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克林霉素阴道栓剂组合物

基本信息

  • 申请号 CN00810203.1 
  • 公开号 CN1360495A 
  • 申请日 2000/07/20 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 法玛西雅厄普约翰美国公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 L·E·佩纳 P·B·鲍曼 R·S·乔 C·V·佩歇克  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 美国密执安州 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 李华英 
  • 有效性 期限届满 
  • 法律状态 【期限届满】
  •  

摘要

本发明公开了阴道给药克林霉素的高储存稳定性的组合物,其用于治疗细菌性阴道病。
该组合物为含有分散于硬脂NF栓剂基质中的抗微生物有效量的克林霉素的阴道栓。
硬脂NF栓剂基质能够使克林霉素产品具有长期储存稳定性,并使该产品具有与克林霉素阴道乳膏相当的抗细菌阴道病效果。
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权利要求书


1.用于阴道给药克林霉素的栓剂组合物,其含有:分散于硬脂栓 剂基质中的抗微生物有效量的克林霉素或其可药用盐或酯。

2.权利要求1的组合物,其中该组合物含有10-800mg克林霉素 或其以游离碱计的盐或酯,在所述组合物中,克林霉素或其盐或酯的 含量为整个组合物总重量的约0.1%-约60%重量。

3.权利要求2的组合物,其中所述硬脂为β-多晶形,流点为30-40 ℃。

4.权利要求3的组合物,其中所述组合物含有25-300mg克林霉 素或其以游离碱计的盐或酯,在所述组合物中,克林霉素或其盐或酯 的含量为整个组合物总重的约0.5%重量-约30%重量。

5.权利要求4的组合物,其中硬脂具有β-多晶形,流点为37℃或 更低。

6.权利要求5的组合物,其中硬脂为植物C12-C18饱和脂肪酸甘油 酯混合物,该混合物中含有50%以上的甘油三酯。

7.权利要求6的组合物,其中所述组合物含有50-200mg克林霉 素或其以游离碱计的盐或酯,其中在所述组合物中,克林霉素或其盐 或酯的含量为整个组合物总重的约1.5%重量-约10%重量。

8.权利要求7的组合物,其中克林霉素为克林霉素盐或酯。

9.权利要求8的组合物,其中克林霉素的颗粒大小为10μM或更 小。

10.权利要求9的组合物,其中所述组合物含有50-150mg以游离 碱计的克林霉素盐或酯,其中在所述组合物中,克林霉素或其盐或酯 的含量为整个组合物总重的约1.5%重量-约7.5%重量。

11.权利要求10的组合物,其中克林霉素为克林霉素磷酸盐。

12.权利要求1的组合物,其中硬脂为硬脂NF级,并具有下述特 性: 开管熔点:31.0-33.0℃(α-多晶形) 固化点:30.0-32.5℃(α-多晶形) 羟基值最高3mg氢氧化钾/克 皂化值240-250mg氢氧化钾/克 甘油二酯最高15%重量 甘油单酯最高1%重量。
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说明书

            相关申请的交叉参考 无                        发明背景 本发明涉及细菌性阴道病(BV)的治疗。
BV的确切病因学目前并不 清楚,尽管其似乎是由于阴道菌群中生物体过度生长的结果。
通常即 使在轻微状况下,BV对患者来说也是痛苦的,这是因为阴道有不良气 味和分泌物。
另外,在流行病学方面其与若干泌尿生殖疾病有关。
对 BV的标准治疗是每天用药克林霉素阴道霜(CVC)100mg,给药7天。
近 来发现:用CVC进行3天治疗与7天治疗一样有效。
然而,即使进行 3天治疗,应用阴道霜也被认为是不方便的。
含有克林霉素的阴道栓 剂将对患者提供另一种更方便的剂型。
因此,开发了一种阴道栓剂, 其至少与CVC等效。
经此努力开发后的结果表明,硬脂NF栓剂基质显 著增加了克林霉素的储存稳定性。
                       发明概述 我们开发了用于阴道给药克林霉素的储存稳定性高的组合物,其 含有一种阴道栓,该阴道栓含有分散在硬脂栓剂基质中的抗微生物有 效量的克林霉素,其中所述硬脂栓剂基质优选为硬脂NF级基质。
硬脂 基质为高度不饱和脂肪酸甘油酯的混合物。
硬脂NF栓剂基质使克林霉 素产品比CVC制剂稳定性强,但在抗BV的效果方面两者相当。
                       附图简述 图1显示各种多晶形变换的X-光衍射图形,含有克林霉素的硬脂 NF栓剂基质将随时间而变化。
图2为制备本发明栓剂的系统图解。
                       发明详述 本发明涉及阴道内给药克林霉素的组合物,其含有分散于硬脂NF 基质中的抗微生物有效量的克林霉素。
“硬脂”在国家处方集 (National Formulary)中被定义为“饱和脂肪酸甘油酯的混合物”。
令人惊奇地发现:克林霉素在硬脂NF基质中储存稳定性非常好。
克林霉素是一种抗生素,也被称为:甲基7-氯-6,7,8-三脱氧 -6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺)-1-硫代-L-苏型-α-D-半 乳-八吡喃糖苷或甲基7-氯-6,7,8-三脱氧-6-[[(1-甲基-4-丙基 -2-吡咯烷基)羰基]氨基]-1-硫代-L-苏型-α-D-半乳-八吡喃糖苷。
此 处所用的术语“克林霉素”包括克林霉素游离碱和其可药用盐和可药 用酯。
克林霉素可药用盐和酯的例子为克林霉素盐酸盐、克林霉素磷 酸盐、克林霉素棕榈酸盐和克林霉素棕榈酸盐盐酸盐。
在本发明中优 选应用克林霉素的盐或酯,更特别优选克林霉素磷酸盐。
已知克林霉素的合成方法、性质和应用公开于下列出版物中:US 3,969,516,Stoughton,1976年7月13日公开;US 3,475,407, Bierkenmeyer,1969年公开;US 3,487,068,1969年公开;US 3, 509,127和3,554,551,Kagan和Magerlein,1970年公开;US 3,513, 155,Bierkenmeyer和Kagan,1970年公开;Morozowich和Sinkula, US 3,508,904,1971年公开和3,655,885,1972年公开;US 3,714, 141,1973年公开;US 4,568,741,1986年公开;US 4,710,565, 1984年公开(所有这些专利在此引入作为参考)。
本领域关于克林霉素的其它知识可参见Magerlein等,抗微生物 剂和化学疗法(Antimicro.Ag.Chemother.)(1966)727; Birkenmeyer和Kagan,医学化学杂志(J.Med.Chem.),13, 616(1970);Oesterling,药物科学杂志(J.Pharm Sci.)59, 63(1970);McGehee,等,Am.医学化学杂志(J.Med.Sci.)256, 279(1968);D.A.Leigh,J.Antimicrob.Chemother.7(增刊A). 3(1981);JE Gray等.Toxicol.Appl.Pharmacol.21,516(1972) 和LW Brown和WF Beyer,药物分析方法(Analytical Profiles of Drug Substances),第10卷,K.Florey,编(Acedemic Press,纽约,1981) 第75-91页。
本发明的组合物在室温下必须是固体,优选其流点为30-40℃、更 优选30-37℃。
流点是通过目测进行的:把样品从25℃开始以2℃/分 钟的速度加热,观察样品出现迅速流动时的温度。
方便地应用装有具 有温度屏幕数字监测的摄象机的显微镜进行测定。
在储存期间,硬脂NF栓剂基质进行多晶形变换。
变化阶段被定义 为α、α′和β,其中β为最终的并且最稳定的多晶性。
因此,在制备完成 后,组合物的流点立即缓慢增加直至多晶形变换完成为止。
应用常规 X-线衍射技术,可以从开始制备栓剂时起监测从α至β的多晶形变换, 直至在一段时间内衍射图形不再发生明显变化。
图1显示α、α′和βx- 线衍射图形的例子。
上述流点指多晶型变换结束后的流点。
本发明组合物含有抗微生物有效量的用于治疗BV的克林霉素。
优 选地,该组合物含有10-800mg克林霉素或其以游离碱计的盐或酯。
更 优选地,其在本发明组合物中的含量为25-300mg、尤其优选50-200mg、 最优选50-150mg。
本发明组合物的总重量将根据活性成分的量和“易于应用”特性 例如所得栓剂大小和形状而变化,因此其不是严格的。
通常来说,较 小体积栓剂可以容纳的活性成分含量也低,活性成分的较高含量将需 要较大体积的栓剂。
在加工期间的制备特性(例如熔融状态基质的克 林霉素基质分散粘度)也将确定分散、模压和包装具有给定量克林霉 素的栓剂所需要的栓剂基质最少量。
这样的参数对本发明并不是重要 的,可以通过制备方法的常规优化过程来确定。
通常地,栓剂范围是 0.5-10g、优选1-5g、最优选2-3g。
因此,组合物将通常含有0.1-60%、 优选0.5%-30%、更优选1.5%-10%、最优选1.5%-7.5%的克林霉素。
用于本发明的栓剂基质可以是任何可药用硬脂NF基质。
有用的硬 脂NF栓剂基质为:Condea Vista,Cranford,(新泽西)制备的商品 WITEPSOL、Stepan公司、Northfield(伊利诺州)制备的商品 WECOBEE。
还有一些有用的栓剂基质为:Gattefosse Etablissements, Saint Priest(法国)制备的商品SUPPOCIRE。
WITEPSOLs被其生产 商描述为“饱和C12-C18脂肪酸甘油酯”。
WECOBEFs被其生产商描述 为“植物油甘油三酯”。
SUPPOCIREs被其生产商描述为氢化棕榈仁甘 油酯和氢化棕榈甘油酯。
优选的硬脂NF栓剂基质为植物C12-C18饱和脂肪酸甘油酯。
大部 分甘油酯优选甘油三酯。
植物来源优选椰子或棕榈仁油。
最优选的硬 脂NF基质为:椰子和棕榈仁油C12-C18饱和脂肪酸甘油三酯的混合物, 不含有克林霉素时其具有下列特性: 开管熔点:31.0-33.0℃(α-多晶形) 固化点:30.0-32.5℃(α-多晶形) 羟基值最高3mg氢氧化钾/克 皂化值240-250mg氢氧化钾/克 甘油二酯最高15%重量 甘油单酯最高1%重量。
所有上述测试按照标准方法例如美国药典或欧洲药典所述的方法 进行。
可以通过任意常规方式制备本发明中应用的基质。
一种方式为: 混合C12-C18饱和脂肪酸(优选来自椰子和棕榈仁油),用甘油将混合 物进行酯化。
对混合饱和脂肪酸和酯化条件的常规变化将使制备的栓 剂基质具有所需要的特性。
满足上述“最优选”条件的市售基质为 WITEPSOLH-32(Condea Vista Company,Cranford,新泽西)。
应用 WITEPSOH-32的典型栓剂组合物如表1所示。
表1.阴道栓克林霉素磷酸盐组合物 栓剂含量                 成分 100mg1                  磷酸克林霉素USP(研磨) 2375mg                   Witepsol H-32(硬脂NF) 1以克林霉素游离碱表达。
所用克林霉素磷酸盐的实际量按照效力 试验计算(例如USP)。
硬脂NF栓剂基质提供了克林霉素的高度储存稳定性。
室温下经60 个月储存后进行试验显示:本发明栓剂基本上没有出现克林霉素降解。
本发明的栓剂还可以含有添加剂例如稳定剂(如抗氧化剂和其它 类型防腐剂)、多晶形转换加速剂(例如三硬脂精)、生物可兼容性聚合 物、表面活性剂、分散剂和水吸收剂等。
在US 4,765,978中记载了 生物可兼容性聚合物、表面活性剂和水吸收剂的应用,该文献公开的 内容在此引入作为参考。
根据具体所用的添加剂和所需要的结果可以 对这些添加剂的浓度加以变化。
添加剂的应用种类和浓度是本领域技 术人员完全能够知道的。
当用克林霉素制备本发明的栓剂时,优选药物颗粒具有的体积中 值粒径(“颗粒大小”)不高于10μM。
最小颗粒大小不是关键因素,但 不能太小从而在栓剂制备过程中出现问题。
低至0.5μM的颗粒大小已 经足够了。
在切除卵巢的大鼠模型中,即使应用克林霉素的水溶性盐 或酯例如磷酸酯,与栓剂中非研磨的药物相比,应用降低颗粒大小的 药物对阴道刺激更小些。
这种刺激降低是令人惊奇的,这说明:对于 较大的颗粒来说,将希望克林霉素的水溶性盐和酯在阴道液体中快速 溶解而不会产生刺激。
因此,含颗大小为10μM或更低的克林霉素的阴 道栓剂是本发明的另一方面。
如果整个药物的颗粒大小大于10μM,可以通过任意常规方式降低 颗粒大小,但优选应用旋转磨粉机或空气喷射极细研磨机进行研磨。
除颗粒大小外,所研磨药物的理化特性与未研磨药物相同。
可以按照足以治疗患者BV的剂量和延续时间来给药本发明的阴道 栓剂。
优选地,通过每天给药含有10-800mg克林霉素的一个栓剂共给 药1-14天来进行治疗,如果给药时间选择上述范围的较长时间,则给 药剂量选择上述范围的较少剂量;反之亦然。
更优选地,通过每天给 药含50-150mg、特别优选约100mg克林霉素的一个栓剂连续给药7天 进行治疗。
通过任意常规方式制备本发明的栓剂,例如通过手工操作或通过 应用自动“form-fill-seal”(成形-填充-密封)栓剂机器进行制备。
通常来说,栓剂制备如下:选择合适的温度熔融基质,混合的同时加 入药物,然后将其混合均匀。
如果需要,在混入药物前过滤熔融基质, 然后在填充前对药物/基质混合物进行均匀化。
在上述选择的填充温度 维持熔融分散。
如果进行手工填充,则把熔融基质定量填充到铸模中, 让其在室温下固化。
然后把完成的栓剂各自包装至预先成形的箔囊中 或进行包裹。
或者,可以应用form-fill-seal机器自动制备栓剂。
通过此方法,用机器制备开口箔壳,把熔融栓剂基质定量填充至壳中。
然后把泊密封,把填充好的壳转移至冷却台或其它类似固化设备。
图 2显示本发明栓剂的制备方案。
根据上述描述,本发明的优选实施方案是含有克林霉素的阴道栓, 其颗粒大小为10μM或更小,其中克林霉素被分散于硬脂NF栓剂基质 中。
该栓剂在室温下为固体,达到β-多晶形后,流点为37℃或更低。
在更优选的实施方案中,硬脂NF为植物C12-C18饱和脂肪酸甘油酯混合 物,它们太多数为甘油三酯。
在最优选的实施方案中,硬脂NF满足上 述说明。
                           定义 硬脂指甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯的混合物,其可以通过用 甘油对天然脂肪酸进行酯化得到或者通过天然脂肪转酯化反应得到。
各种硬脂以其熔点、其羟基值或其皂化值为特征。
                           实施例 实施例1栓剂的制备 应用下列方法制备一批11,200个栓剂。
1、在制备罐中29kg WITEPSOL H-32硬脂NF基质被加热至40±2 ℃熔化。
在整个制备过程中,熔化栓剂基质的温度维持在40±2℃。
2、应用预热滤器,把26.614kg熔融基质转移至装有均化混合器 的第二个制备容器中。
3、把相当于1.12kg克林霉素游离碱的1.386g磷酸克林霉素加入 到上述罐中,将其混合并均相化得到均匀的分散体。
4、把药物分散体转移至夹套罐中,并将其运输至成形/填充/密封 栓剂机器中。
5、维持混合并把温度维持在40±2℃,应用自动成形/填充/密封机 器把药物分散体成形为2.5g栓剂。
实施例2X-线衍射检测 应用Siemans D-5000 x-线衍射仪测定栓剂的多晶形变换状态。
把 足够量用于填充衍射仪样品盘的物质从栓剂中刮出,然后小心地将其 填充至盘中以确保平表面。
在波长1.5406处用镍过滤器通过铜K-L3射线操作仪器。
仪器参数如下:45KV电压,40mA电流,0.2mm检测器 小孔。
在3-40° 2θ角范围以2° 2θ/分钟扫描样品。
图1显示从α至α′ 至β多晶形相转换样品的典型衍射图形。
实施例3流点测定 以下列方式测定栓剂流点:把装有20×pol长工作距离物镜的偏 光显微镜和Mettler FP82热台联合使用。
应用剃刀片获得小量栓剂, 将其置于预先清洁的载玻片上,用盖玻片将其覆盖。
使用轻压盖上盖 玻片使样品扩展均匀,把载玻片置于热台炉中。
然后以2℃/分钟的速 度在25-40℃范围加热样品。
应用摄象机观察加热过程,并用同步荧 屏数字温度显示记录。
把流点定义为样品发生快速流动时的温度。
实施例4治疗BV栓剂的效果 应用改进的Amsel’s标准进行三组研究(只限于胺味和clue细胞)。
进行预期的、随机的、双盲多中心研究,参加试验者共581位,发现 CVC 3-天治疗与CVC 7-天治疗一样有效。
治疗后访问结果表明:3-天 组的治愈率为90.1%,7-天组的治愈率为92.8%(p=0.23)。
比较CVO 3-天和CVC 7-天预期随机观察者盲的多中心研究(共662 名受试者)表明:治疗后访问的治愈率相当(81.3%、72.6%;p=0.02)。
在预期随机双盲多中心研究(共399名受试者)中,CVO 3-天和甲 硝唑(MET),7-天相当。
在治疗后访问中,CVO组治愈率为86.7%,与治 愈率为85.7%的MET组相当(p=0.97)。
在上述各个研究中,长期跟踪访问显示:比较者之间的治愈率相 当,尽管总治愈率可能稍低。
应用Amsel’s标准的三组研究显示比较 者之间的效果图形相似。
MET引起的药物相关性副作用比CVO高6%。
CVO和CVC之间没有发现临床显著安全差异。
在所有治疗组中最经常 报道泌尿生殖系统相关性的副作用。
这些被认为与治疗相关的副作用 对参加试验者不具有实质性危险,因此不可能防碍其临床应用。
无论 是阴道栓还是乳膏,缩短的3-天治疗显示与7-天标准治疗具有相当的 效果,患者对其的耐受性比甲硝唑更强些。
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