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新型化合物,它们的用途和制备方法

基本信息

  • 申请号 CN00810244.9 
  • 公开号 CN1360583A 
  • 申请日 2000/05/19 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 比奥维特罗姆股份公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 B·尼尔森 J·特布兰特 B·佩尔克曼 E·林戈博格 M·索尔 J·尼尔森 M·琼森  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 瑞典斯德哥尔摩 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 郭建新 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及通式(I)的化合物,其中Ar是任选取代的芳基或杂芳基;A是(i)-O-,-S-,-SO展开

权利要求书

1、通式(I)的化合物: 其中 Ar是芳基或杂芳基,可以在一个或多个位置彼此独立地被C1-6烷 基,C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,C1-6酰基,C1-6烷基磺酰基,氰基, 硝基,羟基,C2-6烯基,C2-6炔基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基,二 氟甲氧基,三氟甲氧基,二氟甲基硫基,三氟甲基硫基,卤素, -N(R2)(R3),芳基,芳氧基,芳硫基,芳基-C1-4烷基,芳基-C2-4烯基, 芳基-C2-4炔基,杂环基,杂环基氧基,杂环基硫基或杂环基-C1-4烷 基取代,其中在芳基或杂芳基上的作为取代基或取代基的一部分的任 意芳基和杂环基残基转而可以相互独立地在一个或多个位置被卤素, C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,C1-6酰基,C1-6烷基磺酰基,硝 基,三氟甲基,三氟甲基硫基,氰基,羟基,氨基,C1-6烷基氨基, 二(C1-6烷基)氨基或C1-6酰基氨基取代; A是(i)-O-,-S-,-SO2-或-NH-;(ii)C1-4烷基取代的氮原子, 或(iii)C1-8亚烷基链或具有2-8个链原子的杂亚烷基链,它任选含 有一个或多个不饱和度,其中C1-8亚烷基和杂亚烷基可以独立地在一 个或多个位置被C1-4烷基或氧取代,而且其中在C1-8亚烷基或杂亚烷 基中的两个毗连或间隔链原子任选通过具有1-5个链碳原子的亚烷 基桥连基或具有2-5个链原子的杂亚烷基桥连基连接,或者在C1-8亚烷基或杂亚烷基中的两个间隔链原子任选通过桥连键连接,以形成 具有3-8个环原子的饱和或者部分或完全不饱和碳环或杂环; B是-C(R4)(R5)-,-OC(R4)(R5)-,-N(R6)C(R4)(R5)-,-N(R6)-,-O-, -S-或-SO2-; R是C3-8环烷基,芳基或杂芳基,它们的每一个可以在一个或多个 位置相互独立地被以下基团所取代:C1-6烷基,C1-6烷氧基,氟-C1-6烷氧基,2,2,2-三氟乙氧基,C3-5炔基氧基,C3-5烯基氧基,二甲氨基 C1-6烷氧基,甲基氨基C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,氟甲基,二氟甲基, 三氟甲基,氟甲基硫基,二氟甲氧基,二氟甲基硫基,三氟甲氧基, 三氟甲基硫基,卤素,羟基,硝基,氰基,三氟甲基磺酰氧基,C1-6烷基磺酰氨基,C2-6烯基,C2-6炔基,C1-6酰基,C1-6烷基羰基-C1-6烷 基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基磺酰氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氧基羰基,C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基,C1-6酰氧基-C1-6烷基,羟基 -C1-6烷基,羟基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C 1 6烷基硫基,羟基-C1-6烷基硫基,杂芳基-C1-6-烷基硫基,芳基-C1-6- 烷基硫基,C1-6烷氧基-C1-6-烷基氨基,N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)-N- 甲氨基,C3-6环烷基-C1-6烷氧基,芳基-C1-6烷氧基,杂环基-C1-6烷氧 基,C3-8环烷基,C3-8环烷基氧基,芳基,芳氧基,芳基硫基,芳基磺 酰基,芳基-C1-6酰基,芳基-C1-6烷基,芳基-C2-6烯基,芳基-C2-6炔 基,杂环基-C1-6烷基,杂环基-C2-6烯基,杂环基-C2-6炔基,杂环基, 杂环基氧基,杂环基硫基,杂环基磺酰基,杂环基氨基,杂环基-C1-6酰基,-N(R2)(R3),-CON(R7)(R8),或者当R是任选取代的C3-8环烷基 时的氧代,其中在C3-8环烷基,芳基或杂芳基上作为取代基或者在C 3 -8环烷基、芳基或杂芳基上作为取代基的一部分的任何环烷基,芳基 和杂环基残基进而可以在一个或多个位置相互独立地被C1-4-烷基, C1 -4-烷氧基,甲烷磺酰氨基,C1-4-烷基硫基,C1-4-烷基磺酰基,C1-4- 酰基,杂环基,杂环基氧基,杂环基硫基,芳氧基,芳基硫基,氟甲 基,三氟甲基,三氟甲氧基,三氟甲基硫基,卤素,羟基,硝基,氰 基,N(R2)(R3),或用于C3-8环烷基和部分或完全饱和的杂环基的氧代 或羟基所取代; R1是(i)具有4-7个环原子的饱和或不饱和的氮杂环或氨基氮杂 环,或者饱和的二氮杂环或氨基二氮杂环,或者具有7-10个环原子 的饱和氨基氮杂双环,氮杂双环或二氮杂双环,该单或双环可以相互 独立地被优选键接于碳原子的C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、氟甲基、三氟 甲基、二氟甲基、氧代、羟甲基或甲氧基甲基或-N(R6)2,或者优选键 接于环氮原子的羟基、2-羟乙基或2-氰基乙基,或者键接于环氮原子 的C1-6-酰基、C1-4-烷氧基羰基或四氢吡喃-2-基在一个或多个位置单 取代或二取代,而且其中饱和的氮杂环可以含有选自氧和硫的其它杂 原子;或(ii)基团-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a); R2和R3彼此独立地是氢,C1-6-烷基,C1-6-酰基,-CON(R7)(R8),芳 基,杂环基,芳基-C1-6-烷基,杂环基-C1-6-烷基,芳基-C1-6-酰基或 杂环基-C1-6-酰基,其中任何芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个 位置彼此独立地被卤素,C1-4-烷基,C1-4-烷氧基,C1-4-烷基硫基, C1 -4-烷基磺酰基,甲烷磺酰氨基,硝基,氰基,羟基,三氟甲基,三氟 甲氧基,三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代;或者R2和R3与它们所键接 的氮原子一起形成具有4-7个环原子和任选含有其它杂原子的饱和 杂环,该环可以被C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,氧代或羟基所取代; R2a和R3a彼此独立地是氢,甲基或乙基,或R2a和R3a与它们所键接 的氮原子一起形成吡咯烷,哌嗪或吗啉环; 彼此独立地以及对各取代碳原子独立的R4和R5是氢或C1-6-烷基; R6是氢或C1-6-烷基; R7和R8彼此独立地是氢,C1-6-烷基,芳基,杂芳基,芳基-C1-4-烷 基或杂芳基-C1-4-烷基,其中芳基和杂芳基残基进而可以相互独立地在 一个或多个位置上被卤素,C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-烷基硫基, C1-6-烷基磺酰基,甲烷磺酰氨基,硝基,氰基,羟基,三氟甲基,三 氟甲氧基,三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代;或者R7和R8与它们所键 接的氮原子一起形成具有4-7个环原子和任选含有其它杂原子的饱 和杂环; n是0或1,和 x是2、3或4; 前提条件是(i)当-A-R是苯氧基或苯基硫基时,那么Ar不是喹喔 啉基或吡啶基,和(ii)当A是亚乙烯基时,那么Ar不是喹喔啉基; 以及它们的药学可接受的盐,水合物,几何异构体,互变异构体, 旋光异构体,N-氧化物和药物前体形式。

2.根据权利要求1的化合物,进一步的条件是,当Ar是任选取代 的苯基、吡啶基或喹喔啉基时,那么A是基团 -Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-,其中各Het独立地选自O、S和N(R6),且 R6如在权利要求1中所定义。
3、根据权利要求1或2的化合物,其中A是C2-8-亚烷基链或具有 至少两个链原子的杂亚烷基链。
4、根据权利要求1的化合物,其中A是通式(II)的基团: 其中 彼此独立地并且对各取代碳原子独立的R9、R10、R11和R12是氢,C1 -4-烷基(优选甲基),三氟甲基或氧代; X是-C(R13)(R14)-,-O-,-S-,-SO2-或-N(R15)-; Y独立地是-C(R16)(R17)-,-O-,-S-,-SO2-或-N(R15)-; Z独立地是-C(R18)(R19)-,-O-,-S-,-SO2-或-N(R15)-; 彼此独立地并且对各取代碳原子独立的R13、R14、R16、R17、R18和R19是氢,C1-4-烷基或三氟甲基或氧代;或者R13、R14、R16、R17、R18和R19中的两个一起表示互连键或者1-5个链碳原子的亚烷基桥连基或2- 5个链原子的杂亚烷基桥连基,以与它们所键接的原子一起形成具有3 -8个环原子的环状结构; R15是氢,C1-4-烷基或C1-6-酰基; o,p,q和r彼此独立地是0-3;和 四根虚线彼此独立地表示任选的碳-碳键; 前提条件是(i)A在开链中不含两个毗连杂原子O或S,和(ii)o, p,q和r总共不多于8。
5、根据权利要求4的化合物,其中A是基团 -Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-,其中各Het独立地选自O、S和N(R6),且 R6如在权利要求1中所定义。
6、根据权利要求5的化合物,其中R6是氢或甲基,优选氢。
7、根据权利要求5或6的化合物,其中A选自基团-O-CH2-CH2-O-, -S-CH2-CH2-O-,-O-CH2-CH2-S-和-O-CH2-CH2-CH2-,优选-O-CH2-CH2-O。
8、根据权利要求7的化合物,其中A是-O-CH2-且R是任选取代的 杂芳基,例如2,3-二氢-1,4-苯并二噁英,3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁 嗪,或2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯,喹啉,苯并呋喃,3,4- 二氢-2H-吡啶并(3,2-b)-1,4-噁嗪。
9、根据权利要求1-8中任一项的化合物,其中R是任选取代的芳 基或杂芳基。
10、根据权利要求9的化合物,其中R是任选取代的苯基,吡啶, 异喹啉,喹啉,喹喔啉,2,3-二氢-1,4-苯并二噁英,苯并噁唑,2,1,3- 苯并噻二唑,香豆素,3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪或喹唑啉,优选取 代的(尤其间位取代)的苯基环,或未取代或取代的吡啶环。
11、根据权利要求1-10中任一项的化合物,其中Ar是任选取代 的吡嗪,喹喔啉,1,2,5-噻二唑或苯基。
12、根据权利要求1-11中任一项的化合物,其中Ar是未取代或 者一或二取代的。
13、根据权利要求1-12中任一项的化合物,其中Ar是未取代的 或者被C1-4-烷基,C1-4-烷氧基,C1-4-烷基硫基,C1-4-烷基磺酰基,氰 基,羟基,C2-4-烯基,C2-4-炔基,三氟甲基,三氟甲基硫基,卤素, 氨基,甲氨基,二甲氨基,乙酰氨基,芳基,芳氧基,芳基硫基,杂 环基,杂环基氧基,杂环基硫基单取代或二取代,其中任何芳基和杂 环基残基进而可以彼此独立地在一个或多个位置上被卤素、甲基、甲 氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、 甲氨基和二甲氨基或乙酰氨基所取代。
14、根据权利要求1-13中任一项的化合物,其中B是-N(R6)-, -O-,-S-或-SO2-,其中R6如在权利要求1中所定义。
15、根据权利要求1的化合物,它具有通式(Ia): 其中: R20和R21彼此独立地是氢,C1-4-烷基,C1-4-烷氧基,C1-4-烷基硫基, C1-4-酰基,C1-4-烷基磺酰基,氰基,硝基,羟基,C2-4-烯基,C2-4-炔 基,三氟甲基,三氟甲氧基,三氟甲基硫基,卤素,氨基,二甲氨基, 甲氨基,乙酰氨基,芳基,芳氧基,芳基硫基,杂环基,杂环基氧基 或杂环基硫基,其中任何芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个位 置上彼此独立地被卤素、甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、硝 基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、二甲氨基或乙酰氨基 取代;或者R20和R21与它们所键接的碳原子一起形成5-或6-元芳族或 杂芳族环,它任选独立地在一个或多个位置被卤素、甲基、甲氧基、 甲基硫基,甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲基硫 基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰氨基所取代; m1和m2彼此独立地是0或1;和 A、B、R、R1和n如在权利要求1中所定义。
16、根据权利要求15的化合物,其中A如在权利要求4中所定义, 优选如在权利要求5中所定义,更优选如在权利要求6中所定义,尤 其如在权利要求7中所定义。
17、根据权利要求15或16的化合物,其中n是0,或n是1和B 是-N(R6)-,-O-,-S-或-SO2-,其中R6如在权利要求1中所定义。
18、根据权利要求15,16或17的化合物,其中R20和R21彼此独立 地是氢、C1-4-烷基(优选甲基)、C1-4-烷氧基(优选甲氧基)、C1-4- 烷基硫基(优选甲硫基)、卤素、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨 基、苯基、苯氧基或苯硫基、其中苯基、苯氧基和苯硫基任选可以在 一个或多个位置(优选一或二取代)上彼此独立地被卤素、甲基、甲 氧基、甲基硫基、氰基、羟基或三氟甲基取代;或者R20和R21与它们 所键接的碳原子一起形成5-或6-元芳族或杂芳族环,该环任选在一个 或多个位置独立地被卤素、甲基、甲氧基、甲基硫基,甲基磺酰基、 硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲基硫基、氨基、甲氨基、二甲 氨基或乙酰氨基所取代。
19、根据权利要求18的化合物,其中R20和R21彼此独立地是氢、 卤素或C1-4-烷基。
20、根据权利要求15-18中任一项的化合物,其中R20和R21与它 们所键接的环原子一起形成环。
21、根据权利要求20的化合物,其中R20和R21与它们所键接的碳 原子一起形成苯,从而形成喹喔啉环,或者一起形成噻吩,从而形成 噻吩并[3,4-b]吡嗪环,任选被卤素一或二取代。
22、根据权利要求15-21中任一项的化合物,其中m是0。
23、根据权利要求1-22中任一项的化合物,其中R1是任选被C 1- 4-烷基,氟甲基,三氟甲基,羟甲基或C1-4-烷氧基甲基,优选C1-4-烷 基取代(优选在碳原子上,尤其在2-位)的哌嗪。
24、根据权利要求1-23中任一项的化合物,其中n是0。
25、根据权利要求4-24中任一项的化合物,其中o是2。
26、根据权利要求4-25中任一项的化合物,其中p是1。
27、根据权利要求4-26中任一项的化合物,其中q是0。
28、根据权利要求4-27中任一项的化合物,其中r是0。
29、根据权利要求4-28中任一项的化合物,其中X、Y和Z中的 至少一个是氧。
30、根据权利要求4-29中任一项的化合物,其中R9-R12是氢。
31、根据权利要求1的化合物,它具有通式(Ib): 其中: X1和Y1独立地是-O-,-S-或-N(R27)-; Ra是如在权利要求1中对R定义的那样任选取代的芳基或杂芳基; R20和R21是如在权利要求11中定义的那样; R22是氢,羟基,C1-4-烷基,C3-4-链烯基,C1-4-酰基,C1-4-烷氧羰 基,2-羟乙基,2-氰基乙基或四氢吡喃-2-基; R23和R24彼此独立地是氢,C1-4-烷基,羟甲基,C1-4-烷氧基甲基或 氟甲基; R25是氢或C1-4-烷基; R26是氢,C1-4-烷基或连接于Ra中与键接Y1的原子相邻的碳原子以 形成5-元或6-元环,该环可以含有另外的杂原子, R27是氢或C1-4-烷基,优选甲基或乙基;和 y和z彼此独立地是1或2。
32、根据权利要求31的化合物,其中R20和R21如在权利要求18- 21中任一项所定义的那样。
33、根据权利要求31或32的化合物,其中X1和Y1均是-O-。
34、根据权利要求31或32的化合物,其中X1是-S-且Y1是-O-。
35、根据权利要求31或32的化合物,其中X1是-O-且Y1是-S-。
36、根据权利要求31或32的化合物,其中X1和Y1均是-S-。
37、根据权利要求31-36中任一项的化合物,其中R22是氢。
38、根据权利要求31-37中任一项的化合物,其中R23是甲基,z 是1且R24是氢,优选是(R)-构型。
39、根据权利要求31-38中任一项的化合物,其中R25是氢和R26是甲基。
40、根据权利要求31-39中任一项的化合物,其中R25是氢。
41、根据权利要求1的化合物,该化合物是: 2-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-[3-(2-羟基乙氧基)苯氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基 醚, 2-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(2,5-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1- 哌嗪基)吡嗪, 2-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪,尤其它的(R)- 对映体, 2-甲基-1-{3-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基]哌嗪,尤其 它的(R)-对映体, 2-(喹唑啉基-8-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(异喹啉基-5-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6,7-二氟喹喔啉, 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并[3,4-b]吡 嗪, 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡 嗪, 2-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌 嗪,尤其它的(R)-对映体, 1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪, 2-甲基-1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基} 哌嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 2-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲 基哌嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡 嗪, 2-甲基-1-[3-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡 嗪基]哌嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 1-(3-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌 嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-(1-哌嗪基)-3-(2-{3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯氧基}乙氧基) 吡嗪, 2-(2-{3-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙氧基]苯氧基}乙氧 基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-3-呋喃基甲氧基)苯氧基]乙氧基} 吡嗪, 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-3-呋喃基氧基)苯氧基]乙氧基}吡 嗪, 1-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙 基}-2-吡咯烷酮, 2-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 2-{[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]甲 基}-苄腈, 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]乙氧 基}-吡嗪, N,N-二甲基-N-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧 基)-苯氧基]-乙基}胺, 7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2- 酮, 1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌 嗪,尤其它的(R)-对映体, 7-异喹啉基·2-{[3-(1-哌嗪基)]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚, 2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺, 或它们的药理学上可接受的盐或溶剂化物。
42、用于人或动物的治疗的根据权利要求1-41中任一项的化合 物。
43、根据权利要求42的化合物,其中治疗是针对5-羟色胺相关性 疾病,尤其5-HT2受体相关性疾病的预防或治疗。
44、根据权利要求43的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病涉及 5-HT2c受体。
45、根据权利要求44的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病选自进 食障碍,尤其肥胖。
46、根据权利要求44的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病选自记 忆障碍。
47、根据权利要求44的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病选自心 境障碍,包括重症抑郁和双相性抑郁,包括轻度和双相性精神障碍二 者,以及季节性情感障碍(SAD)。
48、根据权利要求44的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病选自焦 虑症,包括境遇性焦虑症,广泛性焦虑症,原发性焦虑症,以及继发 性焦虑症。
49、根据权利要求44的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病选自性 功能障碍和泌尿障碍。
50、根据权利要求44的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病是疼痛。
51、根据权利要求44的化合物,其中5-羟色胺相关性疾病是精神 分裂症。
52、根据权利要求1-41中任一项的化合物用于制造治疗或预防 5-羟色胺相关性疾病,尤其5-HT2受体相关性,特别是5-HT2c受体相关 性疾病的药物的用途。
53、根据权利要求52的用途,其中5-羟色胺相关性疾病选自进食 障碍,尤其肥胖,记忆障碍,精神分裂症,心境障碍,焦虑症,疼痛, 性功能障碍和泌尿障碍。
54、药物组合物,包括权利要求1-41中任一项的化合物作为活性 成分以及药理学和药学可接受的载体。
55、用于预防或治疗人或动物中的5-羟色胺相关性,尤其5-HT2受体相关性疾病,特别是5-HT2c受体相关性疾病的方法,所述疾病特 别选自进食障碍,尤其肥胖,记忆障碍,精神分裂症,心境障碍,焦 虑症,疼痛,性功能障碍和泌尿障碍,该方法包括给予患有所述疾病 的患者以有效量的根据权利要求1-41中任一项的化合物。
56、调节5HT2受体功能,尤其5HT2c受体功能的方法,包括使受体 与有效抑制量的根据权利要求1-41中任一项的化合物接触。
57、权利要求1中式(I)化合物的制备方法,该方法包括: a)为制备其中A是经在A中的O、S或N原子键接于Ar,和(i)n =0和R1是饱和氨基氮杂环,氨基二氮杂环,二氮杂环或二氮杂双环 残基,或(ii)n=1,B是-N(R6)-或-N(R6)C(R4)(R5)-,其中R4、R5和R6如在权利要求1中所定义,以及R1是饱和或不饱和氮杂环,或饱和氮 杂双环残基的上述式(I)化合物,使结构式(III)的化合物: 其中Ar如在权利要求1中所定义和Hal是卤素,与化合物R-A′-X′-H或它相应的阴离子反应,其中X′是-O-,-S-或-N(R15)-,A′是其中碳链 可以被一个或多个杂原子中断的C1-8-亚烷基而且它可以具有键接于R 的末端杂原子,所述杂原子选自N、O和S,以及R如在权利要求1中 所定义和R15如在权利要求4中所定义,以生产出式(IV)的化合物: 其中Ar、X′、A′、R和Hal如以上所定义,以及随后使式(IV)的 化合物与适当的胺反应以生产出式(I)的化合物;或者 b)为制备其中n=1,B是氧或硫以及R1是饱和氮杂环或氮杂双环 残基,或基团-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)的式(I)化合物,其中R2、R3、 R4、R5和x如在权利要求1中所定义,使以上式(IV)的化合物与相 应的羟基或巯基取代的氮杂环或氮杂双环化合物,或与化合物HO-R1或HS-R1反应,其中R1是-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a),其中R2、R3、R4、 R5和x如以上所定义,以生产出式(I)的化合物;或者 c)为制备其中A是经在A中的氧或硫原子键接于R的式(I)的化 合物,使式(V)的化合物: 其中Ar、R1、B和n如以上所定义,A″是其中碳链可以被一个或多 个杂原子中断的C1-8-亚烷基并且它可以具有键接于Ar的末端杂原子, 所述杂原子选自N、O和S,以及L是羟基,硫羟基或离去基团,与化 合物R-OH或R-SH反应,其中R如在权利要求1中所定义,以生产出 式(I)的化合物;或者 d)为制备其中A是经在A中的O、S或N原子键接于Ar,以及其 中n=0,或n=1和B是氧、氮、硫或-N(R6)C(R4)(R5)-的式(I)的化合 物,其中R4、R5和R7如在权利要求1中所定义,使以上式(III)的化 合物与适宜的胺,或者适合的羟基或巯基取代的化合物反应以生产出 式(VI)的化合物: 其中Ar、B、R1、Hal和n如在权利要求1中所定义,以及随后使 式(VI)的化合物与化合物R-A′-X′-H或它相应的阴离子反应,其中 X′是-O-,-S-或-N(R15)-,A′是其中碳链可以被一个或多个杂原子中断 的C1-8-亚烷基而且它可以具有键接于R的末端杂原子,所述杂原子选 自N、O和S,以及R如在权利要求1中所定义和R15如在权利要求4 中所定义,以生产出式(I)的化合物; 任选将所得式(I)化合物转变成另一式(I)化合物; 以及如果需要,将所得的外消旋体分离成旋光异构体和/或用有机 或无机酸形成酸加成盐。
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说明书

本发明的领域 本发明涉及新型化合物,包括该化合物的药物组合物,它们的制备 方法,以及该化合物用于制备尤其作用于中枢神经系统的药剂的用途。
本发明的背景 中枢神经系统的许多疾病受肾上腺素能,多巴胺能和5-羟色胺能 神经递质系统的影响。
例如,5-羟色胺已经和在中枢神经系统中发生 的许多疾病和状况有牵连。
涉及5-羟色胺受体的许多药理和遗传实验 紧密围绕食物摄取调节中的5-HT2c受体亚型(Obes.Res.1995,3, 449S-462S)。
5-HT2c受体亚型被转录和表达在与食欲调节相关的下丘 脑结构中。
已经证实,对5-HT2c受体具有一定优先性的非特异性5-HT2c受体激动剂间氯苯基哌嗪(mCPP)引起了表达正常5-HT2c受体的小鼠体 重下降,而该化合物在表达5-HT2c受体的突变非活性形式的小鼠中缺 乏活性(Nature 1995,374,542-546)。
在最近的临床研究中,在肥 胖受治疗者中用mCPP治疗2周后获得了轻微但持久的体重减轻 (Psychopharmacology 1997,133,309-312)。
也已经从用其它“5- 羟色胺能”剂的临床研究中报道了体重减轻(参见例如Idrugs 1998, 1,456-470)。
例如,在受控研究中5-HT再吸收抑制剂氟西汀和5-HT 释放剂/再吸收抑制剂右芬氟拉明已经表现了体重减轻。
然而,增加 5-羟色胺能传递的目前可获得的药物对体重似乎具有仅中等的和在某 些情况下短暂的效果。
5-HT2c受体亚型已经表明在CNS疾病如抑郁症和焦虑症中有关联 (Exp.Opin.Invest.Drugs 1998,7,1587-1599;Idrugs,1999,2, 109-120)。
5-HT2c受体亚型已经进一步被表明和泌尿系疾病如尿失禁有关系 (Idrugs,1999,2,109-120)。
对5-HT2c受体具有选择性效果的化合物因此在治疗象上述那些的 疾病中具有治疗潜力。
当然,选择性也减少了由其它5-羟色胺受体介 导的不良作用的潜在性。
信息公开 US-A-3,253,989公开了mCPP作为减食欲剂的用途。
EP-A1-863136公开了氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物,它们是具有抗 抑郁活性的选择性5-HT2c受体激动剂,并能够用于治疗或预防5-羟色 胺相关性疾病,包括进食障碍和焦虑症。
EP-A-657426公开了对5-HT2c受体具有活性的三环吡咯衍生物, 尤其能够用于治疗进食障碍。
EP-A-655440公开了对5-HT2c受体具有活性的1-氨基乙基吲哚, 可以用于治疗进食障碍。
EP-A-572863公开了对5-HT2c受体具有活性的吡嗪并吲哚,它可 以用于治疗进食障碍。
J.Med.Chem.1978,21,536-542和US-A-4,081,542公开了具 有拟中枢5-羟色胺活性的系列哌嗪基吡嗪。
J.Med.Chem.1981,24,93-101公开了具有拟中枢5-羟色胺活 性的系列哌嗪基喹喔啉。
WO00/12475公开了作为5-HT2b和/或5-HT2c受体配体的二氢吲哚 衍生物,尤其可用于治疗肥胖病。
WO00/12510公开了作为5-HT2c受体激动剂的吡咯并吲哚,吡啶并 吲哚和吖庚因并吲哚(azepinoindoles),尤其可用于治疗肥胖病。
WO00/12482公开了作为选择性、直接活性5-HT2c受体配体,优选 5-HT2c受体激动剂的吲唑衍生物,尤其可用作抗肥胖剂。
WO00/12502公开了作为5-HT2c受体激动剂的吡咯并喹啉,尤其可 用作抗肥胖剂。
WO00/12475公开了作为5-HT2b和/或5-HT2c受体配体的二氢吲哚 衍生物,尤其可用于治疗肥胖。
GB-B-1,457,005公开了1-哌嗪基-2-[2-(苯基)乙烯基]-喹喔啉衍 生物,这些衍生物表现了抗炎症活性。
Chem.Pharm.Bull.1993,41(10)1832-1841公开了5-HT3拮抗剂, 包括2-(4-甲基-1-哌嗪)-4-苯氧基喹喔啉。
GB-B-1,440,722公开了具有抗抑郁药物活性的2-(1’-哌嗪基)-喹 喔啉化合物。
WO96/11920公开了CNS-活性吡啶基脲衍生物。
WO95/01976公开了可有效作为5-HT2c拮抗剂和在治疗CNS疾病中 具有潜在应用的二氢吲哚衍生物。
WO97/14689公开了芳基-哌嗪环胺衍生物,它们是选择性5-HT1d受体拮抗剂。
WO98/42692公开了从环胺衍生的哌嗪,它们是人5-HT1a,5-HT1d和 5-HT1b受体的选择性拮抗剂。
GB-B-1,465,946公开了取代的哒嗪基、嘧啶基和吡啶基化合物, 它们可有效作为β-受体阻断剂。
EP-A-711757公开了[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基氨基]-吡啶,嘧 啶和苯衍生物作为α-肾上腺素受体拮抗剂。
WO99/03833公开了芳基-哌嗪衍生物,它们是5-HT2拮抗剂和5-HT1a受体激动剂,因此可用作精神神经病的治疗药物或预防药物。
WO96/02525公开了具有5-HT受体拮抗活性的芳基-哌嗪衍生的 piperazide衍生物。
WO99/58490公开了芳基-氢化萘(hydronaphthalen)-烷胺 (alkanamines),可以在生物体中发生5-羟色胺能5-HT2c受体的部分 或全部阻断。
本发明的概述 根据本发明,已经开发了一类新型化合物,这类化合物结合5-HT2c受体(激动剂和拮抗剂),因此能够用于治疗5-羟色胺相关性疾病。
在一个方面,本发明提供了通式(I)的新型化合物: 其中Ar是芳基或杂芳基,它可以在一个或多个位置彼此独立地被 C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,C1-6酰基,C1-6烷基磺酰基,氰 基,硝基,羟基,C2-6烯基,C2-6炔基,氟甲基,二氟甲基,三氟甲基, 二氟甲氧基,三氟甲氧基,二氟甲基硫基,三氟甲基硫基,卤素, -N(R2)(R3),芳基,芳氧基,芳硫基,芳基-C1-4烷基,芳基-C2-4烯基, 芳基-C2-4炔基,杂环基,杂环基氧基,杂环基硫基或杂环基-C1-4烷基 取代,其中在芳基或杂芳基上的作为取代基或取代基的一部分的任意 芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个位置互相独立地被卤素, C1- 6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,C1-6酰基,C1-6烷基磺酰基,硝基, 三氟甲基,三氟甲基硫基,氰基,羟基,氨基,C1-6烷基氨基,二( C1 -6烷基)氨基或C1-6酰基氨基取代; A是(i)-O-,-S-,-SO2-或-NH-;(ii)C1-4烷基取代的氮原子, 或(iii)C1-8亚烷基链或具有2-8个链原子的杂亚烷基链,它任选含 有一个或多个不饱和度,其中C1-8亚烷基和杂亚烷基可以独立地在一 个或多个位置被C1-4烷基或氧取代,而且其中在C1-8亚烷基或杂亚烷 基中的两个毗连或间隔链原子任选通过具有1-5个链碳原子的亚烷 基桥连基或具有2-5个链原子的杂亚烷基桥连基连接,或者在C1-8亚烷基或杂亚烷基中的两个间隔链原子任选通过桥连键连接以形成具 有3-8个环原子的饱和或者部分或完全不饱和碳环或杂环; B是-C(R4)(R5)-,-OC(R4)(R5)-,-N(R6)C(R4)(R5)-,-N(R6)-,-O-, -S-或-SO2-; R是C3-8环烷基,芳基或杂芳基,它们中的每一个可以在一个或多 个位置相互独立地被以下基团所取代:C1-6烷基,C1-6烷氧基,氟-C 1- 6烷氧基,2,2,2-三氟乙氧基,C3-5炔基氧基,C3-5烯基氧基,二甲氨 基C1-6烷氧基,甲基氨基C1-6烷氧基,C1-6烷基硫基,氟甲基,二氟甲 基,三氟甲基,氟甲基硫基,二氟甲氧基,二氟甲基硫基,三氟甲氧 基,三氟甲基硫基,卤素,羟基,硝基,氰基,三氟甲基磺酰氧基, C1-6烷基磺酰氨基,C2-6烯基,C2-6炔基,C1-6酰基,C1-6烷基羰基-C 1- 6烷基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基磺酰氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷基,C 1-6烷氧基羰基,C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基,C1-6酰氧基-C1-6烷基,羟基 -C1-6烷基,羟基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C 1-6烷基硫基,羟基-C1-6烷基硫基,杂芳基-C1-6-烷基硫基,芳基-C1-6- 烷基硫基,C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基,N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)-N- 甲氨基,C3-6环烷基-C1-6烷氧基,芳基-C1-6烷氧基,杂环基-C1-6烷氧 基,C3-8环烷基,C3-8环烷基氧基,芳基,芳氧基,芳基硫基,芳基磺 酰基,芳基-C1-6酰基,芳基-C1-6烷基,芳基-C2-6烯基,芳基-C2-6炔 基,杂环基-C1-6烷基,杂环基-C2-6烯基,杂环基-C2-6炔基,杂环基, 杂环基氧基,杂环基硫基,杂环基磺酰基,杂环基氨基,杂环基-C1-6酰基,-N(R2)(R3),-CON(R7)(R8),或者当R是任选取代的C3-8环烷基 时的氧代,其中在C3-8环烷基,芳基或杂芳基上作为取代基的任何环 烷基,芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个位置相互独立地被C 1-4-烷基,C1-4-烷氧基,甲烷磺酰氨基,C1-4-烷基硫基,C1-4-烷基磺酰 基,C1-4-酰基,杂环基,杂环基氧基,杂环基硫基,芳氧基,芳基硫 基,氟甲基,三氟甲基,三氟甲氧基,三氟甲基硫基,卤素,羟基, 硝基,氰基,N(R2)(R3),或用于C3-8环烷基和部分或完全饱和的杂环 基的氧代或羟基所取代; R1是(i)具有4-7个环原子的饱和或不饱和的氮杂环或氨基氮杂 环,或者饱和的二氮杂环或氨基二氮杂环,或者具有7-10个环原子 的饱和氨基氮杂双环,氮杂双环或二氮杂双环,该单或双环可以相互 独立地被优选键接于碳原子的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟甲基、三氟 甲基、二氟甲基、羟甲基或甲氧基甲基或-N(R6)2,或者优选键接于环 氮原子的羟基、2-羟乙基或2-氰基乙基,或者键接于环氮原子的C1-6- 酰基、C1-4-烷氧基羰基或四氢吡喃-2-基在一个或多个位置单取代或二 取代,而且其中饱和的氮杂环可以含有选自氧和硫的其它杂原子;或 (ii)基团-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a); R2和R3彼此独立地是氢,C1-6-烷基,C1-6-酰基,-CON(R7)(R8),芳 基,杂环基,芳基-C1-6-烷基,杂环基-C1-6-烷基,芳基-C1-6-酰基或 杂环基-C1-6-酰基,其中任何芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个 位置彼此独立地被卤素,C1-4-烷基,C1-4-烷氧基,C1-4-烷基硫基,C 1-4-烷基磺酰基,甲烷磺酰氨基,硝基,氰基,羟基,三氟甲基,三氟 甲氧基,三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代;或者R2和R3与它们所键接 的氮原子一起形成具有4-7个环原子和任选含有其它杂原子的饱和 杂环,该环可以被C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,氧代或羟基所取代; R2a和R3a彼此独立地是氢,甲基或乙基,或R2a和R3a与它们所键接 的氮原子一起形成吡咯烷,哌嗪,吗啉,硫代吗啉或哌啶环; 彼此独立地以及对各取代碳原子独立的R4和R5是氢或C1-6-烷基; R6是氢或C1-6-烷基; R7和R8彼此独立地是氢,C1-6-烷基,芳基,杂芳基,芳基-C1-4-烷 基或杂芳基-C1-4-烷基,其中芳基和杂芳基残基进而可以相互独立地在 一个或多个位置上被卤素,C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-烷基硫基, C1-6-烷基磺酰基,甲烷磺酰氨基,硝基,氰基,羟基,三氟甲基,三 氟甲氧基,三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代;或者R7和R8与它们所键 接的氮原子一起形成具有4-7个环原子和任选含有其它杂原子的饱 和杂环; n是0或1,和 x是2、3或4; 前提条件是(i)当-A-R是苯氧基或苯基硫基时,那么Ar不是喹喔 啉基或吡啶基,和(ii)当A是亚乙烯基时,那么Ar不是喹喔啉基; 以及它们的药学可接受的盐,水合物,几何异构体,互变异构体, 旋光异构体,N-氧化物和药物前体形式。
有限一组的本发明化合物包括如以上所定义的式(I)的化合物, 但进一步的条件是,当Ar是任选取代的苯基、吡啶基或喹喔啉基时, 那么A是基团-Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-,其中各Het独立地选自O、S和N(R6),和R6如上所定义。
如果结构式(I)的化合物能够是旋光异构体的形式,本发明本身 包括外消旋混合物以及单个对映体。
如果结构式(I)的化合物含有可以互变异构形式存在的基团,本 发明包括化合物的互变异构形式以及它们的混合物,例如2-羟基吡啶 和它的互变异构体1H-2-吡啶酮。
如果结构式(I)的化合物能够以几何异构体的形式存在,本发明 包括几何异构体以及它们的混合物。
在另一方面,本发明提供了用于治疗的根据以上结构式(I)的化 合物。
本发明的还另一个方面提供了药物组合物,它包括作为活性成分的 根据以上结构式(I)的化合物,优选和药学可接受的载体,以及如果 需要的其它药理学活性剂。
在又一个方面,本发明提供了用于治疗患有5-羟色胺相关性疾病, 尤其5-HT2受体相关性疾病,特别是进食障碍,更特别是肥胖;记忆 障碍,精神分裂症,心境障碍,焦虑症,疼痛,性功能障碍和泌尿障 碍的人或动物患者的方法。
本发明的另一个方面提供了根据以上结构式(I)的化合物用于制 造治疗5-羟色胺相关性疾病,尤其5-HT2受体相关性疾病,特别是进 食障碍,更特别是肥胖;记忆障碍;精神分裂症,心境障碍,焦虑症, 疼痛,性机能障碍和泌尿障碍的药物的用途。
本发明的仍一个方面提供了根据以上结构式(I)的化合物的制备 方法。
本发明的详细描述 首先将解释在具有通式(I)的化合物的以上定义中单独或结合使 用的各种术语。
“杂原子”是指氮、氧、硫,以及在杂环(包括杂芳族以及饱和和 部分饱和的杂环)中还包括硒。
术语“芳基”意欲包括具有6-10环碳原子的芳族环(单环或双 环),如苯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基(取代可以发生在任意环上)。
术语“杂芳基”是指具有5-14,优选5-10个环原子(单环或 双环)的单环、双或三环芳族环体系(仅需要一个环是芳族,以及取 代可以发生在任意环上),其中一个或多个环原子是非碳原子,如氮、 硫、氧和硒。
这种杂芳基的实例是吡咯,咪唑,噻吩,呋喃,噻唑, 异噻唑,噻二唑,噁唑,异噁唑,噁二唑,吡啶,吡嗪,嘧啶,哒嗪, 吡唑,三唑,四唑,苯并二氢吡喃,异苯并二氢吡喃,香豆素,喹啉, 喹喔啉,异喹啉,酞嗪,噌啉,喹唑啉,吲哚,异吲哚,二氢吲哚, 异二氢吲哚,苯并噻吩,苯并呋喃,2,3-二氢苯并呋喃,异苯并呋喃, 苯并噁唑,2,1,3-苯并噁二唑,苯并噻唑,2,1,3-苯并噻二唑,2,1,3- 苯并硒二唑,苯并咪唑,吲唑,2,3-二氢-1,4-苯并二噁英,2,3-二氢 化茚,1,3-苯并间二氧杂环戊烯,1,2,3,4-四氢喹啉,3,4-二氢 -2H-1,4-苯并噁嗪,1,5-二氮杂萘,1,8-二氮杂萘,吖啶,吩嗪 (fenazine),夹氧蒽,3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪,和2,3- 二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯(benzoxathiine)。
杂芳基环可以通过 它的碳或氮原子连接于结构式(I)中的二价基团A。
如果双或三环是 取代的,它可以在任意环上取代。
术语“杂亚烷基”是指在一个或两个端部含有末端杂原子和/或含 有选自N、O和S的一个或多个碳链中断杂原子的亚烷基。
杂原子的数 目是至少一个,通常1-3个,尤其1或2个。
当杂亚烷基是取代的时, 它通常在碳原子上被C1-4-烷基或酮基所取代,但它可以替而代之或另 外在氮上被C1-4-烷基或在硫原子上被酮基(S=O或O=S=O)取代,如果 存在的话。
术语“杂环基”意欲包括完全不饱和(即芳族)以及具有4-14, 优选4-10个环原子的部分和完全饱和的单、二和三环,并含有选自 氧、硫和氮的一个或多个杂原子,例如上述的杂芳基以及它们相应的 部分饱和或完全饱和的杂环。
示例性饱和杂环是氮杂环丁烷,吡咯烷, 哌啶,哌嗪,吗啉和硫代吗啉。
C1-6-烷基,它可以是直链或支化的,优选是C1-4-烷基。
示例性烷 基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基、己基和异己基。
C1-6-烷氧基,它可以是直链或支化的,优选是C1-4-烷氧基。
示例 性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。
C2-6-烯基,它可以是直链或支化的,优选是C2-4-烯基,例如1-丙 烯基,2-丙烯基,乙烯基。
C2-6-炔基,它可以是直链或支化的,优选是C2-4-炔基,例如炔丙 基,乙炔基。
C3-8-环烷基优选是C4-7-环烷基。
示例性环烷基包括环丙基,环丁 基,环戊基,环己基,环庚基和环辛基。
C1-6-酰基可以是饱和或不饱和的,优选是C1-4-酰基。
示例性酰基 包括甲酰基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,异丁酰基,戊酰基,异戊酰 基,丁烯酰基(例如3-丁烯酰基),己烯酰基(例如5-己烯酰基)。
C1-8-亚烷基(其中1-8是链碳原子的数目)和具有2-8个链原子 的杂亚烷基,可以含有一个或多个不饱和度(双和/或三键),分别优 选是C1-4亚烷基和2-4个链原子的杂亚烷基。
示例性亚烷基包括亚甲 基,亚乙基,亚丙基,亚丁基和它们的异构体(例如1,3-亚丁基,2- 甲基-1,3-亚丙基)。
示例性杂亚烷基包括氧亚甲基(和亚甲基氧基), 氧化乙烯基(和乙烯氧基),氧化丙烯基(和丙烯氧基),氧化丁烯 基(和丁烯氧基),亚乙基二氧基,亚丙基二氧基,亚丁基二氧基, 氧化烯丙基(和丙烯氧基)等。
示例性烷基取代的杂亚烷基是甲基亚 乙基二氧基。
羟基-C1-6-烷基可以是直链或支化的。
示例性羟基烷基包括羟甲基, 1-羟乙基,2-羟乙基,2-羟丙基,3-羟丙基,2-羟丁基,3-羟丁基, 4-羟丁基。
示例性芳基-C1-6-酰基包括苯甲酰基,1-萘甲酰基,2-萘甲酰基, 肉桂酰基和苯基乙酰基。
示例性C1-6-烷基羰基-C1-6-烷基包括2-氧代丁基。
示例性C1-6-烷氧基-C1-6-烷基包括2-乙氧基乙基。
示例性C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基包括乙氧基羰基丁基。
示例性C1-6-酰氧基-C1-6-烷基包括丙酰基氧基丙基。
示例性饱和和不饱和(部分和完全)氮杂环和饱和氮杂双环包括氮 杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,吗啉,六氢吖庚因,四氢吡啶,吡啶和1- 氮杂双环[2.2.2]辛烷。
当n=0时,氮杂环和氮杂双环经环碳原子偶 联。
示例性饱和和不饱和氨基氮杂环包括氨基哌啶(例如4-氨基哌 啶),氨基氮杂环丁烷(例如3-氨基氮杂环丁烷),氨基吡咯烷(例 如3-氨基吡咯烷)和氨基吡啶(例如4-氨基吡啶)。
氨基氮杂环优选 经氮杂氮原子或氨基氮原子偶联到结构式(I)中的B或Ar上。
饱和 氨基氮杂环的实例是3-氨基氮杂双环[2.2.2]辛烷,和优选经3-氨基 氮原子偶联。
饱和氨基二氮杂环的实例是1-氨基哌嗪,和优选经4-氮杂氮原子 或1-氨基氮原子进行偶联。
示例性饱和二氮杂双环包括哌嗪和高哌嗪,和二氮杂环的实例是二 氮杂双环[2.2.1]庚烷。
二氮杂环和二氮杂双环优选经环氮中的一个偶 联。
基团-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)优选经杂原子连接于结构式(I)中的 Ar(即,当n=1和B是氧、氮或硫时)。
如由关于取代基R4和R5的表述“对各取代碳原子而言独立地”所 表示的那样,在链-[C(R4)(R5)]x-中的各单个碳原子与相邻的碳原子比 较,可以是不同取代的。
其中x=3的示例性链,可以解释这是 -CH(CH3)-CH2-C(CH3)(CH3)-。
卤素包括氟,氯、溴和碘。
在以上关于芳基、杂芳基和杂环基残基可以是取代的阐述中,这适 用于芳基、杂芳基和杂环基本身以及适用于含有芳基、杂芳基或杂环 基残基的任何结合基团,如芳基-C1-6-酰基,杂芳基-C2-4-烯基,杂环 基硫基等。
术语“N-氧化物”是指一个或多个氮原子,当存在于化合物中时, 是N-氧化物形式(N→O)。
术语“药物前体形式”意思是药理学可接受的衍生物,如酯或酰 胺,该衍生物在体内被生物转化以形成活性药物。
可以参考Goodman 和Gilman’s,The Pharmacological basis of Therapeutics,8thed., McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”, p.13-15。
“药学可接受的”意思是在制备药物组合物中有用的物质,一般 是安全,无毒和既没有生物作用,也没有其它不良作用,包括可用于 兽医用途以及人药物用途的物质。
“药学可接受的盐”是指如以上所定义的药学可接受的盐,它具 有所需的药理学活性。
这种盐包括用有机和无机酸,如氯化氢,溴化 氢,碘化氢,硫酸,磷酸,乙酸,乙醇酸,马来酸,丙二酸,草酸, 甲苯磺酸,甲磺酸,三氟乙酸,富马酸,丁二酸,酒石酸,柠檬酸, 苯甲酸,抗坏血酸等形成的酸加成盐。
在结构式I中的“A”优选是C2-8-亚烷基链或具有至少两个链原 子的杂亚烷基链。
最优选的是,在结构式I中的“A”是通式(II)的二价基团: 其中 彼此独立地和对各取代碳原子独立的R9、R10、R11和R12是氢,C1-4- 烷基,三氟甲基或氧代; X是-C(R13)(R14)-,-O-,-S-,-SO2-或-N(R15)-; Y独立地是-C(R16)(R17)-,-O-,-S-,-SO2-或-N(R15)-; Z独立地是-C(R18)(R19)-,-O-,-S-,-SO2-或-N(R15)-; 彼此独立地和对各取代碳原子独立的R13、R14、R16、R17、R18和R19是氢,C1-6-烷基或三氟甲基或氧代;或者R13、R14、R16、R17、R18和R19中的两个一起表示互连键或者1-5个链碳原子的亚烷基桥连基或2- 5个链原子的杂亚烷基桥连基,以与它们所键接的原子一起形成具有3 -8个环原子的环状结构。
R15是氢,C1-4-烷基或C1-6-酰基; o,p,q和r彼此独立地是0-3;和 四根虚线彼此独立地表示任选的碳-碳键; 前提条件是(i)A在开链中不含两个毗连杂原子O或S,和(ii)o, p,q和r总共不多于8。
表述“对各取代碳原子独立”意思是,如果在结构式(II)中整 数o和/或q是2或3,所述各碳原子可以是不同取代的。
因此,在R9和R10的情况下,例如,如果o是2或3,对于这两个或三个碳原子的 每一个来说,可以不取决于在另两个或三个碳原子上的R9和R10的含义 来选择R9和R10的含义。
例如,当o=2,是经单键偶联到X,以及R9和R10独立地选自氢和甲基时,那么例如在第一个碳上的R9可以是氢和 R10是甲基,以及在第二个碳原子上的R9和R10可以都是氢,即基团1- 甲基亚乙基。
如果在第一个碳原子上的R9和R10是氢,和在第二个碳原 子上的R9是氢和R10是甲基,获得了基团2-甲基亚乙基。
当R9和R10独立地选自例如氢,甲基和氧代时,对于o=3的示例性基团是2-氧 代-1,3-丁烷二基,1-氧代-2-甲基-1,3-丙烷二基,1-氧代-1,3-丁烷 二基和1-氧代-2-甲基-1,3-丁烷二基。
相应的情况当然也适用于在结 构式(II)中的Y和Z,当Y和Z不是-O-或-S-,和整数p和r分别 是2或3时。
当结构式(II)含有碳-碳双键和/或三键时,在各参与碳原子上的 一个或两个取代基当然被省略(对于双键:分别为R9和R13和/或R11和R16;和对于三键:分别为R9、R10、R13和R14以及R11、R12、R16和R17)。
在优选的实施方案中,在结构式(I)中的A是基团 -Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-,其中各Het独立地选自O、S和N(R6),和 R6如上所定义,优选氢或甲基,尤其氢。
目前最优选的基团A是-O-CH2-CH2-O-。
其它优选的基团A包括 -S-CH2-CH2-O-,-O-CH2-CH2-S-和-O-CH2-CH2-CH2-。
在另一个优选实施方案中,A是-O-CH2-和R是任选取代的杂芳基, 例如2,3-二氢-1,4-苯并二噁英,3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,2,3- 二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯,喹啉,苯并呋喃,3,4-二氢-2H-吡啶 并(3,2-b)-1,4-噁嗪。
在结构式(I)中的R优选是任选取代的芳基或杂芳基。
当R是芳 基时,它优选是苯基,该苯基是取代或未取代的,优选是取代的。
当 R是取代的苯基时,它优选是在间位取代。
当R是杂芳基时,它优选 选自吡啶,异喹啉,喹啉,喹喔啉,2,3-二氢-1,4-苯并二噁英,苯并 噁唑,2,1,3-苯并噻二唑,香豆素,3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪和喹 唑啉。
尤其R是取代的(尤其间位取代的)苯环,或者未取代或取代 的吡啶环。
在结构式(I)中的Ar优选是未取代或取代的吡嗪,喹喔啉,1,2,5- 噻二唑,吡啶基或苯基。
当Ar是取代的时,它通常是单或(独立)二取代的。
优选的在Ar 上的取代基选自C1-4-烷基,C1-4-烷氧基,C1-4-烷基硫基,C1-4-烷基磺 酰基,氰基,羟基,C2-4-烯基,C2-4-炔基,三氟甲基,三氟甲基硫基, 卤素,氨基,甲氨基,二甲氨基,乙酰胺基,芳基,芳氧基,芳基硫 基,杂环基,杂环基氧基,杂环基硫基,其中任何芳基和杂环基残基 进而可以彼此独立地在一个或多个位置上被卤素、甲基、甲氧基、甲 硫基、甲基磺酰基、硝基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲氨基和 二甲氨基或乙酰胺基取代。
在结构式(I)中的R1优选是饱和二氮杂环,尤其哌嗪,未取代或 被C1-4-烷基取代,例如尤其被甲基(在任意位置)单取代。
在结构式(I)中的整数n优选是0。
当n=1时,B优选是-N(R6)-, -O-,-S-或-SO2-,其中R6如以上所定义。
在结构式(II)中的整数o优选是2。
在结构式(II)中的整数p优选是1。
在结构式(II)中的整数q优选是0。
在结构式(II)中的整数r优选是0。
X、Y和Z优选是氧。
R9-R12优选是氢。
在结构式I化合物的优选亚族中,Ar是吡嗪环,即结构式(Ia) 的化合物: 其中 R20和R21彼此独立地是氢,C1-4-烷基,C1-4-烷氧基,C1-4-烷基硫基, C1-4-酰基,C1-4-烷基磺酰基,氰基,硝基,羟基,C2-4-烯基,C2-4-炔 基,三氟甲基,三氟甲氧基,三氟甲基硫基,卤素,氨基,二甲氨基, 甲氨基,乙酰氨基,芳基,芳氧基,芳基硫基,杂环基,杂环基氧基 或杂环基硫基,其中任何芳基和杂环基残基进而可以在一个或多个位 置上彼此独立地被卤素、甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基磺酰基、硝 基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、二甲氨基或乙酰氨基 取代;或者R20和R21与它们所键接的碳原子一起形成5-或6-元芳族或 杂芳族环,它任选独立地在一个或多个位置被卤素、甲基、甲氧基、 甲基硫基,甲基磺酰基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲基硫 基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰氨基所取代; m1和m2彼此独立地是0或1;和 A、B、R、R1和n如以上所定义。
当在结构式(Ia)中的R20和R21与吡嗪环碳一起形成5或6元芳族 或杂芳族环时,这种环例如可以选自上述芳基和杂芳基环。
R20和R21优选(独立地)是氢,卤素或甲基。
当R20和R21与它们所 键接的环碳一起形成环时,这种环优选是苯(以产生喹喔啉)或噻吩 (以产生噻吩并[3,4-b]吡嗪)。
当取代时,该环优选是单或(独立) 二取代的,如被卤素或甲基。
整数m1和m2优选都是0(即,吡嗪氮不是氧化形式)。
结构式(Ia)化合物的亚族包括结构式(Ib)的化合物: 其中: X1和Y1独立地是-O-,-S-和-N(R27)-; Ra是如在权利要求1中对R定义的那样任选取代的芳基或杂芳基; R20和R21是如在权利要求11中定义的那样; R22是氢,羟基,C1-4-烷基,C3-4-链烯基,C1-4-酰基,C1-4-烷氧羰 基,2-羟乙基,2-氰基乙基或四氢吡喃-2-基; R23和R24彼此独立地是是氢,C1-4-烷基,羟甲基,C1-4-烷氧基甲基 或氟甲基; R25是氢或C1-4-烷基; R26是氢,C1-4-烷基或连接于Ra中与键接于Y1的原子相邻的碳原子 以形成(与它所键接的碳原子、Y1和在Ra中的两个原子一起)5-元或 6-元环,该环可以含有另外的杂原子, R27是氢或C1-4-烷基,优选甲基或乙基;和 y和z彼此独立地是1或2。
当R26连接于Ra时所形成的示例环体系是2,3-二氢-1,4-苯并二噁 英,3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯 和苯并呋喃。
在结构式(Ib)中,R22优选是氢,以及R23和R24优选是C1-4-烷基, 尤其甲基,或氢。
尤其,R23是甲基(尤其在哌嗪环的2-位上;和优选 在手性碳原子上具有(R)-构型),z是1和R24是氢。
当R23或R24不是 氢以及y和z中的至少一个是2,或者y和z均是1时,那么R23或R24分别可以是在相同或不同的碳原子上。
R25优选是氢。
目前优选的以上通式(I)的化合物是: 2-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-[3-(2-羟基乙氧基)苯氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基 醚, 2-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(2,5-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1- 哌嗪基)吡嗪, 2-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪,尤其它的(R)- 对映体, 2-甲基-1-{3-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基]哌嗪,尤其 它的(R)-对映体, 2-(喹唑啉基-8-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-(异喹啉基-5-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6,7-二氟喹喔啉, 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并[3,4-b]吡 嗪, 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡 嗪, 2-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌 嗪,尤其它的(R)-对映体, 1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪, 2-甲基-1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基} 哌嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 2-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲 基哌嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡 嗪, 2-甲基-1-[3-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡 嗪基]哌嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 1-(3-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌 嗪,尤其它的(R)-对映体, 2-(1-哌嗪基)-3-(2-{3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯氧基}乙氧基) 吡嗪, 2-(2-{3-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙氧基]苯氧基}乙氧 基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-3-呋喃基甲氧基)苯氧基]乙氧基} 吡嗪, 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-3-呋喃基氧基)苯氧基]乙氧基}吡 嗪, 1-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙 基}-2-吡咯烷酮, 2-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 2-{[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]甲 基}-苄腈, 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]乙氧 基}-吡嗪, N,N-二甲基-N-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧 基)-苯氧基]-乙基}胺, 7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2- 酮, 1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌 嗪,尤其它的(R)-对映体, 7-异喹啉基·2-{[3-(1-哌嗪基)]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚, 2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺, 以及它们药理学上可接受的盐和溶剂化物。
如上所述,本发明的化合物可用于治疗(包括预防性治疗)人类或 动物(包括例如宠物)中的5-羟色胺相关性疾病,尤其5-HT2受体相 关性疾病,如进食障碍,尤其肥胖;记忆障碍,如Alzheimer病;精 神分裂症;心境障碍,包括但不限于重症抑郁和双相性抑郁,包括轻 度和躁狂双相性精神障碍二者,季节性情感障碍(SAD);焦虑症,包 括境遇性焦虑症,广泛性焦虑症,原发性焦虑症(恐慌症,恐怖症, 强迫症和创伤后应激症),以及继发性焦虑症(例如与物质滥用相关 的焦虑症);疼痛;性功能障碍;和泌尿障碍,如尿失禁。
标记形式,例如同位素标记的本发明的化合物可以用作诊断试剂。
可以通过普通方法或与普通方法类似,和尤其根据以下方法或与以 下方法类似地制备上述通式(I)的化合物。
方法A: 其中A是由在A中的O、S或N原子键接于Ar,和(i)n=0和R1是 饱和氨基氮杂环,氨基二氮杂环,二氮杂环或二氮杂双环残基,或(ii)n =1,B是-N(R6)-或-N(R6)C(R4)(R5)-,其中R4、R5和R6如以上所定义, 以及R1是饱和或不饱和氮杂环,或饱和氮杂双环残基的上述结构式(I) 的化合物通过以下步骤来制备:使结构式(III)的化合物: 其中Ar如以上所定义和Hal是卤素,与化合物R-A′-X′-H或它相应 的阴离子反应,其中X′是-O-,-S-或-N(R15)-,A′是其中碳链可以被一 个或多个杂原子中断的C1-8-亚烷基而且它可以具有键接于R的末端杂 原子,所述杂原子选自N、O和S,以及R和R15如以上所定义,以生 产出结构式(IV)的化合物: 其中Ar、X′、A′、R和Hal如以上所定义。
通过用碱,如三乙基胺, 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,K2CO3,NaOH,NaH,KO-t-Bu, 二异丙基氨基化锂或类似物处理,可以使化合物R-A′-X′-H完全或部分 转化成它相应的阴离子。
反应在0-200℃下在溶剂,如二噁烷,四氢 呋喃或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行1-24小时。
在0-200℃下 和任选在碱,如K2CO3,Na2CO3,Cs2CO3,NaOH,三乙胺,吡啶或类似物 的存在下,结构式(IV)的化合物与1-10摩尔当量的适宜的胺在溶 剂如乙腈,二噁烷,四氢呋喃,正丁醇,DMF,或者在溶剂混合物如 DMF/二噁烷中反应1-24小时,以产生结构式(I)的化合物。
示例性胺具有以下结构式: 其中R23、R24、y和z如以上所定义,和Z具有在上述结构式(Ib) 中对R22所定义的含义,或者是适合的保护基,如叔丁氧羰基,三苯甲 基或苄基。
方法B: 通过使以上结构式(IV)的化合物与相应的羟基或巯基取代的氮杂 环或氮杂双环化合物,或与化合物HO-R1或HS-R1反应,其中R1是 -[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a),来制备其中n=1,B是氧,硫以及R1是饱和 氮杂环或氮杂双环残基,或基团-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)的结构式(I) 的化合物,其中R2、R3、R4、R5和x如以上所定义。
示例性羟基和巯基 取代的化合物具有以下结构: 其中Z如以上所定义。
反应在溶剂,如甲苯、DMF或二噁烷中,在碱,如1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯,KOH,KO-t-Bu,NaH或类似物的存在下,在0 -200℃下进行1-24小时。
方法C: 其中A是由在A中的氧或硫原子键接于R的结构式(I)的化合物 通过以下步骤来制备:使结构式(V)的化合物: 其中Ar、R1、B和n如以上所定义,A″是其中碳链可以被一个或多 个杂原子中断的C1-8-亚烷基而且它可以具有键接于Ar的末端杂原子, 所述杂原子选自N、O和S,以及L是羟基,硫羟基或离去基团如卤素、 甲苯磺酰基氧基,甲磺酰基氧基等,与化合物R-OH或R-SH反应,其 中R如以上所定义,以生产出结构式(I)的化合物。
当L是游离羟基或硫羟基基团时,反应可以在偶氮二羧酸二乙基酯 (DEAD)或1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(参考Tetrahedron Lett. 1995,36,3789-3792),优选DEAD,以及三苯基膦(PPh3)的存在下 在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行(Mitsunobu reaction;参见Org. React.1992,42,335-656)。
当L是离去基团时,反应可以在适合的碱,如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、 KOH、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或类似物的存在下, 在溶剂,如乙腈或DMF中在0-200℃下进行1-24小时。
在结构式(V)的基团-(B)nR1含有伯或仲氨基的情况下,氮可以用 适合的保护基,优选叔丁氧羰基,三苯甲基或苄基进行保护。
然后通 过普通方法如在Proctective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中描述的那些进行N-去保护。
方法D: 通过使以上结构式(III)的化合物与适宜的胺,或者适合的羟基 或巯基取代的化合物反应以生产出结构式(VI)的化合物: 其中Ar、B、R1、Hal和n如以上所定义,来制备其中A是由在A 中的O、S或N原子键接于Ar,以及其中n=0,或n=1和B是氧、氮、 硫、-N(R6)C(R4)(R5)-的结构式(I)的化合物,其中R4、R5和R6如以 上所定义。
反应条件可以是在以上方法A和B中描述的那些。
结构式 (VI)的化合物与化合物R-A′-X′-H或它相应的阴离子反应,其中X′ 是-O-,-S-或-N(R15)-,A′是其中碳链可以被一个或多个杂原子中断的 C1-8-亚烷基而且它可以具有键接于R的末端杂原子,所述杂原子选自 N、O和S,以及R和R15如以上所定义,以生产出结构式(I)的化合 物。
反应条件可以是在以上方法A中描述的那些。
示例性胺、羟基-和巯基-取代的化合物包括以上关于方法A和B 所示的那些以及化合物HO-R1或HS-R1,其中R1是 -[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a),其中R2、R3、R4、R5和x如以上所定义。
其中Ar表示任选取代的苯基、萘基、吡啶基或喹啉基核和(i)A是 氧或(ii)A是由在A中的氧原子键接于Ar的结构式(I)的化合物可 以通过本领域中众所周知的方法来制备,如在以下实施例184和185 中说明的那样。
所获得的结构式(I)的化合物可以通过在本领域中众所周知的方 法(例如在实施例216中举例说明的方法)转化成结构式(I)的另一 化合物。
可以进行上述方法以产生游离碱形式或作为酸加成盐的本发明化 合物。
根据用于从碱化合物制备酸加成盐的通常程序,药学可接受的 酸加成盐可以通过将游离碱溶解在适合的有机溶剂中和用酸处理该溶 液来获得。
形成加成盐的酸的实例是马来酸,富马酸,丁二酸,甲磺 酸,三氟乙酸,乙酸,草酸,苯甲酸,盐酸,硫酸,磷酸等。
结构式(I)的化合物可以具有一个或多个手性碳原子,它们因此 可以旋光异构体的形式获得,例如作为纯对映体,或作为对映体的混 合物(外消旋体)或作为含有非对映体的混合物。
为获得纯对映体的 旋光异构体混合物的分离在本领域中是众所周知的,例如可以通过盐 与旋光性(手性)酸的分级结晶或者通过在手性柱中的色谱分离来实 现。
用于制备结构式(I)的必需起始原料是已知的,或者可以与已知 化合物的制备方法类似地制备。
例如,用于制备结构式(I)的新型化 合物的芳氧基-和杂芳氧基乙醇可以使用在以下路线1中描述的方法 来制备。
路线1  一些起始原料的制备 根据本发明,按照公认的制药程序,游离碱或用生理可接受的酸形 成的盐形式的结构式(I)的化合物能够形成适合的盖仑氏制剂形式, 如用于口服、注射、鼻腔喷用或类似用药方式的组合物。
根据本发明 的这些药物组合物包括有效量的结构式(I)的化合物与相容性药学可 接受的载体物料,或稀释剂,这些在本领域中是已知的。
载体可以是 有机或无机的,适合于肠内、经皮、皮下或非肠道给药的任何惰性材 料,如:水,明胶,阿拉伯树胶,乳糖,微晶纤维素,淀粉,淀粉羟 乙酸钠,磷酸氢钙,硬脂酸镁,滑石,胶体二氧化硅等。
这种组合物 还可含有其它药理学活性试剂,和普通添加剂,如稳定剂,润湿剂, 乳化剂,调味剂,缓冲剂等。
根据本发明的组合物例如能够配制成用于口服给药的固体或液体 形式,如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、酏剂、可分散颗粒、扁 囊剂、栓剂等,用于非肠道给药的无菌溶液、悬浮液或乳液形式,喷 雾剂,例如鼻腔喷雾剂,经皮制剂,例如补片,等等。
如上所述,本发明的化合物可用于治疗人类或动物的5-羟色胺相 关性疾病,如进食障碍,尤其肥胖,记忆障碍,精神分裂症,心境障 碍,焦虑症,疼痛,性功能障碍和泌尿障碍。
该类化合物还可用于治 疗胃肠道疾病,如胃肠道运动障碍,例如肠易激综合征(IBS)或青光 眼。
特定化合物的剂量水平和剂量频率将根据各种因素来变化,包括 所使用的特定化合物的效力,该化合物的代谢稳定性和作用期,病人 年龄、体重、一般健康、性别、日常饮食、给药方式和时间,排泄速 度,药物组合,所要治疗的病情的严重性,和进行治疗的病人。
日剂 量例如可以在大约0.001mg到大约100mg/公斤体重范围内,按剂量分 单次或多次给药,例如每次大约0.01mg到大约25mg。
正常,这种剂 量以口服给药,但也可以选择非肠道给药。
现在通过以下非限制性实施例来进一步说明本发明。
实施例 综述: 所制备的化合物的结构通过标准光谱学方法及元素分析和/或高精 度MS确定。
NMR数据用JEOL JNM-EX 270,Bruker 400 DPX或Bruker DRX 500分光仪获得。
IR光谱用Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR 分光计获得。
高精度MS用Micromass LCT分光计获得。
元素分析通过 瑞典Mikro Kemi AB,Uppsala进行。
熔点(当给出时)用Büchi或 Gallenkamp熔点仪获得,是未校正的。
实施例1 2-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪。
将NaO-t-Bu(2.91g,30.29mmol)加入到2,3-二氯吡嗪(4.75g, 31.9mmol)和2-苯氧基乙醇(4.18g,30.3mmol)在二噁烷(25mL)中的混 合物中。
在环境温度下搅拌反应混合物1.5h,然后过滤。
在减压下浓 缩滤液,和在真空烘箱中干燥所获得的结晶残余物,获得了呈白色蜡 状晶体的4.4g(62%)的标题化合物:mp.55-54℃。
Anal.(C12H11ClN2O2)C, H,N。
步骤2:2-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸 盐。
步骤1的产物(1.705g,6.80mmol),哌嗪(1.75g,20.3mmol),和 K2CO3(1.16g,8.39mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在50℃下搅拌1.5h 和在80℃下搅拌另外3h。
反应混合物用CH2Cl2稀释,过滤,和浓缩。
通过硅胶柱色谱法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱剂来纯化半固体残 余物,获得米黄色油。
该物料再分散在乙醚/CHCl3(9∶1)中,用K2CO3干燥,再经短矾土栓塞(3cm)过滤。
滤液在真空中浓缩,获得了 1.33g(65%)的作为游离碱形式的标题化合物。
将游离碱转化成马来酸 盐,和从MeOH/乙醚中再结晶:mp 155-157℃;C16H20N4O2(M)+的HRMS m/z计算值300.1586,实测值300.1573。
Anal.(C16H20N4O2·C4H4O4)C, H,N。
实施例2 2-(2-呋喃基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
步骤1:2-氯-3-(2-呋喃基甲氧基)吡嗪 根据在实施例1的步骤1中所描述的程序,用2-呋喃甲醇(4.18g, 42.7mmol),2,3-二氯吡嗪(2.05g,13.8mmol)和KO-t-BuO(1.82g, 16.2mmol)起始来制备标题化合物。
以68%的收率获得了淡黄色油形 式的产物,直接应用于下一步骤。
步骤2:2-(2-呋喃基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
根据在实施例1的步骤2中所描述的程序,用2-氯-3-(2-呋喃基 甲氧基)吡嗪(1.47g,7.0mmol)起始来制备标题化合物:收率 0.62g(34%),游离碱。
将部分游离碱转化成马来酸盐:mp 118-120℃; C13H16N4O2(M)+的HRMS m/z计算值260.1273,实测值260.1270。
Anal. (C13H16N4O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例3 2-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉,盐酸盐。
步骤1:2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)喹喔啉。
根据在实施例1的步骤1中所描述的程序,用2-苯氧基乙醇(3.7g, 26.8mmol),2,3-二氯喹喔啉(1.33g,6.7mmol)和KO-t-Bu(0.75g, 6.7mmol)起始来制备标题化合物:收率0.74g(37%);mp99.5-101.5 ℃;C16H13ClN2O2(M)+的HRMS m/z计算值300.0666,实测值300.0672。
Anal.(C16H13ClN2O2)C,H,N。
步骤2:2-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉,盐酸盐。
根据在实施例1的步骤2中描述的工序,从2-氯-3-(2-苯氧基乙 氧基)喹喔啉(0.65g,2.15mmol)起始制备标题化合物:收率 0.44g(58%),游离碱。
将部分游离碱转化成它的盐酸盐:mp 123-126 ℃;C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值350.1743,实测值350.1748。
Anal.(C20H22N4O2·1.75HCl·0.5H2O)C,H,N。
实施例4 2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸盐。
步骤1:2-氯-3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]吡嗪。
氢化钠(在矿物油中的55%分散体;44mg,1.0mmol)加入到2-(2- 萘氧基乙醇)(188mg,1.00mmol)和2,3-二氯吡嗪(149mg,1.00mmol) 在二噁烷(0.5mL)中的混合物中,和反应混合物在40℃下搅拌15h。
粗 物料直接用于步骤2。
步骤2:2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸 盐。
将哌嗪(430mg,5.00mmol)在二噁烷(0.5mL)和DMF(1mL)中的溶液 加入到步骤1的粗物料中。
反应混合物在60℃下搅拌15小时,然后 用EtOAc稀释,用水洗涤,干燥(MgSO4),和在减压下浓缩。
通过硅胶 柱色谱法,使用EtOAc/MeOH/HOAc/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂来纯化 残余物。
合并含有产物的级分,再浓缩。
残余物进一步通过C-18HPLC 和使用CH3CN/H2O/TFA(梯度:CH3CN 0%到100%,TFA 0.1%)来纯化, 以获得34.5mg(10%)的标题产物。
C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值 350.1743,实测值350.1742。
实施例5-20以类似的方式从2,3-二氯吡嗪(1mmol)和适合的醇 (1mmol)起始来制备。
实施例5 2-(4-溴苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-(4-溴苯氧基)乙醇起始制备标题化合物,获得47mg(12%)。
C16H19BrN4O2(M)+的HRMS m/z计算值378.0691,实测值378.0698。
实施例6 2-(2-氯苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-(2-氯苯氧基)乙醇起始制备标题化合物,获得32mg(10%)。
C16H19ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值334.1197,实测值334.1195。
实施例7 2-(4-氯苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-(4-氯苯氧基)乙醇起始制备标题化合物,获得56mg(17%)。
C16H19ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值334.1197,实测值334.1182。
实施例8 2-苯氧基丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-苯氧基丙醇起始制备标题化合物,获得24mg(6%)。
C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值314.1743,实测值314.1742。
实施例9 2-苯氧基-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从1-苯氧基-2-丙醇起始制备标题化合物,获得29mg(9%)。
C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值314.1743,实测值314.1732。
实施例10 2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三 氟乙酸盐。
从1-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇起始制备标题化合物,获得 25mg(5%)。
C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值344.1848,实测值 344.1852。
实施例11 2-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三 氟乙酸盐。
从1-(3-甲氧基苯氧基)-2-丙醇起始制备标题化合物,获得 38mg(11%)。
C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值344.1848,实测值 344.1842。
实施例12 2-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟 乙酸盐。
从1-(2-甲基苯氧基)-2-丙醇起始制备标题化合物,获得 60mg(18%)。
C18H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值328.1899,实测值 328.1898。
实施例13 2-(4-甲基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟 乙酸盐。
从1-(4-甲基苯氧基)-2-丙醇起始制备标题化合物,获得 12mg(3%)。
C18H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值328.1899,实测值 328.1896。
实施例14 2-(苯基硫基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-(苯基硫基)乙醇起始制备标题化合物,获得30mg(10%)。
C16H20N4OS(M)+的HRMS m/z计算值316.1358,实测值316.1359。
实施例15 2-(苯氨基)乙基-3-(1-哌嗪基)·2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-(苯氨基)乙醇起始制备标题化合物,获得48mg(16%)。
C16H21N5O(M)+的HRMS m/z计算值299.1746,实测值299.1754。
实施例16 2-(N-乙基苯氨基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-(N-乙基苯氨基)乙醇起始制备标题化合物,获得7mg(2%)。
C18H25N5O(M)+的HRMS m/z计算值327.2059,实测值327.2057。
实施例17 2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基 醚,三氟乙酸盐。
从2-羟甲基-1,4-苯并二噁烷起始制备标题化合物,获得 22mg(5%)。
C17H20N4O3(M)+的HRMS m/z计算值328.1535,实测值 328.1519。
实施例18 3-苯丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从3-苯基-1-丙醇起始制备标题化合物,获得9mg(2%)。
C17H22N4O(M)+的HRMS m/z计算值298.1794,实测值298.1795。
实施例19 4-苯丁基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从4-苯基-1-丁醇起始制备标题化合物,获得10mg(2%)。
C18H24N4O(M)+的HRMS m/z计算值312.1950,实测值312.1963。
实施例20 2-(苄氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸盐。
从2-苄氧基乙醇起始制备标题化合物,获得31mg(7%)。
C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值314.1743,实测值314.1739。
实施例21 4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1,3-苯并噁唑 -2-胺,富马酸盐。
步骤1:4-(2-羟基乙氧基)-2-氨基-1,3-苯并噁唑。
根据实施例91中步骤1的程序,从4-羟基-2-氨基-1,3-苯并噁唑 *(0.97g,6.5mmol)和碳酸乙二醇酯(0.63g,7.1mmol)起始制备标题 化合物。
固体;收率46%;mp 124-126℃。
Anal.(C9H10N2O3)C,H,N。
*以前描述在J.Chem.Soc.1960,2369-2370中。
步骤2:4-{2-[(3-氯-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-1,3-苯并噁唑-2- 胺 根据实施例4中步骤1的程序制备标题化合物,只是使用4当量的 NaH和2,3-二氯吡嗪,从步骤1的产物起始。
反应温度是90℃。
粗产 物直接用于下一步。
步骤3:4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1,3-苯并 噁唑-2-胺,富马酸盐。
根据实施例1中步骤2的程序,从以上步骤2的产物起始制备标题 化合物。
游离碱的收率24%。
游离碱转化成富马酸盐:mp 138-140 ℃。
Anal.(C17H20N6O3·C4H4O4·0.25H2O)C,H,N。
实施例22 2-(苯氧基)乙基·3-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-(2-苯氧基乙 氧基)吡嗪(150mg,0.60mmol;取自实施例1的步骤1)和3-氨基吡咯 烷(270mg,3.13mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和 5%NaOH水溶液之间的终萃取步骤。
如此获得了121mg(67%)的标题产 物。
Anal.(C16H19N4O2)C,H;N:计算,18.65;实测值,18.0。
实施例23 2-(2-氯苯氧基)乙基·3-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-[2-(2-氯苯氧 基)乙氧基]吡嗪*(150mg,0.53mmol)和3-氨基吡咯烷(252mg, 2.92mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液 之间的终萃取步骤。
如此获得了100mg(56%)的标题产物。
Anal.(C16H19ClN4O2)C,H;N:计算,16.73;实测值,16.0。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例24 2-(4-氯苯氧基)乙基·3-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-[2-(4-氯苯氧 基)乙氧基]吡嗪*(150mg,0.53mmol)和3-氨基吡咯烷(247mg, 2.87mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液 之间的最后萃取步骤。
如此获得了123mg(69%)的标题产物。
Anal.(C16H19ClN4O2)H,N;C:计算,57.40;实测值,56.9。
*根据在 实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例25 2-(苯氧基)乙基·3-(1,4-二氮杂庚环-1-基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-(2-苯氧基乙 氧基)吡嗪(150mg,0.60mmol;取自实施例1的步骤1)和高哌嗪(250mg, 2.5mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之 间的最后萃取步骤。
如此获得了141mg(75%)的标题产物。
Anal.(C17H22N4O2·0.35EtOAc)C,H,N。
实施例26 2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1,4-二氮杂庚环-1- 基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-(2,3-二氢 -1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基)吡嗪*(150mg,0.54mmol)和高哌嗪 (266mg,2.66mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的最后萃取步骤。
如此获得了105mg(57%)的标题产物。
Anal.(C18H24N4O3)H,N;C:计算值63.14;实测值,62.70。
*根据在实 施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例27 2-(4-氯苯氧基)乙基·3-(1,4-二氮杂庚环-1-基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-[2-(4-氯苯氧 基)乙氧基]吡嗪*(150mg,0.53mmol)和高哌嗪(287mg,2.87mmol)起 始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的最后萃 取步骤。
如此获得了128mg(69%)的标题产物。
C17H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值348.1353,实测值,348.1353。
Anal.(C17H21ClN4O2)C,H, N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例28 2-(苯氧基)乙基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-(2-苯氧基乙 氧基)吡嗪(150mg,0.54mmol;取自实施例1步骤1)和2-甲基哌嗪 (250mg,2.5mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的最后萃取步骤。
如此获得了138mg(73%)的标题产物。
Anal.(C17H22N4O2)C,H,N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例29 2-(4-氯苯氧基)乙基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-[2-(4-氯苯氧 基)乙氧基]吡嗪*(150mg,0.53mmol)和2-甲基哌嗪(256mg,2.56mmol) 起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的最后 萃取步骤。
如此获得了143mg(77%)的标题产物。
C17H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值348.1353,实测值,348.1370。
Anal.(C17H21ClN4O2)C,H, N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例30 2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2-吡 嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-[2-(2-甲氧基 苯氧基)-1-甲基乙氧基]吡嗪*(150mg,0.51mmol)和2-甲基哌嗪 (260mg,2.6mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的最后萃取步骤。
如此获得了118mg(65%)的标题产物。
C19H26N4O3(M)+的HRMS m/z计算值358.2005,实测值358.2018。
Anal(C19H26N4O3)C,H,N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的工序制备。
实施例31 2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2- 吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-(2,3-二氢 -1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基)吡嗪*(150mg,0.54mmol)和2-甲基哌 嗪(293mg,2.92mmol)起始制备标题化合物,不同的是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的最后萃取步骤。
如此获得了118mg(64%)的标 题产物。
C18H22N4O3(M)+的HRMS m/z计算值342.1692,实测值342.1678。
Anal.(C18H22N4O3)H,N;C:计算值,63.14;实测值,62.30。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例32 2-(苯氧基)乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中描述的程序,从2-氯-3-(2-苯氧基乙 氧基)吡嗪(150mg,0.60mmol;取自实施例1步骤1)和N-乙基哌嗪 (250mg,2.19mmol)起始制备标题化合物,不同的是进行在EtOAc和 5%NaOH水溶液之间的最后萃取步骤。
如此获得了127mg(64%)的标题产 物。
Anal.(C18H24N4O2)C,H,N。
实施例33 2-(2-氯苯氧基)乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
用与在实施例4的步骤2中所述类似的方式,从2-氯-3-[2-(2-氯 苯氧基)乙氧基]吡嗪*(150mg,0.53mmol)和N-乙基哌嗪(221mg, 1.93mmol)起始制备标题化合物,只是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液 之间的最后萃取步骤。
如此获得了100mg(52%)的标题产物。
Anal. (C18H24Cl4O2)C,H,N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例34 2-(4-氯苯氧基)乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中所述的程序,从2-氯-3-[2-(4-氯苯氧 基)乙氧基]吡嗪*(150mg,0.53mmol)和N-乙基哌嗪(221mg,1.93mmol) 起始制备标题化合物,不同的是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的 最后萃取步骤。
如此获得了138mg(72%)的标题产物。
C18H23ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值  362.1510,实测值362.1526。
Anal. (C18H23ClN4O2)C,H,N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例35 2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2- 吡嗪基醚。
根据在实施例4的步骤2中所述的程序,从2-氯-3-[2,3-二氢 -1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基]吡嗪*(150mg,0.54mmol)和N-乙基哌 嗪(219mg,1.92mmol)起始制备标题化合物,不同的是进行在EtOAc和5%NaOH水溶液之间的最后萃取步骤。
如此获得了128mg(66%)的标 题产物。
C19H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值356.1848,实测值356.1848。
Anal.(C19H24N4O3)C,H,N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例36 2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪 基醚。
根据在实施例4的步骤2中所述的程序,从2-氯-3-[2-(2-甲氧基 苯氧基)-1-甲基乙氧基]吡嗪*(150mg,0.51mmol)和N-乙基哌嗪 (222mg,1.94mmol)起始制备标题化合物,不同的是进行在EtOAc和 5%NaOH水溶液之间的最后萃取步骤。
如此获得了127mg(67%)的标题产 物。
C20H28N4O3(M)+的HRMS m/z计算值372.2161,实测值372.2174。
Anal.(C20H28N4O3)C,H,N。
*根据在实施例4的步骤1中描述的程序制备。
实施例37 2-(3-溴苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步骤1:2-(3-溴苯氧基)乙基·3-氯-2-吡嗪基醚。
3-溴苯酚(1.73g,10.0mmol),环氧乙烷(0.44g,10mmol),Et3N(3 滴)和二噁烷(4mL)的混合物在密封管中在100℃下加热2d。
在冰浴中 冷却该溶液,再同二噁烷(1mL)一起,先后加入KO-t-Bu(1.07g, 9.50mmol)和2,3-二氯吡嗪(1.34g,9mmol)。
混合物在室温下搅拌 90min,用CH2Cl2稀释,再过滤。
浓缩滤液,通过硅胶色谱法纯化残余 物(梯度:异己烷到25%EtOAc/异己烷),获得呈白色固体的2.21g(75%) 的标题产物:mp 57-58℃。
Anal.(C12H10BrClN2O2)C,H,N。
步骤2:2-(3-溴苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
在室温下,将哌嗪(1.29g,15.0mmol)和K2CO3(0.69g,5.0mmol) 加入到2-(3-溴苯氧基)乙基-3-氯-2-吡嗪基醚(1.65g,5.0mmol)在 乙腈(25mL)中的溶液中。
混合物在回流下加热21h,使之冷却,浓缩, 和残余物在水和EtOAc之间被分隔开。
分离各层,有机相用水和盐水 洗涤,再用MgSO4干燥。
通过硅胶色谱法纯化(梯度:PhMe到 PhMe/MeOH/Et3N,8∶1∶1),获得1.61g(85%)的呈浅黄色油形式的标 题化合物,它在放置时缓慢固化:mp62-63℃。
Anal.(C16H19BrN4O2)C,H, N。
实施例38 2-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
步骤1:2-氯-3-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]喹喔啉。
2-(2-氯苯氧基)乙醇(0.229g,1.33mmol)用在二噁烷(2mL)中的 NaH(在矿物油中的55%分散体;0.058g,1.33mmol)进行处理。
在室温 下搅拌3h之后,将该混合物滴加到2,3-二氯喹喔啉(0.320g, 1.60mmol)在二噁烷(1mL)中的淤浆中。
所得混合物在室温下搅拌15h, 产生了直接用于下一步的中间体2-氯-3-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]喹 喔啉。
步骤2:2-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
将哌嗪(0.580g,6.65mmol)加入到步骤1的粗物料中,所得混合 物在室温下搅拌5h。
蒸发溶剂,和粗混合物溶解于DMSO中,再用水 沉淀。
通过硅胶色谱法使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(40∶3∶3∶2)作为洗 脱剂来纯化沉淀物,获得0.100g(22%)的呈黄色油形式的标题化合物。
C20H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值384.1353,实测值384.1334。
实施例39-45根据实施例38的程序从2,3-二氯喹喔啉和适合的 醇起始来制备。
实施例39 2-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
从2-(4-氯苯氧基)乙醇(0.229g,1.33mmol)起始制备标题化合物, 获得0.250g(56%)的黄色固体:mp108-112℃;C20H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值384.1353,实测值384.1347。
实施例40 2-[2-(苯基硫基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
从2-(苯基硫基)乙醇(0.205g,1.33mmol)起始制备标题化合物, 获得o.045g(9%)。
C20H22N4OS(M)+的HRMS m/z计算值366.1514,实测 值366.1509。
实施例41 2-(1-甲基-2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
从1-甲基-2-苯氧基乙醇(0.202g,1.33mmol)起始制备标题化合 物,获得0.084g(17%)的黄色油状物。
C21H24N4O2(M)+的HRMS m/z计 算值364.1899,实测值364.1908。
实施例42 2-[1-甲基-2-(4-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
从1-甲基-2-(4-甲基苯氧基)乙醇(0.221g,1.33mmol)起始制备标 题化合物,获得0.047g(9%)黄色油。
Anal.(C22H26N4O2)C,H,N。
实施例43 2-[2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
从1-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙醇(0.242g,1.33mmol)起始制备 标题化合物,获得了0.072g(14%)的黄色油状物。
Anal.(C22H26N4O3)C, H,N:计算值,14.20;实测值,13.70。
实施例44 2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔 啉。
从2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲醇(0.221g,1.33mmol)起始 制备标题化合物,获得了0.18g(35%)的黄色油状物。
Anal. (C21H22N4O3)C,H,N。
实施例45 2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
从2-(2-萘氧基)乙醇(0.250g,1.33mmol)起始制备标题化合物, 获得了0.22g(41%)的黄色固体。
C24H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值 400.1899,实测值400.1902。
实施例46 2-(2-苯氧基乙基氨基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步骤1:2-氯-3-(2-苯氧基乙基氨基)吡嗪。
2-苯氧基乙基胺(2.65g,19.3mmol),2,3-二氯吡嗪(2.88g, 19.3mmol)和K2CO3(2.67g,19.3mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在密封 管中在室温下搅拌12h,在80℃搅拌另外9.5h。
反应混合物用醚稀释, 过滤,再浓缩。
通过硅胶色谱法使用正己烷/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂纯 化残余物,获得了2.36g(49%)的呈黄色油形式的标题化合物,它在放 置时固化:mp 51-53℃;C12H12ClN3O(M)+的HRMS m/z计算值249.0669, 实测值249.0659。
Anal.(C12H12ClN3O)C,H,N。
步骤2:2-(2-苯氧基乙基氨基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
以上步骤1的产物(1.59g,6.37mmol),哌嗪(1.56g,18.2mmol), 和K2CO3(0.88g,6.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在密封管中在140 ℃下搅拌12h。
在冷却后,反应混合物用CH2Cl2稀释,过滤,再浓缩。
通过硅胶色谱法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱剂来纯化半固体残余 物,获得了米黄色油。
该油重新溶解于CHCl3中,再经覆盖有K2CO3的 短(3cm)矾土塞(plug)过滤。
填充物(pad)用几份CHCl3洗涤,和浓缩 所得滤液,获得1.48g(78%)的呈浅黄色油形式的标题产物。
C16H21N5O(M)+的HRMS m/z计算值  299.1746,实测值299.1753。
Anal.(C16H21N5O·1/3H2O)C,H,N。
实施例47 N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺,富马酸盐。
步骤1:3-氯-N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-2-吡嗪胺。
将2,3-二氯吡嗪(6.64g,44.6mmol)和N-甲基-N-(2-苯氧基乙基) 胺*(4.5g,29.8mmol)在DMF(5mL)中的混合物投入到密封的Pyrex管 中,在微波炉(Labwell MW10)中在75W加热1×2min,随后加热2× 1min。
浓缩所得混合物,通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc(95∶5,继 之以93∶7)纯化所得油,获得5.56g(71%)的无色油状标题产物。
C13H14ClN3O(M)+的HRMS m/z计算值263.0825,实测值263.0824。
* 以前描述在J.Chem.Soc.1963,1385-1400。
步骤2:N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺,富 马酸盐。
把在步骤1中获得的产物(5.0g,19mmol)和哌嗪(5.0g,59.4mmol) 在DMF(10mL)中的混合物投入到密封的Pyrex管中,和在微波炉 (Labwell MW10)中在75W加热2.5min。
浓缩混合物,剩余黄色油在水 和CHCl3之间被分隔开。
水相用CHCl3(×2)萃取,和合并的有机相用 0.5M HCl(×2)萃取。
使合并的水相变成碱性(11M NaOH),再用CHCl3(× 3)萃取。
合并的有机相用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)以及浓缩,获得 了呈浅黄色油形式的标题产物的游离碱。
将该游离碱转化成它的富马 酸盐。
从甲醇中收获了1.38g(17%)的黄白色晶体;mp154℃。
Anal. (C17H23N5O·C4H4O4)H,N;C:计算值,58.7;实测值,58.05。
实施例48 2-(苯氧基)乙基·3-(3-吡咯烷基氧基)-2-吡嗪基醚。
把2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(150mg,0.60mmol;取自实施例 1的步骤1)加入到3-吡咯烷醇(260mg,2.99mmol)和NaH(在矿物油 中的55%分散体;110mg,2.50mmol)在二噁烷(2mL)中的搅拌混合物中, 和反应在室温下搅拌2h。
加入EtOAc,该混合物用水洗涤,干燥(MgSO4) 和浓缩。
通过硅胶色谱法使用EtOAc/MeOH/HOAc/H2O(50∶40∶9∶1)作为 洗脱剂纯化残余物,获得了38mg(22%)的标题化合物。
Anal.(C16H19N3O3)H;C:计算值,63.77;实测值,62.20;N:计算值,13.94;实测值, 13.0。
实施例49 2-(苯氧基)乙基·3-[(3R)-吡咯烷基氧基]-2-吡嗪基醚。
步骤1:2-(苯氧基)乙氧基·3-[N-叔丁氧羰基(3R)-吡咯烷基氧 基]-2-吡嗪基醚。
把2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(250mg,1.00mmol;取自实施例 1的步骤1)加入到N-Boc-(R)-3-吡咯烷醇(225mg,1.20mmol)和 KO-t-Bu(140mg,1.25mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中,和反应在95 ℃下搅拌30min。
反应混合物用甲苯稀释,用水洗涤,干燥(MgSO4), 再于减压下浓缩。
通过硅胶色谱法使用甲苯/EtOAc(9∶1)作为洗脱剂纯 化残余物,获得了261mg(65%)的标题产物,在没有进一步描述特性的 情况下用于下一步。
步骤2:2-(苯氧基)乙基·3-[(3R)-吡咯烷氧基]-2-吡嗪基醚。
以上步骤1的产物用CH2Cl2/三氟乙酸/H2O(50∶45∶5;4mL)处理 30min。
浓缩该混合物,残余物在5%NaOH水溶液和CH2Cl2之间被分隔 开。
在分离后,干燥和浓缩有机层(MgSO4)。
通过硅胶色谱法使用 CH2Cl2/MeOH(8∶2)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了44mg(15%)的标题 产物:[α]D=-4.6°(c0.017,MeOH);C16H19N3O3(M)+的HRMS m/z计算 值301.1426,实测值301.1427。
实施例50 2-(苯氧基)乙基·3-(4-哌啶基氧基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例49中描述的程序,从2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡 嗪(250mg,1.00mmol;取自实施例1的步骤1)和N-Boc-4-羟基哌啶 (234mg,1.16mmol)起始制备标题化合物,获得了112mg(35%)的标题 产物。
C17H23N3O3(M)+的HRMS m/z计算值315.1583,实测值315.1570。
实施例51 2-(苯氧基)乙基·3-[(2S)-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基醚。
根据在实施例49中描述的程序,从2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡 嗪(250mg,1.00mmol;取自实施例1的步骤1)和N-Boc-L-脯氨醇 (250mg,1.24mmol)起始制备标题化合物。
没有描述中间体产物2-(苯 氧基)乙基·3-[N-叔丁氧羰基(2S)-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基醚的 特征。
收率23mg(7%);[α]D=13.2°;(c0.016,MeOH)。
C17H21N3O3(M)+的HRMS m/z计算值315.1583,实测值315.1598。
实施例52 2-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步骤1:2-氯-3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡嗪。
N-Boc-哌嗪(11.47g,61.5mmol),K2CO3(8.5g,61mmol)和2,3-二 氯吡嗪(9.20g,61.7mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在100℃下搅拌 40h。
浓缩反应混合物,再溶解于甲苯中,用水洗涤,干燥(MgSO4)和 浓缩。
通过硅胶色谱法使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂来纯化残余 物,获得了18.3g(100%)的标题产物。
C13H19N4O2(M)+的HRMS m/z计 算值298.1197,实测值298.1206。
步骤2:2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇。
在85℃下,将KO-t-Bu(9.92g,103mmol)加入到在步骤1中获得 的产物(18.14g,60.7mmol)和乙二醇(25mL,448mmol)在吡啶(125mL) 中的混合物中。
反应混合物搅拌15h,然后倒入冰水中,再用甲苯萃 取。
干燥和浓缩有机相(MgSO4)。
通过硅胶色谱法使用甲苯/EtOAc(1∶1) 作为洗脱剂来纯化残余物,获得了16.9g(85%)的标题产物。
C15H24N4O4(M)+的HRMS m/z计算值324.1798,实测值324.1784。
步骤3:2-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
把1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(TMAD;60mg,0.35mmol)溶 解于THF(1mL)和DMF(0.5mL)中,再加入到步骤2的产物(100mg, 0.31mmol),2-甲氧基苯酚(124mg,1.00mmol)和三苯基膦(92mg, 0.35mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中。
搅拌反应混合物15h,然后在 减压下浓缩。
残余物流经硅胶床,使用甲苯/EtOAc(45∶45∶10)作为洗 脱剂,再合并纯级分,浓缩,和用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;5mL)处 理30min。
浓缩混合物,再通过硅胶色谱法使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作为洗脱剂来纯化残余物。
浓缩含合并产物的级分,在5 %NaOH和CH2Cl2之间被分开。
浓缩有机相,再通过硅胶色谱法使用 CH2Cl2/MeOH(8∶2)来纯化残余物,获得了11.2mg(11%)的标题产物。
C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z计算值330.1692,实测值330.1707。
根据在实施例52的步骤3中所述的程序,从2-[3-(4-叔丁氧羰基 -1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇和必要的酚类化合物(1mmol,除非另 有规定)起始来制备实施例53-68。
实施例53 2-(4-正丁氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙 酸盐。
从对丁氧基苯酚起始制备标题化合物,但没有用NaOH的萃取步骤 和没有第三色谱法步骤,获得了92mg(19%)三氟乙酸盐。
C20H28N4O3(M)+的HRMS m/z计算值372.2161,实测值372.2162。
实施例54 2-(2-异丙氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从2-异丙氧基苯酚起始制备标题化合物,获得了216mg(60%)。
C19H26N4O3(M)+的HRMS m/z计算值358.2005,实测值358.2006。
实施例55 2-(1-萘氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从1-萘酚起始制备标题化合物,获得了142mg(40%)。
C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值350.1743,实测值350.1758。
实施例56 2-(2,5-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸 盐。
从2,5-二氟苯酚起始制备标题化合物,但没有用NaOH的萃取步骤 和没有第三色谱法步骤,获得了21mg(6%)三氟乙酸盐。
C16H18F2N4O2(M)+的HRMS m/z计算值336.1398,实测值336.1407。
实施例57 2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟 乙酸盐。
从3,5-二甲氧基苯酚起始制备标题化合物,获得了52mg(14%)。
C18H24N4O4(M)+的HRMS m/z计算值360.1798,实测值360.1808。
实施例58 2-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,盐 酸盐。
从2-甲氧基-5-硝基苯酚(0.524g,3.08mmol)起始制备标题化合 物,获得了0.53g(42%)。
Pos-EI-MS显示,M+和10个离子支持所述结 构。
C17H21N5O5(M)+的HRMS m/z计算值375.1543,实测值375.1561。
Anal.(C17H21N5O5·0.5HCl·1.3H2O)C,H,N。
实施例59 2-(2,6-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟 乙酸盐。
从2,6-二甲氧基苯酚起始制备标题化合物,获得了142mg(30%)。
C18H24N4O4(M)+的HRMS m/z计算值360.1798,实测值360.1797。
实施例60 2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从2,3-二甲氧基苯酚起始制备标题化合物,获得了110mg(31%)。
C18H24N4O4(M)+的HRMS m/z计算值360.1798,实测值360.1800。
实施例61 2-(2-乙酰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,三氟乙酸 盐。
从2-羟基苯乙酮(170mg,1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌 嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg,1mmol;在实施例52的步骤2中 制备)起始制备标题化合物,但没有用NaOH的萃取步骤和没有第三色 谱法步骤,获得了170mg(37%)的三氟乙酸盐。
C18H22N4O3(M)+的HRMS m/z 计算值342.1692,实测值,342.1704。
实施例62 2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 三氟乙酸盐。
从2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(208mg,1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧 羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg,1mmol;在实施例52的 步骤2中制备)起始制备标题化合物,但没有用NaOH的萃取步骤和没 有第三色谱法步骤,获得了128mg(26%)的三氟乙酸盐。
C19H24N4O4(M)+的 HRMS m/z计算值372.1798,实测值,372.1810。
实施例63 2-(2-乙酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪 基醚,三氟乙酸盐。
从2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮(245mg,1.25mmol)和2-[3-(4-叔 丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg,1mmol;在实施例 52的步骤2中制备)起始制备标题化合物,但没有用NaOH的萃取步骤 和没有第三色谱法步骤,获得了216mg(42%)的三氟乙酸盐。
C20H26N4O5(M)+的HRMS m/z计算值402.1903,实测值,402.1886。
实施例64 2-(5,6,7,8-四氢-2-萘氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 三氟乙酸盐。
从5,6,7,8-四氢-2-萘酚(185mg,1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰 基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg,1mmol;在实施例52的步 骤2中制备)起始制备标题化合物,但没有用NaOH的萃取步骤和没有 第三色谱法步骤,获得了155mg(33%)的三氟乙酸盐。
C20H26N4O2(M)+的 HRMS m/z计算值354.2056,实测值354.2068。
实施例65 2-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从2-氟-6-甲氧基苯酚(178mg,1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基 -1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.17mmol;在实施例52的步骤2中 制备)起始制备标题化合物,获得了230mg(66%)的黄色油状物。
C17H21FN4O3(M)+的HRMS m/z计算值348.1598,实测值348.1602。
实施例66 2-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从2-甲氧基-4-甲基苯酚(162mg,1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰 基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00mmol;在实施例52的步骤2 中制备)起始制备标题化合物,获得了233mg(67%)的黄色固体。
C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z计算值344.1848,实测值344.1839。
实施例67 7-异喹啉基·2{[3-(1-哌嗪基)]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚,二富马 酸盐 从7-羟基异喹啉(435mg,3.00mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌 嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00mmol;在实施例52的步骤2中制备) 起始制备标题化合物,将标题化合物的游离碱转化成它的富马酸盐。
收率45mg(2%);mp157℃(dec.)。
C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值 351.1695,实测值351.1695。
Anal.(C19H21N5O2·2.3C4H4O4)。
实施例68 2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据在实施例52的步骤3中所述的程序,从2-氯-4-甲氧基苯酚 (103mg,0.65mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基] 乙醇(0.61mmol;在实施例52的步骤2中制备)起始制备标题化合物, 但使用偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)代替TMAD。
收率50mg(21%)。
C17H21ClN4O3(M)+的HRMS m/z计算值364.1302,实测值364.1307。
实施例69 2-{2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
将2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(0.54g,3.0mmol)加入到DEAD(0.52g, 3.0mmol),PPh3(0.79g,3.0mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪 基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(0.49g,1.5mmol;在实施例52的步骤2中 制备)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。
反应混合物在室温下搅拌一整 夜。
蒸发溶剂,和残余物通过硅胶柱色谱法使用异己烷/EtOAc(80∶20) 作为洗脱剂来纯化。
所获N-Boc保护的中间体在室温下用 CH2Cl2/TFA(75∶25;5mL)处理1h,再浓缩。
通过硅胶柱色谱法使用 EtOAc/MeOH/Et3N(80∶15∶5)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了 0.22g(38%)的标题化合物。
MS m/z 387(M+H)+
C17H18F4N4O2(M)+的HRMS m/z计算值386.1366,实测值386.1367。
实施例70 8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-1,4-苯并噁 嗪-3(4H)-酮,马来酸盐。
步骤1:8-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 根据在J.Med.Chem.1996,39,3533-3538中描述的操作程序, 通过用3-氨基-焦儿茶酚*替代2-氨基-间甲酚来制备标题化合物。
通 过硅胶柱色谱法使用EtOAc/异己烷(1∶2-2∶1)作为洗脱剂来纯化粗产 物。
固体;收率70%。
MS m/z 165(M)+
Anal.(C8H7NO3)C,H,N。
* 以前报道在Liebigs Ann.Chem.1957,608,128和Synth.Commun. 1997,27,1661-1668中。
步骤2:8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-1,4- 苯并噁嗪-3(4H)-酮,马来酸盐。
根据实施例69的程序,从以上步骤1的产物起始制备标题化合物。
收率42%。
MS m/z 372(M+H)+
Anal.(C18H21N5O4·C4H4O4)C,H,N。
实施例71 2-{2-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步骤1:3-(甲基磺酰基)苯酚。
通过稍微修改的文献程序*制备标题化合物。
将3-氨基苯基甲基砜 盐酸盐(1.18g,5.70mmol)悬浮在水/CH2Cl2中。
该混合物用25%NaOH水溶液中和。
分离CH2Cl2层,再蒸发到干燥。
把H2SO4水溶液(60%;10mL) 加入到残余物中,再将该溶液冷却到0℃。
滴加NaNO2(0.345g, 5.00mmol)在水(5mL)中的溶液。
该溶液在0℃搅拌30min,和在90℃ 搅拌30min。
使反应混合物降到室温。
用CH2Cl2萃取,干燥(MgSO4)和 浓缩,获得了0.39g(40%)的作为固体的标题化合物。
MS m/z 172(M)+
C7H8O3S(M)+的HRMS m/z计算值172.0194,实测值172.0198。
*J. Chem.Soc.1938,899-905。
步骤2:2-{2-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡 嗪。
根据实施例69的操作程序,从步骤1的产物起始制备标题化合物。
收率26%。
MS m/z 379(M+H)+
C17H22N4O4S(M)+的HRMS m/z计算值 378.1362,实测值378.1343。
实施例72 7(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2- 酮。
根据实施例69的操作程序,从7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮起始制 备标题化合物。
收率29%。
MS m/z 369(M+H)+
C19H20N4O4(M)+的HRMS m/z计算值368.1485,实测值368.1478。
实施例73 2-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据实施例69的操作程序,从2,3,6-三氟苯酚起始制备标题化合 物。
收率46%。
MS m/z 355(M+H)+
C16H17F3N4O2(M)+的HRMS m/z计 算值354.1304,实测值354.1288。
实施例74 2-(2,4,5-三氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据实施例69的操作程序,从2,4,5-三氟苯酚起始制备标题化合 物。
收率43%。
MS m/z 355(M+H)+
C16H17F3N4O2(M)+的HRMS m/z计 算值354.1304,实测值354.1304。
实施例75 2-(2-羟基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据实施例69的操作程序,从儿茶酚起始制备标题化合物。
收率 37%。
MS m/z 317(M+H)+
C16H20N4O3(M)+的HRMS m/z计算值316.1535, 实测值316.1535。
实施例76 2-(3-羟基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据实施例69的操作程序,从间苯二酚起始制备标题化合物。
收 率36%。
MS m/z 317(M+H)+
C16H20N4O3(M)+的HRMS m/z计算值 316.1535,实测值316.1525。
实施例77 2-[3-(4-吗啉基)苯氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
将1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)(TMAD;256mg,1.50mmol)加 入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(400mg, 1.24mmol;在实施例52的步骤2中制备),3-(4-吗啉基)苯酚(441mg, 1.23mmol)和三苯基膦(646mg,2.46mmol)在THF(3mL)中的溶液中。
反 应混合物在室温下搅拌2.5h,然后浓缩。
通过重复硅胶色谱法使用甲 苯和甲苯/EtOAc(8∶2)作为洗脱剂来纯化残余物。
蒸发溶剂,和残余物 在室温下用CH2Cl2/TFA/H2O(1∶0.9∶0.1;5mL)处理0.5h。
在浓缩之后, 加入5M NaOH,随后用CH2Cl2萃取。
干燥有机相(K2CO3),过滤,再浓 缩。
通过硅胶色谱法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱剂来纯化残余物, 获得了50mg(10%)的油状标题产物。
C20H27N5O3(M)+的HRMS m/z计算 值385.2114,实测值385.2100。
根据实施例77的操作程序从2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2- 吡嗪基氧基]乙醇和必要的酚类化合物起始来制备实施例78-82。
实施例78 2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡 嗪基醚。
从1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇*(340mg,1.24mmol)起始制备标题 化合物,获得了125mg(29%)油。
C17H20N4O4(M)+的HRMS m/z计算值 344.1485,实测值344.1487。
*如在Chem.Pharm.Bull.1980,28, 2414-2421中所述那样制备。
实施例79 2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2- 吡嗪基醚。
从2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-醇*(374mg,1.24mmol)起始制备 标题化合物,获得了260mg(59%)的固体:mp 98-99℃。
C18H22N4O4(M)+的 HRMS m/z计算值358.1641,实测值358.1648。
*如在J.Am.Chem. Soc.1959,81,5199-5201中所述那样制备。
实施例80 2-(2-烯丙基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从2-烯丙基苯酚(330mg,1.24mmol)起始制备标题化合物,获得了 200mg(47%)的油。
C19H24N4O2(M)+的HRMS m/z计算值340.1899,实测 值340.1888。
实施例81 2-(3-氨基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从3-氨基苯酚(268mg,1.24mmol)起始制备标题化合物,获得了 49mg(13%)的油。
C16H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值315.1695,实测值 315.1705。
实施例82 2-(1-氧代二氢化茚-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
从4-羟基-1-二氢茚酮(365mg,1.24mmol)起始制备标题化合物, 获得了19mg(4%)的油。
C19H22N4O3(M)+的HRMS m/z计算值354.1692, 实测值354.1705。
实施例83 2-(2,6-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根据实施例77的操作程序,从2,6-二氟苯酚(239mg,1.84mmol), TMAD(384mg,2.25mmol),2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基 氧基]乙醇(600mg,1.86mmol;在实施例52的步骤2中制备)和三苯基 膦(969mg,3.69mmol)起始制备标题化合物,获得了279mg(45%)的固 体:mp101-102℃。
C16H18FN4O2(M)+的HRMS m/z计算值336.1398,实测 值336.1403。
实施例84 5-硝基-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)喹啉,盐 酸盐。
将DEAD(0.485mL,3.08mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪 基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g,3.08mmol;在实施例52的步骤2中 制备),8-羟基-5-硝基喹啉(0.589g,3.08mmol)和PPh3(0.85g, 3.24mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。
混合物在室温下搅拌2h,再 浓缩。
残余物通入硅石柱,使用甲苯/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂。
所获 N-Boc保护的中间体用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;15mL)在室温下处理 30min,再浓缩。
残余物溶解于0.1M HCl水溶液中,再用甲苯洗涤。
浓缩水相,获得0.206g(15%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示,M+和7 个离子支持所述结构;C19H20N6O4(M)+的HRMS m/z计算值396.1546,实 测值396.1557。
实施例85 6-甲氧基-7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯 并吡喃-2-酮,二盐酸盐。
在室温下,将DEAD(0.50mL,3.2mmol)滴加到2-[3-(4-叔丁氧羰 基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g,3.08mmol;在实施例52 的步骤2中制备),莨菪亭(0.60g,3.1mmol)和三苯基膦(0.87g, 3.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物中。
在1h之后,反应混合物用 EtOAc稀释,再用水洗涤。
干燥和浓缩有机相(MgSO4),以及通过硅石 柱色谱法,使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂来纯化残余物。
合并纯级 分,再在室温下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;5mL)处理30min。
该混合 物用0.2M HCl水溶液稀释,再用EtOAc(×3)洗涤。
浓缩含水层,获 得了0.075g(5%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示,M+和15离子支持所 述结构。
Anal(C20H22N4O5·1.3HCl·1.4H2O)C,H,N。
实施例86 4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2,1,3-苯并噻二 唑,二盐酸盐。
步骤1:4-{3-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基氧基)乙氧基]-2-吡嗪 基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
将DEAD(0.52mL,3.3mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪 基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g,3.08mmol;在实施例52的步骤2中 制备),4-羟基-2,1,3-苯并噻二唑*(0.46g,3.0mmol)和树脂结合 PPh3(1.1g,3.3mmol)的淤浆中,再摇动,直到HPLC显示没有起始原 料。
过滤该混合物以除去树脂,浓缩,以及通过硅石柱色谱法纯化, 获得了0.163g(12%)的标题化合物。
Pos-EI-MS显示,M+和11离子支 持所述结构。
C21H26N6O4S(M)+的HRMS m/z计算值458.1736,实测值 458.1716。
*起始原料4-羟基-2,1,3-苯并噻二唑如在 Khim.Geterotsikl.Soedin 1973,7,926-9中所述那样获得。
步骤2:4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2,1,3- 苯并噻二唑,二盐酸盐。
上述步骤1的产物(0.163g,0.356mmol)在室温下用 CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;5mL)处理30min。
浓缩反应混合物,再用0.1M HCl水溶液稀释和用甲苯洗涤。
浓缩水相,残余物从MeOH/二乙醚中结 晶出来,获得了0.088g(57%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示,M+和7 个离子支持所述结构;C16H18N6O2S(M)+的HRMS m/z计算值358.1212, 实测值358.1207。
Anal(C16H18N6O2S·2HCl·H2O)C,H,N。
实施例87 8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)喹唑啉,马来酸 盐。
将DEAD(0.657ml,4.00mmol)加入到8-喹唑啉醇*(0.55g, 3.76mmol),2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇 (1.216g,3.75mmol;在实施例52的步骤2中制备),和PPh3(1.048g, 4.00mmol)在THF(12mL)中的搅拌溶液中。
反应在室温下搅拌2h,然后 倒入5%的NaOH水溶液中和用EtOAc萃取。
干燥有机相(MgSO4),再浓 缩。
通过硅石柱色谱法使用甲苯/EtOAc/MeOH(49∶50∶1)来纯化残余物。
合并纯级分,和在室温下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;5mL)处理30min, 倒入0.5M HCl水溶液中,再用EtOAc洗涤。
将水相碱化至pH12,再 用EtOAc萃取,干燥(MgSO4),以及浓缩,获得了0.499g(1.40mmol) 的标题化合物的游离碱。
将游离碱溶解于二噁烷(10mL)中,加入马来 酸(0.162g,1.40mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液,再浓缩溶液,获得 0.65g(37%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示,M+和9个离子支持所述结 构。
Anal(C18H20N6O2·1.3C4H4O4)C,H,N。
*起始原料8-喹唑啉醇如在 J.Chem.Soc.1952,4985-4993中所述那样获得。
实施例88 5-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)喹喔啉,盐酸盐。
将TMAD(0.55g,3.20mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪 基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g,3.08mmol;在实施例52的步骤2中 制备),5-羟基喹喔啉*(0.45g,3.08mmol)和PPh3(0.85g,3.24mmol) 在THF(20mL)中的搅拌溶液中。
反应在室温下搅拌1.5h,和在65℃下 搅拌2h。
浓缩反应混合物,再通过硅石柱色谱法使用甲苯/EtOAc(1∶1) 作为洗脱剂来纯化残余物。
所得固体从二乙醚/石油醚中结晶2次,以 除去PPh3O。
将再结晶物料(0.50g)溶解于MeOH(15mL)中,再加入1M HCl(3.5mL)。
所得混合物在室温下搅拌4h(根据HPLC/MS的分析,仅 已经发生了10%N-Boc去保护)。
浓缩混合物,残余物用 CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;20mL)处理1h。
在真空中浓缩之后,残余物 溶解于0.1M HCl水溶液中,再用甲苯洗涤。
冷冻干燥水相,获得了黄 色油,将它溶解于1M HCl中,浓缩该溶液,再加入MeOH和二乙醚。
收集所形成的沉淀物,在真空中干燥,获得了0.32g(76%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示,M+和8个离子支持所述结构。
C18H20N6O2(M)+的HRMS m/z 计算值352.1648,实测值352.1662。
*起始原料5-羟基喹喔啉如在J. Org.Chem.1951,16,438-442。
实施例89 1-[7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1-苯并呋喃 -2-基]-1-乙酮(ethanone),盐酸盐。
在轻度搅拌下,将DEAD(0.787mL,5.00mmol)加入到2-[3-(4-叔 丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.50g,4.63mmol;在实施 例52的步骤2中制备),2-乙酰基-7-羟基苯并呋喃(0.88g,5.0mmol) 和PPh3(1.31g,5.0mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中。
在室温下搅拌 30min之后,将反应混合物倒入水中,用EtOAc萃取,干燥(MgSO4)和 浓缩。
通过硅石柱色谱法使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂来纯化残余 物。
合并纯级分,再在室温下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;5mL)处理 30min。
将该混合物倒入0.5M HCl水溶液中,再用EtOAc洗涤。
通过 添加NaOH碱化含水层至pH12,再用EtOAc萃取。
干燥(MgSO4)有机层, 过滤,再浓缩。
将残余物(0.250g,0.65mmol)和吡啶鎓盐酸盐(0.075g, 0.65mmol)溶解于MeOH中。
浓缩该混合物,残余物再溶解于EtOH中, 再浓缩三次,获得0.27g(14%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示,M+和19 个离子支持所述结构。
C20H22N4O4(M)+的HRMS m/z计算值382.1641, 实测值382.1631。
实施例90 3-(苯氧基)丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,二盐酸盐。
步骤1:2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪* 2,3-二氯吡嗪(1.35g,15.32mmol),哌嗪(2.34g,27.2mmol)和 K2CO3(1.25g,9.04mmol)在乙腈(5.5mL)中的混合物在密封管中在110 ℃下搅拌1.25h。
反应混合物用CH2Cl2稀释,过滤,再浓缩,获得淡 黄色半固体残余物,再通过硅胶色谱法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱 剂来纯化。
所获固体再溶解于CHCl3中,和应用于短(3cm)矾土栓塞。
用醚/CHCl3(9∶1)稀释,获得了1.24g(69%)的白色固体状的标题产物: mp 47-53℃。
C8H11ClN4(M)+的HRMS m/z计算值198.0673,实测值 198.0673。
*以前报道在J.Med.Chem.1978,21,536-542。
步骤2:3-(苯氧基)丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,二盐酸盐。
把2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(608mg,3.1mmol;取自以上步骤1)和 3-苯氧基丙醇(570mg,3.7mmol)溶解于二噁烷(10mL)中。
加入 KO-t-Bu(870mg,7.7mmol),和混合物在95℃下搅拌6h。
蒸发溶剂, 再通过硅胶色谱法使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作为洗脱剂来纯化残余物, 获得了呈黄色油形式的标题化合物的游离碱。
将游离碱转化为二盐酸 盐:收率0.380g(32%);mp146-146.5℃。
Anal.(C17H22N4O2·2HCl)C, H,N。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 和适宜的醇制备实施例91-161。
通过硅胶柱色谱法适宜 CHC3/MeOH(9∶1)或CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.5)或其它适合的溶剂体 系制备实施例91-161。
实施例91 2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步骤1:2-(2-三氟甲基苯氧基)乙醇。
2-三氟甲基苯酚(2.00g,12.3mmol),KCO(1.71g,12.3mmol)和碳 酸乙二醇酯(1.20g,13.6mmol)在干燥DMF(30mL)中的混合物在150℃ 下加热1h。
在冷却后,反应通过加入水(10mL)骤冷。
混合物在真空中 浓缩,以及残余物在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间被分开。
水相用另 外部分的EtOAc(3×30mL)萃取。
合并的有机层用木炭进行处理,用 MgSO4干燥,再经Celite过滤。
滤液在真空中浓缩,和通过硅胶色谱 法使用正己烷/EtOAc(80∶20)作为洗脱剂纯化剩余的油,获得了 0.50g(20%)的呈白色晶体的标题产物:mp 74-77℃。
Anal.(C9H8F3O2)C, H。
步骤2:2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
收率48%;mp 79-80℃。
Anal.(C17H19F3N4O2)C,H,N。
实施例92 2-(2-甲基硫代苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸 盐。
步骤1:2-(2-甲基硫代苯氧基)乙醇* 根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从2-(甲基硫基)苯 酚起始制备标题化合物。
收率63%;mp47-49℃。
Anal.(C9H12O2S)C, H。
*以前描述在US专利No.3,932,498中。
步骤2:2-(2-甲基硫代苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 马来酸盐。
收率68%;mp160-162℃。
Anal.(C17H22N4O2S·C4H4O4·0.1THF)C,H, N。
实施例93 2-(2-甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(2-甲基苯氧基)乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从邻甲酚起始制备 标题化合物。
油;收率59%。
C9H12O2(M)+的HRMS m/z计算值152.0837, 实测值152.0840。
*以前描述在Tetrahedron 1996,52,177-184中。
步骤2:2-(2-甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马 来酸盐。
收率33%;mp151-152℃。
Anal.(C17H22N4O2·C4H4O4·0.5H2O)C,H, N。
实施例94 2-(2,5-二甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步骤1:2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从2,5-二甲基苯酚 起始制备标题化合物。
收率60%;mp45-48℃。
Anal.(C10H14O2)C,H。
*以前描述在J.Chem.Soc.1914,2117-2139中。
步骤2:2-(2,5-二甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
油;收率65%。
Anal.(C18H24N4O2)C,H,N。
实施例95 2-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(2-氟苯氧基)乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从2-氟苯酚起始制 备标题化合物。
油;收率71%。
MS m/z 156(M)+
*以前描述在J.Indian Chem.Soc.1962,39,5-8中。
步骤2:2-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来 酸盐。
收率46%;mp 171-173℃。
Anal.(C16H19FN4O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例96 2-(2-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(2-氰基苯氧基)乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从2-氰基苯酚起始 制备标题化合物。
油;收率26%。
MS m/z 163(M)+
*以前描述在J.Chem.Soc.1914,2117-2139中。
步骤2:2-(2-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马 来酸盐。
收率40%;mp 165-166℃。
Anal.(C17H19N5O2.·C4H4O4)C,H,N。
实施例97 2-[(1,1’-联苯)-2-基氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步骤1:2-[(1,1’-联苯)-2-基氧基]乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从2-苯基苯酚起始 制备标题化合物。
收率52%;mp 71-75℃。
Anal.(C14H14O2)C,H。
*以前描述在J.Med.Chem.1987,30,939-943中。
步骤2:2-[(1,1’-联苯)-2-基氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪 基醚。
收率53%;mp101-103℃。
Anal.(C22H24N4O2)C,H,N。
实施例98 4-(苯氧基)丁基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,二盐酸盐* 收率49%;mp 129-131℃。
Anal.(C18H24N4O2·2HCl)C,H,N。
*起始原料4-苯氧基丁醇如在J.Org.Chem.1965,30,2441-2447 中所述那样获得。
实施例99 2-[2-(2-氟-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,富马酸 盐。
步骤1:2-(2-氟-5-甲基苯氧基)乙醇。
根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从2-氟-5-甲基苯 酚起始制备标题化合物。
油;收率94%。
MS m/z 170(M)+
步骤2:2-[2-(2-氟-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 富马酸盐。
收率71%;mp145-146℃。
Anal.(C21H25FN4O6·0.3H2O)C,H,N。
实施例100 2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,富马 酸盐。
步骤1:2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙醇*。
根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从5-氟-2-甲氧基 苯酚**起始制备标题化合物。
收率89%。
MS m/z 186(M)+
Anal. (C9H11FO3)C,H。
*先前描述在EP331943中。
**如在Bull.Soc.Chim. Belg.1993,102,217-226中所述那样制备。
步骤2:2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,富马酸盐。
收率76%;mp172-176℃。
Anal.(C17H21FN4O3·C4H4O4·0.3H2O)C,H, N。
实施例101 2-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
步骤1:2-(3-氟苯氧基)乙醇*。
根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从3-氟苯酚起始制 备标题化合物。
油;收率83%。
MS m/z 156(M)+
*以前描述在Magn.Reson.Cgem.1992,30,723-732中。
步骤2:2-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸 盐。
固体,收率51%;mp141-143℃。
Anal.(C16H19FN4O2·C4H4O4)C,H, N。
实施例102 2-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,对甲苯磺酸 盐。
步骤1:2-(3-甲氧基苯氧基)乙醇*。
根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从3-甲氧基苯酚起 始制备标题化合物。
油;收率64%。
MS m/z 168(M)+。
Anal.(C9H12O3)C,H。
*在先描述在J.Chem.Soc.1935,1098-1101和US 5025031 中。
步骤2:2-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,对 甲苯磺酸盐。
固体;收率20%;mp131-133℃。
Anal.(C17H22N4O3·C7H8O3S)C,H, N。
实施例103 2-[2-(3-乙酰基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步骤1:2-(3-乙酰基苯氧基)-1-乙醇*。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从3-羟基苯乙酮起始 制备标题化合物。
油;收率82%。
MS m/z 180(M)+
C10H12O3(M)+的 HRMS m/z计算值180.0786,实测值180.0787。
*以前描述在Helv.Chem. Acta 1989,72,1216-1224中。
步骤2:2-[2-(3-乙酰基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马 来酸盐。
游离碱的收率68%。
将游离碱的一部分转化成马来酸盐。
MS m/z 343(M+H)+
Anal.(C18H22N4O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例104 2-[2-(3-氰基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步骤1:2-(3-氰基苯氧基)-1-乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从3-氰基苯酚起始制 备标题化合物。
油;收率63%。
MS m/z 163(M)+
Anal.(C9H9NO2)C, H,N。
*以前描述在J.Chem.Soc.1914,2117-2139和Pharmazie 1975, 30,353-357。
步骤2:2-[2-(3-氰基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
固体;收率74%。
MS m/z 326(M+H)+
Anal.(C17H19N5O2)C,H,N。
实施例105 2-[2-(2,3-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,富马酸盐。
步骤1:2-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙醇。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从2,3-二氟苯酚起始 制备标题化合物。
油;收率92%。
MS m/z 174(M)+
Anal.(C8H8F2O2)C, H。
步骤2:2-[2-(2,3-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,富 马酸盐。
收率35%;mp125-130℃。
Anal.(C16H18F2N4O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例106 2-[2-(2,3,5-三氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,富马酸 盐。
步骤1:2-(2,3,5-三氟苯氧基)-1-乙醇。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从2,3,5-三氟苯酚起 始制备标题化合物。
油;收率83%。
MS m/z 192(M)+
Anal.(C8H7F3O2)C, H。
步骤2:2-[2-(2,3,5-三氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 富马酸盐。
收率35%;mp158-159℃。
C16H17F3N4O2(M)+的HRMS m/z计算值 354.1304,实测值354.1303。
Anal.(C16H17F3N4O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例107 N-苯基-3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯胺,富 马酸盐。
步骤1:2-(3-苯氨基苯氧基)-1-乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从3-苯氨基苯酚起始 制备标题化合物。
油;收率75%。
C14H15NO2(M)+的HRMS m/z计算值 229.1103,实测值229.1111。
*以前描述在US2077322和EP585500中 步骤2:N-苯基-3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基) 苯胺,富马酸盐。
游离碱的收率24%。
将该碱的一部分转变成它的富马酸盐:mp 78-81℃;C22H25N5O2(M)+的HRMS m/z计算值391.2008,实测值 391.2001。
Anal.(C22H25N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例108 [3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯基]甲醇,马来 酸盐。
步骤1:3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛* 根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从3-羟基苯甲醛起始 制备标题化合物。
油;收率88%;MS m/z 166(M)+
Anal. (C9H10O3·0.2H2O)C,H,N。
*以前描述在WO 9733202。
步骤2:2-[3-(二甲氧基甲基)苯氧基]-1-乙醇。
把p-TsOH(165mg,0.87mmol)加入到步骤1获得的产物(1.45g, 8.73mmol)在干燥MeOH(60mL)中的溶液中。
在室温下搅拌23h之后, 加入更多的p-TsOH(170mg,0.89mmol)。
在搅拌另外4h之后,通过加 入NaHCO3(饱和水溶液,70mL)和H2O(50mL)来骤冷反应。
用EtOAc(3 ×100mL)萃取水相。
合并的有机相用盐水洗涤,再干燥(MgSO4)。
蒸发 溶剂,获得了黄色油,不用纯化直接用于下一步。
收率:1.59g(86%)。
产物含有大约5%的起始原料(1H NMR)。
步骤3:2-{2-[3-(二甲氧基甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基) 吡嗪。
油;收率63%;MS m/z 344(M-CH2O)+
C18H24N4O3(M-CH2O)+的HRMS m/z计算值344.1848,实测值344.1847。
步骤4:3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯甲醛。
把HOAc(12mL)和H2O(4mL)加入到步骤3获得的产物(858mg, 2.29mmol)在THF(4mL)中的溶液中。
反应混合物在45℃搅拌1.5h,然 后用EtOAc(150mL)稀释。
有机相用盐水(×2),饱和NaHCO3水溶液和 盐水洗涤。
干燥(MgSO4),随后蒸发溶剂,获得了作为乙酸盐的标题产 物(0.41g)(1.7·HOAc,根据1H NMR测定)。
该产物不用纯化用于 下一步。
步骤5:[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯基]甲 醇,马来酸盐。
将在步骤4(408mg,1.24mmol)获得的产物溶解于EtOH(99%,35mL) 中。
在添加NaBH4(293mg,7.75mmol)时溶液立即变白。
反应混合物 在室温下搅拌5h,然后通过添加H2O(7mL)骤冷。
过滤混合物,和滤液 用饱和NaCl水溶液(30mL)和H2O(20mL)稀释。
水溶液用EtOAc(×4) 萃取。
合并的有机相用盐水洗涤,再干燥(MgSO4)。
蒸发溶剂,获得了 半固体残余物(330mg),再通过硅石柱色谱法,使用 EtOAc/MeOH(9∶1)+1%NH3到EtOAc/MeOH(8∶2)+1%NH3进行梯度洗脱来 纯化。
如此获得了76mg(16%)的呈半固体的标题产物的游离碱,将它 转化为它的马来酸盐:mp 123.2-123.5℃;MS m/z331(M+H)+
C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z计算值330.1692,实测值330.1692。
实施例109 2-{2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来 酸盐。
步骤1:2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]-1-乙醇。
将Et3SiH(4.0mL,25.0mmol)加入到实施例108中步骤1的产物 (1.33g,8.00mmol)在MeOH(14mL)中的溶液中。
使混合物冷却到0℃, 和经1.5min的过程滴加浓H2SO4(1.5mL)。
反应混合物在室温下搅拌 4.5h。
加入另外的Et3SiH(1.5mL,9.4mmol),和继续搅拌1h。
在真 空中去除溶剂之后,将H2O加入到残余物中,再通过添加2M NaOH水 溶液将pH调节到pH4。
水溶液用CH2Cl2(×3)萃取。
合并的有机相用 盐水洗涤,干燥(MgSO4),以及浓缩,获得了油(1.8g)。
粗产物的NMR 分析显示仅有40%的转化。
因此,通过用Et3SiH(3mL),MeOH(8mL)和 浓H2SO4(1.2mL)处理残余物来重复操作程序。
在室温下搅拌4h之后, 加入另外的H2SO4(1.2mL)。
继续搅拌另外1小时,和如以上那样进行 后处理。
粗产物通过硅石柱色谱法纯化(梯度100%异己烷到异己烷 /EtOAc(1∶1)),获得了呈无色油形式物的标题化合物。
收率0.98g (67%);MS m/z 182(M)+
Anal.(C10H14O3·0.1H2O)C,H。
步骤2:2-{2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,马来酸盐。
标题化合物的游离碱的收率0.61g(80%)。
将该物料的一部分转化 成马来酸盐:mp 114-115℃;MS m/z 345(M+H)+
Anal.(C18H24N4O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例110 3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯甲酰胺,马来酸 盐。
步骤1:3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺。
* 根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从3-羟基苯甲酰胺 起始制备标题化合物。
收率62%;MS m/z 181(M)+
C9H11NO3(M)+的 HRMS m/z计算值181.0739,实测值181.0739。
*以前报道在WO 8606628中。
步骤2:3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯甲酰胺, 马来酸盐。
标题化合物的游离碱的收率43%。
制备马来酸盐:mp 134-137℃; MS m/z 344(M+H)+
Anal.(C17H21N5O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例111 N-苯基-4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯胺,马 来酸盐。
步骤1:2-(4-苯氨基苯氧基)乙醇。
* 根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从4-苯氨基苯酚起 始制备标题化合物。
固体;收率0.85g(75%);MS m/z 229(M)+
Anal.(C14H15NO2)C,H,N。
*以前描述在EP420790中。
步骤2:N-苯基-4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基) 苯胺,马来酸盐。
标题化合物的游离碱的收率44%。
制备马来酸盐:mp132-133℃;MS m/z 392(M+H)+
Anal.(C22H25N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例112 步骤1:N-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]乙酰胺。
* 根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序,从4-乙酰胺基苯酚 起始制备标题化合物。
固体;收率1.38g(52%);MS m/z 195(M)+
Anal.(C10H13NO3·0.1H2O)C,H,N。
*以前描述在J.Heterocycl.Chem. 1994,31,457-480中。
步骤2:N-[4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯基] 乙酰胺。
* 固体;收率0.47g(53%);MS m/z 357(M)+。
C18H23N5O3(M)+的HRMS m/z计算值357.1801,实测值357.1810。
实施例113 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪,马来 酸盐。
步骤1:2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醇。
根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从3-三氟甲氧基苯 酚起始制备标题化合物。
油;收率0.75g(60%);MS m/z 222(M)+
Anal.(C9H9F3O3)C,H。
步骤2:2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}哌 嗪,马来酸盐。
标题化合物的游离碱的收率61%。
制备马来酸盐:mp 150-152℃; MS m/z 326(M+H)+
Anal.(C17H19N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例114 2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,对甲苯磺酸 盐。
步骤1:2-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙醇。
在密封的Pyrex管中,3,5-二氟苯酚(2.19g,16.8mmol),碳酸乙 二醇酯(1.0g,11.4mmol),催化量的NaH(60%,在矿物油中)在 DMF(1mL)中的混合物在Labwell MW-10微波反应器中在50W下反应 3min。
反应混合物用甲苯稀释,再用5%的NaOH水溶液洗涤。
干燥 (MgSO4)和浓缩有机相。
如此获得1.59g(80%)的呈淡红色油的标题化 合物。
MS m/z 174(M)+
步骤2:2-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,对 甲苯磺酸盐。
收率14%;mp118-119℃。
Anal.(C16H18F2N4O2·C7H8O3S)C,H,N。
实施例115 2-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基) 吡嗪。
步骤1:2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙醇。
* 根据实施例114的步骤1中所述的操作程序,从芝麻酚(2.0g, 14.5mmol)和碳酸乙二醇酯(1.0g,11.4mmol)起始制备标题化合物: 固体;收率99%。
MS m/z 182(M)+
*以前描述在J.Org.Chem.1960, 25,626-632中。
步骤2:2-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)乙氧基]-3-(1- 哌嗪基)吡嗪。
固体;收率71%。
MS m/z 345(M+H)+
Anal.(C17H20N4O4)C,H,N。
实施例116 2-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
步骤1:2-(3-丁氧基苯氧基)乙醇。
根据实施例114的步骤1中所述的操作程序,从3-正丁氧基苯酚 (2.0g,12mmol)和碳酸乙二醇酯(0.88g,10mmol)起始制备标题化合 物。
油;收率85%。
MS m/z 210(M)+
步骤2:2-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马 来酸盐。
标题化合物的游离碱的收率77%。
将游离碱的一部分转化成马来 酸盐。
MS m/z 373(M+H)+
Anal.(C20H28N4O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例117 2-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步骤1:2-(3-三氟甲基苯氧基)乙醇。
根据实施例114中步骤1的操作程序,从3-三氟甲基苯酚(3.89g, 24mmol)和碳酸乙二醇酯(1.76g,20mmol)起始制备标题化合物,只是 不使用DMF。
油;收率64%。
MS m/z 206(M)+
步骤2:2-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 马来酸盐。
标题化合物的游离碱的收率65%。
将游离碱的一部分转变成马来 酸盐。
MS m/z 369(M+H)+
C17H19F3N4O2(M)+的HRMS m/z计算值 368.1460,实测值368.1460。
实施例118 2-[2-([1,1’-联苯]-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来 酸盐。
步骤1:2-(3-苯基苯氧基)乙醇。
* 根据实施例114中步骤1的操作程序,从3-苯基苯酚(1.72g, 10.1mmol),碳酸乙二醇酯(0.80g,9.1mmol)和DMF(3mL)起始制备标 题化合物。
半固体;收率86%。
MS m/z 214(M)+
*以前描述在US 2140824中。
步骤2:2-[2-([1,1’-联苯]-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,马来酸盐。
游离碱的收率70%。
将游离碱的一部分转变成马来酸盐。
MS m/z 377(M+H)+
Anal.(C22H24N4O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例119 2-[2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸 盐。
步骤1:2-(3-乙酰氨基苯氧基)-1-乙醇*。
根据实施例114中步骤1的操作程序,从3-乙酰胺基苯酚(2.10g, 13.9mmol)和碳酸乙二醇酯(0.88g,10mmol)起始制备标题产物。
通过 硅石柱色谱法使用甲苯/EtOAc/MeOH(49∶49∶2)来纯化粗产物。
油;收 率99%。
MS m/z 195(M)+
*以前描述在J.Am.Chem.Soc.1939,61,355-357中。
步骤2:2-[2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 马来酸盐。
收率38%;mp 154-155℃。
Anal.(C18H23N5O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例120 2-[4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙醇, 马来酸盐。
从1,4-双(2-羟基乙氧基)苯制备标题产物。
标题化合物的游离碱 的收率51%。
制备马来酸盐:mp 127-129℃。
MS m/z 361(M+H)。
Anal.(C18H24N4O4·C4H4O4)C,H,N。
实施例121 2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙醇, 马来酸盐。
从1,3-双(2-羟基乙氧基)苯制备标题产物。
标题化合物的游离碱 的收率45%。
制备马来酸盐:mp 111-114℃。
MS m/z 361(M+H)+
Anal.(C18H24N4O4·C4H4O4·0.1H2O)C,H,N。
实施例122 2-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,盐酸盐。
* 收率44%;mp 160-161℃。
Anal.(C17H18N4O2·HCl)C,H,N。
*通过用氢硼化钠还原由苯并呋喃-2-羧醛制备起始原料苯并呋喃 -2-基甲醇。
实施例123 2-(2,3-二氢苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,二盐酸 盐。
收率33%;mp172-174℃。
Anal.(C17H20N4O2·2HCl)C,H,N。
起始原料2,3-二氢苯并呋喃-2-基甲醇*通过用氢硼化钠还原和随 后进行催化氢化从苯并呋喃-2-羧醛获得。
*以前描述在Bioorg.Med. Chem.Lett.1999,9,410-406中。
实施例124 2-(1-哌嗪基)-3-(四氢-2-呋喃基甲氧基)吡嗪,盐酸盐。
从四氢糠基醇起始制备标题化合物。
收率65%;mp130-136℃。
Anal.(C13H20N4O2·HCl·H2O)C,H,N。
实施例125 2-(1-哌嗪基)-3-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪,马来酸盐。
从2-吡啶丙醇起始制备标题化合物。
收率51%;mp147-148℃。
Anal.(C16H21N5O·1.05C4H4O4)C,H,N。
实施例126 2-(1-哌嗪基)-3-[3-(3-吡啶基)丙氧基]吡嗪,马来酸盐。
从3-吡啶丙醇起始制备标题化合物。
收率43%。
Mp128-130℃。
Anal.(C16H21N5O·C4H4O4)C,H,N。
实施例127 2-(1-哌嗪基)-3-[3-(4-吡啶基)丙氧基]吡嗪,马来酸盐。
从4-吡啶丙醇起始制备标题化合物。
收率41%;mp90-91℃。
Anal.(C16H21N5O·C4H4O4·0.7H2O)C,H,N。
实施例128 2-[3-(6-甲基-2-吡啶基)丙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
从6-甲基-2-吡啶丙醇起始制备标题化合物。
收率30%;mp134-136℃。
Anal.(C17H23N5O·C4H4O4)C,H,N。
实施例129 2-[(E)-3-苯基-2-丙烯基氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
从肉桂醇起始制备标题化合物。
油;收率39%。
Anal.(C17H20N4O·0.2H2O)C,H,N。
实施例130 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡 啶,二盐酸盐。
收率22%;mp171-175℃。
Anal.(C17H21N5O5·2HCl)C,H,N。
*起 始原料3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁烯-2-基甲醇如在 J.Heterocycl.Chem.1996,33,191-196中所述那样制备。
实施例131 2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪 基)-吡嗪,盐酸盐。
* 收率49%;mp119℃(dec)。
Anal.(C18H23N5O2·1.33HCl)C,H,N。
*起始原料3,4-二氢-4-甲基-2H-1,4-苯并噁烯-2-基甲醇先前已经描 述在J.Heterocycl.Chem.1996,33,191-196中。
实施例132 2-(2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪 基)吡嗪,富马酸盐*。
收率41%;mp178-179℃。
Anal.(C17H20N4O2S·C4H4O4)C,H,N。
*起始原料2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-2-基)-甲醇如在 J.Pharm.Sci.1972,61,228-231中那样制备。
实施例133 2-(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,盐 酸盐*。
收率45%;mp 170-175℃。
Anal.(C18H23N4O2·HCl)C,H,N。
起始原料3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲醇如在Eur.J.Med. Chem.1985,20,117-120中所述那样制备。
实施例134 2-(5-异喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(5-异喹啉基氧基)乙醇。
在密封管中,5-羟基异喹啉基(2.05g,14.1mmol),碳酸乙二醇酯 (1.43g,16.2mmol),K2CO3(0.97g,7.1mmol)在DMF(6mL)中的混合物 在搅拌下在155℃加热1.5h。
在冷却后,混合物用CHCl3稀释,再经 Celite填料过滤。
在真空中浓缩褐色滤液,再通过硅胶色谱法使用 EtOAc作为洗脱剂来纯化残余物,获得了1.8g(67%)的呈米黄色油的标 题产物,它在放置时固化:mp64-67℃;C11H11NO2(M)+的HRMS m/z计 算值189.0790,实测值189.0789。
Anal.(C11H11NO2)C,H,N。
步骤2:2-(5-异喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 马来酸盐。
收率55%(游离碱)。
将游离碱转化成马来酸盐:mp178-180.5℃; C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值351.1695,实测值351.1694。
Anal. (C19H21N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例135 2-(5-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(5-喹啉基氧基)乙醇 根据实施例134的步骤1中所述操作程序,从5-羟基喹啉(0.93g, 6.40mmol)起始制备标题化合物。
收率1.19g(91%);mp 109-111℃; C11H11NO2(M)+的HRMS m/z计算值189.0790,实测值189.0786。
Anal. (C11H11NO2)C,H,N。
步骤2:2-(5-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马 来酸盐。
游离碱的收率61%。
将游离碱转化成马来酸盐:mp 132-135℃; C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值351.1695,实测值351.1681。
Anal. (C19H21N5O2·1.8C4H4O4)C,H,N。
实施例136 2-(6-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(6-喹啉基氧基)乙醇。
根据实施例91的步骤1中所述操作程序,从6-羟基喹啉起始制备 标题化合物。
收率78%;mp68-70℃。
Anal.(C11H11NO2)C,H,N。
步骤2:2-(6-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马 来酸盐。
收率33%;mp167-169℃。
Anal.(C19H21N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例137 2-(7-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(7-喹啉基氧基)乙醇。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从7-羟基喹啉起始制 备标题化合物。
收率76%;mp 93-95℃。
Anal(C11H11NO2)C,H,N。
步骤2:2-(7-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马 来酸盐。
收率39%;mp156-158℃。
Anal.(C19H21N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例138 2-(8-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步骤1:2-(8-喹啉基氧基)乙醇*。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从8-羟基喹啉起始制 备标题化合物。
收率48%;mp 82-84℃。
Anal.(C11H11NO2)C,H,N。
*以前描述在Pharm.Chem.J.1994,28,934-936中。
步骤2:2-(8-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
收率62%;mp98-100℃。
Anal.(C19H21N5O2·0.05EtOAc)C,H,N。
实施例139 5-氯-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺, 富马酸盐。
步骤1:2-[(5-氯-8-喹啉基)氧基]-1-乙醇。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从5-氯-8-羟基喹啉 (3.59g,20mmol)起始制备标题化合物。
收率48%。
Pos-EI-MS显示 M+和5个离子支持所述结构;C11H10ClNO2(M)+的HRMS m/z计算值 223.0400,实测值223.0392。
Anal.(C11H10ClNO2)C,H,N。
步骤2:5-氯-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2- 喹啉胺,富马酸盐。
通过硅石柱色谱法使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.3)作为洗脱剂 来纯化粗产物。
在从合并的纯级分中蒸发溶剂之后,将所得游离碱转 化成它的富马酸盐。
从水中再结晶,获得了1.22g(50%)的呈白色晶体 的标题产物:mp178℃(dec)。
Anal.(C19H20N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例140 2-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸 盐。
步骤1:2-(苯并呋喃-7-基氧基)乙醇。
根据实施例91的步骤1中所述操作程序,从7-羟基苯并呋喃*起 始制备标题化合物,并作为半固体分离;收率79%。
*如在J.Med.Chem.1987,30,62-67中所述那样制备。
步骤2:2-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 马来酸盐。
游离碱的收率42%。
将一部分游离碱转化为马来酸盐:mp 177-179 ℃;MS m/z 341(M+H)+
Anal.(C18H20N4O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例141 7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
步骤1:2-(1H-吲哚-7-基氧基)-1-乙醇。
把7-羟基吲哚(1.00g,7.51mmol)和环氧乙烷(0.33g,7.50mmol) 在二噁烷(3mL)中的混合物投入到反应管中。
加入NaH(油中浓度60%; 0.100g,2.45mmol),和反应混合物在100℃下搅拌5天。
将反应混合 物倒入水中,用EtOAc萃取,干燥(MgSO4)和浓缩。
通过硅胶色谱法使 用甲苯/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了0.45g(34%)的 标题产物。
Pos-EI-MS显示M+和5个离子支持所述结构。
C10H11NO2(M)+的 HRMS m/z计算值177.0790,实测值177.0799。
步骤2:7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
将以上步骤1中获得的产物(0.200g,1.13mmol)和二噁烷(4mL)加 入反应管中,再加入NaH(60%,在油中;0.060g,1.50mmol)。
当气体 放出停止时,加入2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.228g,1.15mmol;取自 实施例90的步骤1),再密封管。
混合物在100℃下搅拌3h。
在冷却 后,将反应混合物倒入水中,再用EtOAc萃取。
有机层用0.5M HCl水溶液萃取。
用NaOH把水相的pH调节到pH11,再用EtOAc萃取。
干 燥(MgSO4)和浓缩有机层,获得0.31g(81%)的标题产物。
Pos-EI-MS显 示M+和9个离子支持所述结构。
C18H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值 339.1695,实测值339.1696。
实施例142 6-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
步骤1:2-(1H-吲哚-6-基氧基)-1-乙醇。
6-羟基吲哚(2.66g,20mmol)和K2CO3(3.04g,22mmol)在DMF(10mL) 中的混合物在80℃下搅拌10min。
加入碳酸乙二醇酯(1.94g,22mmol) 在DMF(4mL)中的溶液,混合物再于125℃加热3h。
浓缩混合物,用水 稀释,和用甲苯萃取。
有机相用1M Na2CO3水溶液和盐水洗涤。
干燥 (Na2SO4)和浓缩有机层。
通过硅石快速色谱法使用EtOAc/甲苯(1∶4→ 36∶65)作为洗脱剂来纯化残余物。
收率1.02g(29%);mp 74-77℃; C10H11NO2(M)+的HRMS m/z计算值177.0790,实测值177.0784。
Anal. (C10H11NO2)C,H,N。
步骤2:6-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
收率59%;mp 111-113℃;MS-EI m/z 339(M)+
Anal.(C18H21N5O2)C,H,M。
实施例143 2-甲基-5-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1,3-苯 并噻唑,盐酸盐。
步骤1:2-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基]乙醇。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从2-甲基-1,3-苯并 噻唑-5-醇起始制备标题化合物。
收率61%;mp 67-68℃。
C10H11NO2S(M)+的HRMS m/z计算值209.0510,实测值209.0502。
Anal.(C10H11NO2S)C, H,N。
步骤2:2-甲基-5-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧 基)-1,3-苯并噻唑,盐酸盐。
收率58%;mp 188-190℃。
C18H21N5O2S(M)+的HRMS m/z计算值 371.1416,实测值371.1421。
Anal.(C18H21N5O2S·HCl·0.3H2O)C,H, N。
实施例144 2-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马 来酸盐。
步骤1:2-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)乙醇。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从2-甲氧基-5-甲基 苯酚起始制备标题化合物。
收率56%;mp42-43℃。
Anal.(C10H14O3)C, H。
步骤2:2-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基) 吡嗪,马来酸盐。
收率56%;mp 148-149℃。
Anal.(C18H24N4O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例145 7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1-萘基胺,马来 酸盐。
步骤1:2-[(8-氨基-2-萘基)氧基]乙醇,盐酸盐。
根据在实施例91的步骤1中所述操作程序,从8-氨基-2-萘酚起 始制备标题化合物。
收率40%;mp185℃(dec.)。
Anal.(C12H13NO2·HCl)C,H,N。
步骤2:7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1-萘基 胺,马来酸盐。
收率21%;mp 120℃(dec)。
Anal.(C20H23N5O2·1.7C4H4O4)C,H,N。
实施例146 2-(7-硝基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪 基)吡嗪。
步骤1:7-硝基-2-羟甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英。
把三氟乙酸酐(20mL,149mmol)滴加到2-羟甲基-2,3-二氢-1,4- 苯并二噁英(6.64g,40mmol)和NH4NO3(84.8g,60mmol)在CH2Cl2(300mL) 中的溶液中。
反应混合物在室温下搅拌4h,然后在减压下浓缩。
通过 硅胶色谱法使用EtOAc/异己烷(1∶3到2∶3)作为洗脱剂来纯化残余物, 获得了小部分的(0.3g,4%)的纯标题化合物和6.5g的C6和C7区域异 构硝基衍生物的混合物。
在没有分离的情况下,区域异构混合物用于 实施例147的步骤1。
步骤2:2-(7-硝基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲氧 基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
从在以上步骤1中获得的纯产物起始制备标题化合物。
油;收率 43%;mp 133-135℃。
C17H19N5O5(M)+的HRMS m/z计算值373.1386,实 测值373.1367。
实施例147 2-(7-乙酰氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1- 哌嗪基)吡嗪。
步骤1:7-氨基-2-羟甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英。
6-和7-硝基-2-羟甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英(6.3g,30mmol; 取自实施例146的步骤1),甲酸铵(2.8g,45mmol)和10%Pd/C(0.4g) 在MeOH(200mL)中的混合物在室温下搅拌3h。
反应混合物经Celite 填料过滤。
填料用几份MeOH洗涤,和滤液在真空中浓缩。
通过硅胶色 谱法使用EtOAc/异己烷(1∶3-2∶3)作为洗脱剂来分离6-和7-氨基取代 的-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英衍生物的混合物,获得了2.8g(58%)的 油状标题产物,它直接用于下一步。
步骤2:7-乙酰氨基-2-羟甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英。
将乙酸酐(0.24g,2.4mmol)加入到以上步骤1的标题化合物 (0.30g,1.66mmol)和Et3N(0.70g,6.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌 混合物中。
反应在室温下搅拌15h。
加入另外的乙酸酐(0.10g, 1.0mmol),以及混合物在室温下搅拌另外5h。
浓缩反应混合物,和使 用EtOAc/异己烷(1∶3到2∶3)作为洗脱剂通过硅胶色谱法来纯化残余 物,获得了170mg(46%)的油状标题产物。
步骤3:2-(7-乙酰氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲氧 基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
油;收率45%。
C19H23N5O4(M)+的HRMS m/z计算值385.1750,实测 值385.1741。
实施例148 2-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基]-3-(1-哌嗪基) 吡嗪,盐酸盐。
* Mp 160℃(dec)。
Anal.(C17H20N4O3·HCl)C,H,N。
*起始原料(S)-2-羟甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英如在 Tetrahedron Lett.1988,29,3671-3674中所述那样制备。
实施例149 2-[(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲氧基]-3-(1-哌嗪基) 吡嗪,盐酸盐。
* Mp 165℃(dec)。
Anal.(C17H20N4O3·HCl)C,H,N。
*起始原料(R)-2-羟甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英如在 Tetrahedron Lett.1988,29,3671-3674中所述那样制备。
实施例150 2-(3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐酸盐。
步骤1:2-(3-吡啶基氧基)乙醇。
* 3-羟基吡啶(2.00g,21mmol),2-氯乙醇(1.69g,21mmol)和 K2CO3(8.7g,63mmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃下搅拌3h。
在 冷却后,使用丙酮作为洗脱剂通过短矾土床来过滤黑色混合物,获得 了褐色油,再在水(30mL)和CH2Cl2(40mL)之间被分开。
水相用CH2Cl2(3 ×40mL)萃取,以及合并的有机萃取物用MgSO4干燥,再过滤。
浓缩滤 液,获得了0.55g(19%)的呈浅褐色油形式的标题化合物。
Anal. (C7H9NO2·0.2H2O)C,H,N。
*在先描述在EP 286242(A2)中。
步骤2:2-(3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐 酸盐。
收率41%;mp170-175℃。
Anal.(C15H19N5O2·2HCl·2H2O)C,H,N。
实施例151 2-(4-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐酸盐。
步骤1:2-(4-吡啶基氧基)乙醇。
* 根据在实施例150的步骤1中所述操作程序制备标题化合物。
收率 19%;mp 119-121℃。
Anal.(C7H9NO2)C,H,N。
*在先描述在J.Chem.Soc.,Perkin Trans 2.1987,1867-1870 中。
步骤2:2-(4-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐 酸盐。
收率58%;mp170℃(dec)。
Anal.(C15H19N5O2·2HCl·2H2O)C,H, N。
实施例152 2-(2-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
步骤1:2-(2-吡啶基氧基)乙醇,盐酸盐。
* 碳酸乙二醇酯(2.78g,31.5mmol),2-羟基吡啶(3.00g,31.5mmol) 和碳酸钾(4.36g,31.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物在150℃下加热 1h。
在冷却后,反应混合物在真空中浓缩。
残余物溶解于水(5mL)中, 再供给到有流体基质(hydromatrix)材料的柱中。
柱用EtOAc洗脱。
浓 缩洗脱物,剩余油使用异己烷/EtOAc(6∶4)作为洗脱剂通过硅胶色谱法 来纯化。
如此提供了油形式物的标题化合物的游离碱,再转化成盐酸 盐:收率1.00g(18%);mp 97-98℃。
Anal.(C7H9NO2·HCl)C,H,N。
*标题化合物的游离碱已经报道在J.Org.Chem.1977,42, 1500-1508中。
步骤2:2-(2-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马 来酸盐。
收率27%;mp 130-132℃。
Anal.(C15H19N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例153 2-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐酸 盐。
步骤1:2-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙醇。
根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从3-羟基-6-甲基 吡啶起始制备标题化合物。
收率25%;mp 49-51℃。
Anal.(C8H11NO2)C, H,N。
步骤2:2-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基 醚,盐酸盐。
收率50%;mp 157℃(分解)。
分析(C16H21N5O2·2.3HCl·0.2Et2O)C, H,N。
实施例154 2-(2-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐酸 盐。
步骤1:2-(2-甲基-3-吡啶基氧基)乙醇。
根据在实施例150的步骤1中描述的操作程序,从3-羟基-2-甲基 吡啶起始制备标题化合物。
收率36%;mp 75-80℃。
Anal.(C8H11NO2)C, H,N。
步骤2:2-(2-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基 醚,盐酸盐。
收率36%;mp 50℃(分解)。
分析(C16H21N5O2·3.1HCl·0.2Et2O)C, H,N。
实施例155 2-(5-氯-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐酸 盐。
步骤1::2-(5-氯-3-吡啶基氧基)乙醇。
根据在实施例150的步骤1中描述的操作程序,从5-氯-3-吡啶醇 起始制备标题化合物。
收率25%;mp 38-40℃。
C7H8ClNO2(M)+的HRMS m/z 计算值173.0244,实测值173.0244。
步骤2:2-(5-氯-3-吡啶基氧基)乙基3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 盐酸盐。
收率65%;mp 104℃(分解)。
分析(C15H18ClN5O2·1.9HCl·0.3Et2O)C, H,N。
实施例156 2-[2-(1-苯并噻吩-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪,马 来酸盐。
步骤1:2-(1-苯并噻吩-3-基氧基)乙醇。
3-溴苯并噻吩(3.00g,14.1mmol),KO-t-Bu(4.74g,42.2mmol), 氧化铜(II)(0.56g,7.0mmol)和碘化钾(2.34g,14.1mmol)在乙二醇 (10mL)中的混合物在140℃下搅拌24h。
反应用水(100mL)骤冷,再经 Celite过滤。
水相用EtOAc(3×50mL)萃取。
有机相用MgSO4和硅石处 理,经Celite过滤,和浓缩。
使用异己烷/EtOAc(6∶4)作为洗脱剂通 过硅石柱色谱法来纯化剩余的油。
产物在放置时结晶,获得了 1.63g(60%)的标题产物:mp 55-56℃。
Anal.(C10H10O2S)C,H。
步骤2:2-[2-(1-苯并噻吩-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-2- 吡嗪,马来酸盐。
固体;收率0.23g(32%);mp 147-149℃。
Anal.(C18H20N4O2S·C4H4O4)C, H,N。
实施例157 2-(3-噻吩基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,二盐酸盐。
* 收率39%;mp 75-85℃。
Anal.(C14H18N4O2S·2.1HCl)C,H,N。
*起始原料2-(3-噻吩基氧基)乙醇如在Synth.Met.1988,26, 153-168中所述那样制备。
实施例158 2-(2,3-二氢-2,2-二甲基-7-苯并呋喃基氧基)乙基·3-(1-哌嗪 基)-2-吡嗪基醚,马来酸盐。
2.3-二氢-2,2-二甲基-7-苯并呋喃醇(0.82g,5.0mmol)环氧乙烷 (0.22g,5.0mmol),三乙胺(3滴)和二噁烷(4mL)的混合物在密封管中 在100℃下加热3d。
在冰浴中冷却该溶液,再先后加入KO-t-Bu(0.56g, 5mmol)和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.79g,4.0mmol;取自实施例90 步骤1)。
混合物在室温下搅拌30分钟,和在100℃下搅拌4h,使之 冷却,用CH2Cl2稀释和过滤。
浓缩滤液,和通过硅胶色谱法(梯度: PhMe到PhMe/MeOH/Et3N,8∶1∶1)纯化,获得了1.46g米黄色粘性油。
加入马来酸(0.46g,4.0mmol)和干燥MeOH(10mL)。
加热混合物,直到 形成透明溶液为止。
在冷却时,标题化合物的马来酸盐作为浅米色固 体结晶:收率:1.40g(72%);mp 156-157℃。
Anal.(C20H26N4O3·C4H4O4)C, H,N。
实施例159 2-(1,3-苯并噁唑-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马 来酸盐。
步骤1:2-(1,3-苯并噁唑-4-基氧基)乙醇。
在室温下,将K2CO3(254mg,1.84mmol)加入到4-羟基苯并噁唑 *(248mg,1.84mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。
混合物在90℃下 加热15min,再加入碳酸乙二醇酯(176mg,2.00mmol)。
混合物在150 ℃加热2h,再保持在室温。
用水(2mL)和MeOH(2mL)稀释该混合物,然 后浓缩。
残余物在水和CH2Cl2之间被分开。
分离含水层,和用CH2Cl2(2 ×10mL)萃取。
汇合有机相,用水和盐水洗涤,再用MgSO4干燥。
浓缩 滤液,获得了缓慢固化的呈褐色油形式的产物:收率278mg(84%); mp 47-49℃。
Anal.(C9H9NO3)C,H,N。
*如在J.Med.Chem.1987, 30,62-67中所述那样制备。
  步骤2:2-(1,3-苯并噁唑-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪 基醚,马来酸盐。
  在室温下,KO-t-Bu(146mg,1.30mmol)按一份加入到2-(1,3-苯并 噁唑-4-基氧基)乙醇(223mg,1.24mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液 中。
在15min之后,胺一份加入2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(247mg, 1.24mmol;取自实施例90步骤1),随后加入二噁烷(3mL)。
混合物在 室温下搅拌10min,和在100℃下搅拌3h,使之冷却,用CH2Cl2稀释, 再经Celite过滤。
浓缩滤液,以及通过硅胶色谱法(梯度:PhMe- PhMe/MeOH/Et3N,8∶1∶1)进行纯化,获得了呈米黄色粘性油形式的产 物(70mg,17%)。
如在实施例158中所述那样制备马来酸盐:mp191-193 ℃。
Anal.(C17H19N5O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例160 4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺,三盐 酸盐。
步骤1:2-[(2-氨基-4-喹啉基)氧基]-1-乙醇。
向2-氨基-4-羟基喹啉(0.505g,3.15mmol)和K2CO3(0.87g, 6.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入2-溴乙醇(0.470g, 3.78mmol)。
混合物在150℃搅拌7h。
浓缩反应混合物,和通过硅石柱 色谱法,使用MeOH/CHCl3(1∶9)作为洗脱剂来纯化残余物。
直接用于下 一步的所得褐色油(0.30g,30%),含有75%的所需产物和25%的未反 应的起始原料。
MS m/z 205(M+H)+
步骤2:4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉 胺,三盐酸盐。
把在步骤1获得的产物(0.30g,1.5mmol)溶解于DMF(4mL)中,再 用NaH(在矿物油中的55%分散体;0.12g,3.0mmol)。
在室温下搅拌 5min之后,加入2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.212g,1.07mmol;取自 实施例90步骤1)。
反应混合物在70℃下搅拌4h,和在室温下搅拌14h。
通过硅胶色谱法,使用在CHCl3中的20%MeOH作为洗脱剂来进行纯化, 提供了0.102g(25%)的标题化合物的游离碱,再转化成它的盐酸盐: mp 156℃(dec)。
C19H22N6O2(M)+的HRMS m/z计算值366.1804,实测值 366.1795。
实施例161 2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1- 哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
步骤1:3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-2-羧酸乙 基酯。
在室温下,将氯丙二酸二乙酯(9.73g,50mmol)加入到3-羟基-2- 氨基吡啶(5.51g,50mmol),三乙胺(6.97mL,50mmol)和EtOH(100mL) 的搅拌混合物中。
混合物在回流下加热17h,再使其达到室温。
过滤 掉所形成的沉淀,用EtOH洗涤和干燥,获得了白色固体状产物:收率 3.85g(35%);mp 160-162℃。
Anal.(C10H10N2O4)C,H,N。
步骤2:3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-2-基甲醇。
在40℃下,经5min将3,4-二氢-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4- 噁嗪-2-羧酸乙基酯(1.10g,5.0mmol)在THF(50mL)中的溶液加入到 LiAlH4(0.38g,10mmol)和THF(20mL)的搅拌混合物中。
混合物在45 ℃搅拌30min和在回流下搅拌4h。
使混合物到达室温,和过量的LiAlH4用50%NaOH水溶液分解。
经Celite过滤混合物,再浓缩滤液。
残余 物(0.42g)用CH2Cl2萃取,浓缩萃取物,再通过硅胶色谱法纯化(梯度: PhMe-PhMe/MeOH/Et3N,8∶1∶1),获得了白色固体状产物:收率 0.11g(13%);mp123-124℃。
Anal.(C8H10N2O2)C,H,N。
步骤3:2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-2-基甲氧 基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
与实施例159的步骤2相类似的方式,从3,4-二氢-2H-吡啶并 [3,2-b]-1,4-噁嗪-2-基甲醇起始制备标题化合物,和作为褐色固体分 离。
收率47%;mp 154-158℃。
Anal.(C16H20N6O2·1.2C4H4O4)C,H,N。
实施例162 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉,马来酸盐。
步骤1:2-氯-3-(1-哌嗪基)喹喔啉,马来酸盐。
* 2,3-二氯喹喔啉(3.05g,15.3mmol),哌嗪(2.64g,30.6mmol)和 K2CO3(2.12g,15.3mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在55℃下搅拌1h。
反应混合物用CHCl3稀释,过滤,再浓缩,获得了淡黄色固体,然后 通过硅胶色谱法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱剂来纯化。
所得固体重 新溶解于CHCl3中,并应用于短(4cm)矾土栓塞中。
用CHCl3洗脱,获 得了3.08g(81%)的标题化合物的游离碱,它作为浅黄色固体被分离。
一部分游离碱被转化成马来酸盐,并从MeOH/醚中再结晶:mp165-166 ℃;C12H13ClN4(M)+的HRMS m/z计算值248.0829,实测值248.0830。
Anal.(C12H13ClN4·C4H4O4)C,H,N. *相应的盐酸盐已经报道在J.Med.Chem.1981,24,93-101中。
步骤2:2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉,马 来酸盐。
把KO-t-Bu(0.57g,5.1mmol)加入到2-(3-吡啶基氧基)乙醇 (0.97g,7.0mmol;取自实施例150步骤1)在二噁烷(20mL)中的搅拌 溶液中,和混合物在室温下搅拌3min。
然后加入以上步骤1的游离碱 (0.97g,3.89mmol),和所得混合物在80℃下搅拌4h。
反应混合物用 CH2Cl2稀释,过滤,再浓缩,获得了淡黄色油,再通过硅胶色谱法使 用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱剂来纯化。
所得油重新溶解于CHCl3中, 并应用于短(4cm)矾土栓塞中。
用CHCl3洗脱,获得了1.20g(88%)的成 浅米色油的标题化合物的游离碱。
将游离碱转化成马来酸盐,并从 MeOH/醚中再结晶:mp 137-139℃;C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值 351.1695,实测值351.1701。
Anal.(C19H21N5O2·1.3C4H4O4)C,H,N。
实施例163 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6,7-二氟喹喔啉, 马来酸盐。
步骤1:2-氯-3-(1-哌嗪基)-6,7-二氟喹喔啉。
在室温下,将哌嗪(0.86g,10mmol)加入到6,7-二氟-2,3-二氯喹 喔啉*(1.18g,5mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌悬浮液中。
混合物在75 ℃下加热17h,冷却,再过滤,获得了呈浅黄色固体的产物:收率 0.40g(28%);mp 294-297℃(dec)。
MS m/z 285/287(M+H)+
*以前描 述在J.Med.Chem.1990,33,2240-2254中。
步骤2:2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6,7-二氟喹 喔啉,马来酸盐。
根据在实施例162的步骤2中所述的操作程序,从2-氯-3-(1-哌 嗪基)-6,7-二氟喹喔啉(230mg,0.8mmol)和2-(3-吡啶基氧基)乙醇 (140mg,1mmol;取自实施例150步骤1)起始制备标题化合物。
收率 95mg(31%)。
如在实施例158中所述那样获得马来酸盐:mp110-5℃, Anal.(C19H19F2N5O2·1.5C4H4O4)C,H,N。
实施例164 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6,7-二氯喹喔啉, 马来酸盐。
步骤1:3-(1-哌嗪基)-2,6,7-三氯喹喔啉。
在室温下,将哌嗪(0.69g,8.06mmol)加入到2,3,6,7-四氯喹喔啉 (1.08g,4.03mmol)在EtOH(125mL)中的搅拌悬浮液中。
混合物在室温 下搅拌8h,再过滤,获得了呈浅黄色固体的产物:0.88g(69%);mp>300 ℃。
MS m/z 316/318(M)+
步骤2:2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6,7-二氯喹 喔啉,马来酸盐。
根据在实施例162的步骤2中所述操作程序,从3-(1-哌嗪 基)-2,6,7-三氯喹喔啉(270mg,1.00mmol)和2-(3-吡啶基氧基)乙醇 (170mg,1.20mmol;取自实施例150的步骤1)起始制备标题化合物。
收率:135mg(32%)。
如在实施例158中所述那样获得马来酸盐:mp 187-189℃。
Anal.(C19H19Cl2N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例165 2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并[3,4-b]吡 嗪,马来酸盐。
步骤1:2,3-二氯噻吩并[3,4-b]吡嗪。
1,4-二氢-噻吩并[3,4-b]吡嗪-2,3-二酮*(1.26g,7.5mmol)和 POCl3(6.9mL,75mmol)在回流下搅拌21h。
将黑色混合物倾倒于冰上, 再用CH2Cl2(4×30mL)萃取。
汇合有机萃取物,再浓缩,获得了0.11g(7%) 的标题产物,不用纯化用于下一步。
*以前描述在Bull.Soc.Chim.Fr. 1983,159-163中。
步骤2:2-氯-3-(1-哌嗪基)-噻吩并[3,4-b]吡嗪。
在室温下,将哌嗪(92mg,1.07mmol)加入到2,3-二氯噻吩并[3,4-b] 吡嗪(110mg,0.54mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌悬浮液中。
混合物在回 流下搅拌16h,再过滤。
通过硅胶色谱法纯化固体(梯度:PhMe到 PhMe/MeOH/Et3N,8∶1∶1),获得了40mg(29%)的呈橙色固体的产物。
该物料在没有进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤3:2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并 [3,4-b]吡嗪,马来酸盐。
根据在实施例162的步骤2中所述操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪 基)-噻吩并[3,4-b]吡嗪(40mg,0.16mmol;来自以上步骤2)和2-(3- 吡啶基氧基)乙醇(44mg,0.31mmol;来自实施例150步骤1)起始制备 标题化合物。
收率38mg(66%)。
马来酸盐如在实施例158中所述那样 获得:mp 152-156℃。
Anal.(C17H19N5O2S·1.8C4H4O4)C,H,N。
实施例166 2-[2-(5-嘧啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
步骤1:2-(5-嘧啶基氧基)乙醇。
在搅拌下,将KO-t-Bu(7.70g,68.6mmol)加入到乙二醇(10.45g, 168.4mmol)中。
稍微加热混合物以便消耗所有的KO-t-Bu。
将5-溴嘧 啶(8.45g,53.1mmol)加入到浅褐色混合物中。
在130℃搅拌8h之后, 将CH2Cl2(50mL)加入到褐色反应混合物中,形成了两层。
保留CH2Cl2层,和另一层用另外部分的CH2Cl2萃取。
合并CH2Cl2层在真空中浓缩, 通过硅胶柱色谱法,使用CHCl3/MeOH(9∶1)作为洗脱剂来纯化油状残余 物,获得了0.45g(6%)的油形式物的标题产物,纯度足够用于下一步。
C6H8N2O2(M)+的HRMS m/z计算值140.0586,实测值140.0589。
步骤2:2-[2-(5-嘧啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
根据在实施例162的步骤2中描述的操作程序,从2-氯-3-(1-哌 嗪基)喹喔啉(0.66g,2.65mmol;取自实施例162步骤1)和2-(5-嘧 啶基氧基)乙醇(0.45g,3.20mmol)起始制备标题化合物。
收率 0.55g(59%);mp115-117℃;C18H20N6O2(M)+的HRMS m/z计算值 352.1648,实测值,352.1654。
Anal.(C18H20N6O2)C,H,N。
实施例167 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔 啉,0.5富马酸盐。
根据在实施例162步骤2中描述的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪 基)喹喔啉(描述在实施例162的步骤1中)和3,4-二氢-2H-1,4-苯并 噁嗪-2-基甲醇起始制备标题产物。
*收率41%;mp125-134℃(dec)。
Anal.(C21H23N4O4·0.5C4H4O4·2H2O)C,H,N。
*参见实施例130。
实施例168 2-(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
根据在实施例162的步骤2中描述的操作程序,从2-氯-3-(1-哌 嗪基)喹喔啉(描述在实施例162的步骤2中)和3,4-二氢-2H-苯并吡 喃-2-基甲醇*起始制备标题产物。
产物作为黄色无定形物质获得:收 率23%;mp202-204℃;C13H16N4O2(M)+的HRMS m/z计算值376.1899。
Anal.(C22H24N4O2·HCl)H;C:计算值61.32;实测值60.7;N:计算 值,13.00;实测值13.5。
*参见实施例133。
实施例169 2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2- 吡嗪基醚,二盐酸盐。
步骤1:1-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪。
2,3-二氯吡嗪(10.1g,68mmol)和N-甲基哌嗪(10.15g,100mmol) 在乙腈(250mL)中的混合物在室温下搅拌60h。
在减压下除去溶剂,和 残余物溶解于CHCl3/盐水中。
浓缩干燥(MgSO4)的有机层,再通过硅 胶色谱法和使用CHCl3/MeOH(95∶5)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了 10.7g(75%)的油状标题化合物,它在放置时结晶:mp34-36℃。
Anal. (C9H13ClN4)C,H,N。
步骤2:2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(4-甲基-1-哌嗪 基)-2-吡嗪基醚,二盐酸盐。
根据在实施例90的步骤2中所述操作程序,从1-(3-氯-2-吡嗪 基)-4-甲基哌嗪(描述在实施例169的步骤1中)和2-羟甲基-2,3- 二氢-1,4-苯并二噁英起始制备标题化合物。
收率87%;mp160-167℃。
Anal.(C18H22N4O3·2HCl)H,N,C:计算值,52.06;实测值,52.6。
实施例170 2-(苯氧基)乙基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,盐酸盐。
根据在实施例90的步骤2中所述的操作程序,从1-(3-氯-2-吡嗪 基)-4-甲基哌嗪(描述在实施例169的步骤1中)和2-苯氧基乙醇起 始制备标题化合物。
收率79%;mp172-174℃。
Anal.(C17H22N4O2·HCl)C, H,N。
实施例171 2-(2-苯氧基)乙基·3-(2-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚,马来酸 盐。
步骤1:3-氯-2-(4-苄基-2-甲基-1-哌嗪基)吡嗪。
2,3-二氯吡嗪(0.332g,2.23mmol)和1-苄基-3-甲基哌嗪* (0.423g,2.23mmol)和K2CO3(0.339g,2.45mmol)在乙腈(2.5mL)中的 混合物在密封管中在115℃下搅拌17h。
反应混合物用醚稀释,过滤, 再浓缩。
通过硅胶色谱法和使用正己烷/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂来纯 化带褐色油状残余物,获得了0.19g(28%)的呈粘性油的标题产物, 纯度足够用于下一步。
*以前描述在J.Med.Chem.1996,39,2962-2970中。
步骤2:2-(2-苯氧基)乙基·3-(4-苄基-2-甲基-1-哌嗪基)-2-吡 嗪基醚。
在室温下,把KO-t-Bu(0.087g,0.77mmol)按一份加入到2-苯氧 基乙醇(0.164g,1.19mmol)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中。
在90℃ 下搅拌5min之后,加入以上步骤1获得的产物(0.18g,0.59mmol)在 二噁烷(3mL)中的溶液。
该混合物在室温下搅拌10min和在85℃搅拌 2h。
反应混合物用醚稀释,过滤,再浓缩。
通过硅胶色谱法和使用正 己烷/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂来纯化剩余米黄色油,获得0.22g(93%) 的油状标题产物。
C24H28N4O2(M)+的HRMS计算值404.2212,实测值 404.2232。
步骤3:2-(2-苯氧基)乙基·3-(2-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚, 马来酸盐。
将甲酸铵(0.18g,2.85mmol)加入到以上步骤2的产物(0.22g, 0.54mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中。
混合物用氮气吹扫,再加入 5%Pd/C(0.15g)。
密封烧瓶,以及混合物在90℃下搅拌2.5h。
反应混 合物经Celite过滤,再浓缩。
通过硅胶色谱法和使用CHCl3/MeOH(10∶1) 来纯化残余物,获得了0.12g(72%)的油形式的标题化合物的游离 碱。
将游离碱转化成马来酸盐,和从MeOH/醚中再结晶:mp 102-103 ℃;C17H22N4O2(M)+的HRMSm/z的计算值314.1743,实测值314.1754。
Anal.(C17H22N4O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例172 (2R)-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪,盐酸盐。
步骤1:4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基哌嗪 在0℃,先后将冰醋酸(6.3g,105mmol)和二碳酸二叔丁基酯 (23.11g,106mmol)加入到(2R)-甲基哌嗪(10.3g,103mmol)在MeOH (200mL)中的搅拌溶液中,以及所得混合物搅拌1h。
使反应混合物上 升到室温,再搅拌另外15h。
加入过量的三乙胺(20mL,140mmol),反 应混合物再于减压下浓缩。
残余物悬浮在CHCl3中,再经多孔玻璃过滤 器过滤。
浓缩滤液,以及通过硅胶色谱法使用CHCl3/MeOH(85∶15)作为 洗脱剂来纯化残余物,获得了21g(65%)的油状标题产物,它在放置时 结晶。
该产物在没有进一步特性描述的情况下用于下一步。
步骤2:3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪。
2,3-二氯吡嗪(22.0g,148mmol),4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基哌嗪 (21g,105mmol)和K2CO3(30.4g,220mmol)在DMF中的混合物在95℃ 加热15h。
经硅胶床过滤黑色反应混合物,再浓缩滤液。
残余物通过 硅胶色谱法和使用石油醚/EtOAc(9∶1)作为洗脱剂来进行纯化,获得了 3.2g(10%,经过两步)的呈无色油形式的标题化合物。
C14H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z计算值312.1353,实测值312.1358。
步骤3:(2R)-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪,盐 酸盐。
把KO-t-Bu(0.52g,4.66mmol)加入到2-苯氧基乙醇(0.42g, 3.0mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中,和混合物在室温下搅拌15分 钟。
把4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基哌嗪(0.73g,2.33mmol;以上步骤 1)加入到该悬浮液中,和反应在85℃搅拌15h。
反应混合物经Celite 过滤和滤液在减压下浓缩。
通过硅胶色谱法和使用 CHCl3/MeOH/NH4OH(97∶3∶0.2)作为洗脱剂来纯化粗产物。
所得油溶解 于CH2Cl2/TFA(1∶1)中,和混合物在室温下搅拌15h。
混合物在减压下 浓缩,和剩余油在1M NaOH/CHCl3之间被分开。
干燥有机相(MgSO4)和 蒸发溶剂。
通过硅胶色谱法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作为 洗脱剂纯化所得油,提供了标题化合物的游离碱。
用HCl/醚使该游离 碱以它的盐酸盐形式沉淀,获得了0.36g(44%)的呈白色晶体的标题化 合物:mp 164-166℃;C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值314.1731,实 测值314.1743。
Anal.(C17H22N4O2·HCl)C,H,N。
实施例173-177根据实施例172中步骤3的操作程序来制备。
实施例173 (2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪,盐 酸盐 从2-(3-吡啶基氧基)乙醇(来自实施例150的步骤1)和3-氯 -2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(取自实施例172的步 骤2)起始制备标题化合物。
用HCl/醚使该纯游离碱以它的盐酸盐沉 淀,获得了呈白色晶体的标题化合物:收率31%;mp180-183℃; C16H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值315.1695,实测值315.1689。
Anal. (C16H21N5O2·1.33HCl)C,H,N。
实施例174 (2S)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪,盐 酸盐 从2-(3-吡啶基氧基)乙醇(来自实施例150的步骤1)和3-氯 -2-[4-叔丁氧羰基-(2S)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(根据实施例172中步 骤2的操作程序制备,只是用(2S)-甲基哌嗪代替(2R)-甲基哌嗪)起 始制备标题化合物。
MS m/z 316(M+H)+
收率58%;mp170-172℃。
Anal.(C16H21N5O2·1.45HCl)C,H,N。
实施例175 (2S)-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基}哌嗪,盐酸盐 从2-苯氧基-1-乙醇和3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2S)-甲基-1-哌嗪 基]吡嗪(根据实施例172中步骤2的操作程序制备,只是用(2S)-甲 基哌嗪代替(2R)-甲基哌嗪)起始制备标题化合物。
MS m/z 315(M+H) +
收率68%;mp162-163℃。
Anal.(C17H22N4O2·HCl)C,H,N。
实施例176 (2R)-2-甲基-1-(3-{2-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡 嗪基)哌嗪,富马酸盐。
从2-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙醇(来自实施例153的步骤1)和 3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(取自实施例172 的步骤2)起始制备标题化合物。
通过硅石柱色谱法和使用 CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作为洗脱剂来纯化粗产物,所得游离 碱以它的富马酸盐沉淀。
从MeOH/醚中再结晶,获得了46%的呈无定 形固体的标题产物:mp115℃(dec)。
Anal.(C17H23N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例177 (2R)-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基} 哌嗪,富马酸盐 步骤1:2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)-乙醇。
2-氨基-8-喹啉醇(3.20g,20.0mmol),碳酸乙二醇酯(1.76g, 20.0mmol)和KO-t-Bu(2.24g,20.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物在 90℃下搅拌15h。
将混合物倒入盐水中,用EtOAc萃取,干燥(MgSO4), 和在减压下浓缩。
通过硅胶色谱法使用甲苯/EtOAc/MeOH(50∶50∶2)作 为洗脱剂来纯化残余物,获得了1.13g(28%)的呈固体的标题产物。
C11H12N2O2(M)+的HRMS m/z计算值204.0899,实测值204.0906。
步骤2:(2R)-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2- 吡嗪基}哌嗪,富马酸盐 从2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)-乙醇和3-氯-2-[4-叔丁氧羰基 -(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(取自实施例172的步骤2)起始制备标 题化合物。
纯游离碱以它的富马酸盐形式沉淀,获得了呈黄色、轻度 吸湿的晶体的标题化合物:收率5%;mp 160-163℃(dec)。
C20H24N6O2(M)+的HRMS m/z计算值380.1961,实测值380.1958。
实施例178 2-乙基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪,富马 酸盐。
步骤1:1-苄基-3-乙基哌嗪。
苄基溴(38.7g,0.22mmol)按份添加到2-乙基哌嗪(25g,0.22mol) 在DMF(150mL)中的冰冷(~0℃)溶液中,以温度不超过20℃的这样一 种速度。
搅拌混合物1h,蒸发溶剂,以及残余物在CHCl3/0.5M HCl之间被分开。
使水相变成碱性(11M NaOH),再用CHCl3萃取三次。
干 燥(MgSO4)和浓缩合并的有机相。
通过硅石柱色谱法先后使用CHCl3, CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.3)作为洗脱剂来纯化所得油,获得了 31.6g(70%)的呈黄色油的标题化合物。
Anal.(C13H20N2)H,N;C:计算 值,76.42,实测值75.85;H,N。
步骤2:4-苄基-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪。
2,3-二氯吡嗪(3.9g,27mmol),1-苄基-3-乙基哌嗪(4.6g, 22.5mmol;来自步骤1)和K2CO3(6.2g,45mmol)在DMF(10mL)中的混合 物在100℃下搅拌4天。
从过滤的反应混合物中蒸发掉溶剂,再通过 硅石柱色谱法和使用庚烷/EtOAc(90∶10)作为洗脱剂来纯化残余物,获 得了5.0g(71%)的呈浅黄色油的标题化合物。
C17H21ClN4(M)+的HRMS m/z 计算值316.1455,实测值316.1448。
步骤3:1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪,盐酸盐。
用注射器在1h的过程中将氯甲酸1-氯乙基酯(2.11g,15.2mmol) 加入到4-苄基-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪(3.22g,10.1mmol, 来自步骤2)在干燥CH2Cl2(30mL)中的冰冷(~0℃)溶液中。
使反应缓慢 到达室温,再搅拌48h。
从反应混合物中蒸发溶剂,以及将MeOH加入 到所得油中。
将混合物加热到回流温度下维持2h,蒸发溶剂和所得油 在CHCl3/H2O之间被分隔开。
使水相变成碱性,和用CHCl3(×3)萃取。
干燥(MgSO4)合并的有机相,再蒸发溶剂。
通过硅石柱色谱法和使用 CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作为洗脱剂来纯化所得油,获得了定量 收率(2.35g)的呈浅黄色油的标题化合物的游离碱。
以它的盐酸盐制备 分析样品(用HCl/醚):mp 195-197℃。
Anal.(C10H15ClN4·HCl)C,H, N。
步骤4:2-乙基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌 嗪,富马酸盐。
根据在实施例162的步骤2中描述的操作程序,从2-(3-吡啶基氧 基)乙醇(来自实施例150的步骤1)和在步骤3中获得的产物起始制 备标题化合物。
通过硅石柱色谱法和使用 CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.3)作为洗脱剂来纯化粗产物。
在从合并的 纯级分中蒸发溶剂之后,将所得游离碱转化成它的富马酸盐和从MeOH 中结晶出来,获得了0.21g(8%)的呈浅黄色晶体的标题化合物: mp125-127℃;C17H23N5O2(M)+的HRMS m/z计算值329.1852,实测值 329.1845。
Anal.(C17H23N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例179 顺式-2,6-二甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基} 哌嗪,富马酸盐。
步骤1:1-苄基-顺式-3,5-二甲基哌嗪*。
在45min的期间下,向顺式-2,6-二甲基哌嗪(4.0g,35mmol)在 DMF(100mL)中的冰冷(~0℃)悬浮液按份添加苄基溴(6.0g, 35.0mmol),反应混合物再于室温下搅拌48h。
从悬浮液中蒸发溶剂, 以及将残余物溶解于HCl水溶液中,再用CHCl3洗2次。
使水相变成 碱性,和用CHCl3萃取2次。
合并的有机相用HO2和盐水洗涤,干燥 (MgSO4),再浓缩,获得了4.9g(68%)的呈无色油形式的标题产物。
*以前描述在J.Med.Chem.1964,7,241-242和Org.Prep.Proc. Inc.1976,8,19-23中。
步骤2:4-苄基-1-(3-氯-2-吡嗪基)-顺式-2,6-二甲基哌嗪。
2,3-二氯吡嗪(4.9g,32.9mmol),1-苄基-顺式-3,5-二甲基哌嗪 (5.9g,29.0mmol),三丁基胺(5.9g,32mmol)和二苯基醚(70mL)的混 合物在密封管中在220℃下加热3天。
使反应混合物冷却到环境温度, 再加入EtOAc(200mL)和甲苯(100mL)中。
有机相用5M HCl水溶液(× 3)萃取,和合并的水相用CHCl3(×3)萃取。
含有该产物的合并有机层 用NaOH(5M)水溶液洗涤,干燥(MgSO4),和蒸发溶剂。
大约80%纯度 (根据GC)的粗产物(0.96g)不用进一步纯化用于下一步。
步骤3:1-(3-氯-2-吡嗪基)-顺式-2,6-二甲基哌嗪,盐酸盐。
根据在实施例178的步骤3中描述的操作程序,通过用氯甲酸1- 氯乙基酯处理在步骤2中获得的产物来制备标题化合物。
通过硅石柱 色谱法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2,继之以90∶10∶0.5)作为 洗脱剂来纯化粗产物,获得了0.50g(8%,经过两步)的呈无色油形式 的标题化合物的游离碱。
用HCl/醚使分析样品以它的HCl盐沉淀出来: mp199-200℃。
Anal.(C10H15ClN4·HCl)C,H,N。
步骤4:顺式-2,6-二甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2- 吡嗪基}哌嗪,富马酸盐。
根据在实施例162中步骤2的操作程序,从2-(3-吡啶基氧基)乙 醇(来自实施例150步骤1)和在步骤3中获得的产物起始制备标题 化合物。
通过硅石柱色谱法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作为 洗脱剂来纯化粗产物。
在从合并的纯级分中蒸发溶剂之后,所得油以 它的富马酸盐从MeOH/醚中结晶出来,获得了0.29g(36%)的呈白色晶 体的标题化合物:mp 157℃(dec)。
Anal.(C17H23N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例180 N-[8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉基]乙 酰胺。
步骤1:4-(3-{2-[(2-氨基-8-喹啉基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪 基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯 把实施例177中步骤1的产物(503mg,2.46mmol)和2-氯-3-(4- 叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡嗪(659mg,2.21mmol,源于实施例52的步 骤1)溶解于干燥二噁烷(20mL)中。
加入K-t-Bu(305mg,2.72mmol), 再加热反应混合物。
反应混合物在80℃和惰性气氛下加热3.5h(通过 MS监控)。
在真空中浓缩反应混合物,再将残余物溶解于EtOAc中。
有机相用H2O洗涤,以及水相用CH2Cl2进行反萃取。
合并的有机相用 盐水洗涤,再干燥(MgSO4)。
蒸发溶剂,获得了黄色油(1.37g),通过 柱色谱法和使用EtOAc/Et3N(95∶5)作为洗脱剂来进行纯化,获得了黄 色固体状标题化合物:收率898mg(87%);MS m/z 467(M+H)+
Anal.(C24H30N6O4·0.9H2O)C,H,N。
步骤2:4-[3-(2-{[2-(乙酰基氨基)-8-喹啉基]氧基}乙氧基)-2- 吡嗪基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯 将在步骤1中获得的产物(502mg,1.08mmol)溶解于吡啶中。
加入 Ac2O(0.42mL,4.45mmol),和反应混合物在惰性气氛和室温下搅拌5h。
在真空中浓缩,获得了黄色油,通过柱色谱法和使用EtOAc/Et3N(95∶5) 作为洗脱剂来进行纯化,产生了黄色固体状标题产物:收率 531mg(97%);MS m/z 509(M+H)+
Anal.(C26H32N6O5·0.4H2O)C,H,N。
步骤3:N-[8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹 啉基]乙酰胺。
在0℃下,把TFA(1.5mL)加入到步骤2的产物(112mg,0.22mmol) 在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中,以及该混合物在惰性气氛下搅拌1h。
反 应混合物用CH2Cl2稀释,再用2M NaOH水溶液(×4)和盐水洗涤。
干燥 (MgSO4)和浓缩有机相。
通过硅石柱色谱法和使用 CHCl3/MeOH(9∶1)+1%NH3作为洗脱剂来纯化粗固体产物(83mg),获得了 油形式的标题化合物,它在重复加入戊烷后固化:收率67mg(75%); MS m/z 409(M+H)+
Anal.(C21H24N6O3·0.6H2O·0.1C5H12)C,H,N。
实施例181 N-甲基-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉 胺。
步骤1:2-(甲氨基)-8-羟基喹啉。
向2-氯-8-羟基喹啉*(2.0g,11.1mmol)在EtOH(40mL)中的溶液添 加H2NMe(40%水溶液,40mL,464mmol)。
该混合物在密封的Pyrex管 中在100℃下加热24h。
蒸发溶剂,和通过柱色谱法[梯度: CH2Cl2/MeOH(99∶1)到在CH2Cl2/MeOH(80∶20)中的1%NH4OH溶液]纯化 所得粗产物,获得了呈黑绿色固体的标题化合物。
收率1.31g(67%); MS m/z 174(M)+
Anal.(C10H10N2O)C,H,N。
*如在J.Org.Chem. 1971,36,3490-3493中所述那样制备。
步骤2:2-{[2-(甲氨基)-8-喹啉基]氧基}-1-乙醇。
根据实施例91中步骤1的程序,从以上步骤1中获得的产物起始 制备标题化合物。
粗产物通过硅胶柱色谱法使用含有Et3N(2%)的 EtOAc/MeOH(95∶5)来进行纯化。
固体;收率1.21g(88%);MS m/z 218 (M)+。
Anal.(C12H14N2O2·0.6H2O)C,H,N。
步骤3:N-甲基-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧 基)-2-喹啉胺。
根据实施例90的步骤2的操作程序,从在以上步骤2中获得的产 物和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(来自实施例90的步骤1)起始制备标 题化合物。
通过柱色谱法纯化粗产物(在第-纯化步骤中,梯度:NH4OH在EtOAc/MeOH(90∶10)中的1%溶液到NH4OH在EtOAc/MeOH(80∶20)中 的1%溶液,在第二纯化步骤中,梯度:NH4OH在CHCl3/MeOH(95∶5) 中的0.5%溶液到NH4OH在CHCl3/MeOH(90∶10)中的1%溶液)。
收率 31%;mp 54.0-56.5℃;MS m/z 381(M+H)+
Anal.(C20H24N6O2·0.5H2O)C, H,N。
实施例182 2-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基氧基)乙氧基]-3-(2-甲基-1- 哌嗪基)喹喔啉,盐酸盐。
步骤1:步骤1:4-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪*。
根据在实施例172的步骤1中描述的操作程序制备标题化合物,只 是使用外消旋的2-甲基哌嗪代替(2R)-甲基哌嗪。
游离碱的收率82%。
分析样品通过转化成盐酸盐来制备:mp 162℃(dec).Anal. (C10H20N2O2·HCl)C,H,N。
*以前描述在J.Med.Chem.1993,36, 690-698中。
步骤2:4-(3-氯-2-喹喔啉基)-3-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
以上步骤1的标题产物(12.3g,61.4mmol),2,3-二氯喹喔啉 (14.4g,72.2mmol)和K2CO3(13.8g,100mmol)在DMF(100mL)中的混合 物在85℃下搅拌15h。
过滤混合物,以及所得滤液在减压下浓缩。
通 过硅胶色谱法使用石油醚/EtOAc(94∶6)作为洗脱剂来纯化残余物,获 得了5.8g(36%)微红色油,它在放置时结晶:mp 93-97℃。
Anal. (C18H23ClN4O2)C,H,N。
步骤3:2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基氧基)乙醇。
1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇*(0.74g,5.36mmol),碳酸乙二醇酯 (0.47g,5.3mmol)和K2CO3(0.67g,4.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物 在150℃下加热。
在二氧化碳停止放出后(1h),过滤反应混合物,再 浓缩。
通过硅胶色谱法和使用石油醚/EtOAc(70∶30)作为洗脱剂来纯化 粗产物,获得了0.64g(65%)的油形式物的标题产物,它自发结晶成白 色固体:mp.56-57℃。
Anal.(C9H10O4)C,H。
*参见实施例78。
步骤4:2-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基氧基)乙氧 基]-3-(2-甲基-1-哌嗪基)喹喔啉,盐酸盐。
将KO-t-Bu(0.41g,3.7mmol)加入到2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -4-基氧基)乙醇(0.33g,1.8mmol;来自以上步骤3)在二噁烷(15mL) 中的溶液中。
在室温下搅拌15min之后,加入以上步骤2的标题化合 物(0.73g,2.0mmol),和混合物在95℃搅拌1.5h。
反应混合物经 Celite填料过滤,在真空中浓缩,和通过硅胶色谱法使用石油醚 /EtOAc(9∶1)作为洗脱剂来纯化残余物。
将所得油溶解于 CH2Cl2/TFA(1∶1,20mL)中,并在室温下搅拌15h。
浓缩混合物,以及 所得油用2M HCl共蒸发2次。
残余物从水中再结晶出来,获得了 0.22g(26%)的呈白色晶体的标题化合物:mp 133-138℃;C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z计算值408.1798,实测值408.1782。
Anal.(C22H24N4O4·HCl·H2O)C,H,N。
实施例183 5,6-二甲基-2-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,二盐酸盐。
步骤1. 2-氯-5,6-二甲基-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
根据在实施例90的步骤1中描述的操作程序,从2,3-二氯-5,6- 二甲基吡嗪*(0.60g,3.39mmol)和哌嗪(0.88g,10.2mmol)起始制备 标题化合物。
收率0.51g(66%)。
MS m/z 226(M)+
*如在J.Am.Chem.Soc.1956,78,4071-4077中所述那样制备。
步骤2:5,6-二甲基-2-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,二 盐酸盐。
把上述步骤1的产物(506mg,2.20mmol)和2-苯氧基乙醇(370mg, 2.70mmol)溶解于二噁烷(10mL)中。
加入KO-t-Bu(626mg,5.60mmol), 所得混合物在95℃下搅拌4h。
蒸发溶剂,和通过硅胶色谱法纯化残余 物,获得了呈黄色油的游离碱。
将游离碱转化为二盐酸盐,该盐作为 一水合物获得:收率0.46(50%);mp138-140℃。
Anal. (C18H24N4O2·2HCl·H2O)C,H,N。
实施例184 1-[2-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌嗪,盐酸盐 步骤1:4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
将三乙胺(8.23mL,59.5mmol)加入到2-(1-哌嗪基)苯酚二盐酸盐 (9.87g,29.0mmol)在水和二噁烷(1∶1,60mL)的混合物中的搅拌溶液 中。
反应混合物用冰浴(0℃)冷却,再按一份加入二碳酸二叔丁酯 (6.33g,29.0mmol)。
使所得混合物升温到室温,再搅拌15h。
将该混 合物浓缩到小的体积。
加入水(20mL),滤除白色晶体,和干燥(1mmHg, 70℃),获得了定量收率(7.24g)的标题化合物:mp115-117℃。
Anal. (C15H22N2O3)C,H,N。
步骤2:1-[2-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌嗪,盐酸盐 将上述步骤1的产物(0.55g,2.0mmol)加入到NaO-t-Bu(0.55g, 2.0mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。
在5min后,加入β-溴苯乙醚 (0.56g,2.8mmol),和反应在55℃下搅拌15h。
加入2MHCl,以及搅 拌反应混合物另外3h。
反应混合物在真空中浓缩,以及残余物在2M NaOH/CHCl3之间被分开。
水相用CHCl3(×3)萃取。
干燥合并的有机层 (MgSO4),浓缩,以及通过硅胶色谱法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.4)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了标题化合物的游离碱。
用HCl/醚处理该游离碱,再干燥所得盐酸盐(80℃,1mmHg),获得了 0.254g(35%)的呈浅棕色半固体物料的标题化合物,该物料在放置时固 化。
Anal.(C18H22N2O2·HCl·H2O)H,N;C:计算值61.27;实测值, 61.9。
实施例185 1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡啶基]哌嗪,二盐酸盐。
步骤1:2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡啶。
2-氯-3-羟基吡啶(3.0g,23.1mmol),β-溴苯乙醚(4.66g, 23.2mmol)和K2CO3(8.0g,57.9mmol)在DMF(50mL)中的混合物在100 ℃下加热1.5h。
在减压下除去溶剂,和残余物在EtOAc和H2O之间被 分开。
干燥有机相(MgSO4),过滤,以及蒸发溶剂。
固体残留物用小量 醚研磨,再干燥(65℃,1mmHg)。
获得了4.23g(74%)的呈白色晶体 的标题产物:mp 77-78℃。
Anal.(C13H12ClNO2)C,H,N。
步骤2:1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡啶基]哌嗪,二盐酸盐。
以上步骤1的产物(0.84g,3.1mmol)和哌嗪六水合物(5.3g, 27.3mmol)的混合物在密封管中在165℃下加热1h。
在冷却后,混合物 用水(100mL)稀释,再用EtOAc萃取两次。
合并和干燥(MgSO4)的有 机相在真空中浓缩,以及通过硅胶色谱法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.4)作为洗脱剂来纯化残余物,得到了标题化合物的游离碱。
用HCl/醚处理游离碱,和干燥所得二盐酸盐(80℃,1mmHg),获得 0.598g(52%)的呈浅黄色固体的标题化合物:mp91-120℃。
Anal. (C17H21N3O2·2HCl)C,H,N。
实施例186 2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基 醚,马来酸盐。
把在实施例140的步骤2中获得的标题产物(390mg,0.85mmol)溶 解于MeOH(50mL)中,和在大气压下用10%Pd/C(50mg)氢化7h。
用 Celite过滤反应混合物,再浓缩。
通过硅胶色谱法和使用 EtOAc/MeOH/Et3N(9∶1∶0.25)作为洗脱剂纯化残余物,获得了57mg (20%)的标题化合物的游离碱。
将该游离碱转化成马来酸盐,以及从 MeOH/醚中再结晶出来:mp 149-154℃;MS m/z 343(M+H)+
Anal. (C18H22N4O3·1.1C4H4O4·0.6H2O)C,H,N。
实施例187 5-氯-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪,富马酸 盐。
步骤1:3,5-二氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪。
向2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(11.7g,58.7mmol;来自实施例90的 步骤1)在CHCl3(50mL)中的悬浮液加入N-氯丁二酰亚胺(14.4g, 108mmol),以及混合物在回流下加热30分钟。
将反应混合物冷却到室 温,和用水萃取2次。
使合并的水相成碱性(11M NaOH),用NaCl饱和, 冷却,和用EtOAc(×3)萃取。
浓缩合并、干燥(MgSO4)的有机相,获得 了6.12g(45%)的呈褐色油的标题化合物,该油在放置时结晶:mp89-97 ℃。
Anal.(C8H10Cl2N4·1/3H2O)C,H,N。
步骤2:5-氯-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪, 富马酸盐。
根据在实施例162的步骤2中描述的操作程序,从2-(3-吡啶基氧 基)乙醇(实施例150步骤1)和步骤1的产物起始制备标题化合物。
通过硅石柱色谱法使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2,继之以 90∶10∶0.3)作为洗脱剂来纯化粗产物。
在从合并的纯级分中蒸发溶剂 之后,所得油以它的富马酸盐从MeOH/醚中结晶出来,获得了 3.06g(39%)的呈浅黄色晶体的标题化合物:mp162℃(dec)。
Anal.(C15H18ClN5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例188 5-溴-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪,乙酸盐。
步骤1:5-溴-3-氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪。
在室温下,向2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(5.94g,30mmol,实施例 90步骤1)和Na2CO3(6.0g,57mmol)在AcOH(25mL)中的混合物滴加 Br2(6.00g,38.0mmol)在AcOH(25mL)中的溶液中。
反应混合物彻夜搅 拌。
加入水(50mL),溶液再搅拌30min,然后浓缩到小的体积。
加入 水(20mL),和通过添加固体Na2CO3将溶液碱化至pH9。
混合物用含有 10%MeOH的CH2Cl2萃取。
将合并的萃取物蒸发到干燥,以及残余物从 MeOH中再结晶出来,获得了7.43g(89%)的标题化合物:mp 114-115 ℃。
C8H10BrClN4(M)+的HRMS m/z计算值275.9777,实测值275.9765。
步骤2:5-溴-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪, 乙酸盐。
在室温下,向在以上步骤1中获得的产物(3.73g,13.5mmol)和 2-(3-吡啶基氧基)乙醇(2.06g,14.8mmol;实施例150的步骤1)在 DMSO(10mL)中的溶液添加NaH(50%,在矿物油中;0.93g,20mmol)。
混合物在室温下搅拌一整夜。
加入EtOAc(100mL),和混合物用水洗涤, 用Na2CO3干燥以及过滤。
将AcOH(1.0mL)加入到滤液中。
在冷却时形 成了晶体。
收集晶体,用乙基醚洗涤,以及在真空中干燥,获得了 2.45g(41%)的标题产物:mp 108-109℃。
Anal.(C15H18BrN5O2·CH3COOH)C,H,N。
实施例189 5-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪。
步骤1:4-{5-溴-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌 嗪羧酸叔丁酯。
向在实施例188的步骤2中获得的产物的游离碱(0.70g,1.85mmol) 在EtOAc(10mL)和Et3N(2mL)中的溶液加入(t-BuOC)2O(0.46g, 2.0mmol)。
混合物在室温下彻夜搅拌。
反应混合物用2M NaOH水溶液 和盐水洗涤,用Na2CO3干燥和浓缩。
残余物通过硅胶柱色谱法和使用 乙基醚/己烷(1∶3-3∶1)作为洗脱剂纯化,获得了0.64g(72%)的油形 式物的标题产物。
MS m/z 481(M)+
步骤2:4-{5-甲基-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1- 哌嗪羧酸叔丁酯 在室温和搅拌下,向在步骤1中获得的产物(0.38g,0.8mmol)和 NiCl2(dppp)(0.054g,0.10mmol)在干燥THF(3mL)中的混合物滴加在 甲苯(0.5mL,1mmol)中的2N二甲基锌[反应通过使用乙基醚/正己烷 (1∶1)的SiO2 TLC进行监控]。
在4h之后,加入额外部分的(0.3mL, 0.6mmol)的二甲基锌溶液。
反应搅拌另外2h,和用水(3mL)骤冷。
混 合物用乙酸乙酯萃取。
有机萃取物用盐水洗涤,用Na2CO3干燥和浓缩, 获得了0.29g的淡黄色油。
使用乙基醚/正己烷(1∶1-4∶1)作为洗脱剂, 用硅胶柱色谱法获得了0.19g(57%)的油状标题产物。
MS m/z 415(M)+
C21H29N5O4(M)+的HRMS m/z计算值415.2220,实测值415.2200。
步骤3:5-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡 嗪。
在5℃下,向在步骤2中获得的产物(0.507g,1.22mmol)在 CH2Cl2(3.0mL)中的溶液加入TFA(1.5mL)。
搅拌溶液2h,并蒸发到干 燥。
将残余物溶解于水(5mL)中,以及溶液用50%NaOH水溶液碱化至 pH>13和用EtOAc萃取。
有机萃取物用Na2CO3干燥。
蒸发溶剂,获得 了0.51g的游离碱。
尝试从草酸、富马酸或乙酸制备该游离碱的盐, 但失败了。
再生游离碱[用10%NH3水溶液处理,用EtOAc萃取和干燥 (Na2CO3)],获得了0.15g(40%)的油状标题化合物。
MS m/z 315(M)+
C16H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值315.1695,实测值315.1701。
实施例190 2-{2-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 马来酸盐。
步骤1:4-(3-{2-[(3-氯-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1- 哌嗪羧酸叔丁酯。
将NaH(50%,在矿物油中;0.153g,3.50mmol)加入到2-[3-(4-叔 丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g,3.08mmol;在实施 例52的步骤2中制备)和2,3-二氯吡嗪(1.0g,6.71mmol)在二噁烷 (10mL)中的搅拌溶液中。
反应在密封管中在100℃搅拌一整夜。
将反 应混合物倒入水中,再用二乙醚萃取。
干燥醚相(MgSO4),浓缩和通过 硅石柱色谱法使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂进行纯化,获得了 0.823g(61%)的标题产物:Pos-EI-MS显示M+和14个离子支持所述结 构。
C19H25ClN6O4(M)+的HRMS m/z计算值436.1626,实测值436.1606。
步骤2:4-(3-{2-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪 基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
在反应管中,将NaH(50%,在矿物油中;0.010g,2.1mmol)加入到 步骤1的产物(0.38g,0.87mmol)在二噁烷(8mL)和MeOH(2mL)中的搅 拌溶液中。
当气体放出停止时,密封管,以及混合物在100℃下搅拌 15min。
将反应物倒入水中和用甲苯萃取,干燥(MgSO4),以及浓缩。
通过硅石柱色谱法和使用甲苯/EtOAc(7∶3)作为洗脱剂纯化残余物,获 得了0.178g(47%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示M+和11个离子支持所 述结构。
C20H28N6O5(M)+的HRMS m/z计算值432.2121,实测值432.2126。
步骤3:2-{2-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基) 吡嗪,马来酸盐。
步骤2的产物(0.175g,0.40mmol)在室温下用 CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5;10mL)处理30min,倒入0.1MHCl水溶液中, 以及用甲苯(×2)清洗涤。
水相用NaOH碱化至pH11,和用二乙醚(× 3)萃取。
干燥(MgSO4)和浓缩有机层,获得0.120g(0.36mmol)的标题 产物的游离碱。
将在二噁烷(0.5mL)中的马来酸(0.042g,0.36mmol) 加入到该游离碱在二噁烷(3mL)中的溶液中,再结晶,获得了 0.147g(82%)的标题产物。
Pos-EI-MS显示M+和11个离子支持所述结 构。
C15H20N6O3(M)+的HRMS m/z计算值332.1597,实测值332.1607。
实施例191 2-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 富马酸盐。
步骤1:2-溴-3-(2-羟基乙氧基)吡啶。
根据在实施例91的步骤1中所述的操作程序从2-溴-3-羟基吡啶 起始制备标题化合物。
油;收率2.33g(76%)。
步骤2:3-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基吡啶。
在步骤1中获得的产物(2.33g,10.7mmol)和NaOMe(0.634mg, 11.8mmol)在MeOH(50mL)中的混合物回流一整夜。
过滤和浓缩反应混 合物。
通过硅石柱色谱法,使用CH2Cl2/MeOH/庚烷(4∶1∶5)作为洗脱剂 来纯化残余物,获得了0.81g(45%)的呈无色油形式的标题化合物。
步骤3:2-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基) 吡嗪,富马酸盐。
将2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.454g,2.13mmol;实施例90步骤 1)加入到在步骤2获得的产物(0.380g,2.25mmol)和NaOt-Bu(0.432g, 4.50mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物中。
反应混合物在90℃搅拌2h, 然后通过加入MeOH(0.6mL,13.3mmol)来骤冷。
加入硅胶,再过滤混 合物和在真空中浓缩。
通过柱色谱法使用含有0.2%NH3水溶液的 CHCl3/MeOH/庚烷(4∶1∶5)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了 0.257g(40%)的呈无色油形式的标题化合物的游离碱。
将游离碱溶解于 MeOH(3mL)中,再通过加入在MeOH(3mL)中的富马酸(0.104g,0.87mmol) 和随后添加醚,使其转变为它的富马酸盐,获得了0.214g(56%)的呈 白色针状物的标题化合物:mp 181-183℃;Anal.(C20H25N5O7)C,H,N。
实施例192 (2R)-1-(3-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪 基)-2-甲基哌嗪,富马酸盐。
步骤1:(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪。
将(2R)-哌嗪-L-(+)-酒石酸甲基酯*(300g,1.2mol)加入到 KOH(240g,4.3mol)在H2O(240mL)中的热搅拌溶液中。
形成了两相, 将混合物冷却到室温,再用CH2Cl2(3×400mL)萃取。
萃取物用K2CO3燥,再过滤。
在冷却的情况下(放热),将三苯甲基氯(260g,0.93mol) 缓慢加入到所生成的(R)-2-甲基哌嗪在CH2Cl2中的充分搅拌的溶液 中。
在45min之后,将溶液倒入K2CO3(140mg,1.00mol)在水中(500mL) 的溶液中。
分离所得到的有机相,用K2CO3干燥,以及蒸发溶剂。
如此 获得了370g的油状标题产物,该产物在没有纯化的情况下使用。
*以前报道在J.Med.Chem.1990,33,1645-1656中。
步骤2:(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪。
在强烈搅拌下,以上步骤1中获得的产物,2,3-二氯吡嗪(154g, 1.00mol)和K2CO3(160g,1.20mol)在DMF(1L)中的混合物在110℃加热 20h。
(TLC监控系统:CHCl3∶EtOH(20∶1);硅石)。
冷却混合物,再 在搅拌下缓慢倾倒入水(6L)中。
收集固体,用水洗涤,干燥,溶解于 CHCl3(1L),用正庚烷(1L)稀释,以及经SiO2过滤。
蒸发掉溶剂。
所得 油在真空下干燥(3mm/50℃,30min)以除去DMF。
将油溶解于热乙醇(1L) 中,再缓慢加入HCl(10%水溶液,300mL)。
在10min之后三苯甲基甲 醇开始结晶出来。
在30min之后,滤去所形成的三苯甲基甲醇,再蒸 发乙醇。
水溶液用醚(2×200mL)萃取,以及通过添加K2CO3碱化至pH12。
碱性层用CHCl3(3×200mL)萃取。
干燥(K2CO3)和浓缩合并的有机层,获 得了140g(66%)的标题化合物。
步骤3:(2R)-1-(3-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2- 吡嗪基)-2-甲基哌嗪,富马酸盐。
在90℃下,将在步骤2中获得的产物(0.494g,2.18mmol)加入到 3-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基吡啶(0.410g,2.42mmol;来自实施例191 的步骤2)和NaOt-Bu(0.349g,3.63mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液 中。
反应混合物在90℃搅拌2h,和然后通过加入MeOH(0.6mL, 13.3mmol)来骤冷。
加入硅胶,过滤混合物,以及在真空中浓缩。
通 过硅石柱色谱法和使用含有0.2%NH3水溶液的CHCl3/MeOH/正庚烷 (4∶1∶5)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了0.382g(45%)的呈无色油 形式的标题化合物的游离碱。
将一部分游离碱(0.150g,0.48mmol)转 化成它的富马酸盐,获得了0.061g(28%)的标题化合物:mp141-143 ℃。
Anal.(C21H27N5O7·0.25H2O)C,H,N。
实施例193 2-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪,富马 酸盐。
步骤1:2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙醇。
根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从2-氯-3-羟基吡 啶制备标题化合物。
油;收率(77%;纯度大约80%(根据1H NMR))。
该物料在没有进一步纯化的情况下用于下一合成步骤。
C7H8ClNO2(M)+的HRMS m/z计算值173.0240。
实测值:173.0244。
步骤2:2-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,富马酸盐。
根据实施例90步骤2的操作程序,从以上步骤1中获得的产物和 2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(来自实施例90的步骤1)起始制备标题化合 物,只是反应在室温下进行。
通过硅石柱色谱法,使用 CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.25,继之以90∶10∶0.3)作为洗脱剂来纯化 粗产物。
将标题化合物的游离碱转化成富马酸盐。
收率41%;mp200 ℃。
Anal.(C15H18ClN5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例194 (2R)-1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲 基哌嗪,富马酸盐。
根据实施例192中步骤3的操作程序制备标题化合物,只是反应在 室温下进行和用2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙醇(在实施例193的步 骤1中获得)代替3-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基吡啶。
通过硅石柱色 谱法,使用CHCl3/MeOH/NH4OH(97∶3∶0.2,继之以95∶5∶0.25)作为洗 脱剂来纯化粗产物。
将标题化合物的游离碱转化成富马酸盐:收率25 %;mp 147℃。
Anal.(C16H20ClN5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例195 2-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪,富马 酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-溴-3-(2-羟基乙氧基) 吡啶(在实施例191的步骤1中获得)和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(来 自实施例90的步骤1)起始制备标题化合物,只是反应在室温下进行。
收率39%;mp202℃。
Anal.(C15H18BrN5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例196 (2R)-1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲 基哌嗪,富马酸盐。
根据实施例192中步骤3的操作程序,从2-溴-3-(2-羟基乙氧基) 吡啶(在实施例191的步骤1中获得)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2- 甲基哌嗪(来自实施例192的步骤2)起始制备标题化合物,只是反 应在室温下进行。
收率23%;mp 154℃。
Anal.(C16H20BrN5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例197 2-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,富马酸盐。
步骤1:2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙醇。
向硫甲醇钠(3.01g,42.9mmol)在干燥DMF(30mL)中的悬浮液加入 2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙醇(7.82g,45.1mmol;来自实施例193 的步骤1),以及反应混合物在环境温度下搅拌1h。
在减压下除去溶剂, 和残余物在盐水/1M NaOH水溶液和CHCl3之间被分开。
水相用额外部 分的CHCl3萃取,以及干燥(MgSO4)和浓缩合并的有机层。
所得红色油 通过硅石柱色谱法和使用甲苯/Et3N/MeOH(96∶2∶2)作为洗脱剂进行纯 化,获得了3.0g(36%)的呈褐色晶体的标题化合物:Anal.(C7H11NO2S)C, H,N。
步骤2:2-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌 嗪基)吡嗪,富马酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 (来自实施例90的步骤1)和在以上步骤1中获得的产物起始制备标 题化合物。
将标题化合物的游离碱转化成它的富马酸盐:收率47%; mp201℃。
Anal.(C16H21N5O2S·C4H4O4)C,H,N。
实施例198 (2R)-2-甲基-1-[3-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧 基)-2-吡嗪基]哌嗪,富马酸盐。
根据实施例192中步骤3的操作程序,从(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪 基)-2-甲基哌嗪(来自实施例192的步骤2)和实施例197中步骤1 的产物起始制备标题化合物。
将标题化合物的游离碱转化成富马酸盐: 收率39%;mp179℃。
Anal.(C17H23N5O2S·C4H4O4)C,H,N。
实施例199 2-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 富马酸盐。
步骤1:2-溴-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡 啶。
将二甲基-叔丁基甲硅烷基氯(11.1g,74mmol)在DMF(30mL)中的溶 液加入到2-溴-3-(2-羟基乙氧基)吡啶(15.3g,70mmol;在实施例191 的步骤1中获得)和咪唑(10.0g,147mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液 中。
反应混合物在环境温度下搅拌2h,用0.5M NaOH水溶液(0.7L)稀 释,以及用甲苯萃取2次。
合并的有机相用水洗1次,干燥(MgSO4), 以及浓缩。
所得油用石油醚和乙酸乙酯(95∶5;50mL)的混合物处理, 以及收集白色晶体的分析样品。
剩余晶体于滤液一起混合,蒸发溶剂 和所得粗产物直接用于下一步。
固体;收率18.3g(78%);mp81℃。
Anal. (C13H22BrNO2Si)C,H,N。
步骤2:2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙醇。
将在以上步骤1中获得的产物(13.2g,39.7mmol)加入到在EtOH 中的乙醇钠[从Na(10.5g,457mmol)和EtOH(200mL)制备]中。
所得混 合物在70℃下加热一整夜。
在冷却到环境温度之后,反应混合物用冰 水(0.8L)稀释,以及用EtOAc(×4)萃取。
合并的有机相用盐水洗2 次,干燥(MgSO4)和浓缩。
所得暗红色油通过硅石柱色谱法使用甲苯 /Et3N(95∶5,随后90∶10)作为洗脱剂来进行纯化,获得了3.0g(41%) 的呈红色油的标题产物。
C9H13NO3(M)+的HRMS m/z计算值183.0896。
实测值183.0893。
步骤3:2-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基) 吡嗪,富马酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 (来自实施例90步骤1)和以上步骤2中获得的产物起始制备标题化 合物。
将标题化合物的游离碱转化成它的富马酸盐:收率30%;mp186 ℃。
Anal.(C17H23N5O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例200 (2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪 基)-2-甲基哌嗪,富马酸盐。
根据实施例192中步骤3的操作程序,从(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪 基)-2-甲基哌嗪(来自实施例192的步骤2)和2-[(2-乙氧基-3-吡啶 基)氧基]乙醇(来自实施例199的步骤2)起始制备标题化合物。
将 标题化合物的游离碱转化成它的富马酸盐:收率17%;mp179℃。
Anal. (C18H25N5O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例201 5-乙氧基-3-吡啶基·2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基}氧 基)乙基醚,富马酸盐。
步骤1:2-[(5-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-1-乙醇。
根据实施例91步骤1的操作程序,从5-乙氧基-3-吡啶醇(1.0g, 7.2mmol)起始制备标题化合物。
收率:1.23g(93%)。
MS m/z 184(M+H) 步骤2:5-乙氧基-3-吡啶基·2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡 嗪基}氧基)乙基醚,富马酸盐。
向在步骤1中获得的产物(660mg,3.60mmol)在二噁烷(6mL)中的 搅拌溶液加入K-t-BuO(438mg,3.90mmol)。
在15min之后,加入 (2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(638mg,3.0mmol;来自实施 例192的步骤2),以及溶液在85℃搅拌2h。
在冷却之后,加入CHCl3以及过滤和在真空中浓缩混合物。
通过硅胶色谱法和使用CH2Cl2/甲醇 (9∶1)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了标题化合物的游离碱(0.60g, 56%)。
将游离碱转化为盐酸盐:收率0.53g(37%);mp.101-104℃;MS m/z 360(M+H)+
C18H25N5O3(M)+的HRMS m/z计算值359.1957。
实测值 359.1943。
实施例202 3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基·2-(5-嘧啶基氧基)乙基醚, 富马酸盐。
根据实施例201中步骤2的操作程序,从2-(5-嘧啶基氧基)-1-乙 醇(505mg,3.60mmol;来自实施例166的步骤1)和(2R)-1-(3-氯-2- 吡嗪基)-2-甲基哌嗪(638mg,3.00mmol;来自实施例192的步骤2) 起始制备标题化合物。
通过硅胶柱色谱法和使用CH2Cl2/甲醇(9∶1)作 为洗脱剂来纯化残余物,获得了456mg(48%)的标题化合物的游离碱。
将游离碱转化成它的盐酸盐:mp.145-147℃;MS m/z 317(M+H)+
Anal. (C15H20N6O2·1.3C4H4O4)C,H,N。
实施例203 步骤1:2-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-1-乙醇。
根据实施例91中步骤1的操作程序,从2-氯-5-羟基吡啶起始制 备标题化合物。
固体;收率78%。
MS m/z 173(M)+
Anal.(C7H8ClNO2)C,H,N。
步骤2:2-{2-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,马来酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从在以上步骤1中获得的产 物起始制备标题化合物。
通过硅石柱色谱法(梯度: EtOAc/MeOH(90∶10)+1%NH3到EtOAc/MeOH(80∶20)+1%NH3)纯化粗产物, 获得了22%的呈无色油形式的标题化合物的游离碱。
将该物料的一部 分转化成它的马来酸盐:mp 145.9-146.3℃;MS m/z336(M+H)+
Anal. (C15H18ClN5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例204 2-{2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪, 马来酸盐。
步骤1:2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]-1-乙醇。
实施例203的步骤1的产物(513mg,2.96mmol)和新鲜制备的 NaOMe(3.06g,56.6mmol)在干燥二噁烷(25mL)中的混合物在密封 Pyrex管中在130℃下加热24h。
在减压下蒸发溶剂,以及残余物溶解 于CH2Cl2中。
有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4),再浓缩,产生了油状 粗产物(430mg)。
通过柱色谱法,使用异己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂 进行纯化,获得了呈白色固体的标题产物。
产率258mg(51%);MS m/z 169(M)+
Anal.(C8H11NO3)C,H,N。
步骤2:2-{2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基) 吡嗪,马来酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从在以上步骤1中获得的产 物起始制备标题化合物。
标题产物的游离碱的收率90%。
将该物料的 一部分转化成它的马来酸盐:mp 151.8-152.6℃;MS m/z 332(M+H)+
Anal.(C16H21N5O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例205 4-甲氧基-N,N-二甲基-3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪 基}氧基)乙氧基]苯胺,富马酸盐。
步骤1:5-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯酚。
向5-氨基-2-甲氧基苯酚(5.0g,36mmol)在乙醇(250mL)中的搅拌 溶液加入33%甲醛(4×1.5mL,添加时间0,60min,140min和185min) 和氰基氢硼化钠(4×0.8g,添加时间30min,120min,165min和 210min)。
在氢化物的每次添加之后,使用乙酸将pH调节到~6。
搅 拌混合物另外2h,然后在真空中浓缩。
残余物在盐水/二乙醚之间被 分隔,以及干燥和浓缩有机相。
残余物通过硅胶柱色谱法和使用己烷 /EtOAc(7∶3)作为洗脱剂进行纯化,获得了1.17g(20%)的标题化合物。
MS m/z 168(M+H)+
步骤2:2-[5-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯氧基]-1-乙醇。
根据实施例91中步骤1的操作程序,从5-(二甲基氨基)-2-甲氧 基苯酚(1.17g,7.0mmol;来自以上步骤1)起始制备标题化合物。
收 率:1.44g(97%)。
步骤3:4-甲氧基-N,N-二甲基-3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪 基]-2-吡嗪基}氧基)乙氧基]苯胺,富马酸盐。
根据实施例192中步骤3的操作程序,从在以上步骤2中获得的产 物(700mg,3.30mmol)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(585mg, 2.75mmol;来自实施例192的步骤2)起始制备标题产物。
通过硅胶 柱色谱法使用CH2Cl2/CHCl3(9∶1)作为洗脱剂来纯化粗产物,获得了标 题化合物的游离碱。
将游离碱转化成富马酸盐。
收率135mg(总共10 %);mp.147-149℃;MS m/z 388(M+H)+
Anal.(C20H29N5O3·C4H4O4)C,H,N。
实施例206 (2R)-甲基-1-[3-(2,5-二甲氧基苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪, 马来酸盐。
步骤1:2-(2,5-二甲氧基苯氧基)-1-乙醇*。
根据实施例91中步骤1的操作程序,从2,5-二甲氧基苯酚**起始 制备标题化合物。
收率:85%;mp50-52℃。
Anal.(C10H14O4)C,H。
*以前报道在J.Med.Chem.1963,6,63-69中,然而,没有给 出实验细节。
**如在Synth.Commun.1995,25,2121-2134中所述 那样制备。
步骤2:(2R)-甲基-1-[3-(2,5-二甲氧基苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基] 哌嗪,马来酸盐。
根据实施例192中步骤3的操作程序,,从在以上步骤1中获得的 产物和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(来自实施例192的步骤 2)起始制备标题产物。
收率26%;mp 105-109℃。
Anal. (C19H26N4O4·C4H4O4)C,H,N。
实施例207 3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基·1,2,3,4-四氢-2-萘基甲基醚,富马酸 盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从1,2,3,4-四氢-萘基甲醇 *(0.79g,4.88mmol)和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.99g,4.6mmol;取 自实施例90的步骤1)起始制备标题产物。
油;收率:57%的游离碱。
将游离碱转化成富马酸盐:mp 186-188℃;Anal. (C19H24N4O C4H4O4 0.25H2O)C,H,N。
*以前描述在Aust.J.Chem.1992, 45,289-308中。
实施例208 3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基·1,2,3,4-四氢-2-萘基甲基 醚,富马酸盐。
根据实施例192中步骤3的操作程序,从1,2,3,4-四氢-萘基甲醇 (0.98g,6.04mmol)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(1.3g, 5.7mmol;来自实施例192的步骤2)起始制备标题产物。
该产物作为 两种非对映异构体的混合物分离。
游离碱的收率是63%。
将游离碱转 化成富马酸盐:mp 169-172℃。
Anal.(C20H26N4O·C4H4O4)C,H,N。
实施例209 1-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-1,2,5-噻二唑-3-基}哌嗪,马 来酸盐。
步骤1:3-氯-4-(1-哌嗪基)-1,2,5-噻二唑,盐酸盐。
3,4-二氯-1,2,5-噻二唑(4.00g,25.8mmol)和吡嗪六水合物 (25.0g,130mmol)在DMF(25mL)中的混合物在70℃下加热20分钟。
在冷却到环境温度之后,碱化(11M NaOH)反应混合物和加入盐水。
所 得混合物用CHCl3(×3)萃取。
合并的有机相用盐水/水(1∶1)洗两次, 干燥(MgSO4)和蒸发溶剂。
所得油通过硅胶柱色谱法和使用CHCl3作为 洗脱剂进行纯化,获得了2.77g(52%)的呈无色油形式的标题化合物, 将它转化成它的盐酸盐:mp:231℃(dec)。
Anal.(C6H9ClN4S·HCl),C计算值29.89,实测值30.4,H,N。
步骤2:1-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-1,2,5-噻二唑-3-基} 哌嗪,马来酸盐。
以上步骤1的产物(0.70g,3.42mmol),2-(3-吡啶基氧基)-1-乙 醇(0.57g,4.10mmol;实施例150步骤1)和氢化钠(60%,在矿物油中, 0.19g,4.79mmol)在二噁烷中在70℃下搅拌14h。
反应混合物通过硅 胶填料(pad)过滤,再浓缩。
通过C-18HPLC和使用CH3CN/H2O(梯度: CH3CN 0%到100%)来纯化剩余的油。
如此提供了油状标题化合物的游 离碱,将它转化成马来酸盐:收率0.16g(11%);mp 116-118℃。
Anal. (C13H17N5O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例210 2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪 基)吡嗪,二盐酸盐。
步骤1:2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基氧基)乙醇。
根据在实施例91的步骤1中描述的操作程序,从6-羟基-1,4-苯 并二噁烷*起始制备标题化合物。
油;收率55%。
MS m/z 196(M)+
C10H12O4(M)+的HRMS m/z计算值196.0736,实测值196.0735。
*如在Eur.J.Med.Chem.1989,24,619-22中所述那样制备。
步骤2:4-{3-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基氧基)乙氧 基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
向在步骤1中获得的产物(0.22g,1.12mmol)和2-氯-3-(1-哌嗪基) 吡嗪(0.25g,1.26mmol;实施例90步骤1)在二噁烷(5mL)中的溶液加 入NaH(50%,在矿物油中,0.05g,1.1mmol)。
溶液在90℃下加热一 整夜。
在冷却后,加入EtOAc(10mL)和溶液用水洗涤,用Na2CO3干燥 以及浓缩。
将油状残余物(0.51g)溶解于EtOAc(2mL)和Et3N(1mL)的混 合物中,再加入(t-BuOC)2O(0.32g,1.5mmol)。
所得混合物在室温下 搅拌一整夜。
浓缩反应混合物,以及通过硅胶柱色谱法和使用 MeOH/EtOAc(2∶1)作为洗脱剂来纯化残余物,获得了0.43g(93%)的油 状标题产物。
MS m/z 458(M)+
C23H30N4O6(M)+的HRMS m/z计算值 458.2165,实测值458.2178。
步骤3:2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基氧基)乙氧 基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,二盐酸盐。
在室温下,向在步骤2中获得的产物(0.43g,0.94mmol)在 CH2Cl2(2mL)中的溶液加入CF3COOH(1.5mL)。
溶液在室温下搅拌5h并 蒸发到干燥。
将残余物溶解于EtOAc中。
溶液用25%NaOH水溶液清洗 涤,以及用K2CO3干燥。
将HCl在Et2O中的溶液滴入到该溶液中,直 到不再形成沉淀为止。
收集沉淀物,用乙基醚洗涤,以及在真空中干 燥,获得了251mg(62%)的标题产物:mp 158-160℃。
MS m/z 358(M) +
C18H22N4O4(M)+的HRMS m/z计算值358.1641,实测值358.1647。
实施例211 2-[3-(2-甲氧基苯基)丙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,马来酸盐。
2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.40g,2.0mmol;实施例90步骤1), 3-(2-甲氧基苯基)-丙-1-醇(0.50g,3.0mmol),以及KO-t-Bu(1M,在 BuOH中;3mL,3mmol)在干燥二噁烷(30mL)中的混合物在回流下搅拌 20h。
反应通过添加水(2mL)来骤冷。
蒸发溶剂,和粗混合物通入用 CH2Cl2作为洗脱剂的流体基质(hydromatrix)物料的柱子。
浓缩洗脱 物,以及通过硅胶色谱法和使用EtOAc/MeOH/Et3N(8∶1∶1)作为洗脱剂 来纯化剩余的油。
如此提供了油状标题化合物的游离碱,再将它转化 成马来酸盐:收率0.20g,(22%);mp132-133℃。
Anal.(C18H24N4O2 C4H4O4)C,H,N。
实施例212 2-{[(2E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氧基}-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,马来酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 (0.50g,2.5mmol,来自实施例90步骤1)和2-甲氧基-肉桂醇(0.54g, 3.3mmol)起始制备标题化合物。
收率0.45g(41%);mp136℃(dec)。
Anal. (C18H22N4O2·C4H4O4)C,H,N。
实施例213 3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基·6-喹啉基甲基醚,富马酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 (1.2g,5.6mmol;实施例90步骤1)和6-喹啉甲醇*(0.89g,5.6mmol) 起始制备标题化合物。
收率0.80g(94%);mp207-209℃。
Anal. (C18H19N5O·C4H4O4·0.25H2O)C,H,N。
*以前描述在J.Org.Chem.1953, 18,55-58。
实施例214 N,N’-二甲基-N-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-1,2-乙二胺。
2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(50mg,0.20mmol;来自实施例1 的步骤1)和N,N,-二甲基乙二胺(0.2mL,1.9mmol)的混合物在Micro Well 10微波反应器中在100W加热6min。
反应混合物在水和EtOAc之间被分隔,再施加于流体基质(hydromatrix)柱中。
柱用EtOAc洗 脱,再浓缩洗脱物。
通过Amberchrom CG-161m LC使用CH3CN/H2O(梯 度:CH3CN 0%-100%)纯化产物。
收率2mg(4%)。
MS m/z 303(M+H)+
实施例215 N,N-二甲基-2-{[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]硫基}乙胺。
2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(100mg,0.40mmol,来自实施例1 的步骤1),二甲氨基乙硫醇盐酸盐(56mg,0.40mmol)和氢化钠(60%, 在矿物油中;32mg,0.80mmol)的混合物在60℃搅拌12h。
浓缩反应混 合物,在水和EtOAc之间分开,以及应用于流体基质(hydromatrix) 柱中。
用EtOAc洗脱纯化柱,再浓缩洗脱物。
通过Amberchrom CG-161m LC使用CH3CN/H2O(梯度:CH3CN 0%-100%)纯化产物。
收率24mg(24%)。
MS m/z 320(M+H)+
实施例216 (2R)-甲基-1-(3-{2-[(1-氧桥-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪 基)哌嗪。
步骤1:(3R)-3-甲基-4-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪 基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
将在二噁烷(50mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.01g,4.64mmol)加入到 (2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪的富马 酸盐*(2.0g,4.64mmol)在二噁烷/10%NaHCO3水溶液的混合物 (1∶1∶100mL)中的溶液中。
反应混合物在室温下搅拌一整夜,再用 EtOAc(3×100mL)萃取。
浓缩有机相,以及通过硅石柱色谱法使用异己 烷/EtOAc(3∶1到1∶1)作为洗脱剂来纯化残余物。
如此获得了 1.48g(77%)的油状标题产物。
MS m/z 416(M+H)+
C21H29N5O4(M)+的HRMS m/z计算值415.2220实测值415.2224。
*相应的盐酸盐描述在实施例173中。
步骤2:(3R)-甲基-4-(3-{2-[(1-氧桥-3-吡啶基)氧基]乙氧 基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
将MCPBA(2.91g,16.9mmol)加入到在以上步骤1中获得的产物 (1.4g,3.37mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。
反应混合物在室温下 搅拌1h。
如此产生了两种未知二氧化衍生物的混合物(MS)。
加入焦 亚硫酸钠的水溶液(10%,50mL),以及在室温下搅拌反应混合物,直 到二氧化产物转变为单一一氧化衍生物为止。
用EtOAc(3×50mL)萃 取,浓缩,以及通过硅石柱色谱法,使用异己烷/EtOAc(3∶1到1∶1) 作为洗脱剂来纯化残余物,提供了0.96g(66%)的油状标题产物。
MS m/z 432(M+H)+
C21H29N5O5(M)+的HRMS m/z计算值431.2169,实测值 431.2171。
步骤3:(2R)-2-甲基-1-(3-{2-[(1-氧桥-3-吡啶基)氧基]乙氧 基}-2-吡嗪基)哌嗪。
在室温下,在步骤2中获得的产物(0.86g,2.0mmol)用CH2Cl2/TFA (75∶25;10mL)处理1h。
在浓缩之后,通过硅石柱色谱法和使用 EtOAc/MeOH/Et3N(80∶15∶5)作为洗脱剂纯化残余物,获得了 0.32g(48%)的油状标题化合物。
MS m/z 332(M+H)+
C16H21N5O3(M)+的 HRMS m/z计算值331.1644实测值331.1655。
实施例217 2-[(2-苯氧基乙基)硫基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸盐。
步骤1:4-{3-[(2-羟乙基)硫基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
将氢氧化钠(0.92g,23mmol)溶解于水(9mL)和二噁烷(15mL)中。
在搅拌的同时加入2-巯基乙醇(0.54mL,7.7mmol),再加入2-氯 -3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡嗪(2.3g,7.7mmol,来自实施例52 的步骤1)在二噁烷(10mL)中的溶液。
反应混合物在100℃下加热22h。
在冷却到室温之后,用EtOAc萃取。
干燥(K2CO3)有机层,并在减压下 除去溶剂。
通过硅胶色谱法和使用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂来纯 化残余物,获得了1.75g(65%)的呈橙色油的标题化合物。
MS m/z 341(M+H)+
步骤2:4-{3-[(2-苯氧基乙基)硫基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁 酯。
将在步骤1中获得的产物(0.135g,0.39mmol),三苯基膦(0.134g, 0.51mmol)和苯酚(48mg,0.51mmol)溶解于干燥THF(4mL)中。
然后滴 加偶氮二羧酸二乙酯(80uL,0.51mmol)。
反应混合物在室温下彻夜搅 拌。
然后在减压下除去溶剂。
通过硅胶色谱法,使用己烷/EtOAc(1∶1), 随后第二根柱使用(CH2Cl2→CH3OH)来纯化残余物。
如此获得了 29mg(18%)的呈黄色油的标题化合物。
步骤3:2-[(2-苯氧基乙基)硫基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸 盐。
将在步骤2中获得的产物(30mg,0.072mmol)溶解于CH2Cl2(0.75mL) 中,再冷却到~0℃。
然后加入三氟乙酸(0.25mL),以及反应混合物在 5℃搅拌40min。
在真空下蒸发溶剂。
产生了26mg米黄色固体粗产物。
通过反相制备HPLC,使用SymmetryPrep C18纯化柱(150×19mm,7um) 和用5%CH3CN在95%水中到95%CH3CN在5%水中(0.2%TFA缓冲液) 的梯度洗脱,来纯化13mg样品,获得了6mg(39%)的呈白色固体的标 题产物。
MS m/z 317(M+H)+;C16H20N4OS(M)+的HRMS m/z计算值 316.1358,实测值316.1355。
Anal.(C16H20N4OS·C2HF3O2·0.5H2O)C, H,N。
实施例218 7-(2-{[4-(1-哌嗪基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}乙氧基)-2H-苯 并吡喃-2-酮。
步骤1:4-(4-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
N-Boc-哌嗪(2.97g,15.9mmol),K2CO3(2.20g,15.9mmol)和3,4- 二氯-1,2,5-噻二唑(1.5mL,15.9mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在 100℃下搅拌19h和在室温下搅拌4天。
然后反应混合物用EtOAc和水 稀释。
干燥(K2CO3)有机相,以及在减压下除去溶剂。
通过用两根连续 硅胶柱的色谱法和分别用己烷/EtOAc(1∶1)和(7∶3)洗脱纯化残余物。
如此获得了1.54g(31%)的黄色固体标题产物。
步骤2:4-[4-(2-羟基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基]-1-哌嗪羧酸 叔丁酯。
把K-t-BuO(1.24g,11mmol)加入到在步骤1中获得的产物(1.98g, 6.5mmol)和乙二醇(2.54ml,45.5mmol)在吡啶(15mL)中的混合物中。
反应混合物在100℃下搅拌6h和在室温下搅拌一整夜。
然后将溶液倾 倒入冰水中,并用EtOAc稀释。
干燥(MgSO4)有机相和在减压下除去溶 剂。
通过硅胶色谱法和用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱来纯化残余物,获得了 1.71g(65%)的呈橙色油的标题产物。
MS m/z 331(M+H)+
步骤3:4-(4-{2-[(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基]乙氧 基}-1,2,5-噻二唑-3-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
将偶氮二羧酸二乙酯(DEAD;61ul,0.39mmol)滴加到在步骤2中 获得的产物(100mg,0.30mmol),三苯基膦(102mg,0.39mmol)和7- 羟基香豆素(63mg,0.39mmol)在干燥THF(5mL)中的混合物中。
反应混 合物在室温下搅拌5天。
在除去溶剂之后,通过硅胶色谱法用己烷 /EtOAc(1∶1)洗脱来纯化残留物,获得了具有低纯度(67%,根据HPLC) 的呈白色固体的标题产物(176mg)。
该物料在没有进一步纯化的情况下 直接用于下一步。
步骤4:7-(2-{[4-(1-哌嗪基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}乙氧 基)-2H-苯并吡喃-2-酮。
在步骤3中获得的产物(176mg)在CH2Cl2(1.5mL)中稀释,再冷却 到~0℃。
加入三氟乙酸(0.5mL),以及反应混合物在5℃搅拌1h。
在 真空中除去溶剂之后,通过硅胶色谱法,先后使用己烷/EtOAc(1∶1) 和CH2Cl2/MeOH/Et3N(90∶5∶5)作为洗脱剂来纯化残余物。
如此提供了 45mg(40%)的呈白色固体的标题产物。
MS m/z 375(M+H)+
实施例219 步骤1:4-{4-[2-(7-异喹啉基氧基)乙氧基]-1,2,5-噻二唑-3- 基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
根据实施例218中步骤3的操作程序,从实施例218中步骤2的产 物(100mg,0.30mmol),三苯基膦(102mg,0.39mmol),7-羟基异喹啉 (57mg,0.39mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(61ul,0.39mmol)起始制备标 题化合物,只是反应混合物在室温下搅拌5天。
获得了低纯度(63%, 根据HPLC)的橙色油(0.34g)。
该产物不用进一步纯化直接用于下一 步。
步骤2:7-(2-{[4-(1-哌嗪基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基}乙氧基 异喹啉。
将在步骤1中获得的产物(340mg)溶解于CH2Cl2(1.5mL)中,再冷却 到~0℃。
加入三氟乙酸(0.5mL),反应混合物再于5℃下搅拌1h。
在 真空中除去溶剂之后,通过硅胶色谱法,先后使用己烷/EtOAc(1∶1) 和CH2Cl2/CH3OH/Et3N(90∶5∶5)作为洗脱剂来纯化残余物。
如此提供了 59mg(55%)的呈黄色油的标题产物。
MS m/z 358(M+H)+
实施例220 2-{2-[3-(2-氟乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟 乙酸盐。
步骤1:4-{3-[2-(3-羟基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸 叔丁酯。
在~0℃(冰浴)和N2下,向2-(3-羟基苯氧基)乙醇(7.71g,0.05mol) 在干燥DMF(100mL)中的搅拌溶液按份添加NaH(3.90g,0.163mol)。
当H2放出停止时,按一份加入2-氯-3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡 嗪(0.05mol,14.9g;来自实施例52的步骤1)在干燥DMF(70mL)中 的溶液。
该混合物在65℃下搅拌1.75h。
在冷却后,反应通过添加在 DMF中的H2O来骤冷。
过滤混合物,以及在真空中浓缩。
将残余物溶剂 在EtOAc中,用1M KHSO4和水洗涤,干燥(Na2SO4+Norit),以及在真 空中浓缩,获得了呈米黄色粘性油的标题化合物。
收率94%。
该产物 不用进一步纯化直接用于下一步。
步骤2:2-{2-[3-(2-氟乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡 嗪,三氟乙酸盐。
将在以上步骤1中获得的产物(83mg,0.20mmol)溶解于 CH2Cl2(8.0mL)中,首先用聚合物载体上的三苯基膦(3.0mmol/g) (133mg,0.40mmol)处理,然后用偶氮二羧酸二乙酯(26mg,0.40mmol) (DEAD;70mg,0.40mmo)进行处理。
该反应混合物在室温下振动18h, 然后过滤以除去固体载体。
在减压下浓缩滤液,然后用MeOH(1.5mL) 稀释,以及通过制备型C-18 HPLC使用CH3CN/H2O/TFA(梯度:CH3CN 60% 到90%,TFA 0.1%)进行纯化,获得了Boc-保护的中间体。
不分离该 物料,但直接用25%TFA在CH2Cl2中的溶液处理30min,然后在减压 下浓缩,获得了24mg(25%)的标题化合物。
MS m/z 363(M+H)+
实施例221 2-(2-{3-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙氧基]苯氧基}乙氧 基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸盐。
根据实施例220中步骤2的操作程序,从4-甲基-5-噻唑基乙醇 (57mg,0.40mmol)和在实施例220的步骤1中获得的产物(83mg, 0.20mmol)起始制备标题化合物。
获得了57mg(51%)的标题化合物。
MS m/z 442(M+H)+
实施例222 2-{2-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三 氟乙酸盐。
根据实施例220中步骤2的操作程序,从环丙基甲醇(29mg, 0.40mmol)和在实施例220步骤1中获得的产物(83mg,0.20mmol)起 始制备标题化合物,获得了30mg(31%)的标题化合物。
MS m/z 371(M+H) 实施例223 2-{2-[3-(3-丁烯基氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三 氟乙酸盐。
根据实施例220中步骤2的操作程序,从3-丁烯-1-醇(29mg, 0.40mmol)和在实施例220的步骤1中获得的产物(83mg,0.20mmol) 起始制备标题化合物,获得了57mg(59%)的标题化合物。
MS m/z 371(M+H)+
实施例224 N,N-二甲基-N-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧 基)苯氧基]-乙基}胺,三氟乙酸盐。
根据实施例220的步骤2中的操作程序,从2-二甲基氨基乙醇 (36mg,0.40mmol)和在实施例220的步骤1中获得的产物(83mg, 0.20mmol)起始制备标题化合物,获得了37mg(37%)的标题产物。
MS (ES+)m/z 388(M+H)+
实施例225 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]乙氧 基}吡嗪,三氟乙酸盐。
在实施例220的步骤1中获得的产物(208mg,0.50mmol)在 CH2Cl2(8.0mL)中的溶液首先用聚合物载体上的三苯基膦(3.0mmol/g) (200mg,0.60mmol)和四氢-4H-吡喃-4-醇(51mg,0.50mmol)以及然 后用偶氮二羧酸二乙酯(87mg,0.50mmol)进行处理。
反应混合物在室 温下振动18h,然后过滤以除去固体载体。
滤液在减压下进行浓缩, 以及通过硅胶色谱法来纯化残余物。
用CH2Cl2/Et2O(10∶1)洗脱,获得 了粗N-Boc保护的中间体,它通过制备型C-18HPLC使用 CH3CN/H2O/TFA(梯度:60%到90%,TFA 0.1%)进行进一步纯化。
不分离 该物料,但用25%TFA在CH2Cl2中溶液直接处理30min,然后在减压下 浓缩,获得了19.0mg(7%)的标题化合物。
MS m/z 401(M+H)+
实施例226 2-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步骤1:4-(3-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-2-吡嗪 基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
将NaH(在矿物油中的80%分散体;66mg,2.75mmol)加入到在实施 例220的步骤1中获得的产物(716mg,1.84mmol)在干燥DMF(10mL) 中的搅拌溶液中。
当H2释放停止时,加入2-溴乙基甲基醚(256mg, 1.84mmol),混合物再在60℃搅拌2.5h。
通过先后加入HOAc(0.065mL) 和DMF(0.5mL)的混合物以及水(0.065mL)和DMF(0.50mL)的混合物来 骤冷反应。
过滤所得混合物,在真空中浓缩,以及将残余物溶解于甲 苯中。
溶液用1M KHSO4清洗涤,干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩,获 得了0.60g(69%)的油状标题化合物,该产物不用进一步纯化用于下一 步。
步骤2:2-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基) 吡嗪。
将以上步骤1中获得的产物溶解于EtOAc(18mL)和醚(9mL)的混合 物中,再加入5M HCl/醚(9mL)。
混合物在室温下搅拌3h。
滤去沉淀的 盐酸盐,再用醚彻底清洗涤。
使该盐酸盐溶解于 EtOAc/MeOH/Et3N(100∶40∶5)中,以及通过硅石柱色谱法使用NH3饱和 的EtOAc/CH3OH(100∶15)作为洗脱剂进行纯化。
合并的纯级分在真空中 浓缩,再干燥所得到的油(~0.8托,室温),获得了0.36g(69%)的标 题产物。
C19H26N4O4(M)+的HRMSm/z计算值374.1954,实测值 374.1947。
实施例227 1-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙 基}-2-吡咯烷酮。
将溶解于干燥THF(5mL)的偶氮二羧酸二乙酯(DEAD;575mg, 3.30mmol)加入到在实施例220的步骤1中获得的化合物(983mg, 2.36mmol),1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(427mg,3.30mmol)和Ph3P (867mg,3.30mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌混合物中。
反应混合 物在室温下搅拌一整夜,以及蒸发溶剂。
残余物用EtOAc/己烷(1∶1) 处理,再滤去固体。
滤液用0.5M Na2CO3洗涤,干燥(Na2SO4),以及在 真空中浓缩。
残余物通过硅石柱色谱法纯化,获得了1.1g(88%)的 N-Boc保护的中间体。
该物料如在实施例220的步骤2中所述那样直 接用N-Boc保护,获得了0.50g(50%,经过两步)的油状标题产物。
C22H29N5O4(M)+的HRMS m/z计算值427.2220,实测值427.2227。
实施例228 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-3-呋喃基氧基)苯氧基]乙氧基}吡 嗪。
根据实施例227的操作程序,从实施例220中步骤1的产物和3- 羟基四氢呋喃起始制备标题化合物。
收率29%(经过两步)。
C20H26N4O4(M)+的HRMS m/z计算值386.1954,实测值386.1963。
实施例229 2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氢-3-呋喃基甲氧基)苯氧基]乙氧基} 吡嗪。
根据实施例227的操作程序,从实施例220中步骤1的产物和四氢 -3-呋喃甲醇起始制备标题化合物。
收率48%(经过两步)。
C21H28N4O4(M)+的HRMS m/z计算值400.2111,实测值400.2098。
实施例230 2-{[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]甲基} 苄腈,三氟乙酸盐。
在实施例220的步骤1中获得的产物(62mg,0.15mmol),2-氰基 苄基溴(20mg,0.10mmol)和聚合物载体上的三氮杂双环癸烯(PTBD) (400mg)在MeCN(8mL)中的悬浮液在室温下振动48h。
过滤该混合物, 以及滤液在减压下浓缩,获得了仍然含有一些未反应的酚(根据HPLC) 的粗N-Boc保护的中间体。
将该物料溶解于MeCN(8mL)中,然后用 PTBD(300mg)再处理,并在室温下振动一整夜。
过滤混合物,以及滤 液在减压下浓缩。
然后在室温下,残余物直接用25%TFA在CH2Cl2中 的溶液处理30min。
在减压下浓缩反应混合物,获得了32mg(59%)的 标题化合物。
MS m/z 432(M+H)+
实施例231 2-{2-[3-(苄氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸盐。
根据实施例230的操作程序,从在实施例220的步骤1中获得的产 物(62mg,0.15mmol)和苄基溴(17mg,0.10mmol)起始制备标题化合 物,获得了14mg(27%)的标题化合物。
MS m/z 407(M+H)+
实施例232 2-(1-哌嗪基)-3-(2-{3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯氧基}乙氧基) 吡嗪,三氟乙酸盐。
在实施例220的步骤1中获得的产物(208mg,0.50mmol)在 CH2Cl2(8mL)中的溶液首先用聚合物载体上的三苯基膦(3.0mmol/g) (200mg,0.60mmol),2-(2-羟乙基)吡啶(62mg,0.50mmol)以及然后 用偶氮二羧酸二乙酯(87mg,0.50mmol)进行处理。
反应混合物在室温 下振动3h,然后过滤去除固体载体。
滤液在减压下浓缩,以及残余物 通过硅胶色谱法进行纯化。
用二乙醚洗脱获得了粗N-Boc保护的中间 体,在室温下,该中间体直接用25%TFA在CH2Cl2中的溶液处理 30min。
在减压下浓缩反应混合物,获得了54mg(20%)的标题化合物。
MS m/z 422(M+H)+
实施例233 2-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 (0.80g,4.0mmol;实施例90步骤1)和4-甲氧基苄基醇(0.88g, 6.4mmol)起始制备标题化合物。
油;收率72%。
MS m/z 301(M+H)+
实施例234 2-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 (0.15g,0.75mmol;实施例90步骤1)和1-苯基-2-丙醇(163mg, 1.2mmol)起始制备标题化合物。
MS m/z 209(M+H)+
通过反相制备型HPLC,使用SymmetryPrep C18柱(150×19mm,7um) 和用5%CH3CN在95%水中到95%CH3CN在5%水中(0.2%TFA缓冲液) 的梯度洗脱来纯化粗产物,获得了55mg(18%)的呈白色固体的标题产 物。
MS m/z 299(M+H)+
实施例235 2-[2-(1-萘基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪,三氟乙酸盐。
根据实施例90中步骤2的操作程序,从2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪 (0.50g,2.5mmol;实施例90步骤1)和1-萘-乙醇(0.69g,4.0mmol) 起始制备标题化合物。
通过反相制备型HPLC,使用SymmetryPrep C18纯化柱(150×19mm,7um)和用5%CH3CN在95%水中到95%CH3CN在5% 水中(0.2%TFA缓冲液)的梯度洗脱来纯化粗产物,获得了290mg(26%) 的呈白色固体的标题产物。
MS m/z 335(M+H)+
Anal.(C20H22N4O·C2HF3O2)C,H,N。
药物组合物的制备 实施例:片剂的制备           成分                               mg/片 1、    活性化合物                            10.0 2、    微晶纤维素                            57.0 3、    磷酸氢钙                              15.0 4、    淀粉羟乙酸钠                          5.0 5、    胶体二氧化硅                          0.25 6、    硬脂酸镁                              0.75 活性成分1与成分2、3、4和5混合大约10分钟。
然后加入硬脂 酸镁,以及所得混合物混合大约5分钟,以及在有或没有涂膜的情况 下压成片剂形式。
                         药理学试验 本发明化合物结合或作用于特异5-HT受体亚型上的能力能够使用 本领域中已知的体外和体内试验测定。
在实施例中制备的化合物的生 物活性使用不同的试验进行测试。
亲合力试验 实施例中化合物的5-HT2c受体亲合力在竞争实验中测定,其中系列 稀释度的各化合物替换3H标记的5-HT的能力,结合从稳定表达人 5-HT2c受体蛋白的转染HEK 293细胞系制备的膜的能力通过闪烁亲近 测定技术来监控。
非特异结合使用5μM米安色林定义。
本发明示例化 合物所获结果在以下表1中说明。
典型的是,5-HT2c受体亲合力值(Ki, nM)是在1nM到1500nM的范围内。
表1 化合物                                         Ki(nM) 实施例23                                        377 实施例57                                        24 实施例82                                        116 实施例125                                       171 实施例122                                       45 实施例150                                       50 实施例151                                       185 实施例167                                       34 实施例173                                       16 实施例183                                       10 实施例194                                       5 实施例231                                       12 效力试验 通过使用钙螯合荧光染料FLUO-3(Sigma,St.Louis,MO,U.S.A), 测定各化合物调动在稳定表达人5-HT2c受体蛋白的转染HEK293细胞中 的细胞内钙的能力来测定实施例中化合物的5-HT2c受体激动剂效力。
典型的是,5-HT2c激动剂的最大响应是在20-100%的范围内,相 对于5-HT(5-羟色胺)在1μM浓度下的最大响应。
毒性试验 按照口服实施例中许多化合物的小鼠急性毒性研究表明,死亡一般 发生在大约200mg/kg体重到大约450mg/kg体重之间的剂量下。
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