物每次用20毫升水洗涤两次。
倾析有机相,每次用20毫升0.1N盐酸提取三次。
在倾析后,通过往水相加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到7。
有机相每次用25毫升二氯甲烷提取两次,用硫酸钠干燥,过滤,然后缩至干。
残留物用20毫升异丙醚溶解,过滤,在40℃和90帕下干燥,得到0.6克5δ-(1-甲基-2-咪唑基硫代甲基)-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈奶油固体状,在147℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3δ,以ppm计).我们观察到存在极微量其他未被确定的原始霉素和构型。
0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.15-1.35(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.29(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.56(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.64和1.72(2mts,每个1H:在2β位CH2);1.98(mt:1H相应于在3β位CH2的另一个H);2.38(宽dd,J=17和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.90-3.00(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.92(s,6H:ArN(CH3)2);3.10-3.30(mt,2H:在4β位CH2的另一个H-在3δ位CH2的1H);3.18(s,3H:NCH3);3.30(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.55(d,J=14Hz,1H:1H的SCH2);3.65(s,3H:NCH3);3.81(d,J=14Hz,1H:SCH2的另一个H);4.56(dd,J=8和7Hz,1H:在3α位CH);4.76(mt,1H:在2α位CH);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.00(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);5.05(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.17(dd,J=10和6Hz,1H:在4α位CH);5.50(mt,1H:在5γ位CH);5.58(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.53(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.57(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.87(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);6.93和7.10(2宽s,每个1H:咪唑基CH=CH);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.68(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.45(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.65(展宽的mf,1H:OH)。
实施例36在装有25毫升乙腈的三口瓶中,相继加入0.57毫升2-(二乙基氨基)乙硫醇,18毫克氢化钠和0.54毫升三乙胺。
在得到的溶液中,加入50毫升乙腈和7.5克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物(如在实施例1中得到),通过添加三乙胺预先调节pH到7。
反应混合物在45℃加热48小时。
这时加入2毫升水,得到的混合物在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
残留物用50毫升二氯甲烷溶解,得到的溶液每次用25毫升水洗涤两次。
倾析有机相,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩至干,得到6克粗产物,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为98/2至95/5)。
含有期望产物的馏分浓缩至干,残留物用20毫升二氯甲烷溶解。
得到的溶液经过滤后,在45℃减压(2.7千帕)下浓缩至干。
残留物用25毫升异丙醚溶解,过滤,40℃在90帕下干燥后,得到1克5δ-二乙基氨基乙基硫代甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈淡黄色,以半盐酸盐形式存在,在135℃熔化。
1H N.M.R.谱(600MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10(mt,1H:在5β位CH2的1H);1.17(mf,6H:乙基CH3);1.15-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.57(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.66和1.73(2mts,每个1H:在2β位CH2);2.01(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.47(宽dd,J=17和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.55-2.95(mt,6H:NCH2);2.94(s,6H:ArN(CH3)2);3.00(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.09(d,J=15Hz,1H:CH2S的1H);3.10-3.30(mt,3H:在4β位CH2另一个H-在3δ位CH2的1H和CH2S的另一个H);3.18(s,3H:NCH3);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.53(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.58(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.87(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.11(d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.22(dd,J=10和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.47(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.56(mt,1H:在5γ位CH);5.86(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.55-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.72(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.40(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.54(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(mf,1H:OH)。
实施例37如实施例36一样操作,但是一方面使用25毫升乙腈、0.32毫升(4-吡啶基)甲硫醇、120毫克氢化钠,另一方面使用5克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在40毫升乙腈中的溶液为原料。
反应混合物在45℃加热1.5小时,然后如实施例36被处理,得到5克粗产物,它用0.04-0.063毫米硅胶闪式色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:以体积计为99/1至98/2)。
含有期望产物的馏分浓缩至干,得到1.2克黄色蛋糖霜,它在25毫升异丙醚中在搅拌下粉碎1小时。
得到的固体经过滤后,用10毫升异丙醚洗涤,然后在45℃和90帕下干燥。
这样得到0.85克5δ-(4-吡啶基甲基)硫代甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈淡黄色固体状,在138℃熔化。
根据J.BARNES及其同事《Eur.J.Med.Chem.》,23,211-16(1988)可以制备4-吡啶基甲硫醇。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计)。
0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.08(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.20-1.35(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.33(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.58(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.67和1.74(2mts,每个1H:在2β位的CH2);2.01(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.53(宽dd,J=17和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85-3.00(mt,2H:CH2S);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);3.00(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.10-3.25(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.19(s,3H:NCH3);3.32(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.45-3.60(mt,1H:在5ε位CH2的1H);3.50(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.54和3.62(2d,J=14Hz,每个1H:SCH2Ar);4.60(dd,J=8和6Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.90(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.13(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.26(dd,J=9.5和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.39(宽d,J=4Hz,1H:在5γ位CH);5.60(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.89(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.50-6.65(mt,1H:在2位CONH);6.60(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4-H5和吡啶在β位芳族H的9H);7.74(宽d,J=4Hz,1H:H6);8.40(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.45-8.60(mt,3H:在6位CONH和吡啶在α位芳族H);11.68(s,1H:OH)。
实施例38如实施例36一样操作,但是一方面使用25毫升乙腈、0.84克(3-吡啶基)甲硫醇、0.24克氢化钠,另一方面使用10克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在75毫升乙腈中的溶液为原料。
反应混合物在60℃加热2小时,然后如实施例36处理,得到8克粗产物,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:以体积计为99/1至98/2)。
于是得到2.1克产物,它用0.040-0.063毫米硅胶闪式色谱法再次纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:以体积计为99/1至97/3)。
含有期望产物的馏分浓缩,得到的残留物在45℃(90帕)下干燥,得到0.19克5δ-3-吡啶基甲基硫代甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色固体状,在128℃熔化。
根据T.BROWN及其同事《J.Med.Chem.》,35,3613-24(1992)可以制备3-吡啶基甲硫醇。
1H N.M.R谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.08(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.27(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.33(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.58(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);2.01(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.55(dd,J=17和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.93(s,6H:ArN(CH3)2);2.85-3.05(mt,3H:在4β位CH2的1H和SCH2);3.15-3.25(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.18(s,3H:NCH3);3.31(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.45-3.60(mt,2H:在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一个H);3.57和3.66(2d,J=14Hz,每个1H:SCH2Ar);4.60(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.75-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.88(dd,J=10和1.5Hz,1H:在1α位CH);5.12(d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.24(dd,J=9和6.5Hz,1H:在4α位CH);5.54(宽d,J=5Hz,1H:5γ);5.60(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.88(去双重q,J=7和1Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.59(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.25-7.45(mt:相应于在6α位芳族H-在吡啶5位H--H4和H5的8H);7.70-7.80(mt,2H:H6和在吡啶4位H);8.41(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.48(dd,J=5和1Hz,1H:在吡啶6位H);8.51(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);8.58d,J=1Hz,1H:在吡啶2位H);11.68(s,1H:OH)。
实施例39如实施例36一样操作,但是一方面使用2升乙腈、12.2克2-哌啶子基乙硫醇、4.7克氢化钠,另一方面使用190克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在1升乙腈中的溶液为原料。
反应混合物在55℃加热4小时,然后如实施例36处理,得到215克粗产物,它用0.040-0.063毫米硅胶闪式色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:以体积计为100/0至95/5)。
含有期望产物的馏分浓缩,再用500克Kromasil C8 10微米硅胶借助制备高效液相色谱(HPLC)纯化,使用水-乙腈混合物(以体积计为70/30,含有0.1%三氟醋酸)作为洗脱剂。
含有期望产物的馏分浓缩后,通过往残留的水相加入饱和碳酸氢钠水溶液将其pH调节到7-8,然后用100毫升二氯甲烷提取。
有机相经倾析后,用硫酸镁干燥,过滤,然后浓缩至千。
残留物在45℃(90帕)下干燥,得到5.2克5δ-吡啶子基乙基硫代甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈黄色蛋糖霜状,在128℃熔化。
根据CLINTON及其同事《美国化学学会杂志》,70,950-51(1948)可以制备2-哌啶基甲硫醇。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.10(宽d,J=16.5Hz,1H:在5β位CH2的1H);1.26(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.43(mt,2H:CH2);1.59(mt,5H:2CH2和在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt,2H:在2β位CH2);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.35-2.60(mt,5H:SCH2CH2N和在5β位CH2的另一个H);2.58(mf,4H:NCH2);2.95(s,6H:ArN(CH3)2);2.99(dd,J=14和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.09(宽s,2H:SCH2);3.10-3.20(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.17(s,3H:NCH3);3.28(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.40-3.55(mt,2H:在5ε位CH2的1H和在3δ位CH2的另一个H);4.57(dd,J=8和5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.84(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1.5Hz,1H:在1α位CH);5.09(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.22(dd,J=9和7Hz,1H:在4α位CH);5.50(宽d,J=4.5Hz,1H:在5γ位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,J=7和1.5Hz,1H:在1β位CH);6.58(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.61(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.91(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.70(dd,J=4和1Hz,1H:H6);8.38(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.45(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(mf,1H:OH)。
实施例40如实施例36一样操作,但是一方面使用4毫升乙腈、67.3毫克2-巯基苯并咪唑、21.5毫克氢化钠,另一方面使用750毫克含有40摩尔%5δ-氯甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE的粗制混合物和三乙胺在2毫升乙腈中的溶液为原料。
反应混合物在45℃加热4小时,然后如实施例36处理,得到的粗产物用32-63微米硅胶闪式色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:以体积计为99/1至95/5)。
含有期望产物的馏分浓缩,得到的残留物在45℃(90帕)下干燥,得到115毫克5δ-2-苯并咪唑基硫代甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色固体状。
实施例41-49如实施例29或国际申请WO 99/43699描述方法类似地操作,制备下述产品:实施例414ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-4-吡啶基甲基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈橙红色固体状。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.91(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.03(mf,1H:在5β位CH2的1H);1.25(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.33(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.40-1.80(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H和在2β位CH2的3H);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.39(mf,4H:NCH2);2.48(宽d,J=17Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85-3.05(mt,3H:在4β位CH2的1H和NCH2);3.09(s,3H:ArNCH3);3.10-3.45(mt,3H:在4β位CH2的另一个H-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H);3.16(s,3H:NCH3);3.46(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.73(mf,4H:CH2O);4.53(AB,J=17Hz,2H:ArNCH2Ar);4.57(dd,J=8.5和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1.5Hz,1H:在1α位CH);5.10(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.20(dd,J=10和7Hz,1H:在4α位CH);5.50-5.65(mf,1H:在5γ位CH);5.53(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.86(去双重q,J=7和1.5Hz,1H:在1β位CH);6.52(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.90(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.00(mf,1H:在2位CONH);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-在吡啶β位芳族H-H4和H5的9H);7.62(宽d,J=4和1Hz,1H:H6);8.37(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.48(宽d,J=8Hz,1H:在6位CONH);8.60(d,J=6Hz,2H:在吡啶α位芳族H);11.65(s,1H:OH)。
实施例424ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-苯氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色无定形粉末状。
质谱-DCI化学电离(解吸化学电离-氨)m/z1056相应于M+H+纯度85%(HPLC洗脱剂:水-CH3CN(以体积计为50/50)+0.1%三氟醋酸)实施例434ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-丙氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色无定形粉末状。
质谱-DCI化学电离(解吸化学电离-氨)m/z1022相应于M+H+纯度86%(HPLC洗脱剂:水-CH3CN(以体积计为50/50)+0.1%三氟醋酸)实施例444ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-异丁氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色无定形粉末状,到148℃熔化(分解)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3δ以ppm计):0.80-1.00(mt,9H:在2γ位CH3和异丁基CH3);1.15-1.35(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.32(d,J=7Hz,3H:CH3在1γ位);1.55-1.80(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H和在2β位CH2的3H);1.85-2.05(mt,2H:在3β位CH2的另一个H和异丁基CH);2.36(mf,4H:NCH2);2.59(宽dd,J=18和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.86(s,2H:NCH2);3.09(dd,J=14和6.5Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.14(s,3H:NCH3);3.20-3.35(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.30(s,3H:ArNCH3);3.36(宽d,J=17Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.49(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.70(mt,4H:CH2O);3.93(d,J=7Hz,2H:ArNCOOCH2);4.56(dd,J=7和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.75-4.90(mt,3H:在2α位CH-在5ε位CH2的另一个H和在1α位CH);5.15(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.35(mt,1H:在4α位CH);5.54(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.56(mt,1H:在5γ位CH);5.88(去双重q,J=7和1.5Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);7.03(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);7.13(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.15-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.70(宽d,J=4.5Hz,1H:H6);8.37(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.46(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例454ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-乙氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色无定形粉末状,到158℃熔化(分解)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.93(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.05-1.20(mt,1H:在5β位CH2的1H);1.20-1.40(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.26(t,J=7Hz,3H:CH3);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.50-1.80(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H和在2β位CH2的3H);2.01(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.37(mf,4H:NCH2);2.54(mt,1H:在5β位CH2另一个H);2.86(s,2H:NCH2);3.08(dd,J=13和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.17(s,3H:NCH3);3.20-3.40(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.28(s,3H:ArNCH3);3.35(宽d,J=17Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.50(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.70(mt,4H:CH2O);4.21(q,J=7Hz,2H:ArNCOOCH2);4.58(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.90(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.88(宽d,J=10Hz,1H:在1α位CH);5.13(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.31(dd,J=10和7Hz,1H:在4α位CH);5.50-5.60(mt,2H:在5γ位CH和在6α位CH);5.88(宽q,J=7Hz,1H:在1β位CH);6.56(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);7.05(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);7.13(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.68(宽d,J=4.5Hz,1H:H6);8.37(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.45(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
实施例464ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-对-甲苯氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色无定形粉末状,到147℃熔化(分解)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.93(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.15-1.35(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.50-1.65(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H);1.67和1.77(2mts,每个1H:在2β位CH2);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.30-2.40(mf,4H:NCH2);2.35(s,3H:ArCH3);2.52(mt,1H:在5β位CH2的另一个H);2.82(s,2H:NCH2);3.11(dd,J=14和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.16(s,3H:NCH3);3.20-3.50(mt,3H:在4β位CH2的另一个H-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H);3.40(宽s,3H:ArNCH3);3.50(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.70(mt,4H:CH2O);4.58(dd,J=8和6.5Hz,1H:在3α位CH);4.75-4.90(mt,3H:在2α位CH  -在5ε位CH2的另一个H和在1α位CH);5.13(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.34(dd,J=7.5和7Hz,1H:在4α位CH);5.45(mf,1H:在5γ位CH);5.53(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.87(去双重q,J=7和1.5Hz,1H:在1β位CH);6.56(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.95-7.40(mt:相应于在4ε位芳族H-在4δ位芳族H-甲苯基芳族H-在6α位芳族H-H4和H5的15H);7.64(宽d,J=4.5Hz,1H:H6);8.35(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.44(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
实施例474ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-3-丁烯氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色固体状,在138-140℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.93(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);1.15-1.35(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.50-1.65(mt:1H相应于在3γ位CH2的另一个H);1.65-1.80(mt,2H:在2β位CH2);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.30-2.45(mt,2H:CH2);2.37(mf,4H:NCH2);2.57(宽dd,J=17和5.5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.86(s,2H:NCH2);3.09(dd,J=14和7Hz,1H:在4β位CH2的1H);3.14(s,3H:NCH3);3.15-3.35(mt,2H:在4β位CH2的另一个H和在3δ位CH2的1H);3.27(s,3H:ArNCH3);3.36(宽d,J=17Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.50(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.69(mt,4H:CH2O);4.19(t,J=7Hz,2H:ArNCOOCH2);4.57(dd,J=8和6.5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.87(dd,J=10和1.5Hz,1H:在1α位CH);5.05-5.15(mt,2H:=CH2);5.14(宽d,J=5.5Hz,1H:在5α位CH);5.34(dd,J=7.5和7Hz,1H:在4α位CH);5.54(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.56(mt,1H:在5γ位CH);5.65-5.85(mt,1H:CH=);5.88(去双重q,J=7和1.5Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);7.04(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);7.12(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.69(dd,J=4.5和1Hz,1H:H6);8.37(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.46(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.68(s,1H:OH)。
实施例484ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-新戊氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈白色固体状,在140-146℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ以ppm计):0.75-1.00(mt,12H:在2γ位CH3和C(CH3)3);1.15-1.35(mt,3H:在5β位CH2的1H-在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.30(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.50-1.80(mt:相应于在3γ位CH2的另一个H和在2β位CH2的3H);1.99(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.35(mf,4H:NCH2);2.59(宽dd,J=17和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85(s,2H:NCH2);3.10-3.40(mt,4H:在4β位CH2-在3δ位CH2的1H和在5ε位CH2的1H);3.12(s,3H:NCH3);3.30(s,3H:ArNCH3);3.49(mt,1H:在3δ位CH2的另一个H);3.68(mt,4H:CH2O);3.84(s,2H:ArNCOOCH2);4.55(dd,J=7和5Hz,1H:在3α位CH);4.70-4.85(mt,2H:在2α位CH和在5ε位CH2的另一个H);4.86(dd,J=10和1.5Hz,1H:在1α位CH);5.15(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.35(t,J=8Hz,1H:在4α位CH);5.50-5.60(mt,2H:在6α位CH和在5γ位CH);5.87(去双重q,J=7和1.5Hz,1H:在1β位CH);6.57(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);7.03(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);7.12(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.69(dd,J=4.5和1Hz,1H:H6);8.37(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.46(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.67(s,1H:OH)。
实施例49在装有30毫升二恶烷的三口瓶中,加入1.3克如在实施例29中制备的4ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙氧基羰基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,,然后加入10毫克三苯基膦和20毫克三亚苄基丙酮钯。
反应混合物加热回流39小时,同时在最后21小时过程中每次加入20毫克三亚苄基丙酮钯三次。
反应混合物在减压下浓缩,得到1.1克绿色蛋糖霜,它用硅胶色谱法纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,以体积计为95/5)。
得到0.45克产物,它用450克Kromasil C8 10微米硅胶通过制备HPLC纯化(洗脱剂:水-乙腈,以体积计为65/35,含有0.1%三氟醋酸)。
在浓缩含有期望产物的馏分后,通过往残留水相加入饱和碳酸氢钠溶液将其pH调节到7-8。
得到的混合物每次用20毫升二氯甲烷提取两次。
合并有机相,用硫酸镁干燥,过滤,然后浓缩至干。
残留物在45℃(90帕)干燥,得到130毫克4ζ-脱二甲基氨基-4ζ-(N-甲基-N-烯丙基)氨基-5δ-吗啉代基甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE,呈淡黄色固体状,在156℃熔化。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.92(t,J=7.5Hz,3H:在2γ位CH3);0.90-1.00(mt,1H:在5β位CH2的1H);1.23(mt,2H:在3β位CH2的1H和在3γ位CH2的1H);1.31(d,J=7Hz,3H:在1γ位CH3);1.55(mt,1H:在3γ位CH2的另一个H);1.60-1.80(mt:相应于在2β位CH2的2H);2.00(mt,1H:在3β位CH2的另一个H);2.37(mf,4H:NCH2);2.43(dd宽,J=17和5Hz,1H:在5β位CH2的另一个H);2.85(mf,2H:NCH2);2.90-3.00(mt,1H:在4β位CH2的1H);2.96(s,3H:ArNCH3);3.15-3.25(mt,1H:在4β位CH2的另一个H);3.20(s,3H:NCH3);3.33(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的1H);3.47(mt,1H:在3δ位CH2的1H);3.65-3.80(mt,5H:在3δ位CH2的另一个H和CH2O);3.91和3.99(2dd,J=16和5Hz,每个1H:ArNCH2);4.60(dd,J=8和5.5Hz,1H:在3α位CH);4.78(mt,1H:在2α位CH);4.85(宽d,J=18Hz,1H:在5ε位CH2的另一个H);4.88(dd,J=10和1.5Hz,1H:在1α位CH);5.10(宽d,J=5Hz,1H:在5α位CH);5.10-5.25(mt,3H:=CH2和在4α位CH);5.49(非常宽d,J=5Hz,1H:在5γ位CH);5.52(d,J=8Hz,1H:在6α位CH);5.80-5.95(mt,1H:CH=);5.86(去双重q,J=7和1.5Hz,1H:在1β位CH);6.56(d,J=9Hz,1H:在2位CONH);6.57(d,J=8Hz,2H:在4ε位芳族H);6.93(d,J=8Hz,2H:在4δ位芳族H);7.20-7.40(mt:相应于在6α位芳族H-H4和H5的7H);7.75(dd,J=4.5和1Hz,1H:H6);8.39(d,J=10Hz,1H:在1位CONH);8.47(d,J=8Hz,1H:在6位CONH);11.66(s,1H:OH)。
作为实例,根据下述方法或采用与下述方法类似的方法,可以制备通式(β)所示链阳性菌素衍生物:参考实施例(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB往1.12克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在10毫升四氢呋喃中的溶液,在20℃氩气气氛下加入0.2毫升醋酸和0.6克四正丁基氟化铵三水合物。
在搅拌168小时后,反应混合物在减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到1克栗色油,它用闪式色谱法纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/乙腈(以体积计为90/5/5)]。
得到0.3克(16R)-16-脱氧-16-氟原始霉素IIB,呈浅灰褐色固体,到125℃熔化(分解)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.55-2.05(mt:5H);1.83(s:3H);2.10-2.30(mt:2H);2.76(mt:1H);2.98(mt:1H);3.21(mt:1H);3.48(mt:1H);3.87(mt:1H);4.07(mt:1H);4.55(mt:1H);4.75-4.90(mt:3H);5.14(JHF=48Hz:1H);5.39(d,J=9Hz1H);5.71(mt:1H);5.82(dd,J=17和2Hz:1H);6.00(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17和5Hz:1H);8.12(s:1H)。
按照下述方式可以制备(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB:往2克(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB在50毫升二氯甲烷中的溶液,在20℃氩气气氛下缓慢加入0.464毫升二乙基氨基三氟化硫。
在搅拌2小时后,把反应混合物倒入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。
倾析有机相,每次用100毫升水洗涤两次,用硫酸镁干燥,过滤,然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到2.1克赭色固体,它用闪式色谱法纯化[洗脱剂:二氯甲烷/乙腈/甲醇梯度(以体积计为100/0/0;99/0.5/0.5,然后98/1/1)]。
得到1.35克(16R)-16-脱氧-16-氟-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB,呈白色固体状,到116℃熔化(分解)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.96(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5Hz:3H);1.00-1.15(mt:12H);1.29(s:3H);1.55-1.95(mt:4H);1.96(mt:1H);2.13(mt:1H);2.24(mt:1H);2.76(mt:1H);2.85(mt:1H);3.03(mt:1H);3.39(mt:1H);3.80(mt:1H);4.01(mt:1H);4.57(mt:1H);4.72(mt:1H);4.75-4.85(mt:2H);5.01(JHF=48Hz:1H);5.38(d,J=9Hz:1H);5.50(mt:1H);5.81(dd,J=17和1.5Hz:1H);5.97(mt:1H);6.10(d,J=15.5Hz:1H);6.49(dd,J=17和5Hz:1H);7.30-7.50(mt:6H);7.63(宽d,J=7Hz:2H);7.68(宽d,J=7Hz:2H);8.08(s:1H)。
按照下述方式可以制备(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB:往22克(16S)-16-羟基原始霉素IIB在200毫升二氯甲烷中的溶液,在20℃氩气气氛下加入29毫升二异丙基乙胺、滴加43.2毫升叔丁基二苯基氯硅烷和1.01克4-二甲基氨基吡啶。
在搅拌22小时后,把反应混合物倒入600毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。
倾析水相,每次用100毫升二氯甲烷提取两次。
合并有机相,用400毫升饱和氯化钠水溶液洗涤,硫酸钠干燥,过滤,然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到70.6克橙色粘稠的油,它在600毫升异丙醚中搅拌16小时。
在过滤与20℃减压(2.7千帕)下干燥后,得到28克(16S)-16-羟基-14-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)原始霉素IIB,呈玫瑰色固体状,到133℃熔化(分解)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.00-1.05(mt:9H);1.08(s:9H);1.40-1.80(mt:3H);1.90-2.15(mt:3H);2.23(宽d,J=14Hz:1H);2.75(mt:1H);2.83(dd,J=17和11Hz:1H);3.10(dd,J=17和2.5Hz:1H);3.25(mt:1H);3.60-3.75(mt:2H);4.49(mt:1H);4.56(mt:1H);4.60-4.70(mt:2H);4.87(mt:1H);5.49(mt:1H);5.74(dd,J=17和2Hz:1H);5.78(d,J=9Hz:1H);5.95(mt:1H);6.04(d,J=16Hz:1H);6.41(dd,J=17和4Hz:1H);7.30-7.50(mt:6H);7.64(dd,J=7和1.5Hz:2H);7.69(dd,J=7和1.5Hz:2H);8.11(s:1H)。
按照下述方式可以制备(16S)-16-羟基原始霉素IIB:11.35克硼氢化钠在550毫升二氯甲烷中的悬浮液加热回流20分钟。
这时在约30分钟内滴加68.6毫升醋酸,然后在约45分钟内滴加(预先用硫酸钠干燥的)52.75克原始霉素IIB在230毫升二氯甲烷中的溶液。
反应混合物在回流下搅拌4.5小时,然后在20℃搅拌16小时。
这时往反应混合物加入500毫升二氯甲烷和1500毫升水。
有机相经倾析后,水相用500毫升二氯甲烷提取。
合并有机相,其pH通过缓慢加入1000毫升饱和碳酸氢钠水溶液调节到8。
得到的有机相相继地用1000毫升水和1000毫升饱和氯化钠水溶液洗涤,然后用3S植物炭黑处理,用硫酸钠干燥,过滤并且在减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到50克浅黄色固体。
往该固体在900毫升二氯甲烷中的溶液,在20℃加入378毫升0.5M氢氧化铵水溶液。
在20℃搅拌16小时后,倾析有机相,用1000毫升水,然后用1000毫升饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,然后在减压(2.7千帕)下浓缩至干,得到46克淡黄色固体,它用闪式色谱法纯化[(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度,以体积计为98/2和97/3)],得到31.68克(16S)-16-羟基原始霉素IIB,呈带杂色的白色固体状,到131℃熔化(分解)。
1H N.M.R.谱(400MHz,CDCl3,δ,以ppm计):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.02(d,J=6.5Hz:3H);1.07(d,J=6.5Hz:3H);1.70-1.90(mt:3H);1.76(s:3H);1.97(mt:2H);2.12(mt:1H);2.26(宽d:14.5Hz:1H);2.56(d,J=3Hz:1H);2.76(mt:1H);2.90(dd,J=16和10Hz:1H);3.08(dd,J=16和3Hz:1H);3.35(mt:1H);3.82(mt:2H);3.99(d,J=2.5Hz:1H);4.40-4.55(mt:2H);4.65-4.75(mt:2H);5.03(mt:1H);5.65-5.85(mt:3H);6.01(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.46(dd,J=17和5Hz:1H);8.13(s:1H)。
本发明还涉及含有至少一种必要时呈盐形式或呈与一种或多种相容的和药学可接受的稀释剂或添加剂组合形式的本发明链阳性菌素衍生物的药物组合物。
当上述药物组合物还含有至少一种与通式(I)所示一种或多种链阳性菌素组合的A类链阳性菌素衍生物或必要时其中一种盐时,本发明还涉及这种组合物。
本发明的组合物可以口服、非肠胃道、局部、直肠给药或气雾剂方式使用。
作为口服的固体组合物,可以使用片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂。
在这些组合物中,本发明的活性产品一般呈组合形式,该产品与一种或多种惰性稀释剂或添加剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。
这些组合物可以含有除稀释剂之外的其它物质例如润滑剂,像硬脂酸镁或用于控制释放的包衣。
作为口服液体组合物,可以使用药学可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂,它们含有如水或石蜡油之类的惰性稀释剂。
这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质例如润湿剂、甜味剂或芳香剂。
非肠道用药物组合物可以是灭菌溶液或乳液。
作为溶剂或载体,可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油、特别是橄榄油、可注射用有机酯例如油酸乙酯。
这些组合物还可以含有添加剂,特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
灭菌过程可以很多方式,例如采用细菌学渗透、辐照或加热完成。
它们还可以制成灭菌固体组合物形式,这些组合物可以在使用时溶于灭菌的水中或任何其他可注射的灭菌介质中。
局部用药组合物例如可以是脂、软膏、洗剂或气雾剂。
直肠用药组合物是栓剂或直肠用胶囊,除活性组分外,它们还含有赋形剂,例如可可油,半合成甘油酯或聚乙二醇。
这些组合物还可以是气雾剂。
以液体气雾剂形式使用时,这些组合物可以是稳定的灭菌溶液或在使用时溶于不致热的灭菌水、血清或任何其他药学可接受载体中的固体组合物。
以供直接吸入的干气雾剂形式使用时,活性组分被细分并与粒度为30-80微米的水溶性固体稀释剂或载体例如含吡喃葡糖的葡聚糖、甘露糖醇或乳糖组合。
进行人体治疗时,本发明的新链阳性菌素衍生物对治疗细菌源感染是特别有效的。
剂量取决于所要求的效果和治疗时间。
医生将根据治疗情况、待治疗患者的年龄、体重、感染程度和其他固有因素最适当地估算出剂量。
一般地,成人口服用药每天2或3次剂量为1-3克活性组分。
下述实施例说明本发明组合物:实施例根据常规技术制备剂量为250毫克活性化合物的具有下述组成的片剂:-5δ-(1-吗啉代基)甲基-5δ,5γ-脱氢原始霉素IE  75毫克-原始霉素IIB                                   175毫克-赋形剂:淀粉,水合硅胶,糊精,明胶,硬脂酸镁:适量至                         500毫克。
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