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芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂

基本信息

  • 申请号 CN00810251.1 
  • 公开号 CN1387514A 
  • 申请日 2000/05/15 
  • 公开日 2002/12/25 
  • 申请人 G·D·瑟尔公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 T·E·巴塔 D·P·贝克 L·J·贝德尔 T·L·贝姆 J·N·卡罗尔 G·A·德克雷斯岑佐 Y·M·福比安 J·N·弗雷斯科斯 D·P·格特曼 J·J·麦唐纳德 S·L·霍克曼 S·C·霍瓦德 S·A·科洛德兹 M·H·李 D·A·米施克 J·G·里科 N·W·斯特勒 M·B·托勒夫森 W·F·维尼尔 C·I·维拉米尔  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 美国伊利诺伊州 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 温宏艳 
  • 有效性 暂失效-视为撤回 
  • 法律状态 审查中-公开
  •  

摘要

本发明公开了一种治疗方法,其包括给患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的病症的宿主施用有效量的芳族砜异羟肟酸化合物,其对一种或多种基质金属蛋白酶(MMP),如MMP-2、MMP-9和MMP-3具有优异的抑制活性,同时基本上很少抑制至少MMP-1。
也公开了具有那些选择活性的金属蛋白酶抑制剂化合物、制备这些化合物的方法和含有抑制剂的药物组合物。
所述化合物相应于式(B)的结构。
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权利要求书


1.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的病 症的宿主哺乳动物的方法,该方法包括向患有所述病症的哺乳动物宿 主施用有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其可药用盐,所述金属蛋 白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中一种或多种的活性,同 时对MMP-1显示相当低的抑制活性,所述化合物的结构对应于下式 B: 其中, R20是-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用阳离子或C(W)R25,其中W 是O或S,和R25选自下述基团:C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂 芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧 基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基-C1-C6烷 基中的氮原子:(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述 基团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷 基-C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷酰 基,或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子和两个与之连接的取代 基形成5-8元杂环或杂芳环; g为2; m为0、1或2; n为0、1或2; p为0、1或2; m+n+p=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自:C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7, X、Y和Z中剩余的两个是CR8R9和CR10R11,或 (b)X和Z或Z和Y一起构成选自下述的基团:NR6C(O)、NR6S(O)、 NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O),同时X、Y和Z中剩余 的一个基团是CR8R9,或 (c)n=0,X、Y和Z一起构成选自下述的基团: 其中,波浪线表示与所给环的原子所成的键; R6和R6′独立地选自下述基团:氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、 羟基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧 基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰 基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1- C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂芳羰基、杂环羰基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂 环烷基羰基、芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧 基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、 C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、 氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、C5- C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基 -C1-C6烷基、卤代C1-C6烷酰基、羟基-C1-C6烷酰基、巯基-C1-C6烷酰 基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基 羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟 基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基 氨基羰基、R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基 -C1-C6烷磺酰基和R8R9-氨基-C1-C6烷基; R7选自下述基团:芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、 C3-C6-炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基; R8、R9、R10和R11独立地选自下述基团:氢、羟基、C1-C6烷基、 C1-C6烷酰基、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1- C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基- C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基- C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1- C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任意所述的硫基 取代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基 中的氮原子(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述基团 的取代基取代:C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基, 或其中R8和R9或R10和R11与同它们相连的碳原子形成羰基,或其中 R8和R9或R10和R11或R8和R10与同它们相连的原子一起形成5-8元碳 环或形成含有一个或两个杂原子的5-8元杂环或杂芳环,所述杂原子 是氮、氧或硫,其前提条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基; R12和R12′独立地选自下述基团:氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷 基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 -C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1- C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基 羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂 芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂 芳硫基-C1-C6烷基、任意所述的硫基取代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基中的氮(i)未被取代,或(ii) 被一个或两个独立地选自下述基团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基 -C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基; R13选自下述基团:氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基; -Q-A-R-E-Y是取代基,其中Q是含有一个或两个氮原子的5-7 元杂环,并且两个氮原子之一与所给苯基相连,当Q是6-或7-元环 时,剩余的基团(A-R-E-Y)连接在相对于所述与苯基相连的氮原子的 4-位上,和当Q是5元环时,则连接在相对于氮原子的3-或4位上; A选自下述基团; (1)-O-; (2)-S-; (3)-NR17-; (4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-,其中R17是氢、C1-C4烷基或苯基; (5)-CO-O-或-O-CO-; (6)-O-CO-O-; (7)-HC=CH-; (8)-NH-CO-NH-; (9)-C≡C-; (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-; (11)-N=N-; (12)-NH-NH-;和 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-,其中R18是氢、C1-C4烷基或苯 基;或 (14)A不存在,Q直接与R成键; R选自下述基团:烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、 杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧 基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、 杂芳硫基烷基、环烷基硫基烷基和杂环烷基硫基烷基,其中芳基或杂 芳基或环烷基或杂环烷基取代基是(i)未被取代,或(ii)被一个或两 个选自下述的基团取代:卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟 烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚 烷基-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟 烷基、烷酰基氨基和烷氧基羰基,当A是-O-或-S-时,R不是烷基或 烷氧基烷基; E选自下述基团: (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在,R直接与Y成键;和 Y不存在或选自下述基团:氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、 芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、 杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环 烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中芳基、杂芳 基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选 自下述的基团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、 三氟烷基、三氟烷氧基和氨基,其中氨基中的氮原子(i)未被取代, 或(ii)被一个或两个独立地选自氢、烷基和芳烷基的基团取代。

2.根据权利要求1的方法,其中所述化合物对应于式B-1结构。

3.根据权利要求1的方法,其中所述化合物对应于式B-2结构。

4.根据权利要求1的方法,其中m+n+p=1或2。

5.根据权利要求1的方法,其中所述化合物或其盐被多次给药。

6.一种治疗患有与病理基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的病症 的宿主哺乳动物的方法,该方法包括向患有所述病症的哺乳动物宿主 施用有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其可药用盐,所述金属蛋白 酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中一种或多种的活性,同时 对MMP-1具有相当低的抑制活性,所述化合物的结构对应于下式B- 3: 其中, R20是-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用阳离子或C(W)R25,其中W 是O或S,和R25选自下述基团:C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂 芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧 基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基-C1-C6烷 基中的氮原子(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述基 团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基 -C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷酰 基,或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子和两个与之连接的取代 基形成5-8元杂环或杂芳环; g为2; m为0、1或2; n为0、1或2; p为0、1或2; m+n+p=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自:C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7, X、Y和Z中剩余的两个是CR8R9和CR10R11,或 (b)X和Z或Z和Y一起构成选自下述的基团:NR6C(O)、NR6S(O)、 NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O),同时X、Y和Z中剩余 的一个基团是CR8R9,或 (c)n为0,X、Y和Z一起构成选自下述的基团: 其中,波浪线表示与所给环的原子所成的键; R6和R6’独立地选自下述基团:氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基 -C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基 羰基、羟基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰 基羰基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基- C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、 C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1- C6烷基、C3-C6环烷基、杂芳羰基、杂环基羰基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1- C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷 氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰 基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、 C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基 -C1-C6烷基、卤代C1-C6烷酰基、羟基-C1-C6烷酰基、巯基-C1-C6烷酰 基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基 羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟 基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基 氨基羰基、R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基 -C1-C6烷磺酰基和R8R9-氨基-C1-C6烷基; R7选自下述基团:芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、 C3-C6-炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基; R8、R9、R10和R11独立地选自下述基团:氢、羟基、C1-C6烷基、 C1-C6烷酰基、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1- C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基- C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基- C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1- C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取 代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基 中的氮原子:(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述基 团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰 基,或其中R8和R9或R10和R11与同它们相连的碳原子形成羰基,或 其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与同它们相连的原子一起形成5-8 元碳环或形成含有一个或两个杂原子的5-8元杂环或杂芳环,所述杂 原子是氮、氧或硫,其前提条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是 羟基; R12和R12′独立地选自下述基团:氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷 基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 -C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1- C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基 羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂 芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂 芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷 基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基中的氮:(i)未被取代,或(ii) 被一个或两个独立地选自下述基团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基 -C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基; R13选自下述基团:氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟烷基; Q是含有一个或两个氮原子的5-7元杂环,并且两个氮原子之一 与所给的苯基相连,当Q是6-或7-元环时,剩余的基团(A-R-E-Y) 连接在相对于所述与苯基相连的氮原子的4-位上,当Q是5元环时, 则连接在相对于氮原子的3-或4位上; E选自下述基团: (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在,Y直接与Q环相连;和 Y不存在或选自下述基团:氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、 芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、 杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环 烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中芳基、杂芳 基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选 自下述的基团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、 三氟烷基、三氟烷氧基和氨基,其中氨基中的氮原子:(i)未被取代, 或(ii)被一个或两个独立地选自氢、烷基和芳烷基的基团取代。

7.根据权利要求6方法,其中所述化合物对应于式VIC结构。

8.根据权利要求6方法,其中m+n+p=1。

9.根据权利要求6方法,其中所述化合物对应于式IX结构, 其中,Z选自:O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7,且R6和R7定义同上。

10.根据权利要求9方法,其中Z是NR6

11.根据权利要求10方法,其中Z是O。

12.根据权利要求6方法,其中所述化合物对应于式VIII结构。

13.根据权利要求6方法,其中所述化合物对应于式X结构, 其中,Z选自:O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7,R6和R7定义同上。

14.根据权利要求13方法,其中Z是NR6

15.根据权利要求13方法,其中Z是O。

16.根据权利要求6的方法,其中所述化合物或其盐被多次给 药。

17.一种治疗患有与病理基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的病症 的宿主哺乳动物的方法,该方法包括向具有所述病症的哺乳动物宿主 给药有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其可药用盐,所述金属蛋白 酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中一种或多种的活性,同时 却对MMP-1具有相当低的抑制活性,所述化合物对应于下式VIC结 构: 其中, R20是-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用阳离子或C(W)R25,其中W 是O或S,和R25选自下述基团:C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂 芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧 基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基-C1-C6烷 基中的氮原子:(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述 基团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷 基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷 酰基,或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子和两个与之连接的取 代基形成5-8元杂环或芳杂环; g为2; m为0、1或2; n为0、1或2; p为0、1或2; m+n+p=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自:C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7, X、Y和Z中剩余的两个是CR8R9和CR10R11,或 (b)X和Z或Z和Y一起构成选自下述的基团:NR6C(O)、NR6S(O)、 NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O),同时X、Y和Z中剩余 的一个基团是CR8R9,或 (c)n为0,X、Y和Z一起构成选自下述的基团: 其中,波浪线表示与所给环的原子所成的键; R6和R6’独立地选自下述基团:氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基- C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰 基、羟基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰 基羰基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基- C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、 C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1- C6烷基、C3-C6环烷基、杂芳羰基、杂环羰基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1- C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷 氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰 基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、 C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基 -C1-C6烷基、卤代C1-C6烷酰基、羟基-C1-C6烷酰基、巯基-C1-C6烷酰 基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基 羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟 基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基 氨基羰基、R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基 -C1-C6烷磺酰基和R8R9-氨基-C1-C6烷基; R7选自下述基团:芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、 C3-C6-炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基; R8、R9、R10和R11独立地选自下述基团:氢、羟基、C1-C6烷基、 C1-C6烷酰基、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1- C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基- C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基- C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1- C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取 代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基 中的氮原子:(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述基 团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰 基,或,其中R8和R9或R10和R11与同它们相连的碳原子形成羰基, 或其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与同它们相连的原子一起形成 5-8元碳环或形成含有一个或两个杂原子的5-8元杂环或杂芳环,所 述杂原子是氮、氧或硫,其前提条件是R8和R9或R10和R11中只有一 个是羟基; R12和R12′独立地选自下述基团:氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷 基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 -C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰 基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳 氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳 硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、 三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和 氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基中的氮:(i)未被取代,或(ii)被一 个或两个独立地选自下述基团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基; R13选自下述基团:氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟烷基; -E-Y是其组成的取代基,其中的E选自下述基团: (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在,Y直接与所述Q环成键;和 Y不存在或选自下述基团:氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、 芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、 杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环 烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中芳基、杂芳 基、芳烷基或杂环烷基是(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地 选自下述的基团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、 三氟烷基、三氟烷氧基和氨基,其中氨基中的氮原子(i)未被取代, 或(ii)被一个或两个独立地选自氢、烷基和芳烷基的基团取代。

18.根据权利要求17的方法,其中Z是O、S或NR6

19.根据权利要求17的方法,其中m=0、n=1、p=1和Z是NR6

20.根据权利要求17的方法,其中m=0、n=1、p=1和Z是O。

21.根据权利要求17的方法,其中所述化合物对应于式VIC-1 结构。

22.根据权利要求17的方法,其中所述化合物对应于式VIC-2 结构。

23.根据权利要求17的方法,其中所述化合物对应于式IX-1 结构。

24.根据权利要求13的方法,其中所述化合物对应于式IX-2 结构。

25.对应于下述式B结构的化合物或其可药用盐, 其中 取代基R20是(a)-O-R21,其中R21选自下述基团:氢、C1-C6烷基、 芳基、芳基-C1-C6烷基和可药用阳离子,(b)-NH-O-R22,其中R22是 可选择性除去的保护基团,(c)-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用阳 离子或C(W)R25,其中W是O或S,R25选自下述基团:C1-C6烷基、芳 基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基 氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基-C1-C6基,其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子(i)未被取代,或(ii)被一个或 两个独立地选自下述基团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基 羰基和C1-C6烷酰基,或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子与同其 连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环,或(d)NR26R27,其中R26和R27独立地选自下述基团:氢、C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基 -C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基,或R26和R27与所述氮原子一起 形成含有0个或一个其它杂原子的5-8元环,所述杂原子是氧、氮或 硫; g为0、1或2; m为0、1或2; n为0、1或2; p为0、1或2; m+n+p=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自下述基团:C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7,并且X、Y和Z中剩余的两个是CR8R9和CR10R11,或 (b)X和Z或Z和Y一起构成选自下述的基团:NR6C(O)、NR6S(O)、 NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O),同时X、Y和Z中剩余 的一个基团是CR8R9,或 (c)n=0,且X、Y和Z一起构成选自下述的基团: 其中,波浪线表示与所给环的原子所成的键; R6和R6’独立地选自下述基团:氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、 羟基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧 基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰 基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1- C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂芳羰基、杂环羰基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂 环烷基羰基、芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧 基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、 C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、 氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、C5- C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基 -C1-C6烷基、卤代C1-C6烷酰基、羟基-C1-C6烷酰基、巯基-C1-C6烷酰 基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基 羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟 基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基 氨基羰基、R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基 -C1-C6烷磺酰基和R8R9-氨基-C1-C6烷基; R7选自下述基团:芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、 C3-C6-炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基; R8、R9、R10和R11独立地选自下述基团:氢、羟基、C1-C6烷基、 C1-C6烷酰基、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1- C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基- C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基- C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1- C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取 代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基 中的氮原子(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述基团 的取代基取代:C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基, 或其中R8和R9或R10和R11与同它们相连的碳原子形成羰基,或其中 R8和R9或R10和R11或R8和R10与同它们相连的原子一起形成5-8元碳 环或形成含有一个或两个杂原子的5-8元杂环或杂芳环,所述杂原子 是氮、氧或硫,其前提条件是仅R8和R9或R10和R11只有一个是羟基; R12和R12′独立地选自下述基团:氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷 基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 -C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1- C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基 羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂 芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂 芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷 基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基中的氮(i)未被取代,或(ii) 被一个或两个独立地选自下述基团的取代基取代:C1-C6烷基、芳基 -C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基; R13选自下述基团:氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟烷基;和 -Q-A-R-E-Y是取代基,其中Q是含有一个或两个氮原子的5-7 元杂环,并且两个氮原子之一与所给苯基相连,当Q是6-或7-元环 时,剩余的基团(A-R-E-Y)连接在相对于所述与苯基相连的氮原子的 4-位上,当Q是5元环时,则连接在相对于氮原子3-或4位上; A选自下述基团: (1)-O-; (2)-S-; (3)-NR17-; (4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-,其中R17是氢、C1-C4烷基或苯基; (5)-O-CO-或-CO-O-; (6)-O-CO-O-; (7)-HC=CH-; (8)-NH-CO-NH-; (9)-C≡C-; (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-; (11)-N=N-; (12)-NH-NH-;和 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-,其中R18是氢、C1-C4烷基或苯 基;或 (14)A不存在,Q直接与R连接; R选自下述基团:烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、 杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧 基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、 杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基,其中芳基或杂芳基 或环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立 地选自下述的取代基取代:卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全 氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟 基烷基、烷酰基氨基和烷氧基羰基,当A是-O-或-S-时,R不是烷基 或烷氧基烷基; E选自下述基团: (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在,R直接与Y成键;和 Y不存在或选自下述基团:氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、 芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、 杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环 烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中芳基、杂芳 基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选 自下述的基团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、 三氟烷基、三氟烷氧基和氨基,其中氨基中的氮原子(i)未被取代, 或(ii)被一个或两个独立地选自氢、烷基和芳烷基的基团取代。

26.根据权利要求25的化合物或其盐,其中A是-O-或-S-。

27.根据权利要求25的化合物或其盐,其中A不存在。

28.根据权利要求25的化合物或其盐,其中R是芳基、杂芳基、 环烷基或杂环烷基。

29.根据权利要求25的化合物或其盐,其中R14是氢。

30.根据权利要求25的化合物或其盐,其中C(W)R15中W是O, R15是C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8- 环烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。

31.根据权利要求25的化合物或其盐,其中m+n+p=1或2。

32.根据权利要求25的化合物或其盐,其中m+n+p=1。

33.根据权利要求25的化合物或其盐,其中Q是5-元环。

34.根据权利要求25的化合物或其盐,其中Q是7-元环。

35.根据权利要求25的化合物或其盐,其中Q是6-元环。

36.根据权利要求35的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 式B-A的结构, 其中,Z选自:O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7,和R6及R7定义同上。

37.根据权利要求36的化合物或其盐,其中Z是NR6

38.根据权利要求36的化合物或其盐,其中Z是O。

39.根据权利要求25的化合物或其盐,其中Q在环上含有两个 氮原子。

40.根据权利要求25的化合物或其盐,其中R20是-NH-O-R22

41.根据权利要求25的化合物或其盐,其中R20是-NH-O-R14

42.对应于下式B-A结构的化合物或其可药用盐, 其中 Z选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7; R6独立地选自下述基团:氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、 羟基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷 氧基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基 羰基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1- C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂芳羰基、杂环基羰基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1- C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷 氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰 基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、 C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基 -C1-C6烷基、卤代C1-C6烷酰基、羟基-C1-C6烷酰基、巯基-C1-C6烷酰 基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基 羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟 基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基 氨基羰基、R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基 -C1-C6烷磺酰基和R8R9-氨基-C1-C6烷基; R7选自下述基团:芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、 C3-C6-炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基; R8和R9独立地选自下述基团:氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰 基、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、 C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、 环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1- C6烷基、芳基烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷 基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷 基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、 芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亚 砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷 氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基中的氮原 子(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述基团的取代基 取代:C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基,或,其 中R8和R9与同它们相连的碳原子形成羰基,或其中R8和R9与同它们 相连的原子一起形成5-8元碳环或形成含有一个或两个杂原子的5-8 元杂环或杂芳环,所述杂原子是氮、氧或硫,其前提条件是仅R8和R9中只有一个是羟基; -Q-A-R-E-Y是取代基,其中Q是含有一个或两个氮原子的6-元 杂环,并且两个氮原子中的一个与所给的苯基成键,剩余的基团(A- R-E-Y)连接在相对于与所给苯基相连的氮原子的4-位上; A选自下述基团: (1)-O-; (2)-S-; (3)-NR17-; (4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-,其中R17是氢、C1-C4烷基或苯基; (5)-CO-O-或-O-CO-; (6)-O-CO-O-; (7)-HC=CH-; (8)-NH-CO-NH-; (9)-C≡C-; (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-; (11)-N=N-; (12)-NH-NH-;和 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-,其中R18是氢、C1-C4烷基或苯 基;或 (14)A不存在,Q直接与R连接; R选自下述基团:烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、 杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧 基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、 杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基,其中芳基或杂芳基 或环烷基或杂环烷基取代基(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立 地选自下述基团的取代基取代:卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、 全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1- C2亚烷基二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、 羟基烷基、烷酰基氨基和烷氧基羰基,当A是-O-或-S-时,R不是烷 基或烷氧基烷基; E选自下述基团: (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在,R直接与Y成键;和 Y不存在或选自下述基团:氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、 芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、 杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环 烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中芳基、杂芳 基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选 自下述的基团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、 三氟烷基、三氟烷氧基和氨基,其中氨基中的氮原子(i)未被取代, 或(ii)被一个或两个独立地选自氢、烷基和芳烷基的基团取代。

43.根据权利要求42的化合物或其盐,其中Z是O、S或NR6

44.根据权利要求42的化合物或其盐,其中Z是NR6,R6选自 C3-C6环烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6烷基、芳氧基羰 基和C1-C6烷氧基羰基。

45.根据权利要求42的化合物或其盐,其中Z是O。

46.根据权利要求42的化合物或其盐,其中A不存在。

47.根据权利要求46的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 式B-2A的结构。

48.根据权利要求47的化合物或其盐,其中所述杂环Q含有一 个氮原子。

49.根据权利要求48的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 下式结构。

50.对应于下式B-3A结构的化合物或其可药用盐, 其中 Z选自下C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7; R6选自下述基团:氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 羰基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、 R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基羰 基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基 羰基、羟基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1- C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)- C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟 甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂芳羰基、杂环羰基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、 芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基 -C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、 杂芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基 磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、 C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、C5-C6-杂环基(R8N) 亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基- C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、 卤代C1-C6烷酰基、羟基-C1-C6烷酰基、巯基-C1-C6烷酰基、C3-C6链 烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧 基羰基、NR8R9(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷 基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基氨基羰基、 R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺 酰基和R8R9-氨基-C1-C6烷基; R7选自下述基团:芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、 C3-C6-炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基; R8和R9独立地选自下述基团:氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰 基、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、 C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、 环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1- C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、 羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、 氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳 硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任一所述硫基取代基的亚砜 或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧 基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基,其中氨基烷基中的氮原子 (i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选自下述基团的取代基取 代:C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基,或其中R8和R9与同它们相连的碳原子形成羰基,或其中R8和R10与同它们相连 的原子一起形成5-8元碳环或形成含有一个或两个杂原子的5-8元杂 环或杂芳环,所述杂原子是氮、氧或硫,其前提条件是仅R8和R9之 一是羟基; -Q-E-Y是取代基,其中Q是含有一个或两个氮原子的6-元杂环, 并且两个氮原子中的一个与所给苯基成键,剩余的基团(E-Y)连接在 相对于所述与苯基相连的氮原子的4-位上; 在-E-Y取代基中,E选自下述基团: (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在,Y直接与Q环成键;和 Y不存在或选自下述基团:氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、 芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、 杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环 烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中芳基、杂芳 基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代,或(ii)被一个或两个独立地选 自下述的基团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、 三氟烷基、三氟烷氧基和氨基,其中氨基中的氮原子(i)未被取代, 或(ii)被一个或两个独立地选自氢、烷基和芳烷基的基团取代。

51.根据权利要求50的化合物或其盐,其中所述杂环Q含有两 个氮原子。

52.根据权利要求51的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 式X的结构。

53.根据权利要求50的化合物或其盐,其中所述杂环Q含有一 个氮原子。

54.根据权利要求53的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 式IX-1的结构。

55.根据权利要求53的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 式IX-2的结构。

56.根据权利要求50的化合物或其盐,其中Z是O、S或NR6

57.根据权利要求56的化合物或其盐,其中Z是NR6,R6选自下 述基团:C3-C6-环烷基、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6基、芳氧基羰基和C1-C6烷氧基羰基。

58.根据权利要求57的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 下式结构。

59.根据权利要求57的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 下式结构。

60.根据权利要求56的化合物或其盐,其中Z是O。

61.根据权利要求60的化合物或其盐,其中所述化合物对应于 下式结构。

62.一种药物组合物,其包括溶解或分散在可药用载体中的权利 要求25的化合物或其盐。

63.一种药物组合物,其包括溶解或分散在可药用载体中的权利 要求42的化合物。

64.一种药物组合物,其包括溶解或分散在可药用载体中的权利 要求47的化合物。

65.一种药物组合物,其包括溶解或分散在可药用载体中的权利 要求50的化合物。

66.一种药物组合物,其包括溶解或分散在可药用载体中的权利 要求56的化合物。
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说明书

技术领域本发明涉及蛋白酶抑制剂,并且更加具体地涉及其为基质蛋白酶 的选择性抑制剂的芳族砜异羟肟酸类化合物在治疗与病理性基质金 属蛋白酶活性有关的病症的方法中的应用;涉及选择性抑制剂本身、 蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体,和蛋白酶抑制 剂的制备方法。
发明背景结缔组织、细胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所必需的组 成。
这些组成是给生物体系提供刚性、分化、附着和某些情况中提供 弹性的生物物质,所述的生物体系包括人和其他哺乳动物。
结缔组织 成分包括,例如胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。
这些生物化学物质构成或成为结构的组成部分,例如皮肤、骨骼、牙 齿、肌腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液。
在正常条件下,结缔组织更新和/或修复过程受到控制并处于平 衡。
无论什么原因造成这种平衡的丧失都会引发多种疾病状态。
对导 致平衡丧失的酶的抑制为这种组织分解提供一种控制机理,并由此为 这些疾病提供治疗。
结缔组织或结缔组成成分的降解是在由居留组织细胞和/或侵入 的炎性或肿瘤细胞所释放的蛋白酶的作用下进行。
参与这种机能的一 种主要类型的酶是锌金属蛋白酶。
金属蛋白酶分为多种类型,而且一些成员在常规应用中具有多个 不同的名称。
实例为:胶原酶I(MMP-1,成纤维细胞胶原酶;EC 3.4.24.3);胶原酶II(MMP-8,中性粒细胞胶原酶;EC 3.4.24.34)、 胶原酶III(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3;EC 3.4.24.17)、溶基质 素2(MMP-10;EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、基质溶素(matrilysin) (MMP-7)、明胶酶A(MMP-2,72kDa明胶酶,基膜胶原酶;EC 3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9,92kDa明胶酶;EC 3.4.24.35)、溶 基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12,HME,人巨噬细胞蛋白 酶)和膜MMP(MMP-14)。
MMP是代表术语基质金属蛋白酶的缩写或首 字母缩略语,同时所附的数字提供了不同的MMP族的具体成员。
通过金属蛋白酶对结缔组织的失控的破坏是许多病理状况的一 个特征。
实例包括类风湿关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎;角膜、 表皮或胃溃疡;肿瘤转移、侵入或血管发生;牙周疾病;蛋白尿;阿 尔茨海默病;冠状动脉血栓形成和骨疾病。
还会出现缺陷性损伤修复 过程。
这可能产生不适当的创伤愈合,导致弱修复、粘连和结瘢。
这 些缺损的后者可以造成损形和/或永久性残疾如具有术后粘连。
金属蛋白酶也参与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成,并且TNF和 相关化合物的产生或作用的抑制是重要的临床疾病治疗机理。
譬如, TNF-α为一种细胞因子,其目前被认为是一种最先作为28kD产生的 细胞相关性分子。
它释放出活性的17kD形式,该形式可以介导大量 体内外的有害效应。
譬如,TNF可以引起和/或促进炎症的效应、类 风湿关节炎、自身免疫性疾病、多发性硬化、移植物排斥、纤维化疾 病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮 癣、心血管/肺效应如缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、 凝集、高氧性肺泡损伤、放射损伤和急性期反应,如那些感染和败血 症和在休克(如脓毒性休克和血液动力性休克)期间观察到的急性期 反应。
活性TNF的长期释放可以引起恶病质和食欲缺乏。
TNF可以致 死,而TNF也可以辅助控制肿瘤细胞的生长。
TNF-α转化酶是参与可溶性TBF-α的形成的金属蛋白酶。
TNF-α 转化酶的抑制(TACE)抑制活性TNF-α的产生。
同时抑制MMP活性及 TNF-α产生的化合物业已公开在WIPO国际公开号WO 94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中。
抑制MMP如胶原酶、溶基质素和明胶 酶的化合物已经表现出能够抑制TNF的释放(Gearing等,Nature  376, 555-557(1994),McGeehan等,Nature  376,558-561(1994))。
但 仍然需要有效的MMP抑制剂。
另外也需要有效的TNF-α转化酶抑制 剂。
MMP也参与哺乳动物的其他生物化学过程。
包括排卵的控制、产 后子宫复原、可能的植入、APP(β-淀粉样前体蛋白)成为淀粉样斑的 裂解和α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的灭活。
抑制这些金属蛋白酶能够 控制受精,并且治疗或预防阿尔茨海默病。
此外,提高或维持内源性 或所施用丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质(如α1-PI)的水平有 助于疾病如肺气肿、肺病、炎性疾病和衰老性疾病(如皮肤或器官强 度和弹性的丧失)的治疗和预防。
在其他情况中所选MMP的抑制作用也可以是人们所期望的。
癌症 的治疗和/或转移的抑制和/或血管发生的抑制是疾病治疗途径的示 例,其中溶基质素、明胶酶A或B,或胶原酶III的选择性抑制在与 胶原酶I(MMP-1)比较时似乎相对来说是最重要的酶。
不抑制胶原酶I 的药物可以具有出色的治疗性能。
骨关节炎是另一种流行性疾病,它 被认为其炎症关节的软骨退化至少部分是由细胞(如被刺激的 chrondrocytes)释放的MMP-13引起的,通过施用其作用模式为抑制 MMP-13的药物可以很好地治疗该疾病。
参见,例如Mitchell等在J. Clin.Invest., 97:761-768(1996)和Reboul等在J.Clin. Invest., 97:2011-2019(1996)中所述内容。
金属蛋白酶的抑制剂已为人们了解。
实例包括天然生物化学物质 如组织金属蛋白酶的抑制剂(TIMP)、α2-巨球蛋白及它们的类似物或 衍生物。
这些内源性抑制剂是高分子量的蛋白分子,其与金属蛋白酶 形成失活复合物。
许多能够抑制金属蛋白酶的较小肽样化合物业已被 公开。
巯基酰胺肽基类衍生物显露出体外和体内ACE抑制作用。
血管 紧张素转化酶(ACE)辅助血管紧张素II的产生,该物质在哺乳动物中 是抑制有效加压物质,而这种酶的抑制导致血压降低。
已知含巯基酰胺或基于肽基酰胺的金属蛋白酶(MMP)抑制剂,其 公开在例如WO 95/12389、WO 96/11209和U.S. 4,595,700中。
含 异羟肟酸基团的MMP抑制剂公开在许多已经公布的专利申请中,例如 WO 95/29892、WO 97/24117、WO 97/49679和EP 0 780 386,它们 公开了碳主链化合物;并且WO 90/05719、WO 93/20047、WO 95/09841 和WO 96/06074公开了具有肽基主链或拟肽主链的异羟肟酸盐;如 Schwartz等在Progr.Med.Chem,29:271-334(1992)中的文章和 Rasmussen等在Pharmacol.Ther.,75(1):69-75(1997)中和Denis 等人在Invest.New Drugs,15(3):175-185(1997)中的那些文章。
一个与已知MMP抑制剂有关的可能性问题在于,这些化合物常常 对MMP类的各个酶表现出相同或相似的抑制效应。
譬如,称作巴马司 他的拟肽异羟肟酸盐据报导对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9 各具有约1-约20纳摩尔(nM)的IC50
另一拟肽异羟肟酸盐马立司他 (Marimastat)据报导是另一种广谱MMP抑制剂,具有与巴马司他非 常相似的酶抑制谱,除了马立司他对MMP-3具有230mM的IC50之外。
Rasmussen等,Pharmaco1.Ther.,75(1):69-75(1997)。
由在患有晚期、快速进行的、治疗不应的实体瘤癌(结肠、胰脏、 卵巢、前列腺)的患者中施用马立司他的I/II期研究获得的数据的 Meta分析表明,在用作生物活性的替代标记物的癌症特异性抗原的 增加中一种剂量相关性减少。
虽然马立司他通过这些标记物表现出一 些有效的量度,但毒副作用令人注目。
马立司他在那些临床实验中最 常见的药物相关性毒性为肌肉骨骼痛和僵直,经常是从手的小关节开 始向手臂和肩膀蔓延。
1-3周的短时间给药停歇期后剂量的降低使治 疗能够继续。
Rasmussen等Pharmacol.Ther.,75(1):69- 75(1997)。
人们认为在MMP类物质中抑制效应特异性的缺乏可能是所 述效应的原因。
国际申请WO 98/38163(1998年9月3日公布)公开了大量MMP 和TACE的异羟肟酸盐类抑制剂。
WO 98/38163的化合物含有与异羟 肟酸官能团相邻的一个或两个取代基并且一个可以是芳族磺酰基的 取代基与前述的一个或两个取代基相邻。
国际申请WO 98/37877(1998年9月3日公布)公开的化合物含有 与异羟肟酸官能团相邻的5-至7-元杂环并且可以含有与所述杂环相 邻的芳族磺酰基。
虽然许多已知的MMP抑制剂如巴马司他、马立司他以及WO 98/37877和WO 98/38163的化合物对MMP类具有广谱的活性,但那 些化合物在其抑制活性中没有特别的选择性。
这种选择性的缺乏可能 是其应用中所观察到的肌肉骨骼痛和僵直的原因。
此外,与通用活性 物质相比治疗上适宜采用其活性具有选择性的药物,由此治疗可以更 加接近地针对宿主哺乳动物所表现出的病情。
下列的公开文献描述了 一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的病症的宿主哺乳 动物的方法,所述的方法使用选择性抑制一种或多种MMP但至少对 MMP-1具有较低活性的化合物。
发明概述本发明涉及一种治疗方法,其包括给患有与病理性金属蛋白酶活 性有关的病症的宿主哺乳动物施用有效量的所述的芳族砜异羟肟酸 金属蛋白酶抑制剂。
所述的分子特别表现出对一种或多种基质金属蛋 白酶(MMP),如MMP-2、MMP-9和MMP-13的优异抑制活性,同时对至 少MMP-1具有基本上很小的抑制作用。
所谓“基本上很小”是指所述 的化合物在下文所述体外抑制试验中对MMP-2、MMP-9或MMP-13中 的一种或多种的IC50值与对MMP-1的IC50值相比的比例如IC50 MMP- 2∶IC50 MMP-1小于约1∶10,优选小于约1∶100,和最优选小于约 1∶1000。
本发明还涉及了选择性抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13的一 种或多种活性同时对至少MMP-1表现出基本上很小抑制作用的具体 化合物;并且涉及含有此类MMP抑制剂作为活性成分的组合物。
同样 地,本发明涉及具体化合物,例如实施例16、498、667、672和684 中的那些选择性抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13的一种或多种的活性 同时对至少MMP-7表现出基本上很小抑制作用的具体化合物;并且涉 及含有此类MMP抑制剂作为活性成分的组合物。
本发明进一步涉及所 述芳族砜异羟肟酸分子的制备中的中间体和制备芳族砜异羟肟酸分 子的方法。
简单而言,本发明的一个实施方案涉及一种治疗方法,其包括给 患有与病理性金属蛋白酶活性有关的病症的宿主哺乳动物施用有效 量的能够选择性抑制上述基质金属蛋白酶活性的所述芳族砜异羟肟 酸金属蛋白酶抑制剂。
所施用的酶抑制剂对应于下式I的结构,或其 可药用盐: 其中 R1和R2同时为氢(hydrido)或R1和R2与它们所键合的原子一起 形成环中含有1、2或3个氧、硫或氮的杂原子的5-至8-元环。
式I中的R3是任选取代芳基或任选取代杂芳基。
当R3是取代芳 基或杂芳基时,所述的取代基选自芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、 芳氧基、芳硫基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷 基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、 芳烷氧基芳基、芳基偶氮基芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫 基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述的 硫基取代基的亚砜或砜;和含有两个或多个选自芳基、杂芳基、碳环 和杂环的5-或6-元环的稠环结构。
与其含有R3的芳基或杂芳基键合的取代基本身可以被一个或多 个取代基取代;即,取代的取代基被任选取代。
当芳基或杂芳基被取 代,并且取代部分(基团、取代基或原子团)自身被取代时,最后指定 的取代基独立地选自:氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 卤烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、 烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、 芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂 环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷基氧基、环烷基硫基、杂芳烷氧 基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳基烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂 芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷酰基、 芳基羰基、芳烷酰基、烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧 基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫 基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷 氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨 基, 其中所述氨基的氮是(i)未取代;或(ii)被一个或两个独立选自 下列的取代基取代:烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳 烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰基、 杂芳烷酰基和烷酰基;或(iii)其中氨基的氮和其所链接的两个 取代基构成5-至8-元杂环或杂芳环,该环含有0-2个氮、氧或 硫的附加杂原子并且该环本身是(a)未取代或(b)被一个或两个 独立选自下列的基团取代:芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳 烷基、羟基、烷氧基、烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、 羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳 烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合杂环基烷氧基、 苯并稠合环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基, 羰基氨基 其中所述羰基氨基的氮是(i)未取代,或(ii)是氨基酸反应的 胺,或(iii)被一个或两个选自下列的基团取代:烷基、羟基烷 基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、 苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基 和N,N-二烷基取代的烷基氨基-烷基,或(iv)酰胺基的氮和两个 与其键合的取代基构成5-至8-元杂环基、杂芳基或苯并稠合的 杂环烷基环,这些环本身未取代或被一个或两个独立选自下列的 基团取代:烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰 基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基,     其中所述氨基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立     选自下列的取代基取代的:烷基、芳基和杂芳基,或(iii)     其中所述氨基的氮和与其链接的两个取代基构成5-至8-元     杂环或杂芳环, 和氨基烷基 其中该氨基烷基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立选 自下列的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、 烷氧基羰基和烷酰基,或(iii)其中所述氨基烷基的氮和与其链接的 两个取代基构成5-至8元杂环或杂芳环。
优选地,R3取代基是Ph-Q-A-R-E-Y,其中Ph是在相对于所示SO2基团来说4位上取代的苯基,和-Q-A-R-E-Y是一个取代基,其中Q 是含有一个或两个氮原子的5-至7-元杂环,其中之一与所示苯基键 合,而且它的其余成员定义如下文的取代基G-A-R-E-Y。
式I的化合物是进一步的通式A的化合物,其中R3、R1和R2定义 如上且R20定义如下。
取代基R20是(a)-O-R21,其中R21选自由氢、C1-C6-烷基、芳基、 芳-C1-C6-烷基和可药用阳离子,(b)-NH-O-R22,其中R22是可选择性 脱除的保护基,例如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、羰 基-C1-C6-烷氧基、三取代甲硅烷基或邻-硝基苯基、肽合成树脂等, 其中所述的三取代甲硅烷基被C1-C6烷基,芳基或芳-C1-C6-烷基或其 混合物取代,(c)-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用阳离子或C(W)R25, 其中W是O(氧代)或S(硫代)且R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷 氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳- C1-C6-烷氧基、芳C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基,其中该氨 基C1-C6-烷基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立选自下列 的取代基取代:C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基-C1-C6- 烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷酰基,或 (iii)其中该氨基C1-C6-烷基的氮和两个与其链接的取代基构成5-至 8-元杂环或杂芳环,或(d)-NR26R27,其中R26和R27独立地选自氢、 C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷 基,或R26和R27与所示的氮原子一起构成5-至8-元环,该环中另外 含有0或1个氧、氮或硫的杂原子。
当应用在所述的过程或方法中时, R20是-NH-O-R22,定义如上。
在优选实践中,R1和R2与其所键合的原子一起构成6-元环。
基团R3优选具有大于戊基链长[-(CH2)4CH3链]的长度,更优选长 度大于己基链长[-(CH2)5CH3链],和最优选长度大于辛基[-(CH2)7CH3链]。
基团R3优选具有小于二十烷基的链长[-(CH2)19CH3链]的长度, 更优选长度小于硬脂基的链长[-(CH2)17CH3链]。
优选的R3含有两个或 多个5-或6-元环。
当围绕穿过6元环的SO2键合的1位和取代基键 合的4位或5元环的SO2键合的1位和取代基键合的3或4-位所绘的 轴旋转时,所述的R3基团规定一个三维体积,其横向于该旋转轴的 方向上的最宽维具有约一个呋喃环至约两个苯环的宽度。
还优选基团R3是5-或6-元的单环芳基或杂芳基,而且其本身当 是6元环时在其4位或当是5元环时在其3-或4-位被一个任选取代 的取代基取代,所述取代基选自另一单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、 N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、苯硫基、4-吡啶基硫基(4- thiopyridyl)、苯偶氮基和苯甲酰氨基。
5-或6-元芳基或杂芳基的 取代基本身可以按照上述讨论被取代。
适用于所述方法的优选化合物具有对应于下式II的结构,或其 可药用的盐: 其中 R14是氢,可药用的阳离子或C(W)R15,其中W是O或S和R15选自 C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基 -C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基和 氨基C1-C6烷基,其中氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个 取代基取代,所述的取代基独立地选自C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6- 烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧 基羰基和C1-C6烷酰基,或(iii)其中所述的氨基C1-C6烷基的氮和两 个与其链接的取代基构成5-至8-元杂环或杂芳环; m是0、1或2; n是0、1或2; p是0、1或2; m+n+p之和=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自:C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7并且X、Y和Z的其余两个是CR8R9和CR10R11,或 (b)X和Z或Z和Y一起构成选自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、 NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的基团,而X、Y和Z其余一个是CR8R9, 或 (c)n是0且X、Y和Z一起构成选自下列的基团: 其中波浪线是与所述环的原子相连的键; R6和R6’独立地选自氢、甲酰基、磺基(sulfonic)-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰 基-C1-C6-烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6- 烷基羰基、羟基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6烷基羰 基、C1-C6-烷氧羰基羰基,、羟基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9- 氨基羰基羰基、C1-C6-烷酰基、芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6- 烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1- C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、 C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6-环烷基、杂芳羰基、杂环基羰基、C3-C8- 杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、 C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷 基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳基 磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、 C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基(R8N)亚氨基羰 基、芳基(R8N)亚氨基羰基、C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基 -C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4- 烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷酰 基、羟基-C1-C6-烷酰基、巯基-C1-C6-烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6- 炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、 NR8R9-(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、R8R9- 氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羟基氨基羰基、R8R9氨基 磺酰基、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-烷基磺酰基和 R8R9-氨基-C1-C6-烷基; R7选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6- 炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基; R8和R9和R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷 酰基、芳酰基、芳基、芳-C1-C6-炔基、杂芳基、杂芳-C6-烷基、C2- C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、 环烷基、环烷基C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基- C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1- C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳-C1- C6烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6- 烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取 代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基,其中所述的 氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个基团取代,所述基团 独立地选自C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-烷酰基,或 其中R8和R9或R10和R11与其所键合的碳构成羰基,或其中R8和R9或 R10和R11,或R8和R10与其所键合的原子一起构成5-至8-元碳环,或 含有一个或两个杂原子的5-至8-元杂环或杂芳基,所述的杂原子是 氮、氧或硫,条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基; R12和R12’独立地选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、杂 芳基、杂芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环 烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6- 烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6- 烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基 羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂 芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、 杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6- 烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基- C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基,其中所述的氨基烷基的氮是(i)未取 代或(ii)被一个或两个独立选自下列的基团取代:C1-C6-烷基、芳- C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-烷酰基; R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6炔基、C2-C6-链烯基 和C1-C6-羟基烷基;和 G-A-R-E-Y是其长度优选大于戊基的取代基,更优选其长度大于 己基的取代基。
取代基G-A-R-E-Y优选具有小于二十烷基的长度,并 且更优选小于硬脂基的长度。
在该取代基中: G是芳基或杂芳基; A选自 (1)-O-; (2)-S-; (3)-NR17-; (4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-,其中R17是氢、C1-C4-烷基或苯基; (5)-CO-O-或-O-CO-; (6)-O-CO-O-; (7)-HC=CH-; (8)-NH-CO-NH-; (9)-C≡C-; (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-; (11)-N=N-; (12)-NH-NH-;和 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-,其中R18是氢、C1-C4-烷基,或 苯基;或 (14)A不存在且G直接与R键合; R是选自下列的基团:烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷 基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环 烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基 烷基、杂芳基硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基,其中所述 的芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基是(i)未取代或(ii)被一 个或两个选自下列的基团取代:卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、 全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1- C2-亚烷基-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、 羟烷基、烷酰基氨基和烷氧基羰基,并且当A是-O-或-S-时R不是烷 基或烷氧基烷基; E选自: (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基,或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2-; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在和R直接键合Y;和 基团Y不存在或选自:氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳 烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳 烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、 环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中所述的芳基、杂芳 基、芳烷基或杂环烷基是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下 列的基团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟 烷基、三氟烷氧基和氨基,其中所述的氨基的氮是(i)未取代或(ii) 被一个或两个独立选自下列的基团取代:氢、烷基和芳烷基。
用于所述方法的特别优选的化合物对应于下式III的结构,或其 可药用盐: 其中 m、n、p、X、Z、Y和R14如式II中定义,和下面定义的R3基团 是前述G-A-R-E-Y取代基的子集。
所以,R3是含有5或6元单环芳基或杂芳基的基团,并且其自身 当是6元环时在4位且当是5元环时在其3或4位被选自下述的取代 基取代:苯硫基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、 3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基、3,4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、 4-氟苯硫基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三 氟甲硫基)-苯氧基、4-(三氟甲硫基)-苯硫基、4-氯-3-氟代苯氧基、 4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基) 氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧 基、4-乙氧基苯氧基、3,4-二氟代苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4- 氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基、3,5-二氟代苯 氧基、3,4-二氯代苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、 4-溴苯氧基、4-甲基硫代苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6- 喹啉氧基、4-氨基-3甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5,6,7,8-四氢 -2-萘氧基、3-羟基甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄氧基苯 氧基。
用于所述方法中的更优选化合物具有对应于下述IV的结构,或 其可药用的盐: 其中R3如式I的定义,更优选如式II定义(其中该R3是G-A-R-E-Y 取代基),和更优选如式III定义,和 Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7, 其中R6选自氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷酰基、苄基、苯甲酰基、 C3-C5-炔基、C3-C5-链烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、 杂芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羟烷基、C1-C5-羧烷基、C1-C5-烷氧基C1- C5-烷基羰基,和NR8R9-C1-C5烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基,其中R8和R9独立地是氢、C1-C5-烷基、C1-C5烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧 基羰基,或NR8R9一起构成环上含有5-至8个原子的杂环;和 R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、 C3-C6-链烯基、C1-C6-羧烷基和C1-C6-羟烷基。
用于所述方法的更优选化合物对应于下述V的结构,或其可药用 的盐: 其中 Z如上式IV中定义; W和Q独立地是氧(O)、NR6或硫(S),和R6如式IV中定义;和 q是0或1,致使当q为0时,三氟甲基直接与所示的苯环键合。
式A的其他化合物也特别优选。
一组此类化合物对应于下面式B 的结构(包括式B、B-A、B-1、B-1A、B-2、B-2A、B-3和B-3A),式 VIC的结构,特别是式VIC-1和式VIC-2的结构,和式VIII。
在这 些结构式中,环结构Q是所示苯环的取代基并且本身可以被取代。
包 含所示氮原子的取代基Q是具有5或7元、优选6元的杂环,并可以 含有0或1个另外的氮原子。
Q的取代基如A-R-E-Y、R-E-Y和E-Y 如上定义,而且这些取代基当Q是6或7元环时键合在相对于所示氮 原子的4位上,和当Q是5元环时键合在相对于所示氮的3或4位。
此类带有Q的取代基的其余成员(例如A-R-E-Y)如取代基G-A-R-E-Y 的定义。
此外,环系的R20、X、Y、Z、m、n和p以及g如上述定义, 同时Z优选是O或NR6
在式VIC、式VIC-1、式VIC-2和式VIII中下式IX、IX-1、IX-2、 X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物是特别优选的化合物。
在那些后 面的结构式中,Z如上述定义,同时Z优选是O或NR6,并且取代基Q 是6元环,如所示的那样。
Q环取代基-A-R-E-Y(例如,式B或B-1) 的部分在某些实施方案中适宜不存在,如在式XI至XII的化合物中, 然而该取代基的A部分和R部分在式IX至X的化合物中皆不存在。
取代基-A-R-E-Y的A、R、E和Y部分如对取代基-G-A-R-E-Y所定义。
当式A、B和I-VI、VI VIC、VIC-1、VIC-2、VIII、IX、IX-1、 IX-2、X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物在上述方法中使用时,基 团R20优选是定义如上的-NH-O-R22,并且这样的化合物还可以作为可 药用盐存在。
此外,当如此使用时,g在式B、VIC、VIC-1、VIC-2 和VII中是2。
式A、B和I-VI、VI VIC、VIC-1、VIC-2、VIII、IX、 IX-1、IX-2、X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物及其可药用盐是本 发明所涉及的化合物。
本发明还涉及用于制备式I-X的化合物的前体或中间体化合 物。
所述的中间体化合物对应于下式VI的结构: 其中m、n、p、X、Z和Y如上述式II中的定义,g为0、1或2和R24是如式I、III或IV中定义的R3,R3是式II(式VIA)的取代基G-A- R-E-Y;或是R3’,R3’是芳基或杂芳基,其被与另一部分(式VIB)偶联 具有反应性的偶联取代基取代,例如可亲核取代的离去基团D。
可亲核取代的离去基团D的实例包括卤素(氟、氯、溴、或碘) 硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基磺 酸基或芳基磺酸基,和三取代铵基,其中所述的三个取代基独立地是 芳基、芳-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
R20是(a)-O-R21,其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6- 烷基和可药用阳离子,(b)-NH-O-R22,其中R22是可选择性脱除的保 护基,例如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6- 烷氧基、三取代甲硅烷基或邻硝基苯基、肽合成树脂等,其中所述的 三取代甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基或其混合物取 代,(c)-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用阳离子或C(W)R25,其中W 是O(氧代)或S(硫代)和R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、 杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6- 烷氧基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基,其中氨基C1-C6- 烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下式的取代基取 代:C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、 芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6烷酰基,或(iii)其 中氨基C1-C6烷基的氮和其所相连的两个取代基构成5-至8-元杂环或 杂芳环,或(d)-NR26R27,其中R26和R27独立地选自氢、C1-C6-烷基、 氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基,或R26和 R27与所示的氮原子一起构成另外含有0或1个氧、氮或硫的杂原子 的5至8元环。
式VI的中间体化合物所特别优选的前体中间体是式VII的中间 体化合物: 其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20如上述式VI的定义。
在本发明的多种益处和优越性中,提供了有效作为基质金属蛋白 酶活性的抑制剂的化合物和组合物,提供了可以有效抑制参与疾病和 机能障碍(包括结缔组织的失控降解)的金属蛋白酶的化合物和组合 物。
具体而言,本发明的益处在于提供了可以有效选择性抑制某些与 病理状态有关的金属蛋白酶,如MMP-2、MMP-9和MMP-13的一种或 多种,的化合物和组合物,所述的病理状态例如是类风湿关节炎,骨 关节炎,脓毒性关节炎,角膜、表皮或胃溃疡,肿瘤转移、侵入或血 管发生,压周病、蛋白尿、阿尔茨海默病、冠状动脉血栓形成和骨病。
本发明的一个优越性在于提供通过选择性抑制与病症有关的金 属蛋白酶来有效治疗上述病理状态、同时由抑制其他金属蛋白酶如 MMP-1所产生的副作用很小的化合物、组合物和方法,所述的金属蛋 白酶例如是MMP-2、MMP-9或MMP-13,MMP-1的活性是正常机体机能 所必需或希望的。
本发明的另一优越性在于提供一种制备此类化合物的方法。
另一益处是提供一种治疗与异常基质金属蛋白酶活性有关的病 理状态的方法。
本发明的另一优越性是提供制备所述组合物的方法。
根据下列公开内容,本发明的其他益处和优越性对于所属领域技 术人员来说是显而易见的。
发明详述按照本发明,业已发现某些芳族砜异羟肟酸(异羟肟酸盐 (hydroxmate)可以有效抑制基质金属蛋白酶(“MMP类”),基质金属 蛋白酶被确信为与结缔组织的失控或其他病理性降解有关。
特别是, 已经发现上述某些芳族砜异羟肟酸盐类化合物可以有效抑制一种或 多种酶如MMP-2、MMP-9和MMP-13,如果以异常的量或浓度存在,这 些酶可以特别破坏组织,并由此表现出病理活性。
所包括的病理活性 是在穿过基膜的过程中协助肿瘤和肿瘤细胞,并且发育为新的或增强 了的血液供应;即血管发生。
此外,业已发现,这些芳族砜异羟肟酸盐类化合物选择性抑制 MMP-2、MMP-9和MMP-13的一种或多种,同时不过度抑制正常机体机 能(如组织更新和修复)所必需的其他胶原酶。
具体而言,业已发现本 发明涉及的芳族砜异羟肟酸盐类化合物或其可药用盐在预测体内活 性的体外实验中可以特别有效地抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的 一种或多种。
此外,在对MMP-2、MMP-9和MMP-13的一种或多种具 有选择性的同时,所述的芳族砜异羟肟酸类化合物或其盐对MMP-1 具有有限或很小的体外抑制作用。
所以,本发明方法中所用的化合物对于MMP-2、MMP-9和MMP-13 之一或多种的活性与对于MMP-1的活性存在实质性差别。
这种实质性 差别可以利用实施例中讨论的体外抑制试验来分析。
活性中的实质性 差别相应于化合物对MMP-2、MMP-9和MMP-13之一或多种表现出的 IC50值为该化合物对MMP-1的IC50的约0.1倍,优选是对MMP-1的0.01 倍,并且更优选是对MMP-1的0.001倍或相差更大。
的确,一些化合 物表现出可以通过IC50值测量的选择性差异,其中IC50值超过该试验 的结合(bounds)的100,000倍。
这些选择性在下文的抑制作用列表 中说明。
就差别来说,与MMP-9或MMP-13和MMP-1相比,所述的化合物 可以抑制MMP-2的活性。
同样地,所述的化合物可以抑制MMP-13和 MMP2的活性,同时对MMP-1和MMP-9的活性具有很小的抑制作用。
此外,所述化合物可以抑制MMP酶的活性,同时对肿瘤坏死因子的释 放具有较小的影响。
不受任何理论的限制,通过考虑所述化合物的治疗用途,所涉及 化合物的选择性的优越性可以为人们理解。
例如,对MMP-1的抑制是 所不期望的,因其作为管家(housekeeping)酶的作用,有助于维持 正常结缔组织更新和修复。
MMP-1的抑制可以导致毒性或副作用,例 如关节或结缔组织退化和疼痛。
另一方面,人们提出MMP-13在疾病 如骨关节炎中密切地参与关节组成的破坏。
因此,相对于抑制MMP-1 来说对MMP-13的有效和选择性抑制更加理想,因为MMP-13抑制剂除 了具有抗炎作用以外可以对患者的疾病进程具有积极影响。
MMP-2和MMP-9的抑制是肿瘤生长、转移、侵入和/或血管发生 的抑制所期望的。
相对于MMP-1来说,对MMP-2和MMP-9的选择性抑 制性能可以提供治疗效益。
所述化合物的另一优越性是对肿瘤坏死因子释放和/或肿瘤坏死 因子受体释放的选择性,其为医生提供另一个协助为特定患者选择最 佳药物的因素。
虽然不希望受到理论的限制,可以肯定对此类选择性 来说可以考虑多种因素。
首先,肿瘤坏死因子的存在可以是机体内癌症控制所希望的,只 要TNF不以毒性过度存在。
所以,对TNF释放的非控抑制可能达不到 预期目的,而且事实上可能被认为是不利的副作用,甚至在癌症患者 中也如此。
而且,对肿瘤坏死因子受体释放的抑制具有选择性也是所 期望的,这种受体的存在通过结合过量TNF在哺乳动物中维持一种受 控的肿瘤坏死因子水平是所期望的。
用于所述方法中的所述选择性MMP抑制剂化合物可以通过不同 途径给药并且提供足够治疗血液水平的酶促活性抑制剂。
化合物可以 通过口服(IG、PO)或静脉内(IV)途径给药。
如果患者可走动、未住院、 躯体上能够并且对在规定时间间隔摄取药物足够负责时,适宜采取口 服给药。
即使个人使用不止一种药物来治疗一种或多种疾病,这也是 可靠的。
另一方面,IV给药适宜于住院病人,其中可以很好地控制 剂量和血液水平。
如果希望,所述的抑制剂也可以配制用于IM给药。
这条给药途径可以是给躯体上虚弱或具有较差顺从性记录或要求恒 定血药水平的患者施用前药或常规给药所希望的。
所以,在一个实施方案中,本发明涉及一种治疗方法,其包括给 患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的病症的宿主哺乳动物施用 有效量的所述芳族砜异羟肟酸类金属蛋白酶抑制剂,或其可药用盐。
适用于所述方法的芳族砜异羟肟酸盐抑制剂可以抑制MMP2、MMP-9 和MMP-13中的一种或多种,并且在上面所述和下文详细讨论的体外 试验中对至少MMP-1具有非常小的抑制活性。
所述方法中所用的芳族 砜异羟肟酸盐抑制剂化合物对应于下式I的结构: 其中 在一个实施方案中,R1和R2同时为氢。
在另一实施方案中,R1和R2与它们所连接的原子一起构成环中含有1、2或3个杂原子的5- 至8-元环,所述的杂原子是氧、硫或氮。
虽然R1和R2与它们所连的原子可以一起构成含有1、2或3个杂 原子的5-至8-元环,但优选R1和R2与其所连接的原子一起构成环内 含有1或2个杂原子的5-至8-元环。
杂环本身也可以被至多6个 C1-C6-烷基或含有另一5-至8-元碳环或杂环的基团、氨基或含有一个 或两个氧代(羰基)的基团取代。
式I中R3是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
该R3选自芳 基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基 烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳 氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳偶氮基芳基、芳基肼基芳基、烷硫 基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷基硫基烷基、芳烷硫基芳 基、任何所述的硫基取代基的亚砜或砜,和含有两个或多个选自芳 基、杂芳基、碳环和杂环的5或6元环的稠环结构。
其本身含有R3的取代基未取代或被一个或多个独立选自下述的 取代基取代:氰基、全氟烷基、三氟甲基烷基、羟基、卤素、烷基、 烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、 杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂 环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳基烷硫基、芳 烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳偶氮基、羟基 羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、烷 酰氧基、芳烷酰氧基、羟烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、 烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基 芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧 基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基, 其中所述氨基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立选自 下述的取代基取代:烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳 烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰基、 杂芳烷酰基和烷酰基,或(iii)其中所述氨基的氮和两个与其相 连的取代基构成另外含有0-2个杂原子的5-至8-元杂环或杂芳 环,所述杂原子为氮、氧或硫并且该环本身是(a)未取代或(b) 被一个或两个独立选自下述的基团取代:芳基、烷基、杂芳基、 芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、烷酰基、环烷基、杂环烷基、 烷氧基羰基、羟烷基、三氟甲基、苯并稠合杂环烷基、羟基烷氧 基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂 环基烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基 羰基, 羰基氨基 其中甲酰氨基(carboxamido)的氮(i)未取代,或(ii)是氨基酸 反应的胺,或(iii)被一个或两个选自下述的基团取代:烷基、 羟烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环 烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的 环烷基,和N,N-二烷基取代的烷基氨基-烷基,或(iv)羧酰氨基 的氮和两个与其相连的取代基一起构成5-至8-元杂环基、杂芳 基或苯并稠合的杂环烷基环,其自身未取代或被一个或两个独立 选自下述的基团取代:烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟 基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基, 其中所述氨基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立 选自下述的取代基取代:烷基、芳基和杂芳基,或(iii)其 中所述的氨基的氮和两个与其相连的取代基构成5-至8-元 杂环或杂芳环, 和氨基烷基 其中所述氨基烷基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立 选自下述的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰 基、烷氧基羰基,和烷酰基,或(iii)其中所述的氨基烷基的氮和两 个与其相连的取代基构成5-至8-元杂环或杂芳环。
式I的化合物也 可以以可药用盐的形式使用。
基团R3的长度大于戊基的长度[-(CH2)4CH3链],更优选大于约己 基的长度[-(CH2)5CH3链],和最优选大于约辛基的长度[-(CH2)7CH3链]。
R3具有的长度小于二十烷基的长度[二十碳烷基;(CH2)19CH3链),和更优选其链长小于硬脂基的链长[(CH2)17CH3链]。
当围绕穿过 6元环的SO2键合的1位和取代基键合的4位或5元环的SO2键合的1 位和取代基键合的3或4-位所绘的轴旋转时,所述的R3基团规定一 个三维体积,其横向于该旋转轴的方向上的最宽维具有约一个呋喃环 至约两个苯环的宽度。
式I的化合物是更加通用式A的化合物,其中R3、R1和R2定义如 上且R20定义如下。
取代基R20是(a)-O-R21,其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳 -C1-C6-烷基和可药用的阳离子,(b)-NH-O-R22,其中R22是可选择性 脱除的保护基,例如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、羰 基-C1-C6-烷氧基、三取代甲硅烷基或邻硝基苯基、肽合成树脂等,其 中所述的三取代甲硅烷基被C1-C6烷基、芳基或芳-C1-C6-烷基或其混 合物取代,(c)-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用的阳离子或C(W)R25, 其中W是O(氧代)或S(硫代)和R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷 氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳- C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基,其中所述 的氨基C1-C6-烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下 述的取代基取代:C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基- C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷酰 基,或(iii)其中所述的氨基C1-C6-烷基的氮和两个与其相连的取代 基构成5-至8-元杂环或杂芳环,或(d)-NR26R27,其中R26和R27独立 地选自:氢、C1-C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基、 芳-C1-C6-烷基;或R26和R27与所示的氮原子一起构成另外含有0或1 个氧、氮或硫的杂原子的5-至8-元环。
R1和R2共同构成所述杂环的多个实例如下表所示,并且也在那些 5-至8-元环和具体实施例中的描述中,是多种所述的芳族砜异羟肟 酸类化合物。
在更优选的实践中,式I或式A的R1和R2与它们所键合的原子 一起构成含有1、2或3个杂原子的5-至8-元环。
更优选地,该环是 含有一个位于相对于SO2结合位置来说4位上的杂原子的6元环。
所 述方法中使用的其它优选化合物对应于式II、III、IV或V中一个或 多个结构,它们在下文讨论。
在一个实施方案中,所述方法中使用的优选化合物具有对应于下 式II的结构: 其中 R14是氢、可药用的阳离子或C(W)R15,其中W是O或S并且R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8- 环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、杂 芳基和氨基C1-C6烷基,其中所述氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii) 被一个或两个独立选自下列的取代基取代:C1-C6-烷基、芳基、芳- C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6- 烷氧基羰基和C1-C6烷酰基,或(iii)其中所述氨基C1-C6-烷基的氮和 两个与其相连的取代基构成5-至8-元杂环或杂芳环; m是0、1或2; n是0、1或2; p是0、1或2; m+n+p之和=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7, 并且X、Y和Z中剩余的两个是CR8R9和CR10R11,或 (b)X和Z或Z和Y一起构成选自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、 NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的基团,同时X、Y和Z的其余一个 是CR8R9,或 (c)n是0和X、Y和Z一起构成选自下列的基团: 其中波浪线是与所示环的原子相连的键; R6和R6’独立地选自氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基 羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷 基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6-烷基羰基、 羟基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6- 烷氧羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基 羰基、C1-C6-烷酰基、芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基- C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷 基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧 基-C1-C6烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基羰基、杂环基羰基、C3-C8-杂环 烷基、C3-C8杂环烷基羰基、芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8- 环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂 芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳基磺酰基、 C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4- 烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基(R8N)亚氨基羰基、芳 基(R8N)亚氨基羰基、C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6- 烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫 基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷酰基、羟 基-C1-C6-烷酰基、巯基-C1-C6-烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基、 C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、巯基-C1-C5-烷基、R8R9-氨基羰 基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羟基氨基羰基、R8R9-氨基磺酰 基、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-氨基-C1-C6-烷基磺 酰基和R8R9-氨基-C1-C6-烷基; R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-炔基、 C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基; R8和R9和R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷 酰基、芳酰基、芳基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳-C1-C6-烷基、 C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6- 烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷 氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基 -C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳- C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基- C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫 基取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤 代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基C1-C6-烷基,其中 该氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下列的基 团取代:C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-烷酰基,或其 中R8和R9或R10和R11与它们所键合的碳构成羰基,或其中R8和R9或 R10和R11,或R8和R10与它们所键合的原子一起构成5-至8-元碳环, 或含有一个或两个氮、氧或硫的杂原子的5-至8-元杂环或杂芳环, 条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基; R12和R12′独立地选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、杂 芳基、杂芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环 烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环基烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基- C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基- C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、 羟基羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、 杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6烷 基,任何所述硫基取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基三氟甲基- C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基- C1-C6-烷基,其中该氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个 独立选自下列的基团取代:C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、环烷基和 C1-C6-烷酰基; R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基 和C1-C6-羟基烷基;和 G-A-R-E-Y是优选长度大于戊基的取代基,更优选具有大于己基 的长度。
取代基G-A-R-E-Y优选具有小于二十烷基的长度,更优选长 度小于硬脂基的长度。
在该取代基中: G是芳基或杂芳基; A选自 (1)-O-; (2)-S-; (3)-NR17-; (4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-,其中R17是氢、C1-C4-烷基或苯基; (5)-CO-O或-O-CO-; (6)-O-CO-O-;  (7)-HC=CH-; (8)-NH-CO-NH-; (9)-C≡C-; (10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-; (11)-N=N-; (12)-NH-NH-;和 (13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-,其中R18是氢、C1-C4-烷基或苯 基;或 (14)A不存在且G直接键合R; R是选自下列的基团:烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷 基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环 烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基 烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环基烷硫基烷基,其中所述 的芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基是(i)未取代或(ii)被一 个或两个选自下列的基团取代:卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、 全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1- C2-亚烷基-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、 羟基烷基、烷酰基氨基和烷氧基羰基,和当A是-O-或-S-时R不是烷 基或烷氧基烷基; E选自 (1)-CO(R19)-或-(R19)CO-,其中R19是杂环烷基,或环烷基; (2)-CONH-或-HNCO-;和 (3)-CO-; (4)-SO2-R19-或-R19-SO2; (5)-SO2-; (6)-NH-SO2-或-SO2-NH-; (7)-S-; (8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-;或 (9)E不存在和R直接键合Y;和 基团Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷 基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷 基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、 环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基,其中芳基、杂芳基、芳 烷基或杂环烷基是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下列的基 团取代:烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、 三氟烷氧基和氨基,其中所述氨基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或 两个独立选自下列的基团取代:氢、烷基和芳烷基。
取代基-G-A-R-E-Y优选含有2至4个碳环或杂环G,包括芳基或 杂芳基。
更加优选地,各个环分别为6元环。
对于式II的化合物来 说进一步的独立优选包括:(a)所述的A为-O-或-S-,(b)R是芳基、 杂芳基、环烷基或杂环烷基,(c)E不存在,和(d)Y选自氢、烷基、 烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。
所述方法中使用的更优选的化合物具有对应于下述III的结 构: 其中R3是5或6元的单环芳基或杂芳基,而且当是6元环时其自身 在其4位或当是5元环时在其3或4位被选自下列的取代基取代:苯 硫基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基氧基、3,4-二甲基苯氧基、4-氟苯氧基、4-氟苯硫基、 苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基) 苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯硫基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基 苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基、4- (1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4- 乙氧基苯氧基、3,4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯苯 氧基、4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基、3,5-二氟代苯氧基、3,4- 二氯代苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、 4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4- 氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5,6,7,8-四氢-2-萘氧基、 3-羟基甲基苯氧基和4-苄氧基苯氧基; R14是氢、可药用的阳离子或C(W)R15,其中W是O或S和R15选自 C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基 -C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6-烷氧基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基和 氨基C1-C6烷基,其中该氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两 个独立选自下列的取代基取代:C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、 C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基 和C1-C6-烷酰基,或(iii)其中该氨基C1-C6烷基的氮和两个与其相连 的取代基构成5-至8-元杂环或杂芳环; m是O、1或2; n是O、1或2; p是O、1或2; m+n+p之和=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7, 并且X、Y和Z的其余两个是CR8R9和CR10OR11,或 (b)X和Z或Z和Y一起构成选自下列基团:NR6C(O)、NR6S(O)、 NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O),同时X、Y和Z的其余 一个是CR8R9,或 (c)n是0且X、Y和Z一起构成选自下列的基团: 其中波浪线是与所述环的原子相连的键; R6和R6’独立地选自氢、甲酰基、磺基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基 羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷 基、R8R9-氨基羰基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基羰基、 羟基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6- 烷氧基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰 基羰基、C1-C6-烷酰基、芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基 -C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟 烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基羰基、杂环基羰基、C3-C8- 杂环基烷基、C3-C8杂环烷基羰基、芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳 基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6- 烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳 基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷 基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基(R8N)亚氨 基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳 硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C3-C6-链烯基、 C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6- 烷酰基、羟基-C1-C6-烷酰基、巯基-C1-C6-烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6- 炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、 NR8R9-(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、R8R9- 氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羟氨基羰基、R8R9-氨基 磺酰基、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-烷基磺酰基和 R8R9-氨基-C1-C6-烷基; R7选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6-炔 基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟烷基; R8和R9和R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷 酰基、芳酰基、芳基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳-C1-C6-烷基、 C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6- 烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷 氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6烷氧基 -C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳 -C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基氧基 -C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所示 硫基取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、 卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基, 其中该氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下列 的基团取代:C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-烷酰基, 或其中R8和R9或R10和R11和它们所连接的碳构成羰基,或其中R8和 R9或R10和R11,或R8和R10与它们所键合的原子一起构成5-至8-元碳 环,或含有一个或两个氮、氧或硫的杂原子的5-至8-元杂环或杂芳 环,条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基; R12和R12’独立地选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、杂 芳基、杂芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环 烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6- 烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6- 烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基 羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂 芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、 杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所示硫基取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6- 烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基- C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基,其中该氨基烷基的氮是(i)未取代或 (ii)被一个或两个独立选自下列的基团取代:C1-C6-烷基、芳-C1-C6- 烷基、环烷基和C1-C6-烷酰基;和 R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6炔基、C2-C6-链烯基 和C1-C6-羟烷基。
另外,也可以考虑使用式III化合物的可药用盐。
有关式III的化合物的优选包括下列,这也适用于式II的化合 物,其独立地优选:(a)m+n+p之和=1或2,和更优选2;(b)Z 是O、S或NR6;(c)R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、 C3-C6炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、 杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基;和(d)m=n =0,p=1和Y是NR6
对于式II和III的两种化合物都更优选的是 R14是氢,或前药C(W)R15的W构成O且R15是C1-C6-烷基、芳基、C1- C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。
所述方法使用的更加优选的化合物对应于下式IV的结构: 其中,R3如上述式I、III中定义,并且更优选如式II定义(其中基 团R3是取代基G-A-R-E-Y)。
最优选地,R3如式III中定义。
Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7, 其中R6选自氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷酰基、苄基、苯甲酰基、 C3-C5-炔基、C3-C5-链烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、 杂芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羟基烷基、C1-C5-羧基烷基、C1-C5-烷氧基 C1-C5-烷基羰基和NR8R9-C1-C5-烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基,其中R8和R9独立地是氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧 基羰基,或NR8R9一起构成环内含有5-至8-个原子的杂环;和 R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-炔基、 C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟烷基。
最优选Z是O或NR6
另外,可以考虑使用式IV化合物的可药用盐。
所述方法使用的更加优选的所述化合物对应于下式V的结构: 其中 Z如上述式IV定义; W和Q独立地是氧(O)、NR6或硫(S),和R6如式IV定义;和 q是0或1,以使当q为0时,Q不存在且该三氟甲基与所示苯 环直接键合。
另外,可以考虑使用式IV化合物的可药用盐。
其它式A的化合物也特别可取。
一组此类化合物对应于式B、式 VIC的结构,并且更加特别优选下面式VIC-1、式VIC-2和式VIII。
在那些结构式中,包含所示氮原子的环结构Q是含有5或7元、优选 6元的杂环,并且除了所示氮原子以外可以含有0或1个氮原子。
取 代基-A-R-E-Y(或-R-E-Y或-E-Y)的成员如同在别处对取代基-G-A- R-E-Y的成员定义。
此外,取代基-A-R-E-Y(或取代基-R-E-Y或-E- Y)当Q是6-或7元环时与相对于所示氮原子来说的4位键合,并且 当Q是5元环时与相对于所示氮原子来说的3-或4-位键合。
另外, 环系的R20、X、Y、Z、m、n和p与g定义如上。
在式VIC、式VIC-1、式VIC-2和式VIII中,更加特别优选的为 下式IX、IX-1、IX-2、X、XI、XI-1、XI-2和XII的化合物,其中Z 定义如上且取代基-E-Y和-R-E-Y的成员如取代基-G-A-R-E-Y中的定 义。
在上式方法中可以考虑使用式A和I-VI、VI VIC、VIC-1、 VIC-2、VIII、IX、IX-1、IX-2和X的化合物,或一种那些化合物的 可药用盐。
此外,那些结构式的化合物及其可药用盐视作本发明的化 合物。
在式B定义的组中,特别优选的化合物具有下式所示的结构: 多种特别优选的其结构对应于式I至XII的化合物在表中和下面 的实施例中举例说明。
如上所述,式I-XII的化合物及其可药用盐本身是本发明所述的 化合物。
在优选的实践中,SO2连接的R3基团是5或6元单环的芳基或杂 芳基,其本身被另一个单环芳基或杂芳基取代,或被链长为3至约16 个碳原子(和更优选长度最高约为14个碳原子)的烷基或烷氧基、苯 氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-]、N-哌啶基[C5H10N-]、 N-哌嗪基[NC4H9N-]或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]取代。
SO2连接的单环 芳基或杂芳基R3在此处当是6元环时取代在其4位并且当是5元环 时取代在其3-或4-位。
R3的SO2连接芳基或杂芳基本身优选当是6元环时取代在其4位 或当是5元环时取代在其3-或4-位。
特别优选的取代基是单环芳基 或杂芳基、苯氧基、苯硫基、苯基偶氮基、N-哌啶基、N-哌嗪基或苯 甲酰氨基,其自身未取代或被取代的。
在此所讨论的环的4-和3-位是指从取代基键合的位置、相对于 杂芳基命名法中所使用的图示环编号位置而言的编号,下文中将进一 步说明。
此处,优选单个原子如卤素部分(氟、氯、溴或碘)或具有1 到约5个非氢原子的链长的取代基,例如苯基、C1-C4-烷基、三氟甲 基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或羧乙基,虽然更长的取代基可以考虑 到长达二十烷基的总长度。
特别优选的取代SO2连接的R3的实例包括4-(苯基)苯基[联苯 基]、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯基硫基)苯 基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯 氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲基) 苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基) 苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯硫基]苯基、4-[(4’-苯基)N- 哌啶基]苯基、4-[(4’-乙酰基)N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯 基。
由于所述R3基团的SO2连接的芳基或杂芳基本身优选被6元环取 代,在此同时使用了两个命名体系以便容易理解取代位置。
第一种体 系采用了对于直接与SO2基团键合的环的位置编号,而第二种体系采 用邻位、间位或对位对键合了SO2连接芳基或杂芳基的6元环的一个 或多个取代基的位置进行编位。
尽管邻、间和对位命名法一般不用于 脂族环系,但可以确信当与第一个键合SO2基团的环的数字编号体系 联合使用时更容易理解对本发明化合物的描述。
当R3不是6元环时, 取代位置是从连接芳环或杂芳环的价键位置开始编号。
用正规的化学 命名法命名具体化合物。
所以,上述SO2连接的芳基或杂芳基的1位为SO2基团与环键合 的位置。
所述环的4和3位是对照杂芳基命名法中所用的正式环数字 编位、从SO2连接的取代基键合位置开始编号。
当沿其最长的原子链检验时,含有其自己的取代基的R3基团具有 大于5个碳原子的饱和链(戊基)的总长度,而且优选长度大于6个碳 原子的饱和链(己基);即,约庚基链或更长的长度。
R3另外具有小于 约20个碳原子的饱和链(二十烷基(eicosyl)是二十碳烷基(icosyl) 的正规命名)的长度,并且优选约18个碳原子(硬脂基)。
最优选R3的长度是约8至约12个碳原子链的长度,虽然环结构或取代基中存 在更多的原子。
该长度要求进一步在下文中讨论。
更加普遍地看,而且除了构成它的具体部分以外,基团R3(基团 或部分)具有大于戊基的长度。
这样的R3还具有小于二十烷基(二十 碳烷基)的长度。
也就是说,R3是其最小长度比饱和5碳链长且优选 比己基的长度长,但其长度比饱和二十个碳原子的链长短且优选比十 八碳链的基团短。
最优选R3具有大于辛基且小于十二烷基的长度。
具体地说,R3只有当取代基构成两个环时才具有己基的最小长 度,所述的两个环可以稠环或者通过环外键简单共价连接。
当R3不 含有两个相连或稠合环时,例如R3含有烷基或第二、第三或第四个 环取代基时,R3具有大于己基的长度。
此类二环R3基团的实例是2- 萘基或2-喹啉基(分别具有6个碳的链长)和8-嘌呤基(具有5个碳原 子的链长)。
不受理论的约束,可以确信R3中多个环的存在可以提高 酶活性抑制剂性能的选择性。
基团的链长是沿着基团中最长的原子直链测定,必要的话沿着围 绕环的骨架原子测定。
链中的各个原子如碳、氧、硫或氮被假定为碳 以使计算容易。
按需要,所述的长度很容易通过报道的键角、键长和原子半径来 确定,从而绘出和测定预期的、常常是交错的链,或通过利用市售元 件构建模型来测定,所述元件的键角、键长和原子半径符合可接受的 公开值。
虽然优选上述测量方式,但通过假设全部原子具有饱和碳的 链长,其不饱和键具有与饱和键相同的长度且不饱和键的键角与饱和 键的相同,也可以粗略地测定出基团(取代基)的长度。
譬如,使用这 样的测量方式,苯基或吡啶基具有4碳链长度,丙氧基也如此,而联 苯基具有约8碳链的长度。
此外,当围绕穿过6元环的SO2键合1位和4位或5元环的SO2键合的1位和取代基键合的3或4-位所绘的轴旋转时,所述的R3基 团规定一个三维体积,其在横向于该旋转轴的方向上的最宽维具有约 一个呋喃环至约两个苯环的宽度。
所以,当用上述转动宽度标准以及上面的标准检验时,2-萘基取 代基或8-嘌呤基取代基是大小适宜的R3
另一方面,1-萘基或7-或 9-嘌呤基旋转时过宽,所以被排除出基团R3
由于这些长度和宽度要求的原因,基团R3如4-(苯基)苯基[联苯 基]、4-(4’-甲氧基苯基)-苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(苯基硫基)苯 基[4-(苯硫基)苯基]、4-(偶氮苯基)苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯 氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲硫基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲基) 苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲基)苯硫基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基) 苯氧基]苯基、4-[(4’-三氟甲氧基)苯硫基]苯基、4-[(4’-苯基)N- 哌啶基]苯基、4-[(4’-乙酰基)N-哌嗪基]苯基和4-(苯甲酰氨基)苯 基是特别优选的R3基团。
那些取代基本身也可以在第二个环中从对 于SO2基团来说的间位、对位或这两个位置同时被除氢之外的一个原 子或最长链长优选至多为5个原子的取代基取代。
不受理论的约束,与SO2基团键合的R3取代基的长度被认为在所 述抑制剂化合物对抗MMP酶的整体活性中起作用。
R3的长度似乎也在 抑制剂化合物对特定MMP酶的选择活性中起作用。
在特别优选的实践中,R3是PhR23基团,其中Ph是苯基。
PhR23的苯环(Ph)在其对位(4-位)被R23取代,R23可以是另一个单环芳基或 杂芳基、哌啶基、哌嗪基、苯氧基、苯硫基[C6H5-S-]、苯偶氮基[C6H5-N2-] 或苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]。
在特别优选的芳族砜异羟肟酸盐抑制剂化合物的实施方案中,R23取代基是苯氧基且其本身在其对位被选自下列基团的部分取代:卤 素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、二甲基氨基、羧基C1-C3亚烷基、C1- C4烷氧基羰基C1-C3亚烷基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基和 甲酰氨基C1-C3亚烷基,或在间位或对位被亚甲基二氧基取代。
应理 解,任何R23取代基可以被上述部分取代。
优选这样的取代位于对位。
本发明还涉及对应于下式VI结构的化合物,其可用于制备式I-V 的化合物,而且可以作为活性MMP抑制化合物和抑制剂的前药形式。
其中g是0、1或2; R20是(a)-O-R21,其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6- 烷基和可药用的阳离子,(b)-NH-O-R22,其中R22是可选择性脱除的 保护基,如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6- 烷氧基、三取代甲硅烷基或邻硝基苯基、肽合成树脂等,其中所述的 三取代甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳-C1-C6-烷基或其混合物取 代,(c)-NH-O-R14,其中R14是氢、可药用的阳离子或C(W)R25,其中 W是O(氧代)或S(硫代)且R25选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、 杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳-C1-C6- 烷氧基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基,其中所述的氨基 C1-C6-烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下列的取 代基取代:C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6- 烷基、芳-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6烷酰基,或 (iii)其中氨基C1-C6烷基的氮和两个其所连接的取代基构成5-至8- 元杂环或杂芳环,或(d)-NR26R27,其中R26和R27独立地选自氢、C1- C6-烷基、氨基C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基; 或R26和R27与所示的氮原子一起构成另外含有0或1个氧、氮或硫的 杂原子的5-至7-元环; m是0、1或2; n是0、1或2; p是0、1或2; m+n+p之和=1、2、3或4; (a)X、Y和Z之一选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7, 且X、Y和Z的其余两个为CR8R9和CR10R11,或 (b)X和Z或Z和Y一个构成选自下列基团的部分:NR6C(O)、 NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O),同时X、Y和 Z的其余一个是CR8R9,或 (c)n是0且X、Y和Z一起构成选自下列基团的部分: 其中波浪线是与所述环的原子相连的键; R6和R6’独立地选自氢、甲酰基、磺基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基 羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷 基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基羰基、 羟基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6- 烷氧基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6-烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰 基羰基、C1-C6-烷酰基、芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基 -C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟 烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基羰基、杂环基羰基、C3-C8- 杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、 C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷 基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、芳基 磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基C1-C6-烷基、 C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰 基、芳基(R8N)亚氨基羰基、C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基 -C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C3-C6-链烯基、C1- C4-烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷酰 基、羟基-C1-C6-烷酰基、巯基-C1-C6-烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6- 炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、 NR8R9-(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、R8R9- 氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6-烷基羰基、羟基氨基羰基、R8R9-氨 基磺酰基、R8R9-氨基磺酰-C1-C6-烷基、R8R9-氨基-C1-C6-烷基磺酰基 和R8R9-氨基-C1-C6-烷基; R7选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6-炔 基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基; R8和R9和R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷 酰基、芳酰基、芳基、芳-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳-C1-C6-烷基、 C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6- 烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷 氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基 -C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳 -C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基 -C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫 基取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤 代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基,其 中所述的氨基烷基的氮是(i)未取代或(ii)被一个或两个独立选自下 列的基团取代:C1-C6-烷基、芳-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-烷酰基; 或其中R8和R9或R10和R11和它们所键合的碳构成羰基;或其中R8和 R9或R10和R11,或R8和R10与其所键合的原子一起构成5-至8-元碳环, 或构成含有一或两个氮、氧或硫的杂原子的5-至8-元杂环或杂芳 环,条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基; R12和R12’独立地选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6-烷基、杂 芳基、杂芳烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环 烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环基烷基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基- C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基- C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、 羟基羰基芳-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、 杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、 杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫基取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6- 烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基- C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基,其中该氨基烷基的氮是(i)未取代或 (ii)被一个或两个独立选自下列的基团取代:C1-C6-烷基、芳-C1-C6- 烷基、环烷基和C1-C6-烷酰基; R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-链烯基 和C1-C6-羟基烷基;和 R24是式I、III、IV中定义的R3,或者是式II(式VIA)的取代基 G-A-R-E-Y。
另外地,R24是R3’、芳基或杂芳基,其被对偶联另一部分 (式VIB)具有反应性的偶联取代基如可亲核取代的离去基团D取代。
可亲核取代的离去基团D的实例包括:卤素(氟、氯、溴或碘)、 硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6-烷基磺酸 基或芳基磺酸基,和三取代铵基,其中的三个取代基独立为芳基、芳 -C1-C6-烷基或C1-C6-烷基。
另外的偶联取代基包括不限于可以与含羰 基部分偶联形成酯、尿烷、碳酸酯、酰胺和脲的羟基和氨基。
同样地, 羧基偶联取代基可以用来形成酯、硫酯或酰胺。
所以,偶联取代基可 以通过共价键的形成有效地使含偶联取代基的芳基或杂芳基转化为 取代基,如上述G-A-R-E-Y取代基。
式VI的化合物可以与另一部分在R3′偶联取代基处偶联,生成其 新形成的R3基团为式I、III、IV或-G-A-R-E-Y的取代基的化合物。
此类偶联反应的实例为亲核取代形成醚和硫醚,以及形成酯、酰胺、 脲、碳酸酯、尿烷和类似的价键。
更具体地说,当R20是-O-R21,同时R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、 芳-C1-C6-烷基和可药用的阳离子时,前体羧酸和酯类化合物定义为可 以很容易地转化为异羟肟酸的化合物,如下文若干实施例中所述。
当R20是-NH-O-R22,其中R22是可选择性脱除的保护基,例如2- 四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取 代甲硅烷基、邻硝基苯基或肽合成树脂等时,合成中间体是典型定义 的。
在这些化合物中,三取代甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基、芳-C1-C6- 烷基或其混合物取代,例如三甲基甲硅烷基,二甲基甲基异丙基甲硅 烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基、 二苯基甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基等。
三取代甲硅烷基保护基的 实例及其应用在Greene等的 Protective Groups In OrganicSynthesis、2nd ed.,John Wiley & Sons Inc.,New York(1991) 中的多处进行了讨论。
所述的肽合成树脂固相合成载体,也称作所谓的Merrifield氏 肽合成树脂,其适于合成和选择性释放异羟肟酸类衍生物,其可以购 自Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO。
适于合成且应用于异羟肟 酸衍生物合成中的肽合成树脂的实例由F1oyd等人在Tetrahedron Let.,37(44):8048-8048(1996)中进行了讨论。
2-四氢吡喃基(THP)保护基是一种特别优选的可选择性脱除的保 护基。
通过式VII的羧酸前体化合物[其中R20是-O-R21和R21是氢]在 水中与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺在N-甲基吗啉、N-羟基苯并三 唑水合物和水溶性碳化二亚胺的存在下反应可以制备所述式VII的 THP保护的异羟肟酸酯(hydroxmate)化合物,所述水溶性碳化二亚胺 例如是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
THP保护 基很容易在酸的水溶液中脱除,例如对甲苯磺酸或HCl和乙腈或甲醇 的混合物。
THP保护的化合物的实例对应于下式VIIB的结构,其中m、 n、p、g、X、Z、Y和D定义如上。
当R20是-NR26R27且R26和R27定义如上时,所定义的酰胺化合物可 以用作前体中间体,而且是令人惊奇的作为MMP抑制剂化合物。
优选 R26和R27同时为氢。
当R20是-NH-O-R14,且R14是氢或可药用的阳离子时,定义了活性 异羟肟酸或异羟肟酸盐。
当R20是-NH-O-R14,并且R14是定义如上的 C(W)R25时,定义了异羟肟酸的前药形式,其可以就地形成抑制剂的 异羟肟酸或异羟肟酸盐形式。
对于式VI的中间体来说特别优选的前体中间体是下式VII的中 间体化合物: 其中m、n、p、g、X、Z、Y、D和R20如上式VI的定义。
对于式VI和VII的每一化合物,所用的下标“g”表示硫原子的 氧化态。
当g是0时,该硫原子未被氧化,并且所示的化合物通常是 含硫合成子(synthon)的硫醚反应产物,如下面实施例中举例。
当 g是1时,硫被氧化为亚砜,而当g是2时,硫被氧化为砜,其也在 下文中举例说明。
其中g是0或1的式VI或VII化合物本身通常是 其中g是2的相似化合物合成中的中间体,而且中间体优选是砜。
优选的中间体对应于下式VIIA的结构,其中R20、X、Y、Z、m、 n、p和D如上述定义。
在分子和基团的文字描述中,分子描述词可以联合成为描述结构 基团的词语或短语,或者联合起来描述结构基团。
本文件中采用这样 的描述词。
通用示例包括术语如芳烷基(或芳基烷基)、杂芳烷基、杂 环烷基、环烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等。
包括后面的描述词芳 烷氧基烷氧基羰基的化合物的具体实例是C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)-,其中C6H5-是苯基。
还应注意,结构基团在所属领域中可以 具有一个以上的描述词或短语,例如杂芳氧基烷基羰基也可以称作杂 芳氧基烷酰基。
这样的联合形式在本文中用在本发明的方法、化合物 和组合物的描述中,并且其它实例在下文中说明。
下列目录不是详尽 或引出而是提供本文所用词语或短语(术语)的示例。
在此单独或合用的术语“烷基”是指含有1至约12个碳原子的 直链或支链烷基,优选1至约10个碳原子,并且更优选1至约6个 碳原子。
此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
单用或合用的术语“链烯基”是指具有一个或多个双键且含有2 至约12个碳原子、优选2至约10个碳原子、更优选2至约6个碳原 子的直链或支链烃基。
合适的链烯基的实例包括乙烯基(乙烯基)、2- 丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2- 丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
单用或合用的术语“炔基”是指具有一个或多个叁键且含有2至 约12个碳原子、优选2至约10个碳原子和更优选2至约6个碳原子 的直链烃基。
炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、 1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
单用或合用的术语“羰基”或“氧代”是指-C(=O)-基团,其中 剩余的两个键(价键)可以被独立地取代。
术语羰基也包括水合的羰基 -C(OH)2-。
单用或合用的术语“巯基”或“氢硫基”是指-SH。
单用或合用 的术语“硫基”或“硫杂”是指硫醚基;即,其中醚氧被硫原子置换 的醚基。
单用或合用的术语“氨基”是指胺或-NH2,而单用或合用的术语 单取代氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)基团,其中一个氢原子被一 个取代基置换;和二取代胺是指-N(取代基)2,其中氨基的两个氢原 子被独立选择的取代基置换。
根据氨基氮的取代度,胺、氨基和酰胺是可以被称为伯(IO)、仲 (IIO)或叔(IIIO)或未取代、单取代或N,N-二取代的化合物。
季胺 (铵)(IVO)是指带有4个取代基的氮[-N+(取代基)4],其带正电且伴有 抗衡离子,而N-氧化物是指一个取代基为氧且该基团表示为[-N+(取 代基)3-O-];即,电荷被内部补偿。
单用或合用的术语“氰基”是指-C-叁键-N(-C≡N)。
单用或合用 的术语“叠氮基”是指-N-叁键-N(-N≡N)。
单用或合用的术语“羟基” 是指-OH。
单用或合用的术语“硝基”是指-NO2基团。
单用或合用的 术语“偶氮”是指-N=N-,其中末端位置的键可以被独立地取代。
单用或合用的术语“肼基”是指-NH-NH-,其中所示其余的两个 键(价键)可以被独立地取代。
肼基的氢原子可以独立地被取代基代替 且氮原子可以形成酸加成盐或季铵化。
单用或合用的术语“磺酰基”是指-SO2-,其中所示其余的两个 键(价键)可以被独立地取代。
单用或合用的术语“亚砜基”是指-SO-, 其中其余的两个键(价键)可以被独立地取代。
单用或合用的术语“砜”是指-SO2-,其中所示其余的两个键(价 键)可以被独立地取代。
单用或合用的术语“亚磺酰氨基”是指-SON=, 其中其余三个所示键(价键)可以被独立地取代。
单用或合用的术语 “硫化物”是指-S-,其中其余两个键(价键)可以被独立地取代。
单用或合用的术语“烷氧基”是指烷基醚基,其中所述的烷基定 义如上。
适当烷基醚基的实例包括包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
单用或合用的术语“环烷基”是指含有3至约8个碳原子的环状 烷基。
术语“环烷基烷基”是被环烷基取代的定义如上的烷基,所述 的环烷基含有3至约8、优选3至约6个碳原子。
所述环烷基的实例 包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
杂环(杂环基)或杂环羰基、杂环氧基羰基、杂环基烷氧基羰基或 杂环烷基等的杂环基部分是含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子 的饱和或部分不饱和单环、双环或三环杂环。
杂环基化合物包括苯并 杂环化合物,例如苯并-1,4-二噁烷。
这些部分可以在一个或多个环 碳原子上被卤素、羟基、羟基羰基、烷基、烷氧基、氧代等任选取代, 和/或在环的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、 芳基或芳基烷基取代,或叔氮原子(即=N-)被氧化(oxido)取代且经碳 原子相连。
带有三个取代基的叔氮原子也可以相连构成N-氧化物 [=N(O)-]。
单用或合用的术语“芳基”是指环内全部为碳原子的5-或6-元 含碳环芳环的部分或含有两个或三个环的稠合环系;即碳环芳基。
碳 环芳基的实例包括苯基、茚基和萘基。
单用或合用的术语“杂芳基”是指环中含有碳原子且还含有一个 或多个杂原子如硫、氧和氮的5-或6-元含芳环的部分或含有两个或 三个环的稠合环(基团)。
所述杂环基或杂芳基的实例为吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂吗啉基、吡咯基、咪唑基(例如咪唑-4- 基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、 噻唑基、噻二唑基、吲哚基(例如2-吲哚基等)、喹啉基(例如2-喹啉 基、3-喹啉基、1-氧化-2-喹啉基等)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、 3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-2-喹啉基等)、 1,2,3,4-四氢异喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-1-氧代-异喹啉基等)、 喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4- 或5-苯并咪唑基等基团。
当芳基或杂芳基为取代部分(基团、取代基或原子团)时,它本身 可以被取代,后面所述的取代基独立地选自氰基、全氟烷基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧 基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧 基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、 杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷基氧基、 环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基 氨基、杂环基、杂芳基、芳偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷 氧基、烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基 烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷 氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳 基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基 羰基烷硫基、氨基, 其中所述氨基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立地选 自下列的基团取代:烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳 烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰基、 杂芳烷酰基和烷酰基,或(iii)其中所述氨基的氮和两个与其相 连的取代基构成另外含有0至2个氮、氧或硫的芳基杂原子的5- 至8-元杂环或杂芳环且该环本身是(a)未取代或(b)被一个或两 个独立选自下列的基团取代:芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂 芳烷基、羟基、烷氧基、烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰 基、羟烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、 芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环基烷氧 基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基, 羰基氨基 其中羰基氨基的氮是(i)未取代,或(ii)是氨基酸反应的胺,或 (iii)被一个或两个选自下列的基团取代:烷基、羟基烷基、羟 基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并 稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和 N,N-二烷基取代的烷基氨基-烷基,或(iv)该甲酰氨基的氮和两 个与其键合的取代基构成5-至8-元杂环、杂芳基或苯并稠合的 杂环烷基环,其本身未取代或被一个或两个独立选自下列的基团 取代:烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、 芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基,     其中该氨基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立选     自下列的取代基取代:烷基、芳基和杂芳基,或(iii)其中   该氨基的氮和两个与其相连的取代基构成5-至8-元杂环或   杂芳环 和氨基烷基 其中该氨基烷基的氮是(i)未取代,或(ii)被一个或两个独立选自下 列的取代基取代:烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷 氧基羰基和烷酰基,或(iii)其中该氨基烷基的氮和两个与其相连的 取代基构成5-至8-元杂环或杂芳环。
单用或合用的术语“芳烷基”是指定义如上的烷基,其中一个氢 原子被定义如上的芳基替代,例如苄基、2-苯基乙基等。
单用或合用的术语“芳烷氧基羰基”是指式芳烷基O-C(O)-的基 团,其中术语“芳烷”具有上述含义。
芳烷氧基羰基的实例为苄氧基 羰基。
术语“芳氧基”是指式芳基-O-的基团,其中术语芳基具有上述 含义。
苯氧基是芳氧基的实例。
术语“杂芳烷基”和“杂芳氧基”是指结构上类似于芳烷基和芳 氧基的、由杂芳基形成的基团。
示例基团分别包括4-皮考啉基和2- 嘧啶氧基。
单用或合用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指由链烷羧酸衍 生的酰基,其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、 4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基羰基”是指由单环或桥环烷羧酸衍生的酰基,例如 环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基等;或由苯并稠合的单环环烷 羧酸衍生的酰基,其可以被如烷酰氨基任选取代,例如1,2,3,4-四 氢-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1,2,3,4-四氢-萘甲酰基。
术语“芳烷酰基”或“芳烷基羰基”是指由芳基取代的链烷羧酸 衍生的酰基,例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4- 苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂 酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”是指由芳族羧酸衍生的酰基。
此 类基团的实例包括芳族羧酸,任选取代的苯甲酸或萘甲酸,如苯甲酰 基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1- 萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧基羰基)-2- 萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基 甲酰氨基)-2-萘甲酰基等。
术语“环烷基烷氧基羰基”是指式环烷基烷基-O-CO-的酰基,其 中环烷基烷基具有上述含义。
术语“芳氧基烷酰基”是指式芳基-O- 烷酰基的酰基,其中芳基和烷酰基具有上述含义。
术语“杂环氧基羰 基”是指具有式杂环基-O-CO-的酰基,其中杂环基定义如上。
术语“杂环基烷酰基”是指由式杂环基取代的链烷羧酸衍生的酰 基,其中杂环基具有上述含义。
术语“杂环烷氧基羰基”是指式杂环基 取代的链烷-O-CO-的酰基,其中杂环基具有上述含义。
术语“杂芳氧基 羰基”是指由杂芳基-O-CO-所示的酰基,其中杂芳基具有上述含义。
单用或合用的术语“氨基羰基”(甲酰胺)是指由胺与羧酸反应衍 生的氨基取代的羰基(氨基甲酰基),其中氨基(酰氨基氮)未取代( -NH2)或是含有一个或两个独立选自下列取代基的取代伯或仲氨基: 氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
异羟肟酸盐是N- 羟基甲酰胺。
术语“氨基烷酰基”是指由氨基取代的链烷羧酸衍生的酰基,其 中该氨基可以是含有独立选自下列取代基的伯或仲氨基:氢、烷基、 芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
术语“卤素”是指、氟、氯、溴或碘。
术语“卤烷基”是指具有 上述含义的烷基,其中一个或多个氢被卤素替代。
此类卤代烷基的实 例包括氯甲基、1-溴乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1- 三氟乙基等。
术语“全氟烷基”是指其中每个氢被氟原子替代的烷基。
此类全 氟烷基的实例除了上述三氟甲基以外是全氟丁基、全氟异丙基、全氟 十二烷基和全氟癸基。
单用或合用的术语“全氟烷氧基”是指全氟烷基醚基,其中术语 全氟烷基定义如上。
此类全氟烷氧基的实例除了三氟甲氧基(F3C-O-) 以外是全氟丁氧基、全氟异丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
单用或合用的术语“全氟烷硫基”是指全氟烷基硫醚基,其中术 语全氟烷基定义如上。
此类全氟烷硫基的实例除了三氟甲硫基(F3C-S-) 以外是全氟丁硫基、全氟异丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
合用的术语“芳环”,如取代的芳环砜或取代的芳环亚砜,是指 定义如上的芳基或杂芳基。
在此作为形容词使用的术语“可药用的”是指适用于药学产物中 的修饰名词。
可药用阳离子包括金属离子和有机离子。
更优选的金属 离子包括但不限于适当的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其 他生理可接受的金属离子。
示例离子包括其常规价键的铝、钙、锂、镁、 钾、钠和锌。
优选的有机离子包括质子化叔胺和季铵阳离子,部分包括, 三甲胺、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、 乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
可药用酸的实例包括但不 限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来 酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、 丙酮酸草乙酸、富马酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
下列反应路线中所用的“M”表示离去基团,如卤素、磷酸酯或 硫酸酯。
有用化合物的制备下面的反应路线A至C以及反应路线1至19举例说明有效制备 本发明所用化合物的化学方法和转化方法;即,式I、II、III、IV 和V的化合物与相似的环状抑制剂。
此外,举例说明式VI和式VII 化合物的制备。
式VI和式VII的化合物可以用作制备式I、II、III、 IV和V的化合物或前药或MMP抑制剂的中间体。
在反应路线A至C中,符号J独立地表示R20或其他合成有效的 基团,如酰胺、酰氯、混合酸酐等。
n为0、1或2且在反应路线C 中优选为1或2。
这些反应路线中的n对应于式VI和VII中的g,并 且是0、1或2。
符号m为1或2。
符号r独立地为1、2或3。
符号P 表示保护基,其也可以是基团R6的成员。
在反应路线A中,为了简 单清楚的说明,用穿过环的键以标准方式举例说明位置异构物。
下面 的反应路线一般仅表示一种位置异构体,而这些位置异构体是通过结 构和反应、以与式I、II、III、IV、V、VI、VII一致的方式表示。
同样地,符号B表示O、S、SO、SO2和NR6
符号C和C’独立地是亲 电性基团或能够参与缩合反应的基团。
在此应注意,所示的6元环是 出于举例说明的目的,而方法和/或试剂适合于且表示允许5-至8- 元环制备的联合形式。
反应路线1至19的结构还给出了代表本发明其他化合物的化合 物。
反应路线C中的芳环为芳基和杂芳基。
-A-R-E-Y的部分定义如上。
举例所含螺杂环氮原子的反应不适用于带有硫或氧的那些化合物。
                         反应线路A 反应路线A在步骤1中表示杂芳基化合物还原为羧基衍生物的还 原。
通常,当起始原料为芳族时第一产物为含氢的胺杂环,当部分不 饱和杂环是起始原料时第一产物是含R6的杂环。
化合物2可以以数种方式处理,这依赖于化学家的需要。
步骤2 中,通过制备如苄氧羰基(Z)或叔丁氧基羰基衍生物可以保护氮。
这 样的酰化反应可以通过所属领域熟知的方法进行,尤其是氨基酸和肽 合成领域中的方法。
用含有活化羧基或活化磺酰基的试剂制备所述化 合物的酰化方法可以以相同的方式进行。
此类酰化基团的实例为羰基 叠氮化物、卤化物、酐、混合酐、碳化二亚胺衍生物或其他不常见的 活化酯基,如羟基苯并三唑衍生物。
如果需要的话,这些酰化反应可 以在碱的存在下进行,所述的碱包括弱碱,如三乙胺或N-乙基吗啉。
一些活化酯试剂的制备及其在制备其他本发明有效化合物中的应用 在下文中讨论。
应回想到,还可以含有构成P且用作可选择性脱除保 护基的基团作为R6的部分。
反应路线A的步骤4表示化合物2的烷基化或酰基化可以制得化 合物5。
本文中讨论了酰化和烷基化的方法。
在步骤5中,如果需要 的话,基团J可以改变。
所述变化的实例是对于THP保护的异羟肟酸 酯转化成为异羟肟酸酯或一种酸转化成为保护的异羟肟酸酯的THP 保护的异羟肟酸酯的酯交换,等等。
步骤3、7和8表示所述化合物的含硫衍生物或中间体成为这些 化合物的制备方法。
上述步骤(例如化合物2、5和6)的起始原料可 以用碱处理以使α碳去质子化成为羰基官能团。
这种阴离子与硫亲电 体反应生成砜、亚砜或硫化物。
所述亲电体可以是例如R24S-SR24、 R24SO2Cl、R24SCl、R24SOCl、R24S(O)-SR24等形式,其中R24定义如上或 为芳基或含硫杂芳基的含偶联取代基R3′,其可以用来制备一种含R24基团。
所述阴离子的制备需要碱,并且可能需要强碱,例如本文所述 的金属氨化物、氢化物或烷基中的一种。
溶剂是非质子溶剂,而偶极 非质子溶剂优选与惰性气氛合用。
下面的反应路线通常用R3作为 R24,以便于举例说明。
应注意,这些方法可以制备硫化物(硫醚)、亚砜或砜,这取决于 起始原料。
此外,硫化物可以被氧化为亚砜或砜,而且亚砜可以氧化 为其相应的砜衍生物。
为改变硫的氧化态对合成顺序中位置的选择以 及改变氧化态的决定是在所属领域化学家的控制之下。
氧化硫的方法 在下文中讨论。
反应路线A的步骤6、9、10和12独立地举例说明J中基团的互 变现象。
此类互变现象的实例包括:异羟肟酸或异羟肟酸衍生物的酯 交换、羧酸成为活化的羰基衍生物或成为异羟肟酸或异羟肟酸衍生物 (前药或保护的衍生物)的转化作用,或异羟肟酸酯衍生物的保护基脱 除。
活化的羰基化合物的制备,其与亲核试剂如异羟肟酸、保护的异 羟肟酸酯或异羟肟酸前药的反应在下文中讨论为保护异羟肟酸衍生 物成为异羟肟酸的转化。
本文将讨论例如羟基苯并三唑/碳化二亚 胺、衍生产物的制备。
酯、酰胺、酰胺衍生物、酰氯、酸酐、混合酐 等的制备或水解是所属领域非常熟知的合成方法,在此没有详细讨 论。
步骤6举例说明化合物4成为化合物9但没有首先转化为化合物 7的转化过程。
                       反应路线B 反应路线B举例说明了另一种制备所述化合物的方法。
步骤1箭 头上方所示的试剂是除上述杂原子(B)以外具有两个活性基团的试 剂。
另外,对具体试剂进行选择以便清楚地举例说明该反应,但它也 代表能够制备杂原子位置和大小为5-、7-和8-元环的化合物的试 剂。
所属领域技术人员很容易选择这些试剂。
这个步骤1中的C和C’独立地为亲电试剂或可以转化为亲电试 剂的基团。
此类基团包括卤化物、磺酸酯、环氧化物、硫代环氧化物、 羟基等。
这种试剂与含硫羰基化合物如化合物1的亲核阴离子反应。
通过化合物1的去质子化生成所述的阴离子,而且适于这种去质子化 的碱的实例在下文中讨论。
使用上述亲电试剂的处理是在所属领域熟 知和本文所讨论的烷基化条件下进行的。
该反应的产物可以是化合物 2或化合物3;即,该反应可以根据需要作为单釜(a pot)或两步法 进行。
步骤3举例说明如反应路线A的上述讨论,如果必要,J基团的 互变现象,。
步骤4使用试剂,其中C例如是上述亲核性试剂且C’ 表示亲电性试剂或亲核性试剂,如羟基、巯基或R6-氨基。
应注意, 当m是2时,C’可以独立地是亲核性试剂或亲电性试剂;即,当m是 2时C’基团不一定相同。
当m是2时,使用第二摩尔的碱的处理为专 业化学家提供了另一种化合物5的制备方法。
当C’是羟基、巯基或 R6-氨基且m为2时,所属领域技术人员可以使化合物4在还原条件 下与例如醛或酮缩合,或者随后还原生成所述的化合物。
如上所述, 其中m为2的化合物可以在一步(单釜法)或两步中合成,由此允许化 学家选择相同(单釜)或不同(两步)的试剂。
反应路线B还举例说明了基团J的互变现象、硫的氧化态和氮上 的基团,即R6基团,从而得到所述的化合物。
这些方法和过程在上 面反应路线A的反应中作了讨论。
                      反应路线C 反应路线C举例说明了此处定义的基团D的亲核取代。
该反应是 以与本文所述取代反应相似的方式进行。
所属领域技术人员可以进行 硫的氧化态的选择,但优选亚砜或砜基,并且最优选砜。
所述的取代 反应可以在与羰基相邻的亚甲基反应生成螺环杂环基团前或后进 行。
步骤1、2和3也举例说明了,虽然亲核性置换可以使用一种亲 核试剂(Nu)来进行,但该反应的产物可以通过所属领域熟知的方法修 饰,并且在此显示可以提供定义如上的基团-A-R-E-Y。
当D为氟化物时提供了此类方法的非限定示例。
氟化物离去基团 可以直接被4-三氟甲基苯酚、4-三氟甲氧基苯酚、4-三氟甲硫基苯 酚等置换,得到所述的化合物。
对于化合物4来说这是一个单釜法。
含在-A-R-E-Y中的其他化合物可以通过用氨置换氟化物离去基团来 制备,得到胺,其随后可以通过所述方法酰化,其中采用例如4-三 氟甲基苯甲酰氯,生成另一种所述的化合物产物。
在化合物中或在所述反应路线的步骤中或根据所属领域技术人 员的要求R6官能团可以改变和/或进一步修饰以制备所述的化合物。
业已提及双重目的的官能团如短期或长期的保护基成为其他R6基团 的互变现象。
许多其他途径和/或有用的转化作用(包括合成中间体的 制备)在所属领域中是非常熟知的。
此类转化作用或反应的一些非限 定实施例包括:还原反应;亲核性置换/取代反应;羧酸或磺酸类化 合物、酰胺、酯、酰卤化物、混合酸酐等的交换或制备;亲电性置换 /取代反应;氧化;环/链的互变;开环反应;缩合反应,包括那些含 有磺酰基或羰基的基团和/或受那些基团中的一种或两种影响的碳- 氢键。
所述化合物的制备方法或转化方法与反应的顺序由所属领域技 术人员进行选择。
应该预计到如果可以证实一种特定顺序或方法是不 理想的则应选择和使用另一种方法。
包括在使用会聚抑制剂策略的单 一步骤中制备/加入基团或按照多步策略制备最终R6基团的选择。
所以,一般地,起始原料和反应条件的选择可以改变,这些是所 属领域技术人员熟知的。
通常,不局限于一套反应条件,因为根据需 要可以进行改变。
条件也可以根据需要选择以符合特殊目的,例如小 规模制备或大规模制备。
在每种情况中,低安全性或低环保性物质或 试剂的使用一般减到最少。
此类物质的实例为重氮甲烷、乙醚、重金 属盐、二甲基硫醚、氯仿、苯等。
如果需要,这些反应可以在干燥惰性气氛如氮气或氩气下进行。
所属领域技术人员所选择的已知反应可以在干燥气氛如干燥空气下 进行,而其他合成步骤,如有水的酸性或碱性酯或酰胺水解,可以在 实验室气氛下进行。
此外,这些合成的一些过程可以在密封装置中在 高于、等于或低于大气压的压力下进行。
所述装置的使用有助于控制 气态试剂,如氢、氨、三甲胺、甲胺、氧气等,并且也协助防止气体 或湿气在加工中渗漏到反应中。
这样的讨论是无法穷举的,因为具有 普通技术的化学家很容易鉴定和使用另外的和可替代的方法、条件、 反应或体系。
所例举的反应通常在-25℃至溶剂回流的温度内、在惰性气氛(如 氮气或氩气)下进行。
溶剂或溶剂混合物可以广泛改变,这取决于试 剂和其他条件,并且可以包括所列的极性或偶极非质子溶剂或这些溶 剂的混合物。
如果需要,反应可以在较低温度下进行,例如干冰/丙 酮或液氮温度下进行反应,例如金属化作用或使用强碱的阴离子形 成。
在某些情况中,胺(如三乙胺、吡啶或其他非反应性碱)可以用作 试剂和/或溶剂和/或共溶剂。
在一些情况中,在这些反应路线中的这 些反应和其他反应中,可以使用保护基来维持或保留该分子其他部分 中位于不希望成为反应中心的位置上的基团。
此类技术人员可以维持 或保留的基团的实例包括胺、其他羟基、硫醇、酸等。
所述的保护基 可以包括酰基、芳烷基、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、环烷氧基 醚、芳烷基、甲硅烷基类(包括三取代甲硅烷基)、酯基等。
此类保护 基的实例包括乙酰基、三氟乙酰基、四氢吡喃(THP)、苄基、叔丁氧 基羰基(BOC或TBOC)、苄氧基羰基(Z或CBZ)、叔丁基二甲基甲硅烷 基(TBDMS)或甲氧基乙氧基亚甲基(MEM)。
这些保护基的制备及其脱除 是所属领域公知的。
保护基也可以在所述化合物中用作取代基,其用 途是药物而不是合成中间体。
许多反应或方法包括可以用作反应物、试剂、去质子化试剂、酸 清除剂、成盐试剂、溶剂、共溶剂等的碱。
可以使用的碱包括,例如: 金属氢氧化物,如钠、钾、锂、铯或镁的氢氧化物;氧化物,如钠、 钾、锂、钙或镁的氧化物;金属碳酸盐,如钠、钾、锂、铯或镁的碳 酸盐;金属碳酸氢盐,如碳酸氢钠或碳酸氢钾;伯(IO)、仲(IIO)或叔 (IIIO)有机胺,如烷基胺类、芳烷基胺类、烷基芳烷基胺类、杂环胺 类或杂芳基胺类、氢氧化铵类或氢氧化季铵类。
作为非限定实例,所 述的胺包括三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂 双环壬烷、三苄基胺、二甲基苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、N,N’-二 甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1,1,5,5-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡 啶、喹啉、四甲基乙二胺等。
氢氧化铵的非限定实例一般是由胺和水 制成,可以包括氢氧化铵、氢氧化三乙铵、氢氧化三甲胺、氢氧化甲 基二异丙基铵、氢氧化三苄基胺、氢氧化二甲基苄基胺、氢氧化吗啉 鎓、氢氧化N-甲基吗啉鎓、氢氧化N,N’-二甲基哌嗪鎓、氢氧化N- 乙基哌啶鎓等。
作为非限定实例,氢氧化季铵可以包括氢氧化四乙 铵、氢氧化四甲铵、氢氧化甲基二异丙基铵、氢氧化苄基甲基二异丙 基铵、氢氧化甲基二氮杂双环壬基铵、氢氧化甲基三苄基铵、氢氧化 N,N-二甲基吗啉鎓、氢氧化N,N,N’,N’-四甲基哌嗪鎓和N-乙基-N’- 己基哌啶鎓等。
金属氢化物、氨化物或醇化物,如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢 化锂、氢化铝、氢化二异丙基铝(DIBAL)、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇 钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等也是适宜的试剂。
有机金属 去质子剂,例如烷基或芳基锂试剂,如甲基锂、苯基锂、叔丁基锂、 乙炔锂(lithium acetylide)或丁基锂;格式试剂,如溴化甲基镁或 氯化甲基镁;有机镉试剂,如二甲基镉等也可以作为碱用来引发盐的 形成或催化反应。
氢氧化季铵类化合物或混合盐也可以适用于协助相 转移偶联或充当相转移试剂。
可药用的碱可以与酸反应生成所述的可 药用的盐。
还应该注意,旋光的碱可以用来制备旋光盐,其可以用于 光学拆分。
通常,反应介质可以包括单一溶剂、同种类或不同种类溶剂的混 合溶剂,或者在单一或混合溶剂体系中充当试剂。
所述的溶剂可以是 质子、非质子或偶极非质子性。
质子溶剂的非限定实例包括水、甲醇 (MeOH)、变性或纯度为95%的或绝对乙醇、异丙醇等。
典型的非质子 溶剂包括:丙酮、四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚 (TBME);芳族非质子溶剂,如二甲苯、甲苯或苯;乙酸乙酯、乙酸甲 酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、 异辛烷、环己烷等。
偶极非质子溶剂包括化合物,如二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、DMSO、六甲基磷三酰胺(HMPA)、 硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。
可以用作溶剂或作为混合 溶剂体系组成部分的试剂的非限定实例包括:有机或无机一元或多元 质子酸或碱,例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、 三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、 氢氧化钠、制备酯或酰胺的醇或胺,或制备所述产物的硫醇,等等。
本发明所述化合物的制备可能需要氮或硫的氧化,成为N-氧化 物衍生物或亚砜或砜类化合物。
这种方法所用的试剂的非限定实例可 以包括,过一硫酸盐(OXONE)、过氧化氢、间氯过苯甲酸、过苯甲 酸、过乙酸、过乳酸、叔丁基过氧化物、次氯酸叔丁酯、次氯酸 (hydpochlorite)钠、次氯酸、偏高碘酸钠、高碘酸等,同时弱试剂 是制备砜和亚砜所最优选的。
可以选择单纯或混合的质子、非质子、 偶极非质子溶剂,例如甲醇/水。
氧化作用可以在约-78至约50摄氏度的温度下进行,并且一般 选择在-10℃至约40℃的范围内。
最好用1当量的氧化剂来制备亚 砜。
在更加活泼的氧化剂(但并不是必需)的情况中,该反应在惰性 气氛下用脱气或未脱气溶剂进行可能更理想。
应注意,硫化物成为砜 的氧化作用可以按照化学家的需要在一步或两步中经过亚砜进行。
还原是本领域中熟知的方法,而且有效的方法是氢化。
在这种情 况(催化还原)中,可以存在金属催化剂如Rh、Pd、Pt、Ni等,其带 有或不带有附加载体如碳、碳酸钡等。
溶剂可以根据需要是质子或非 质子纯溶剂或混合溶剂。
还原可以在大气压至多个大气压的压力下、 在所属领域熟知的专用氢化设备中进行,而且优选的反应压力是大气 压至约40磅/平方英寸(psi)或非常高的压力。
胺或活性亚甲基类化合物的还原性烷基化作用也是一种制备化 合物的有效方法。
所述的烷基化作用可以在上述还原氢化条件下使用 如醛或酮类化合物进行。
氢化物类转移剂如氰基硼氢化钠、氢化铝、 氢化锂铝、硼烷、硼氢化钠、氢化二异丁基铝等也适合作为还原性烷 基化的试剂。
可以以相似方式将酰基还原生成取代的胺类化合物。
将碳或氮烷基化的另一种方法是直接烷基化。
这种为所属领域熟 知的烷基化作用可以通过用碱处理含有至少一个氢的活化的碳来进 行,生成相应的阴离子,加入亲电性试剂且实施SN2反应。
除不需要 去质子化以外以相似方式处理要烷基化的胺。
亲电性试剂包括卤素衍 生物、磺酸酯、环氧化物等。
烷基化反应所用的碱和溶剂是上述那些碱和溶剂。
在此优选的碱 是那些受阻碱,以便使亲电性试剂的竞争作用最小化。
另外优选的碱 是金属氢化物、氨化物阴离子或有机金属碱如正丁基锂。
所讨论的溶 剂、溶剂混合物或溶剂/试剂混合物是令人满意的,而非质子或偶极 非质子溶剂如丙酮、乙腈、DMF等是优选种类的实例。
在不同合成过程的多个反应中使用了酸。
例如,THP保护基脱除 生成异羟肟酸。
所述的酸可以是一-、二-或三-质子有机或无机酸。
酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、氢 溴酸、氢氟酸、碳酸、亚磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、 二氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、2,6-二甲基苯磺酸、三氯乙酸、 硝基苯甲酸、二硝基苯甲酸、三硝基苯甲酸等。
它们也可以是路易斯 酸,如氯化铝、三氟化硼、五氟化锑等。
质子形式的酸也可以用来水 解酯、酰胺等以及催化交换反应。
保护为酯或酰胺的羧酸成为异羟肟酸或异羟肟酸衍生物如O-芳 基烷基醚或O-环烷氧基烷基醚基是有用的。
在使用羟胺的情况中, 在室温或更高的温度下、于一种或多种溶剂中用一个或多个当量的盐 酸羟胺处理酯或酰胺可以直接提供异羟肟酸,所述的溶剂一般为质子 或部分质子性溶剂,例如那些上述溶剂。
这种交换方法可以通过加入 附加酸来进一步催化。
另外,用作溶剂的碱,例如醇盐,如存在于甲 醇中的甲醇钠可以用来由盐酸羟胺就地生成羟胺,其可以与酯或酰胺 交换。
如上所述,交换可以采用保护的羟胺如四氢吡喃基羟胺 (THPONH2)、苄基羟胺(BnONH2)等进行,在这样的情况中化合物,如 反应路线A、B和C中所示的四氢吡喃基(THP)或苄基(Bn)异羟肟酸衍 生物是反应产物。
需要时,例如在该分子的另一部分进一步转化或储 存(storage)后,通过所属领域熟知的标准方法来除去保护基,例 如THP基团按照上面讨论的方法脱除,或用氢和金属催化剂(如钯、 铂、钯/炭或镍)还原性脱除苄基。
在其中R20是羟基的情况下,即其中中间体为羧酸的情况下,可 以采用标准偶联反应。
譬如,酸可以被转化为酰氯、混合酸酐或活化 酯如羟基苯并三唑,并且在相对于氮酰化的化合物来说为非竞争性碱 的存在下用羟胺或保护的羟胺处理。
该产物与上述产物相同。
这种性 质的偶联为该领域所熟知,尤其是与肽和氨基酸化学有关的领域。
无论用作药物或是用作保护基,本发明的酰胺化合物是通过用伯 胺、仲胺或氨或其等效物处理酰卤化物、酸酐、混合酸酐或活性酯来 制备的。
这些标准偶联反应是所属领域熟知的反应并在本文别处加以 讨论。
另一种制备酰胺的方法是通过如烷氧基羰基(酯)或胺羰基(酰 胺)根据需要对胺或不同胺的交换。
当用低受阻胺(包括氨)来制备本 发明的相应酰胺时,酯交换法尤为适用。
此外,酰胺类化合物可以由异羟肟酸类化合物或保护的异羟肟酸 类化合物通过催化还原或体内或体外酶促法制得。
譬如,O-苄基异羟 肟酸类化合物的催化还原已知可以产生不同比例的酰胺和异羟肟 酸,这取决于所用的催化剂以及其他反应条件,如溶剂、温度、氢气 压力等。
本发明所述的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子,因此能 够以光学异构体、对映异构体、非对映异构体的形式以及外消旋或非 外消旋混合物的形式存在。
化合物也可以以其他异构形式存在,如 邻、间和对位异构体,顺式和反式异构体,E和Z型异构体,互变异 构体,α和β异构体,轴向和平伏异构体以及因受阻旋转导致的异构 体。
一种异构体可以与另一种异构体以平衡的关系存在于哺乳动物或 试验体系中。
这样的化合物也可以与溶剂或水作为异构平衡体系存 在,例如作为水合酮或醛,这是所属领域熟知的。
所有异构体属于本 发明的化合物。
上述化学反应一般按照其制备本发明化合物的最广义应用来公 开。
有时候,反应可能不适合于包含在公开范围内的每个化合物。
所 属领域的那些技术人员很容易识别出发生这些反应的化合物。
在上述 所有情况中,所述的反应或者可以通过该领域技术人员已知的常规改 进方法顺利实现,例如通过适当保护干扰性基团、改变为可替代常规 试剂、反应条件的常规改进等;或者应用本文所公开的或另外的常规 反应来制备所述的相应化合物。
                       反应路线1                        反应路线2                          反应路线3                          反应路线4                           反应路线5                           反应路线6                          反应路线7                           反应路线8                           反应路线9                          反应路线10                          反应路线11                         反应路线12                   反应路线13 用同样方法制得下列类似物。
                          反应路线14                           反应路线15                           反应路线16                            反应路线17                             反应路线18                             反应路线19 下表1至表165表示出多种所述的芳族砜异羟肟酸抑制剂化合物 或举例说明取代基的结构式。
化合物的每个基团由通式后结构式举例 描述,随后通过一系列的优选部分或基团举例说明,所述的优选部分 或基团构成不同的取代基,其可以连接在通式结构中清楚表示的位置 上。
取代基符号如R1和R2和R3如各表中所示,并且一般不是以前 所用的那些。
一个或两个键(波浪线)与那些取代基一起表示,其指明 了所述化合物中各自的连接位置。
该体系在化学文献领域中为人们所 熟知且广泛应用在科学文献和描述中。
譬如,表2中,R1和R2与其所 键合的原子一起为具有结构实体的可变基团,其可以代替R1和R2一 起显示在表的其余栏中。
                      表1                       表2                       表3                       表4                       表5                       表6                       表7                       表8                       表9                       表10                       表11                       表12                       表13                       表14                       表15                       表16                       表17                       表18                       表19                       表20                       表21                       表22                       表23                       表24                       表25                       表26                       表27                       表28                       表29                       表30                       表31                       表32                       表33                       表34                       表35              表36            表37                 表38                表39            表40               表41               表42                   表43               表44                表45              表46                表47               表48              表49               表50                表51               表52                表53                表54               表55                表56              表57               表58                表59                表60               表61               表62               表63               表64               表65               表66               表67               表68               表69               表70               表71               表72               表73                表74                表75                  表76                   表77                表78                表79                表80                表81                表82                  表83                表84                 表85                表86                表87                表88                表89                 表90               表91                表92                   表93                  表94                表95                 表96                  表97                   表98                  表99                    表100                   表101                     表102                  表103                  表104                 表105                   表106                   表107                 表108                 表109                表110                表111                 表112                 表113                 表114                 表115                 表116                 表117                    表118                     表119                   表120                 表121                 表122                  表123                 表124                   表125                表126                 表127               表128               表129                 表130                表131                 表132                 表133                 表134                表135                 表136                表137                表138                 表139                 表140                 表141                  表142                  表143                 表144                  表145                  表146                表147                表148                表149                表150                 表151                  表152                   表153                 表154                  表155                 表156                  表157                    表158                  表159                   表160                 表161                表162                表163                 表164                表165 治疗方法所述抑制剂化合物可以用来治疗患有与病理性基质金属蛋白酶 活性有关的疾病的宿主哺乳动物,如小鼠、大鼠、兔子、狗、马、灵 长类(如猴子、黑猩猩)或人。
另外,可以考虑所述的金属蛋白酶抑制剂化合物在治疗可受到金 属蛋白酶TNF-α转换酶的活性影响的疾病状态中的应用。
所述疾病状 态的实例是休克和脓毒症的急性期反应、凝集反应、出血和心血管效 应、发热、炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理性基质金属蛋白酶活性有关的病症中,所述MMP抑 制剂化合物可以以由无机或有机酸衍生的胺盐的形式使用。
盐的实例 包括但不限于下列盐:醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门 冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟 脑磺酸盐、葡糖酸氢盐(digluconate)、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫 酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、 乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈 酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、 丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和 十一烷酸盐。
另外,碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化,所述试剂例如是: 低级烷基卤化物,如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘 化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯; 长链卤化物,如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯、溴和碘;芳 烷基卤化物,如苄基和苯乙基溴化物;和其他使水溶解度提高的物 质。
因此可以根据需要得到水或油可溶的或可分散的产物。
通过将碱 性化合物与所需的酸混合可以生成所述盐。
其他适用于本发明的酸类化合物也可以生成盐。
实例包括与碱金 属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)或与有机碱形成的盐或碱性季铵 盐。
在某些情况中,盐也可以在本发明化合物的分离、纯化或拆分中 用作助剂。
对于宿主哺乳动物的全天给药剂量可以是例如0.001-30mg/kg 体重/天且更加常用0.01-10mg,该剂量可以一次或分多次给药。
剂 量单位组合物可以含有构成日剂量的上述量或其约量。
适宜的剂量可 以每天以多个亚剂量给药。
每天分多次给药也可以增加全天剂量,但 这应该由开该药物处方的人来规定。
用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的给药方案是根据多种 因素进行选择的,这些因素包括患者的种族、年龄、体重、性别、饮 食和临床病症、疾病的严重性、给药途径,药理学考量,如所用具体 化合物的活性、效价、药代动力学和毒理学性能,是否使用了药物输 送系统且化合物是否作为药物组合物的组成部分给药。
所以,所采用 的给药方案实际上可以广泛变化,由此可以偏离上面优选的给药方 案。
本发明的化合物可以配制为药物组合物。
所述的组合物可以根据 需要经口服、非肠道、吸入喷雾、直肠或局部以含有常规无毒可药用 载体、辅剂和赋形剂的剂量单位制剂给药。
局部给药也可以包括经皮 给药的应用,例如经皮贴剂或离子电渗装置。
在此所用的术语“非肠 道”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射,或输注技术。
药 物制剂在例如Hoover,John E., Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania;1975 和Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds., Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980中已作描述。
可注射制剂如无菌可注射水或油性混悬液可以按照所属领域已 知的方法、使用适宜的分散或湿润剂和助悬剂进行配制。
无菌可注射 制剂也可以是存在于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可 注射溶液或混悬液,例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。
在可接受的 赋形剂和溶剂中,可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
此外,通常用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。
为此,可以使用 任何温和的不挥发油,包括合成的单甘油酯或甘油二酯。
另外,发现 脂肪酸如油酸可以用于可注射的制剂中。
可以利用二甲基乙酰胺、表 面活性剂(包括离子和非离子洗涤剂)、聚乙二醇类化合物。
如上述那 些溶剂和湿润剂的混合物也适用。
用于药物的直肠给药的栓剂可以通过将药物与适宜的非刺激赋 形剂混合来制得,所述的赋形剂例如是可可脂、合成的甘油一-、二- 或三酯、脂肪酸类和聚乙二醇类化合物,其在常温下为固体而在直肠 温度下为液体,由此在直肠中溶化并释放出药物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。
在这些固体剂型中,本发明的化合物通常与一种或多种适合所述给药 途径的辅剂混合。
如果口服给药,所述的芳族砜异羟肟酸盐抑制剂化 合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基 酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明 胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合,随后 制片或包囊用于常规给药。
所述的胶囊或片剂可以包括控释制剂,其 可以以活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中得到。
在胶囊、片剂和 丸剂的情况中,剂型也可以含有缓冲剂,如柠檬酸钠、镁或钙的碳酸 盐或碳酸氢盐。
另外片剂和丸剂可以用肠溶包衣制成。
出于治疗目的,非肠道给药的制剂可以是含水或非水的等渗无菌 可注射溶液或混悬液的形式。
这些溶液和混悬液可以由无菌粉末或颗 粒剂制成,其含有一种或多种用于口服给药制剂的所述载体或稀释 剂。
所述的芳族砜异羟肟酸盐抑制剂化合物可以溶于水、聚乙二醇、 丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和 /或多种缓冲液中。
其他辅剂和给药方式是药学领域中众所周知的。
用于口服给药的液体剂型包括含本领域常用的惰性稀释剂(如水) 的可药用乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。
此类组合物也可以含有 辅剂,例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
与载体材料混合制成单剂量剂型的活性成分的量可以根据被治 疗哺乳动物宿主和具体的给药方式而改变。
实施本发明的最佳方式不需要进一步详尽的描述,本领域技术人员一定可以最大程度地 根据上述说明应用本发明。
所以,下列优选的具体实施方案仅仅是举 例说明,而无论如何不以任何方式限定公开内容的其余部分。
下列具体实施例中的试剂和溶剂常采用缩写。
这些缩写及其含义 如下: BOC=叔丁氧基羰基 DEAD=偶氮二甲酸二乙酯 DMF=二甲基甲酰胺 DMPU=1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮 EtOAc=乙酸乙酯 EDC=1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)-丙基]碳化二亚胺盐酸盐 Et2O=乙醚 HOBT=1-羟基苯并三唑 MeOH=甲醇 MeCl2=二氯甲烷 MsCl=甲烷磺酰氯 NMM=N-甲基吗啉 THF=四氢呋喃 TsCl=甲苯磺酰氯 THP-O-羟胺=O-四氢吡喃-羟胺和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺 适用于合成本发明的化合物的化合物的制备在下面的制备实施 例I至XI中提供。
制备实施例I: 4-[(羟基氨基)-羰基]-4-[(苯氧基苯基)-磺酰基]-1-哌啶甲酸(1,1-二甲基乙基)酯的制备部分A:将4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g,10.0mmol)在DMSO(DMSO; 20mL)中的溶液在65℃下加热5小时。
该溶液在室温下放置18小时。
用乙酸乙酯萃取该溶液,合并的有机层用H2O和饱和NaCl洗涤且用 硫酸镁干燥。
在真空下浓缩得到二硫化物,其为黄色油(2.3g,定量 收率)。
部分B:在20分钟以上的时间内向异哌啶甲酸乙酯(乙基 isonipecotate)(15.7g,0.1mol)在THF(100mL)中的溶液内滴加二 碳酸二叔丁酯(21.8g,0.1mol)的THF(5mL)溶液。
在室温下搅拌该溶 液过夜(约18小时),并且在真空下浓缩得到浅色油状物。
经硅胶过 滤(7∶3乙酸乙酯/己烷)该油状物且在真空下浓缩得到BOC-哌啶化合 物(26.2g,定量收率),其为澄清无色油状物。
部分C:向冷却至-78℃的存在于THF(30mL)中的二异丙基胺(2.8 mL,20mmol)溶液内滴加正丁基锂(12.5mL,20mmol)。
15分钟后,滴 加存在于THF(10mL)中的部分B(2.6g,10mmol)的BOC-哌啶化合物。
1.5小时后,将该溶液冷却至-60℃并滴加存在于THF(7mL)中的部分 A的二硫化物(2.0g,10mmol)。
将溶液在室温下搅拌2小时。
该溶液 用H2O稀释且用乙酸乙酯萃取。
合并的有机层用H2O和饱和NaCl洗 涤,并且用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到硫化 物,其为油状物(1.8g,40%)。
部分D:向冷却至0℃的部分C的硫化物(1.8g,3.95mmol)在二 氯甲烷(75mL)中的溶液内加入间氯过苯甲酸(1.7g,7.9mmol)。
搅拌 该溶液1.5小时,随后用H2O稀释且用二氯甲烷萃取。
有机层用10 %Na2SO4、H2O和饱和NaCl洗涤且用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅胶,乙 酸乙酯/己烷)得到固体砜(1.15g,59%)。
部分E:向部分D的砜(800mg,1.63mmol)在THF(9mL)和乙醇 (9mL)中的溶液内加入存在于H2O(3mL)中的NaOH(654mg, 16.3mmol)。
将该溶液在65℃下加热18小时。
在真空下浓缩该溶液 并把残余物溶于H2O。
随后用2N HCl酸化至pH4,用乙酸乙酯萃取 该溶液,有机层用饱和NaCl洗涤并用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩得 到酸,其为白色泡沫(790mg,定量收率)。
分析计算值C23H27NO7S:C, 59.86;H,5.90;N,3.04;S,6.95.实测值:C,59.49;H,6.37; N,2.81;S,6.59。
部分F:向部分G的酸(730mg,1.58mmol)在DMF(9mL)中的溶液 内依次加入HOBT(256mg,1.90mmol)、EDC(424mg,2.21mmol)、4- 甲基吗啉(0.521mL,4.7mmol)和50%羟胺水溶液(1.04mL, 15.8mmol)。
搅拌该溶液20小时,再加入N-羟基苯并三 唑·H2O(256mg)、EDC(424mg)和50%羟胺水溶液(1.04mL)。
再搅拌24 小时后,该溶液用H2O稀释,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和NaCl洗涤并用硫酸镁干燥。
反相色谱纯化(硅胶,乙腈/H2O)得到标题化合 物白色固体(460mg,61%)。
HPLC纯度:>99%.分析计算值C23H28N2O7S:C,57.97;H,5.92;N, 5.88;S,6.73。
实测值:C,57.95;H,6.02;N,5.81;S,6.85。
制备实施例II:N -羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺单盐酸盐的制备部分A:在20分钟以上的时间内向异哌啶甲酸乙酯(15.7g, 0.1mol)在THF(100mL)中的溶液内滴加存在于THF(5mL)中的二碳酸 二叔丁酯(21.8g,0.1mol)的溶液。
室温下搅拌该溶液过夜(约18小 时),在真空下浓缩得到浅色油状物。
经硅胶过滤该油状物(乙酸乙酯 /己烷)并在真空下浓缩得到BOC-哌啶化合物,其为澄清无色油状物 (26.2g,定量收率)。
部分B:将4-氟苯硫酚(50.29g,390mmol)在DMSO(500mL)中的 溶液在65℃下加热6小时。
该反应用冰水中止,所得的固体通过在 真空下过滤收集,得到二硫化物白色固体(34.4g,68.9%)。
部分C:向冷却至-50℃的部分A的BOC-哌啶化合物(16g,62mmol) 在THF(300mL)中的溶液内加入二异丙基氨化锂(41.33mL, 74mmol),0℃下搅拌该溶液1.5小时。
向该溶液中加入部分B的二硫 化物(15.77g,62mmol),将所得溶液在室温下搅拌20小时。
加入H2O中止反应,在真空下浓缩该溶液。
残余物水溶液用乙酸乙酯萃取,有 机层用0.5N KOH、H2O和饱和NaCl洗涤。
色谱纯化(硅胶,己烷/乙 酸乙酯)得到硫化物,其为油状物(18.0g,75%)。
部分D:向冷却至0℃的部分C的硫化物(16.5g,43mmol)在二氯 甲烷(500mL)中的溶液内加入3-氯过苯甲酸(18.0g,86mmol),搅拌 该溶液20小时。
该溶液用H2O稀释并用二氯甲烷萃取。
有机层用10 %Na2SO3、H2O和饱和NaCl洗涤,并用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅胶, 乙酸乙酯/己烷)得到砜,其为固体(10.7g,60%)。
部分E:向部分D的砜(10g,24.0mmol)在乙酸乙酯(250mL)中的 溶液内鼓入10分钟的HCl气,随后室温下搅拌4小时。
在真空下浓 缩得到胺盐酸盐,其为白色固体(7.27g,86%)。
部分F:向部分E的胺盐酸盐(5.98g,17.0mmol)在DMF(120mL) 中的溶液内加入碳酸钾(4.7g,34.0mmol),随后加入炔丙基溴(2.02g, 17.0mmol),室温下搅拌该溶液4小时。
溶液在乙酸乙酯和H2O之间 分配,有机层用H2O和饱和NaCl洗涤并用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅 胶,乙酸乙酯/己烷)得到炔丙基胺,其为黄色油状物(5.2g,86%)。
部分G:向部分F的炔丙基胺在DMF(15mL)中的溶液内加入苯硫 酚(0.80mL,7.78mmol)和CsCO3(2.79g,8.56mmol),将该溶液在70 ℃下加热6小时。
该溶液在乙醚和H2O之间分配,有机层用H2O和饱 和NaCl洗涤,用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到 S-苯氧基苯基化合物,其为油状物(1.95g,56%)。
部分H:向部分G的S-苯氧基苯基(1.81g,4.06mmol)在乙醇 (21mL)和H2O(3.5mL)中的溶液内加入KOH(1.37g,24.5mmol),该溶 液在105℃下加热4.5小时。
该溶液用浓HCl溶液酸化至pH值为1, 随后浓缩得到酸,其为黄色残余物且无需另外纯化就可使用(1.82 g)。
部分I:向部分H的酸(1.82g,4.06mmol)在乙腈(20mL)中的溶 液内加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(723mg,6.17mmol)和三乙胺 (0.67mL,4.86mmol)。
向该搅拌的溶液中加入EDC(1.18g, 6.17mmol),搅拌该溶液18小时。
溶液在H2O和乙酸乙酯之间分配。
有机层用H2O、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤并用硫酸镁干燥。
色谱 纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到保护的异羟肟酸酯,其为白色固体 (1.32g,63%)。
部分J:向冷却至0℃的部分I的被保护异羟肟酸酯(9.65g, 18.7mmol)在甲醇(148mL)中的溶液内加入乙酰氯(4.0mL, 56.2mmol),室温下搅拌该溶液45分钟。
在真空下浓缩,随后用乙醚 研制,得到标题化合物,其为白色固体(8.10g,94%)。
MS(CI)MH+计 算值C21H22N2O4S2:431,实测值431。
制备实施例III: N-羟基-4-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺单盐酸盐的制备部分A:在65℃下加热4-(苯氧基)苯硫醇(2.03g,10.0mmol) 的DMSO(20mL)溶液5小时。
该溶液在室温下放置18小时。
用乙酸乙 酯萃取,合并的有机层用H2O和饱和NaCl洗涤,并用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩得到二硫化物,其为黄色油状物(2.3g,定量收率)。
部分B:在20分钟以上,向异哌啶甲酸乙酯(15.7g,0.1mol)在 THF(100mL)中的溶液内滴加存在于THF(5mL)中的二碳酸二叔丁酯 (21.8g,0.1mol)。
室温下搅拌该溶液过夜,在真空下浓缩得到浅色 油。
该油经硅胶过滤(乙酸乙酯/己烷)和在真空下浓缩得到BOC-哌啶 化合物,其为澄清无色油(26.2g,定量收率)。
部分C:向冷却至-78℃的二异丙基胺(2.8mL,20mmol)在 THF(30mL)中的溶液内滴加正丁基锂(12.5mL,20mmol)。
15分钟后, 滴加存在于THF(10mL)中的部分B的BOC-哌啶化合物(2.6g, 10mmol)。
1.5小时后,将溶液冷却至-60℃,加入存在于THF(7mL) 中的部分A的二硫化物(2.0g,10mmol)。
室温下搅拌该溶液2小时。
该溶液用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取,有机层用H2O和饱和NaCl洗涤 并用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到所述硫化 物,其为油(1.8g,40%)。
部分D:向部分C的硫化物(1.8g,3.95mmol)在二氯甲烷(75mL) 中的冷却至0℃的溶液内加入间氯过苯甲酸(1.7g,7.9mmol)。
搅拌 该溶液1.5小时,随后用H2O稀释并用二氯甲烷萃取。
有机层用10 %Na2SO4、H2O和饱和NaCl洗涤,并用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅胶, 乙酸乙酯/己烷)得到固体砜(1.15g,59%)。
部分E:向部分D的砜(3.56g,7.0mmol)在乙酸乙酯(100mL)中 的冷却至0℃的溶液内鼓入HCl气5分钟。
在真空下浓缩,随后用乙 醚研制,得到胺盐酸盐,其为白色固体(3.5g,定量收率)。
MS(CI)MH+计算值C20H23NO5S:390,实测值390。
部分F:向部分E的胺盐酸盐(2.6g,6mmol)和K2CO3(1.66g, 12mmol)在DMF(50mL)中的溶液内加入炔丙基溴(892mg,6mmol),室 温下搅拌该溶液4小时。
该溶液用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。
合并 的有机层用饱和NaCl洗涤并用硫酸镁干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙 酯/己烷)得到炔丙基胺,其为白色固体(2.15g,82%)。
部分G:向部分F的炔丙基胺(2.15g,5mmol)在THF(30mL)和乙 醇(30mL)中的溶液内加入NaOH(2.0g,50mmol),在65℃下加热该溶 液48小时。
把该溶液在真空下浓缩,将含水残余物酸化至pH5。
所 得沉淀在真空下过滤可以得到所述的酸,其为白色固体(2.04g,定量 收率)。
部分H:向部分G的酸(559mg,1.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的 溶液内加入三乙胺(0.585mL,4.2mmol)和50%羟胺水溶液(0.925mL, 14.0mmol),随后加入溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBroP;718mg, 1.54mmol)。
在室温下搅拌该溶液4小时。
用H2O稀释并用二氯甲烷 萃取。
有机层用饱和NaCl洗涤并用硫酸镁干燥。
反相色谱纯化(硅胶, 乙腈/H2O)得到异羟肟酸酯,其为白色固体(140mg,25%)。
分析计算 值C21H22N2O5S:C,60.85;H,5.37;N,6.76;S,7.74。
实测值:C, 60.47;H,5.35;N,6.61;S,7.46。
部分I:向部分H的异羟肟酸酯(121mg,0.292mmol)在甲醇(2mL) 中的冷却至0℃的溶液内加入存在于甲醇(1mL)中的乙酰氯(0.228mL, 0.321mmol)。
室温下搅拌30分钟后,在N2流下浓缩该溶液。
用乙醚 研制得到标题化合物,其为白色固体(107mg,81%)。
分析计算值 C21H22N2O5S·HCl·0.3H2O:C,55.27;H,5.21;N,6.14.实测值:C, 54.90;H,5.37;N,6.07。
制备实施例IV: 4-[(4-氟苯基)磺酰基]四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备部分A:在干燥仪器中、氮气氛、2℃下,将金属钠(8.97g, 0.39mol)加入甲醇(1000mL)中。
在室温下搅拌该溶液45分钟,在此 期间钠溶解。
把该溶液冷却至5℃并加入对氟苯硫酚(41.55mL, 0.39mmol),随后加入2-氯乙酸甲酯(34.2mL,0.39mol)。
将该溶液 室温下搅拌4小时,过滤和在真空下浓缩得到硫化物,其为澄清无色 油(75.85g,97%)。
部分B:20℃下,向得自部分A的硫化物(75.85g,0.38mol)在 甲醇(1000mL)中的溶液内加入水(100mL)和过硫酸氢钾制剂(720g, 1.17mol)。
观察到放热达到67℃。
2小时后,过滤该溶液,滤饼用甲 醇充分洗涤。
在真空下浓缩滤液。
残余物用乙酸乙酯处理且用盐水洗 涤,用MgSO4干燥,过滤且在真空下浓缩得到所述砜,其为结晶固体 (82.74g,94%)。
部分C:向部分B所得的砜(28.5g,0.123mol)在N,N-二甲基乙 酰胺(200mL)中的溶液内加入碳酸钾(37.3g,0.27mol)、双-(2-溴乙 基)醚(19.3mL,0.147mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.75g,6mmol)和四 丁基溴化铵(1.98g,6mmol)。
在室温下搅拌该反应过夜(约18小 时)。
将反应液缓慢倾入1N HCl(300mL)中,过滤所得固体,滤饼用 己烷充分洗涤。
固体用乙酸乙酯/己烷重结晶得到吡喃化合物,其为 米色固体(28.74g,77%)。
MS(ES+)MH+计算值C13H15O5S1F1:303,实 测值303。
部分D:在干燥仪器中、氮气下,将由部分C所得的吡喃化合物 (8.0g,26.5mmol)溶于干燥四氢呋喃(250mL)中,并且在室温下加入 存在于四氢呋喃(15mL)中的三甲基硅醇(silonate)钾(10.2g, 79.5mmol)溶液。
90分钟后,加入水(100mL),在真空下浓缩该溶液。
用水处理残余物并用乙酸乙酯萃取,以除去未反应的原料。
该水溶液 用6N HCl处理直至pH=1。
浆液用乙酸乙酯萃取,合并的萃取液用水 洗涤,用Na2SO4干燥,过滤和在真空下浓缩。
残余物在乙醚中加热, 过滤固体且干燥,得到所需的甲酸,其为结晶固体(5.78g,76%)。
HRMS(ES-)M-H计算值C12H13O5S1F1:287.04,实测值287.04。
部分E:在干燥仪器中、氮气下,将由部分D所得的甲酸(9.1g, 31.6mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(70mL),按照下列顺序向该溶 液中加入其余的试剂:N-羟基苯并三唑水合物(5.1g,37.9mmol)、 N-甲基吗啉(10.4mL,94.8mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(11.5g, 98mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(8.48g, 44.2mmol)。
室温下3小时后,在真空下浓缩反应。
将残余物用乙酸 乙酯处理,用水、5%KHSO4、饱和NaHCO3、盐水洗涤,用Na2SO4干燥, 过滤和在真空下浓缩。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到标题化 合物,其为结晶固体(9.7g,80%)。
HRMS(ES+)MH+计算值C17H22NO6S1F1: 388.12,实测值388.12。
制备实施例V: 四氢-N-羟基-4-[[4-[4-三氟甲氧基)-苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺的制备部分A:向制备实施例IV的标题化合物(3.1g,8mmol)在N,N- 二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液内加入碳酸铯(8.8g,27mmol)和对(三 氟甲氧基)苯酚(2.1mL,16mmol)。
在95℃下搅拌浆液19小时。
将反 应在真空下浓缩。
残余物用乙酸乙酯处理,用盐水洗涤,Na2SO4干燥, 过滤和在真空下浓缩。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到取代的 THP保护的异羟肟酸酯,其为白色泡沫(4.2g,96%)。
HRMS(ES+)MH+计 算值C24H26N1O8S1F3:546.14,实测值546.14。
部分B:向部分A所得的THP保护的异羟肟酸酯(4.0g,7.3mmol) 在二噁烷(20mL)中的溶液内加入4N HCl的二噁烷溶液(20mL)和甲醇 (20mL)。
室温下15分钟后,该反应用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,用 Na2SO4干燥,过滤和在真空下浓缩。
将产物重结晶(丙酮/己烷)得到 标题化合物,其为白色固体(2.2g,65%)。
HRMS(ES+)M+NH4+计算值C19H18N1O7S1F3:479.11,实测值479.11。
制备实施例VI: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(2-苯氧基-乙氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺单盐酸盐的制备部分A:向制备实施例II部分E的产物(14.36g,40mmol)在甲 醇(50mL)中的溶液内加入乙酸(24.5g,400mmol)、一份(约2g)4分 子筛、(1-乙氧基环丙基)-氧基三甲基硅氧烷(25.8mL,148mmol)和 氰基硼氢化钠(7.05g,112mmol)。
将该溶液加热回流8小时。
通过 过滤除去沉淀的固体并在真空下浓缩滤液。
残余物用H2O(400mL)稀释 并用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥,过滤 和在真空下浓缩。
过滤该固体,用H2O/乙醚洗涤得到预期的环丙胺 {4-[(4-氟苯基磺酰基)]-1-环丙基-4-哌啶甲酸乙酯},其为白色固 体(11.83g,81.5%)。
MS MH+计算值C17H22NO4SF:356,实测值:356。
部分B:氮气氛下,将部分A的环丙胺(2.0g,5.6mmol)、乙二 醇苯基醚(2.8mL,23mmol)和碳酸铯(7.3g,23mmol)在DMAC(10mL) 中的溶液在125-135℃下加热18小时。
在真空下浓缩该混合物,用 水稀释并用乙酸乙酯萃取。
合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤,硫酸 镁干燥,在真空下浓缩,溶于乙醚,沉淀为盐酸盐,在40℃的真空 干燥箱中干燥。
将固体溶于水、乙腈和乙醇的混合液内,随后用1N NaOH溶液调节pH为12。
在真空下浓缩该混合物以除去乙醇和乙腈。
通过过滤分离固体,用水洗涤并在50℃下于真空干燥箱内干燥得到 所需的醚,其为白色固体(1.8g,68%):MS+计算值C25H31NO6S:474, 实测值474。
分析计算值C25H31NO6S:C,63.40;H,6.60;N,2.96; S,6.77。
实测值:C,63.35;H,6.59;N,2.99;S,6.61。
部分C:将部分B的醚(1.8g,3.7mmol)和50%NaOH水溶液(3.0g, 37mmol)在THF(32mL)、EtOH(32mL)和H2O(16mL)中的混合物在60℃ 氮气氛下加热24小时。
在真空下浓缩该物质并用乙醚研制得到固 体。
将褐色固体溶于水、乙醇和THF的混合物,通过用浓盐酸调节 pH至3而沉淀,在真空下浓缩,用水研制并在50℃下于真空干燥箱 内干燥得到白色固体酸粗品(2.3g)。
将该白色固体酸粗品(2.3g)、N-羟基苯并三唑(1.9g,14mmol)、 4-甲基吗啉(1.6mL,14mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.1g, 9.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.7g, 14mmol)在DMF(90mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌2天。
在真 空下浓缩该混合物,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。
有机层用1N NaOH溶液、水和盐水洗涤,硫酸镁干燥,在真空下浓缩,通过闪式色谱纯 化(20∶80~40∶60乙酸乙酯/甲苯)得到保护的异羟肟酸酯,其为白 色固体:(0.43g,21%):MS MH+计算值C28H36N2O7S:545,实测值 545。
分析计算值C28H36N2O7S:C,61.74;H,6.66;N,5.14;S,5.89。
实测值:C,61.72;H,6.75;N,5.06;S,5.91。
通过将水层酸化为pH3可以分离出另一些化合物,通过过滤收 集固体,干燥,得到白色固体(0.80g)。
部分D:氮气氛下,向乙酰氯(0.31mL,4.4mmol)在甲醇(11mL) 中的室温溶液内加入部分C的保护异羟肟酸酯(0.80g,1.5mmol)。
搅拌2.5小时后,通过过滤收集沉淀,用乙醚洗涤,并且在45℃下 的在真空下箱内干燥得到标题化合物,其为白色固体(0.58g,79%): MS MH+计算值C23H28N2O6S 461,实测值461。
分析计算值 C23H28N2O6S·1.5HCl:C,53.62;H,5.77;N,5.44;S,6.22。
实 测值:C,53.47;H,5.79;N,5.41;S,6.16。
制备实施例VII: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基}-4-哌啶甲酰胺单盐酸盐的制备部分A:向制备实施例II部分D的产物(30g,161mmol)在二氯 甲烷(50mL)中的、冷却至0℃的溶液内加入三氟乙酸(25mL),室温下 搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩得到三氟乙酸胺盐,其为浅黄色凝 胶。
向该三氟乙酸盐和K2CO3(3.6g,26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (50mL)中的冷却至0℃的溶液内加入2-溴乙基甲基醚(19mL, 201mmol),并在室温下搅拌该溶液36小时。
然后在高真空下蒸发N,N- 二甲基甲酰胺,残余物用乙酸乙酯稀释。
有机层用水洗涤并用MgSO4干燥。
在真空下浓缩得到甲氧基乙胺,其为浅黄色凝胶(26.03g, 86.8%)。
部分B:室温下向部分A的甲氧基乙胺(6.0g,16.0mmol)和粉末 状K2CO3(4.44g,32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液内加 入4-(三氟甲氧基)苯酚(5.72g,32mmol),将该溶液在90℃下加热 25小时。
在高真空下浓缩该溶液,把残余物溶于乙酸乙酯。
有机层 用1N NaOH、H2O洗涤且用MgSO4干燥。
用硅胶色谱纯化,乙酸乙酯/ 己烷洗脱得到三氟甲氧基苯氧基苯基砜,其为浅黄色凝胶(7.81g, 91.5%)。
部分C:室温下,由滴液漏斗向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基 砜(7.81g,14.7mmol)在乙醇(14mL)和四氢呋喃(14mL)中的溶液内加 入存在于H2O(28mL)中的NaOH(5.88g,147mmol)。
随后,在60℃加 热该溶液18小时。
将该溶液在真空下浓缩并用水稀释。
水层用乙醚 萃取且酸化至pH=2。
在真空下过滤白色沉淀得到所述的酸,其为白 色固体(5.64g,73.3%)。
部分D:向部分C的酸(5.64g,10.8mmol)、N-甲基吗啉(4.8mL, 43.1mmol)、1-羟基苯并三唑(4.38g,32.4mmol)和O-四氢吡喃基羟 胺(2.5g,21.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液内加入 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.2g, 32.4mmol),室温下搅拌该溶液24小时。
在高真空下浓缩该溶液,把 残余物溶于乙酸乙酯。
有机层用饱和NaHCO3水溶液、H2O洗涤并用 MgSO4干燥。
在真空下浓缩,用硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷洗脱 得到四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯,其为白色泡沫(6.65g,定量收 率)。
部分E:向4N HCl的二噁烷溶液(28mL,110mmol)中加入存在于 甲醇(3mL)和二噁烷(9mL)中的部分D的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯 (6.65g,11.03mmol),并室温下搅拌3小时。
在真空下浓缩并用乙 醚研制得到标题化合物,其为白色固体(4.79g,78.2%)。
分析计算值 C22H25N2O7SF3·HCl·0.5H2O:C,46.85;H,4.83;N,4.97;S,5.69. 实测值:C,46.73;H,4.57;N,4.82;S,5.77。
制备实施例VIII: N-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-乙基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备部分A:向4-溴哌啶氢溴酸盐(107.0g,0.436mol)在四氢呋喃 (1L)中的混悬液内缓慢加入三乙胺(122mL,0.872mol),随后分数次 加入二碳酸二叔丁酯(100g,0.458mol)。
在室温下搅拌所得混合物 22小时,然后过滤且在真空下浓缩。
该固体用己烷洗涤,随后过滤 收集,得到Boc-哌啶化合物,其为琥珀色油(124g,>100%)。
部分B:向用N2脱气的4-氟苯酚(50.0g,0.390mol)在丙酮 (400mL)中的溶液内加入CS2CO3(159g,0.488mol)。
用N2将所得混合 物脱气5分钟后,加入部分A的Boc-哌啶化合物(85.9g,0.325mol)。
在室温下搅拌所得的混合物18小时,随后经Celite垫过滤,用丙 酮洗涤。
在真空下浓缩滤液得到所需的硫化物,其为褐色残余物 (98.5g,97%)。
部分C:向部分B的硫化物(8.00g,25.7mmol)在二氯甲烷(90mL) 和甲醇(15mL)中的溶液内分2次加入一过氧邻苯二甲酸镁六水合物 (19.1g,38.6mmol)。
在室温下搅拌所得的混合物1.5小时,随后过 滤。
滤液依次用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。
合并的水层用二氯甲 烷(100mL)萃取。
合并的有机层用Na2SO4干燥,随后在真空下浓缩。
所得的固体用己烷洗涤,然后溶于二氯甲烷,经Celite过滤,用二 氯甲烷洗涤。
在真空下浓缩滤液,用乙酸乙酯重结晶得到所需的砜, 其为白色结晶状固体(4.45g,50%)。
部分D:向部分C的砜(7.00g,20.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (40mL)中的溶液内加入Cs2CO3(19.9g,61.2mmol)和α,α,α-三氟-对 -甲酚(3.97g,24.5mmol)。
所得的混合物在80℃下加热16小时。
冷 却至室温后,将反应混合物在真空下浓缩。
所得的残余物用H2O处理, 通过过滤收集固体。
随后固体依次用己烷和甲醇洗涤得到二芳基醚, 其为褐色固体(8.60g,87%)。
部分E:向部分D的二芳基醚(8.59g,17.7mmol)在四氢呋喃 (100mL)中的、冷却至0℃的溶液内缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨 化锂(22.0mL,1.0M存在于四氢呋喃中,22.0mmol),在这种加料速 度下反应温度不曾超过1℃。
所得的混合物在0℃下搅拌1小时,此 后缓慢加入存在于四氢呋喃(5.0mL)中的氯甲酸甲酯(2.05mL, 26.6mmol),在此加料速度下该反应混合物的温度不曾超过4℃。
加 料完毕后,使该混合物缓慢升至室温。
加入饱和NH4Cl(50mL),在真 空下除去四氢呋喃。
向残余物中加入水(50mL),然后用乙酸乙酯萃 取。
合并的有机层用饱和NaCl洗涤且用Na2SO4干燥。
由甲醇重结晶 得到甲酯,其为浅黄色结晶状固体(7.66g,80%)。
部分F:向部分E的甲酯(7.66g,14.1mmol)在二噁烷(30mL)和 甲醇(10mL)中的溶液内加入4N HCl的二噁烷溶液(10mL,40mmol)。
室温下搅拌2小时后,加入另外的4N HCl的二噁烷溶液(10mL, 40mmol)。
室温下搅拌2.5小时后,在真空下浓缩该反应混合物得到 所需的胺,其为米色固体(6.80g,>100%)。
部分G:向部分F的胺(3.00g,6.25mmol)在乙腈(20mL)中的混 悬液内加入K2CO3(3.46g,25.0mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐 (1.22g,6.56mmol)和催化量的NaI。
将所得的混合物加热回流22小 时。
冷却至室温后,该反应混合物经经Celite垫过滤,用乙酸乙酯 洗涤。
在真空下浓缩滤液得到吗啉基乙基胺,其为褐色固体(3.45g,> 100%)。
部分H:向部分G的吗啉基乙基胺(3.45g,6.25mmol)在四氢呋 喃(60mL)中的溶液内加入三甲基硅醇钾(1.60g,12.50mmol)。
室温 下搅拌25小时后,加入H2O。
随后反应混合物用1N HCl中和(pH7)。
在真空下除去四氢呋喃,通过过滤收集所得沉淀,用乙醚洗涤得到氨 基酸,其为黄白色固体(2.87g,85%)。
部分I:向部分H的氨基酸(2.87g,5.29mmol)在二氯甲烷(25mL) 中的混悬液内加入N-甲基吗啉(1.74mL,15.9mmol)、O-(四氢吡喃基) 羟胺(0.682g,5.82mmol)和PyBroP(2.96g,6.35mmol)。
室温下搅 拌19小时后,加入另外的N-甲基吗啉(0.872mL,7.94mmol)、O-(四 氢吡喃基)羟胺(0.310g,2.65mmol)和PyBroP(1.48g,3.17mmol)。
所得的混合物在室温下搅拌3小时,此后在真空下浓缩。
残余物在乙 酸乙酯和H2O之间分配。
有机层用饱和NaCl洗涤并用Na2SO4干燥。
色谱纯化(硅胶,甲醇/氯仿)得到保护的异羟肟酸酯,其为黄白色固 体(2.62g,77%)。
部分J:向部分I的被保护的异羟肟酸酯(2.62g,4.08mmol)在 二噁烷(9mL)和甲醇(3mL)中的溶液内加入4N HCl的二噁烷溶液(10mL, 40.0mmol)。
将所得的混合物在室温下搅拌2小时,此后加入乙醚 (20mL)。
通过过滤收集所得的固体得到标题化合物,其为黄白色固体 (2.31g,90%)。
MS MH+计算值C25H31O6N3SF3:558,实测值558。
制备实施例IX: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺单盐酸盐的制备部分A:向制备实施例VI部分A的产物(6.97g,19.6mmol)在 DMF(500mL)中的溶液内加入K2CO3(3.42g,18.0mmol)和4-(三氟甲氧 基)苯酚(3.7g,24.8mmol)。
在90℃下搅拌该溶液40小时,用 H2O(600mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。
有机层用水、饱和NaCl洗涤且 用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩得到预期的二芳基醚,其为油 (8.5g,定量)。
HRMS MH+计算值C24H26NSO6F3:514.1511。
实测值 514.1524。
部分B:向部分A得到的二芳基醚(8.4g,16.4mmol)在乙醇(50mL) 和四氢呋喃(50mL)中的溶液内加入存在于水(20mL)中的NaOH(6.54g, 164mmol)溶液,并在60℃下加热该溶液18小时。
在真空下浓缩该溶 液,除去大部分的有机溶剂,并将含水残余物酸化为pH=4.0。
过滤 所得的沉淀得到预期的盐酸盐,其为白色固体(5.01g,63%)。
HRMS MH+计算值C22H22NSO6F3:486.1198,实测值486. 1200。
部分C:向部分B的盐酸盐(5.0g,10.3mmol)在DMF(80mL)中的 溶液内加入1-羟基苯并三唑(1.65g,12.3mmol)、N-甲基吗啉(3.4mL, 30.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(1.8g,15.4mmol),然后加入 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.60g, 12.3mmol)。
在室温下搅拌该溶液42小时。
溶液用H2O(400mL)稀释 并用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥,过滤 和在真空下浓缩。
经硅胶色谱纯化,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱,得 到预期的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯,其为白色固体(5.41g, 89%)。
部分D:向部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(5.4g, 9.2mmol)在二噁烷(80mL)和甲醇(20mL)中的溶液内加入4N HCl/二噁 烷(50mL)。
在室温下搅拌该溶液2.5小时,然后在真空下浓缩该溶 液,用乙醚研制得到标题化合物,其为白色固体(4.02g,81%)。
HRMS MH+计算值C22H23N2SO6F3:501.1307,实测值501.1324。
制备实施例X: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺单盐酸盐的制备部分A:向制备实施例VI部分A的产物(5.96g,15.0mmol)在 DMF(100mL)中的溶液内加入K2CO3(12.34g,38.0mmol)和α,α,α-三 氟甲基苯酚(3.65g,22.5mmol)。
在90℃搅拌该溶液28小时,用 H2O(400mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。
有机层用水、饱和NaCl洗涤并 用MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩得到预期的芳基醚,其为油(7.54g, 定量)。
部分B:向部分A所得的芳基醚(7.54g,15.0mmol)在乙醇(40mL) 和四氢呋喃(40mL)中的溶液内加入存在于水(20mL)中的NaOH(6.06g, 151.0mmol)溶液并在60℃下加热18小时。
将该溶液在真空下浓缩, 并将含水残余物酸化至pH=2.0,过滤所得的沉淀得到预期的盐酸 盐,其为白色固体(7.98g,定量)。
MS MH+计算值C22H22NSO5F3:470, 实测值470。
部分C:向部分B的盐酸盐(7.60g,15.0mmol)在DMF(100mL)中 的溶液内加入1-羟基苯并三唑(2.44g,18.0mmol)、N-甲基吗啉 (3.4mL,30.9mmol)和O-四氢吡喃基羟胺盐酸盐(2.63g, 22.5mmol),随后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺 盐酸盐(4.02g,21.0mmol)。
在室温下搅拌溶液96小时,用H2O(400mL) 稀释并用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥, 过滤并在真空下浓缩。
经硅胶色谱纯化,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱 得到所需的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯,其为白色固体(5.93g, 69%)。
部分D:向部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(3.8g, 6.7mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液内加入4N HCl/二噁烷(30mL)。
在 室温下搅拌该溶液2小时,随后在真空下浓缩,用乙醚研制得到标题 化合物,其为白色固体(3.33g,96%)。
MS MH+计算值C22H23N2SO5F3: 485,实测值485。
制备实施例XI:树脂II的制备: 步骤1:制备实施例IV的化合物在树脂I上的固定向500mL圆底烧瓶中加入树脂I[Floyd等,Tetrahedron Lett.1996,37,8045-8048](8.08g,9.7mmol)和1-甲基-2-吡咯烷 酮(50mL)。
放入磁搅拌棒,并且缓慢搅拌该树脂浆液。
将分开的制备 实施例IV部分D的化合物(5.58g,19.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮 (35mL)中的溶液加入上述浆液中,此后一次性加入苯并三唑-1-基- 氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(10.1g,19.4mmol)。
一旦该六氟磷酸 盐溶解,滴加4-甲基吗啉(4.26mL,39mmol)。
室温下搅拌该反应浆 液24小时,随后在烧结盘漏斗中收集树脂并用N,N-二甲基甲酰胺、 甲醇、二氯甲烷和乙醚(每个溶剂3×30mL)洗涤。
在真空下干燥该树 脂得到10.99g的聚合物结合的异羟肟酸酯,其为褐色聚合性固体。
聚合物上的理论负载量是0.91mmol/g。
FTIR光谱(microscopy)表 明在1693和3326cm-1处存在带,其分别是异羟肟酸酯的羰基和氮- 氢伸展的特征。
步骤2:树脂III的制备: 树脂II与亲核性试剂的反应将树脂II(50mg,0.046mmol)称重到8mL玻璃瓶内,向该容器内 加入0.5M亲核性试剂在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液。
在苯酚 和苯硫酚亲核性试剂的情况中,加入碳酸铯(148mg,0.46mmol),而 在取代哌嗪亲核性试剂的情况中,加入碳酸钾(64mg,0.46mmol)。
将瓶子加盖且在70至155℃加热24-48小时,然后冷却至室温。
出树脂并用1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2吡咯烷酮/水(1∶1)、水、 10%乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每溶剂3×3mL)洗涤。
树脂IIIa的大规模制备:将树脂II(5g,0.91mmol)称重到烘箱干燥的三颈圆底烧瓶中, 该烧瓶带有温度探针、顶部搅拌桨和氮气入口。
将无水1-甲基-2-吡 咯烷酮(35mL)加入该烧瓶中,随后加入异哌啶甲酸乙酯(7.0mL, 45.5mmol)。
用顶部搅拌器缓慢搅动该树脂浆液,用加热套将该混合 物在80℃下加热65小时。
此后将烧瓶冷却至室温。
树脂收集在烧结盘玻璃漏斗中且用N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和 二氯甲烷(每一溶剂3×30mL)洗涤。
在真空下干燥树脂,得到5.86g 的树脂IIIa,其是黄白色树脂珠。
该聚合物的理论负载量是0.81 mmol/g。
在50mg的步骤3所述树脂IIIa上进行TFA裂解,得到10.4mg 的米色固体,其与已知样品在光谱上没有区别。
步骤3: 异羟肟酸自聚合物载体上的裂解室温下用三氟乙酸/水的混合物(19∶1,1mL)处理树脂III 1小 时。
在此期间,树脂变为深红色。
随后取出树脂,用三氟乙酸/水(19∶1) 和二氯甲烷(每一溶剂2×1mL)洗涤,将合并的滤液收集在已称瓶 重的瓶子内。
在真空下中除去挥发物,随后向残余物中加入甲苯/二 氯甲烷混合物(分别为2mL)。
将该混合物再次在真空下浓缩。
产物利 用电子喷射质谱表征。
步骤4: 聚合物结合的酯的水解:树脂IVa的制备将树脂IIIa(5.8g,4.5mmol)称重到三颈圆底烧瓶中,该烧瓶带 有顶部搅拌桨。
向该烧瓶内加入1,4-二噁烷,并且搅拌该树脂浆液 15分钟。
此后,加入4M KOH溶液(5mL,20mmol),并且搅拌该混合 物44小时。
此后把该树脂收集在烧结盘玻璃漏斗内并用二噁烷/水 (9∶1)、水、10%乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每一溶剂3×30mL)洗涤。
在真空下干燥树脂得到5.64g的树脂IVa,其为米色聚合物珠。
FTIR 光谱显示位于1732和1704cm-1的谱带和位于2500-3500cm-1的宽带。
该聚合物结合酸的理论负载量是0.84mmol/g。
实施例1: 1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备部分A:向制备实施例II部分D的产物(30g,161mmol)在二氯 甲烷(50mL)中的冷却至0℃的溶液内加入三氟乙酸(25mL),并且将该 溶液在室温下搅拌1小时。
在真空下浓缩得到胺的三氟乙酸盐,其为 浅黄色凝胶。
向该三氟乙酸盐和K2CO3(3.6g,26mmol)在N,N-二甲基 甲酰胺(50mL)中的冷却至0℃的溶液内加入2-溴乙基甲基醚(19mL, 201mmol),将溶液在室温下搅拌36小时。
随后,在高真空下蒸发N,N- 二甲基甲酰胺,残余物用乙酸乙酯稀释。
有机层用水洗涤且用MgSO4干燥。
在真空下浓缩得到甲氧基乙基胺,其为淡黄色凝胶(26.03g, 86.8%)。
部分B:室温下,向部分A的甲氧基乙基胺(6.0g,16.0mmol)和 粉状K2CO3(4.44g,32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液内 加入4-(三氟甲氧基)苯酚(5.72g,32mmol),将该溶液在90℃下加 热25小时。
在高真空下浓缩该溶液,将残余物溶于乙酸乙酯。
有机 层用1N NaOH、H2O洗涤并用MgSO4干燥。
用硅胶色谱纯化,用乙酸乙 酯/己烷洗脱得到三氟甲氧基苯氧基苯基砜,其为浅黄色凝胶(7.81g, 91.5%)。
部分C:室温下,由滴液漏斗向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基 砜(7.81g,14.7mmol)在乙醇(14mL)和四氢呋喃(14mL)中的溶液内加 入存在于H2O(28mL)中的NaOH(5.88g,147mmol)。
然后将该溶液在 60℃下加热18小时。
将该溶液在真空下浓缩并用水稀释。
水层用乙 醚萃取并酸化至pH=2。
在真空下过滤白色沉淀得到所需的羧酸,其 为白色固体(5.64g,73.3%)。
部分D:向部分C的羧酸(200mg,0.397mmol)在二氯甲烷(4mL) 中的混悬液内加入草酰氯(101mg,0.80mmol)。
室温下15分钟后, 在真空下除去挥发物。
将固体残余物重新悬浮在二氯甲烷(4mL),向 该混悬液内鼓入氨气。
加入三乙胺(81mg,0.80mmol),继续向反应 液中鼓入1分钟氨气。
浓缩得到固体,将其色谱纯化(反相C18硅胶, 用30%乙腈/水至100%乙腈梯度洗脱)得到预期的伯酰胺,其位无色粉 末(6mg,3mg)。
MS MH+计算值C22H25N2F3O6S:503,实测值503。
HRMS M+计算值C22H25N2F3O6S:503.1464,实测值503.1472。
实施例2: 4-[(4-苯硫基苯基)磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺的制备室温下搅拌将由制备实施例II部分H制得的酸(1.29g, 2.85mmol)、N-羟基苯并三唑(1.15g,8.54mmol)、4-甲基吗啉(0.94mL, 14mmol)、浓NH4OH(3mL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚 胺盐酸盐(1.64g,8.54mmol)在DMF(25mL)中的混合物20小时。
在真 空下浓缩该混合物,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和 NaHCO3、水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,并在真空下浓缩。
色谱纯化 (硅胶,MeOH/CHCl3)得到标题酰胺化合物,其为白色固体(0.143g, 12%)。
分析计算值C21H22N2O3S2:C,60.84;H,5.35;N,6.76;S, 15.47。
实测值:C,60.74;H,5.31;N,6.74;S,15.43。
实施例3-58下列化合物通过平行合成(基于树脂的合成,自动合成)使用平行 合成由上述制备实施例XI的树脂IVa制备下列化合物: 实施例59-78: 步骤5: 树脂V的制备向玻璃反应容器内称量树脂IVa(100mg,0.083mmol),并且在氮 气下将该容器加盖且冷却至0℃。
加入1.0M的2-氯-4,6-二甲氧基 -1,3,5-三嗪在二氯甲烷中的溶液(0.4mL,0.4mmol),随后加入1M的 N-甲基吗啉在二氯甲烷中的溶液(0.6mL,0.6mmol)。
0℃下搅拌该溶 液4小时并升至室温。
加入存在于二氯甲烷中的适合反应的胺的0.7M 溶液(0.4mL,0.28mmol),搅拌反应混合物24小时。
搅拌反应混合 物24小时,随后取出树脂,用1-甲基-2-吡咯烷酮和二氯甲烷(每种 溶剂4×3mL)洗涤。
用相同量的上述反应物重复反应。
活化步骤之 后在0℃下搅拌该反应4小时并在室温下搅拌24小时,随后加入胺 溶液。
24小时后,取出树脂,用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1的1-甲基 -2吡咯烷酮/水、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每溶剂3×3 mL)洗涤。
下列异羟肟酸类化合物用步骤5中所述的聚合物结合酸和所述 的胺合成,随后利用上面的步骤3由聚合物释放出这些异羟肟酸化合 物: 实施例79-88步骤12: 树脂III的其它合成向8mL玻璃瓶内加入树脂II(200mg,0.18mmol)和碳酸铯 (0.98gmg,3mmol)(碳酸铯不与哌啶和吡咯烷亲核性试剂一起使 用)。
加入1mL存在于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mmol)中的参加反应的 胺类亲核性试剂的1.8M溶液,把该瓶子加盖并在100℃加热30小 时。
随后将容器冷却至室温,取出树脂,用1-甲基-2-吡咯烷酮、1∶1 的1-甲基-2吡咯烷酮/水、水、1∶9的乙酸/水、甲醇和二氯甲烷(每 种溶剂3X3mL)洗涤。
由树脂III利用步骤11和所述的胺合成,随后用步骤3中的反 应条件释放出下列异羟肟酸。
实施例89: N-羟基-4[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(9-芴基甲氧基-羰基)-4-哌啶甲酰胺的制备向利用本文别处所述技术制备的4-[[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基) 苯基]磺酰基]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸(6.25g, 11.5mmol)的溶液内加入50%的存在于二氯甲烷(100mL)中的三氟乙 酸溶液,室温下搅拌1小时。
蒸发溶剂得到9.91g的油。
将该油溶于 乙腈(50mL)和水(50mL)。
向该溶液中加入碳酸钠使pH~9-10,随后 加入N-(9-芴基甲氧基-羰基氧基)琥珀酰亚胺(3.88g,11.5mmol)在 丙酮(25mL)中的溶液。
用碳酸钠调该溶液的pH值至9-10。
搅拌反应 混合物16小时。
向反应混合物中加入2M盐酸水溶液至约pH值为3。
该溶液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。
合并的有机层用硫酸镁干燥,过 滤并蒸发溶剂,得到N-羟基-4[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰 基]-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰胺(8.15g),其为黄色油。
MS(ES)m/z 668(M+H)+
实施例90: N-羟基-4[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制备利用实施例89的方法,由4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]- 磺酰基]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸制备N-羟基-4- [[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(9-芴基-甲氧基羰基)- 4-哌啶甲酰胺,原料本身是利用本文所述的技术制得。
MS(ES)m/z 652(M+H)+
实施例91  N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制备步骤1:树脂MT-I的制备。
向实施例89的N-羟基-4-[[4-(4- 三氟甲氧基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶 甲酰胺(11.5mmol)在二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液内加入树脂 I(Floyd等,Tetrahedron Lett.1996,37,8045-8048)(7.0g, 7.67mmol)、pyBOP(8.0g)和N-甲基吗啉(5.05mL),并且将该混合物 用顶部搅拌器搅拌4天。
过滤出树脂,用二甲基甲酰胺(3×50mL)、甲 醇(3×50mL)、二氯甲烷(3×50mL)和乙醚(3×50mL)洗涤。
在真空下中 干燥树脂得到树脂MT-I。
步骤2:树脂MT-I的Fmoc脱保护。
用二甲基甲酰胺(2×100mL) 溶胀树脂MT-I并取出。
向溶胀的树脂MT-1中加入20%哌啶在二甲基 甲酰胺(100mL)中的溶液。
1小时后,取出树脂且用20%存在于二甲基 甲酰胺(100mL)中的哌啶再处理。
15分钟后,过滤树脂,用二甲基甲 酰胺(3×100mL)、甲醇(3×100mL)、二氯甲烷(3×100mL)和乙醚 (3×100mL)洗涤。
在真空下干燥该树脂得到树脂MT-II(7.23g)。
步骤3:由树脂MT-II制备N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧 基)苯基]磺酰基]-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺。
向树脂MT- II(250mg)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液内加入二异丙基乙基胺 (165μL)和苯甲酰氯(110μL)并搅拌3小时。
过滤树脂并用二氯甲烷 (2×10ml)和甲醇(2×0ml)洗涤。
向树脂中加入95%三氟乙酸的水溶液 且搅拌1小时。
取出树脂并用甲醇(1×2ml)和二氯甲烷(1×2ml)洗涤。
蒸发滤液。
残余物通过RPHPLC纯化,得到N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲 氧基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺 (9.8mg),其为固体。
MS(ES)m/z 565(M+H)+实施例92: N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制备N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(苯基羰 基)-4-哌啶甲酰胺是通过实施例91的方法、由N-羟基-4-[[4-(4- 三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(9-芴基甲氧基羰基)-4-哌啶甲酰 胺(实施例90的产物)制备的。
MS(ES)m/z 549(M+H)+
实施例93: N-(2-四氢吡喃氧基)-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺步骤1:4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-[(1,1- 二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸乙酯的Boc脱保护。
向4-[[4-(4-三氟 甲氧基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]哌啶 甲酸乙酯(12.58g,19.1mmol;参见实施例89)在二氯甲烷(50mL)中 的溶液内加入三氟乙酸(50mL),室温下搅拌该混合物1小时。
蒸发该 反应混合物得到浅黄色油。
步骤2:步骤1的Cbz保护。
将步骤1的物质溶于二氯甲烷 (200mL)。
向该溶液内加入二异丙基乙基胺(33.3mL)和氯甲酸苄酯 (5.5mL),并且在室温下搅拌该混合物1小时。
向反应混合物中加入 2M盐酸水溶液至约1的pH值,用二氯甲烷(2×100mL)萃取。
合并的 有机层用2M HCl水溶液(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤,用硫酸镁 干燥,过滤并蒸发溶剂,得到浅黄色油。
步骤3:步骤2的产物的水解。
将步骤2制备的物质溶于四氢呋 喃(100mL)和乙醇(50mL)。
向该溶液加入1M氢氧化钠水溶液(50mL) 和50%氢氧化钠水溶液(10mL)并搅拌16小时。
向该溶液加入50%氢氧 化钠水溶液(2mL)且继续搅拌24小时。
蒸发四氢呋喃和乙醇。
该溶液 的pH值用浓盐酸调至pH约1。
反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃 取,用盐水(1×100mL)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发溶剂,得到浅 黄色油。
步骤4:步骤3的Cbz脱保护。
将步骤3中制备的物质溶于乙醇 (100mL)。
将该溶液加到10%钯(1.0g)碳中。
使该溶液处于45psi氢 气下。
在6小时(1.75g)和20小时(1.0g 4%Pd/C)时另加入催化剂。
48小时后,经硅藻土(Celite)塞过滤反应混合物。
蒸发滤液且用乙 醚研制,得到N-(2-四氢吡喃氧基)-4[[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基) 苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺(4.47g),其为白色固体。
MS(ES)m/z 545(M+H)+
实施例94: N-(2-四氢吡喃氧基(pyranoxy))-4[[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备N-(2-四氢吡喃氧基)-4[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]- 4-哌啶甲酰胺是通过实施例93的方法、由4-[[4-(4-三氟甲基苯氧 基)苯基]磺酰基]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶甲酸乙酯(参 见实施例90)制备。
MS(ES)m/z 529(M+H)+
实施例95: N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-氟苯基-羰基)-4-哌啶甲酰胺的制备向N-(2-四氢吡喃氧基)-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰 基]-4-哌啶甲酰胺(实施例94的产物)(50mg)溶于二氯甲烷(2.5mL) 中的溶液内加入PS-NMM(135mg,Argonaut)和2-氟苯甲酰氯(12.1μL) 并搅拌2小时。
向该反应混合物中加入PS-三胺(50mg,Argonaut) 并搅拌该混合物1小时。
过滤该反应混合物,用二氯甲烷(2×2mL)和 甲醇(1×2mL)洗涤。
蒸发合并的有机物,得到N-羟基-4-[[4-(4-三氟 甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-氟苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺 (53.5mg),其为白色固体。
MS(ES)m/z 583(M+H)+
实施例96-124下列异羟肟酸化合物是通过实施例95的方法使用适当的酰化试 剂制备。

  实施例

    R


    酰化试剂


    MS(ES)

    m/z
    96
    97
    98
    99
    100
    101
    102
    103
    3-氟苯基
    4-氟苯基
    2-三氟甲基苯基
    3-三氟甲基苯基
    苯甲基
    2-甲苯基
    4-甲苯基
    4-甲氧基-羰基苯基
  3-氟苯甲酰氯
  4-氟苯甲酰氯
  2-三氟甲基-苯甲酰氯
  3-三氟甲基苯甲酰氯
  苯基乙酰氯
  2-甲苯甲酰氯
  4-甲苯甲酰氯
  4-氯羰基苯甲酰甲酯
  583(M+H)+
  583(M+H)+
  633(M+H)+
  633(M+H)+
  579(M+H)+
  579(M+H)+
  579(M+H)+
  623(M+H)+
    104
    105
    106
    107
    108
    109
    110
    111
    112
    113
    114
    115
    116
    117
    118
    119

    120

    121


    122
    123
    124
    4-甲氧基苯基
    2-噻吩基
    2-呋喃基
    3-吡啶基
    4-吡啶基
    c-丙基
    三氯甲基
    三氟甲基
    五氟苯基
    4-硝基苯基
    4-三氟甲基苯基
    4-三氟-甲氧基苯基
    4-甲氧基-苯甲基
    3-甲氧基苯基
    2-甲氧基苯基
    3,5-
    二甲氧基苯基
    3,4-
    二甲基苯基
    2,5-
    二氟苯基
    甲氧基-羰基甲基
    4-二甲基-氨基苯基
    1,1-二甲基乙基
  4-甲氧基苯甲酰氯
  2-噻吩羰基氯
  2-糠酰氯
  烟酰氯
  异烟酰氯
  环丙烷羰基氯
  三氯乙酸酐
  三氟乙酸酐
  五氟苯甲酰氯
  4-硝基苯甲酰氯
  4-三氟甲基-苯甲酰氯
  4-三氟甲氧基-苯甲酰氯
  4-甲氧基苯基-乙酰氯
  3-甲氧基苯甲酰氯
  2-甲氧基苯甲酰氯
  3,5-二甲氧基苯甲酰氯

  3,4-二甲氧基苯甲酰氯

  2,5-二氟苯甲酰氯


  甲基丙二酰氯
  4-二甲基氨基-苯甲酰氯
  新戊酰氯
  595(M+H)+
  571(M+H)+
  555(M+H)+
  566(M+H)+
  566(M+H)+
  529(M+H)+
  622(M+H)+
  574(M+H)+
  655(M+H)+
  610(M+H)+
  633(M+H)+
  649(M+H)+
  609(M+H)+
  595(M+H)+
  595(M+H)+
  625(M+H)+

  625(M+H)+

  601(M+H)+


  561(M+H)+
  608(M+H)+
  545(M+H)+
实施例125-138下列异羟肟酸是通过实施例95的方法使用适当的异氰酸酯作为 酰化试剂制备的。
实施例140-143下列异羟肟酸是通过实施例95的方法使用适当的酰化试剂(亲 电性试剂)并由N-(2-四氢吡喃氧基)-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯 基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺(实施例94的产物)制备的。
实施例144: N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(4-氨基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制备将溶于乙酸(2.5mL)中的N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯 基]磺酰基]-1-(4-硝基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺(实施例113的产 物)(56.0mg)溶液加入4%钯/碳(20mg)中且置于43psi氢气下2.5小 时。
经硅藻土垫过滤该反应混合物。
蒸发溶剂得到N-羟基-4-[[4-(4- 三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(4-氨基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺 (50.2mg),其为浅黄色固体。
MS(ES)m/z 580(M+H)+
实施例145: N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(4-羧基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺的制备向溶于四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中的实施例103的产物(57mg) 的溶液内加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)和50%氢氧化钠水溶液 (50μL),并搅拌该反应混合物2小时。
用6M的盐酸将反应混合物的 pH值调至1。
该溶液用乙酸乙酯萃取。
有机物用硫酸钠干燥,过滤并 蒸发溶剂。
残余物通过RPHPLC纯化得到酸N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲 基-苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(4-羧基苯基羰基)-4-哌啶甲酰胺 (12.8mg)。
MS(ES)m/z 631(M+NH4)+
实施例146: N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲酰胺(thianecarboxamide)的制备步骤1:4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲 酸(thianecarboxylate)甲酯的水解。
向溶于四氢呋喃(150mL)中的 4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲酸甲酯 (10.0g,31mmol)的溶液内加入三甲基硅醇钾(12.1g)并搅拌2小 时。
向反应混合物中加入水,用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。
水层的pH 值用2M盐酸调至2并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。
后面的有机物用盐 水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发溶剂得到浅黄色固体(8.20g)。
步骤2:在树脂上负载。
将步骤1所得的化合物(4.0g,13.1mmol) 溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)并加到树脂I(6.0g,6.6mmol;制备 实施例XI)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)的混悬液中。
向该溶液内加 入pyBOP(6.85g)和N-甲基吗啉(2.9mL),用顶部搅拌器搅拌该混合 物16小时。
过滤树脂,用二甲基甲酰胺(3×50mL)、甲醇(3×50mL)、 二氯甲烷(3×50mL)和乙醚(3×50mL)洗涤。
在真空下干燥该树脂得到 树脂MT-III(6.79g)。
步骤3:树脂MT-III的芳基氟化物置换。
将树脂MT-III(200mg, 0.17mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)、碳酸铯(560mg)和4-甲氧基 苯基(306mg)的混合物在105℃下搅拌16小时。
冷却该反应混合物并 过滤树脂。
树脂用二甲基甲酰胺(3×5mL)、甲醇(3×5mL)、10%乙酸水 溶液(3×5mL)、甲醇(3×5mL)和二氯甲烷(3×5mL)洗涤。
向该树脂中加 入95%三氟乙酸水溶液,搅动该反应混合物1小时。
取出树脂,用二 氯甲烷(2×1mL)洗涤。
蒸发溶剂,残余物通过RPHPLC纯化得到N-羟 基-4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲酰胺,其 为浅黄色油。
实施例147-151下列异羟肟酸化合物是通过实施例146的方法用适当的醇来制 备的。
实施例
    R
    醇
    MS(ES)m/z
    147
    148
    149
    150
    151
    4-三氟甲氧基苯基
    4-异丙基苯基
    3-吡啶基
    3,4-二甲氧基苯基
    4-吡啶基
    4-三氟甲氧基苯酚
    4-异丙基苯酚
    3-羟基吡啶
    3,4-二甲氧基苯酚
    4-羟基吡啶
    495(M+NH4)+
    453(M+NH4)+
    395(M+H)+
    471(M+NH4)+
    395(M+H)+
实施例152-155下列异羟肟酸是通过实施例146的方法使用适当的胺来制备。
实施例156: N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲酰胺-1,1-二氧化物的制备步骤1:树脂MT-III的氧化。
在室温下搅拌树脂MT-III(2.0g, 1.72mmol)、间氯过苯甲酸(4.37g)和二氯甲烷(25mL)的混悬液20 小时。
过滤树脂并用二氯甲烷(3×25mL)、二甲基甲酰胺(3×25mL)、 甲醇(3×25mL)、1M碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、甲醇(3×25mL)、二氯 甲烷(3×25mL)和乙醚(3×25mL)洗涤。
在真空下干燥树脂得到树脂 MT-IV(2.16g)。
步骤2:树脂MT-IV的芳基氟化物置换。
N-羟基-4-[[4-(4-甲 氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲酰胺1,1-二氧化物是通 过实施例146的方法使用树脂MT-IV代替树脂MT-III来制备。
ES(MS) m/z 473(M+NH4)+
实施例156-160下列异羟肟酸化合物是通过实施例156的方法使用适当的醇制 备的。
  实施例
    R
    醇
    MS(ES)m/z
    157
    158
    159
    160
    4-三氟甲氧基苯基
    4-异丙基苯基
    3-吡啶基
    4-吡啶基
    4-三氟甲氧基苯酚
    4-异丙基苯酚
    3-羟基吡啶
    4-羟基吡啶
    527(M+NH4)+
    485(M+NH4)+
    427(M+H)+
    427(M+H)+
实施例161下面的异羟肟酸是通过实施例156的方法使用适当的胺制备 的。
实施例
    R
    胺
    MS(ES)m/z
    161
 4-(4-氟苯甲酰基)哌啶基
4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶
    539(M+H)+
实施例162: N-羟基-4-[[4-[4-[(3,5-二甲基哌啶基)羰基]-哌啶基]苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲酰胺的制备步骤1:树脂MT-III的芳基氟化物置换。
向树脂MT-III(4.06g, 3.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的混悬液内加入异哌啶甲 酸乙酯(5.25mL),并在100℃下加热该混合物16小时。
过滤冷却的 反应混合物,并且树脂用甲醇(3×25mL)、二氯甲烷(1×10mL)和乙醚 (3×25mL)洗涤。
在真空下干燥树脂得到树脂MT-V(4.21g)。
步骤2:树脂MT-V的水解。
向树脂MT-V(4.13g)在四氢呋喃 (20mL)中的混悬液内加入4M氢氧化钾水溶液(10mL)且在室温下搅拌 5天。
过滤树脂并用甲醇(3×25mL)、二氯甲烷(3×25mL)和乙醚(3×25mL) 洗涤。
在真空下干燥树脂得到树脂MT-VI。
步骤3:转化为酰胺。
向树脂MT-VI(268mg)在1-甲基-2吡咯 烷酮(2mL)中的混悬液内加入3,5-二甲基哌啶(299μl)、pyBOP(587mg) 和二异丙基乙基胺(393μl),并且搅拌该混合物40小时。
过滤该树 脂,用二甲基甲酰胺(3×2mL)、甲醇(3×2mL)、10%乙酸水溶液 (3×2mL)、甲醇(3×2mL)、二氯甲烷(3×2mL)和冰乙酸(1×2mL)洗涤。
树脂用95%三氟乙酸水溶液(2mL)处理且搅动1小时。
用二氯甲烷(2mL) 和甲醇(2mL)洗涤该树脂。
蒸发滤液,残余物通过RPHPLC纯化得到 N-羟基-4-[[4-[4-[(3,5-二甲基哌啶基)羰基]哌啶基]苯基]磺酰 基]-4-四氢噻喃甲酰胺(7.5mg)。
MS(ES)m/z 524(M+H)+
实施例163: N-羟基-4-[[4-[4-[(3,5-二甲基哌啶基)羰基]哌啶基]苯基]磺酰基]-4-四氢噻喃甲酰胺的制备N-羟基-4-[[4-[4-[(3,5-二甲基哌啶基)羰基]哌啶基]苯基]磺 酰基]-4-四氢噻喃甲酰胺是通过使用顺-2,6-二甲基吗啉作为胺的方 法制备的。
MS(ES)m/z 526(M+H)+
实施例164: N-羟基-4-[[[4-[4-(4-氟苯基)-甲氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]-四氢吡喃甲酰胺的制备步骤1:胺4-(4-氟苯基)甲氧基哌啶的制备。
将95%干燥氢化 钠称重于25mL瓶中,加入存在于10mL二甲基甲酰胺中的Boc-(4-羟 基)-哌啶(1g,4.97mmol),并在室温下搅拌该反应混合物15分钟, 加入4-氟苄基溴(1.4g,7.5mmol),并且在室温下搅拌该反应混合物 16小时,随后用水中止且用乙酸乙酯稀释。
有机层用盐水洗涤,然后 用MgSO4干燥并在真空下浓缩。
粗产物用硅胶闪式色谱纯化,用乙酸 乙酯∶己烷1∶10洗涤。
将Boc保护的胺溶于3mL的二氯甲烷和3mL 的三氟乙酸中,在室温下搅拌该反应混合物16小时,蒸发溶剂得到 1.8g的4-(4-氟苯基)-甲氧基哌啶。
MS:M+H=210.1319。
步骤2:N-羟基-4-[[[4-[4-(4-氟苯基)甲氧基]哌啶基]苯基] 磺酰基]-1-四氢吡喃甲酰胺的制备。
向N-四氢吡喃氧基-4-氟苯基- 磺酰基-1-四氢吡喃甲酰胺(100mg,0.26mmol)在1.5mL DMA中的溶 液内加入步骤1所得的胺(0.52mmol,2eq.)和碳酸铯(420mg, 1.29mmol)。
在100℃下搅拌反应混合物48小时。
用水处理该反应且 经硅藻土过滤用二氯甲烷洗脱。
蒸发溶剂,将残余物溶于2mL的4M HCl的二噁烷溶液中。
室温下搅拌该混合物1小时并加入1mL的甲醇。
室温下搅拌15分钟后,蒸发溶剂,残余物通过RPHPLC纯化,用 10%-90%乙腈/水洗脱得到N-羟基-4-[[[4-[4-(4-氟苯基)甲氧基]哌 啶基]苯基]磺酰基]-1-四氢吡喃甲酰胺。
MS:M+H=493.1792。
实施例165-181下列异羟肟酸是通过实施例164的方法合成的: 实施例182: N-羟基-4-[[[4-[3-(4-氟苯基)-甲氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]-1-四氢吡喃甲酰胺的制备N-羟基-4-[[[4-[3-(4-氟苯基)-甲氧基]哌啶基]苯基]磺酰 基]-1-四氢吡喃甲酰胺是通过实施例164的方法由步骤1的Boc-(3- 羟基)-哌啶制备的。
实施例183-184下列异羟肟酸是利用与实施例182类似的方法合成: 实施例185: N-羟基-4-[[[4-(4-苯氧基)-哌啶基]苯基]磺酰基]-1-四氢吡喃甲酰胺N-羟基-4-[[[4-(4-苯氧基)哌啶基]苯基]磺酰基]-1-四氢吡喃 甲酰胺是通过实施例164的方法由步骤2中的4-苯氧基哌啶起始制 备的。
实施例186-187下列异羟肟酸利用类似于实施例185的方法制备: 实施例188: N-羟基-4-[[[4-[(3-三氟甲基)苯基氨基甲酰氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]-1-四氢吡喃甲酰胺的制备步骤1:将N-四氢吡喃氧基-4-氟苯基磺酰基-1-四氢-吡喃甲酰 胺(1g,2.58mmol)、4-羟基哌啶(392mg,3.87mmol)和碳酸铯(2.52g, 7.74mmol)在20mL的NMP中的溶液于100℃下搅拌48小时。
用水处 理反应混合物,用5%HCl水溶液中和至pH 4。
水层用乙酸乙酯萃取 2次,合并的有机层用硫酸镁干燥且在真空下浓缩。
粗产物通过闪式 柱色谱用硅胶纯化,用乙酸乙酯∶己烷1∶10洗脱得到N-四氢吡喃氧 基-4[[(4-羟基哌啶基)苯基]磺酰基]-1-四氢吡喃甲酰胺。
MS: M+Na=491.2。
步骤2:向醇N-四氢-吡喃氧基-4[[(4-羟基哌啶基)-苯基]磺酰 基]-1-四氢吡喃甲酰胺(50mg,0.107mmol)在2mL的二氯甲烷中的溶 液内加入异氰酸(α,α,α-三氟间甲苯基)酯(21mg,0.112mmol)。
在室 温下搅拌反应混合物16小时,并且加入21mg的异氰酸(α,α,α-三氟 间甲苯基)酯。
室温下搅拌该混合物48小时且用水处理。
蒸发溶剂, 将残余物溶于2mL的4M HCl的二噁烷溶液中。
室温下搅拌该混合物 1小时,并加入1mL的甲醇。
室温下搅拌15分钟后,蒸发溶剂,残 余物通过RPHPLC纯化,用10%-90%的乙腈/水洗脱,得到N-羟基- 4-[[[4-[(3-三氟甲基)苯基氨基甲酰氧基]哌啶基]苯基]磺酰基]- 1-四氢吡喃甲酰胺。
MS:M+Na=594.1。
实施例189-191下列异羟肟酸是利用类似于实施例188的方法合成的: 实施例192: N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-苯基]磺酰基]-1-[[(2-三氟甲氧基)苯基]-磺酰基-4-哌啶甲酰胺的制备N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-[[(2- 三氟甲氧基)苯基]磺酰基-4-哌啶甲酰胺可以利用实施例93的方法 由2-三氟甲氧基苯磺酰氯来制备。
实施例193-197下列异羟肟酸是利用类似于实施例192的方法合成的: 实施例:198 N-羟基-4-[[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(N-甲 基硫脲)-4-哌啶甲酰胺是通过实施例192的方法由异硫氰酸甲酯起 始制备的。
M+H=534.0977。
实施例199-202下列异羟肟酸是利用实施例198的方法合成的: 实施例203: 3,6-二氢-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1(2H)-哌啶甲酸(1,1-二甲基乙基)酯的制备部分A:向烘箱干燥的1.0L、带有温度计和氮气入口的烧瓶中加 入55mL存在于四氢呋喃中的2M二异丙基氨化锂溶液和50mL四氢呋 喃。
将该烧瓶浸入干冰/丙酮浴中。
当溶液的温度低于-70℃时,滴加 N-叔丁氧基羰基哌啶二酮(20.0g,0.1mole)在100mL四氢呋喃中的 溶液,温度维持在-65℃以下。
加料完毕后,在冷却的同时搅拌该烧 瓶20分钟。
随后滴加N-三氟甲烷磺酰亚胺(N- trifluoromethanesulfonimide)(38.2g,0.107mole)且保持温度低 于-65℃。
加料完毕后,用冰/水浴代替干冰/丙酮浴。
搅拌该反应过 夜(约18小时),缓慢升至室温。
16小时后,在真空下除去溶剂,残 余物通过中性氧化铝柱色谱纯化,得到26.53g的产物,其为黄色油。
电子喷射质谱显示m/z 332(M+H)。
部分B:向三颈15mL圆底烧瓶中加入部分A所得的产物(6g, 18.1mmol)、邻三氟甲基苯基硼酸(O-trifluorobenzene boronic acid)(4.94g,26mmol)、氯化锂(2.34g,55mmol)、2M碳酸钠(26mL, 52mmol)和乙二醇二甲基醚(60mL)。
向该溶液内鼓入10分钟的氮气, 随后加入四(三苯基膦)钯(1.06g,0.92mmol)。
在回流下加热该混合 物1.5小时,然后冷却至室温。
在真空下除去溶剂,此后残余物在 100mL的二氯甲烷和100mL含有3mL浓氢氧化铵的2M碳酸钠之间分 配。
水层用另外的100mL二氯甲烷萃取,随后用硫酸镁干燥合并的有 机层且浓缩得到8.42g粗产物,其为深棕色油。
经闪式柱色谱纯化 (10%乙酸乙酯/己烷)得到2.76g纯产物,其为黄色油。
电子喷射质谱 显示m/z 328(M+H)。
实施例204: 1,2,3,6-四氢-4-[2-三氟甲基)苯基]吡啶的制备将实施例203的标题化合物(300mg,0.92mmol)溶于15mL圆底 烧瓶中的二氯甲烷(5mL)内,滴加5mL的三氟乙酸。
15分钟后,在真 空下除去溶剂,残余物在20mL的乙酸乙酯和20mL的2M碳酸钠之间 分配。
有机层用另外的2M碳酸钠洗涤,碳酸镁干燥且在真空下浓缩, 得到195mg的纯产物,其为无色油。
电子喷射质谱显示m/z 228(M+H)。
实施例205: 4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶的制备部分A:将实施例203的标题化合物(2.3g,7mmol)在20mL乙醇 中的溶液加到含有1g 4%钯/碳(0.38mmol)的氢化烧瓶中。
将该混合 物置于100PSI氢气下且在50℃下加热5小时。
随后将该混合物冷却 至室温并经硅藻土过滤。
将滤液在真空下浓缩,得到2.27g的纯产 物,其为无色油。
电子喷射质谱显示m/z 330(M+H)。
部分B:将上述部分A所得的产物(2.24g,6.8mmol)溶于100mL 二氯甲烷中,并且滴加100mL三氟乙酸。
15分钟后,在真空下除去 溶剂,残余物在100mL乙酸乙酯和100mL的2M碳酸钠之间分配。
有 机层用另外的2M碳酸钠洗涤,碳酸镁干燥并在真空下浓缩,得到 1.12g的纯产物,其为无色油。
电子喷射质谱显示m/z 230(M+H)。
实施例206: 用胺类化合物经过芳基氟化物置换制备异羟肟酸的通用方法部分A:向2英钱(dram)瓶子中加入制备实施例IV的芳基氟化 物(170mg,0.44mmol)、1ml的2-甲基吡咯烷酮、碳酸铯(360mg, 1.1mmol)和0.66mmol的胺。
加入一个小的磁搅拌棒,随后将该瓶 子加盖,置于115℃下的Pierce ReactithermTM中。
通过分析HPLC 监测反应进程。
当反应超过全部的90%时,将瓶子冷却至室温。
用 5mL的水稀释该反应混合物,然后滴加1.2mL的5%氯化氢/水。
此后, 将全部混合物倾入硅藻土的柱子上。
该柱子用乙酸乙酯(30-40mL)彻 底洗脱,收集滤液且浓缩,得到粗产物。
部分B:将上述产物溶于存在于4英钱的带有小的磁搅拌棒的瓶 子内的2mL的1,4-二噁烷和2mL的甲醇中。
小心地向该反应中加入 4N氯化氢的1,4-二噁烷溶液,并且搅拌该混合物2小时。
然后在真 空下除去溶剂,残余物通过制备反相HPLC纯化。
实施例207-214下列异羟肟酸是利用实施例106所述方法用所给出的胺作为原 料制备的。
实施例215-223利用实施例203、204、206所给出的方法和上述其它方法,由所 示的硼酸制备下列类似物: 实施例224: 四氢-N-羟基-4-[[4-(五氟乙氧基(pentaflourooxy))苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备步骤A:向制备实施例IV的产物(2.5g,6mmol)在二甲基甲酰 胺(50mL)中的溶液内加入4-五氟乙氧基苯酚(2.0g,6mmol),随后 加入碳酸铯(5g,12mmol)。
在80℃下加热该反应12小时。
在真空下 中汽提除去二甲基甲酰胺,得到棕色固体(5.5g)。
将该产物溶于乙 酸乙酯(150ml)中且用水、盐水萃取,硫酸钠干燥。
1H NMR、MS和 HPLC与预期的化合物相符。
部分B:向溶于乙腈/水(40ml)中的部分A的产物、THP保护的异 羟肟酸酯粗品内缓慢加入10%HCl水溶液(10ml)。
搅拌2小时后,汽 提乙腈,收集所得的沉淀,得到标题化合物,其为白色固体(2.1g)。
1H NMR、MS和HPLC与预期的化合物相符。
该固体用乙酸乙酯和己 烷(1.8g)重结晶。
1H NMR、MS和HPLC与预期的化合物相符。
MS(CI)M+H计算值C23H27BrNO6S:511,实测值511。
实施例225: 四氢-4-[[4-(五氟氧基)苯基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺的制备部分A:将制备实施例V的产物(2.5g)溶于甲醇(60mL)中。
向 该溶液内加入甲酸铵(3g),随后加入20%Pd/炭催化剂。
在回流下 加热该混合物24小时。
反应完全后,冷却该混合物,经硅藻土塞过 滤,减压下除去溶剂,得到纯的酰胺(1.7g)。
1H NMR、MS和HPLC与 预期混合物符合。
MS(CI)M+H计算值C23H27BrNO6S:445,实测值 445。
实施例226: 4-(4-吡啶基氧基)苯硫酚盐酸盐的制备:部分A:氮气氛下将苯酚(1500g,15.9mol)和4-氯吡啶盐酸盐 (800g,7.1mol)在150℃在混合为溶化物。
15小时后,将该反应物 溶于3N氢氧化钠溶液(5400mL)中并用二氯甲烷(4X)萃取。
合并有 机萃取液,用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤,Na2SO4干燥,过滤 并在真空下浓缩。
将分离出的油溶于己烷(1000mL)并冷却至-60℃。
收集沉淀并在真空下干燥,得到452g(38%)的4-苯氧基吡啶,其为白 色固体。
部分B:氮气氛下,在冰浴中冷却部分A的4-苯基吡啶(400g, 2.3mol)在1,2-二氯乙烷(1250mL)中的溶液,并且用氯磺酸(400mL, 6.0mol)处理。
加料期间反应温度保持在12℃以下。
随后该反应在45 ℃下加热15小时。
用标准处理法得到270g(40%)预期的4-[(吡啶-4- 基)氧基]苯磺酸。
部分C:氮气氛下,将部分B的磺酸(420g,1.5mol)在乙腈(2500 mL)和DMF(40mL)中的浆液加热至75℃,并且用在3小时以上滴加的 亚硫酰氯(243mL,3.3mol)。
搅拌半小时后,按标准处理法得到 483g(100%)预期的4-[(吡啶-4-基)氧基]苯磺酰氯盐酸盐。
部分D:在冰水浴中将三苯基膦(65.6g,250.28mmol)在干燥二 氯甲烷(240mL)中的溶液冷却至0℃,随后用二甲基甲酰胺(3.4mL, 3.2g,43.40mmol)处理。
再用部分C的磺酰基氯(25.5g,83.43mmol) 处理反应混合物,于半小时以上加入固体的该磺酰氯。
冰浴中2小时 后,反应用1N盐酸水溶液(150mL)处理并剧烈搅拌1小时。
分离各 层,水层用二氯甲烷(1X)萃取。
在真空下浓缩水层,得到17.9g(90%) 的4-(4-吡啶氧基)苯硫酚盐酸盐,其为褐色固体,m/z=204(M+H)。
实施例227:下式化合物的制备 部分A:将4-(4-吡啶氧基)-噻吩(2.0g,8.34mmol)和溴乙酸叔 丁酯(1.2mL,1.6g,8.34mmol)在干燥甲醇(30 mL)中的溶液冷却至0 ℃并用三乙胺(2.4mL,1.8g,17.52mmol)处理。
控制加料的速度使 该反应温度维持在10℃以下。
除去冰浴,室温下2小时后,在真空 下浓缩该反应。
残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配,分离各 层并用乙酸乙酯(2X)萃取水层。
合并有机萃取液,用水和盐水洗涤, 用Na2SO4干燥,过滤且在真空下浓缩,得到2.3g的适合下面步骤的 硫化物酸的叔丁酯。
部分B:向部分A的硫化物酸的叔丁酯(2.3g,7.25mmol)在干燥 苯甲醚(85mL,8.1g,74.67mmol)中的溶液内加入三氟乙酸(25.5mL, 37.7g,330.6mmol)。
室温下半小时后,在真空下浓缩该反应得到3.7g 的适合下面步骤的硫化物酸的TFA盐。
部分C:向部分B所得的酸的TFA盐(2.7g,7.19mmol)在二甲基 甲酰胺(10mL)中的溶液内加入N-羟基苯并三唑水合物(1.5g, 10.79mmol)、N-甲基吗啉(4.7mL,4.4g,43.16mmol)、O-(四氢-2H- 吡喃-2-基)羟胺(2.5g,21.58mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳化二亚胺盐酸盐(1.8g,9.35mmol)。
室温下16小时之后,在真 空下浓缩该反应。
残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配,分离 各层且水层用乙酸乙酯(3X)萃取。
合并有机萃取液,用盐水洗涤,用 Na2SO4干燥,过滤且在真空下浓缩。
色谱纯化(硅胶,甲醇-乙酸乙酯 /己烷)得到2.1g(81%)的THP硫化物异羟肟酸酯,其为干燥、白色泡 沫,m/z=361(M+H)。
部分D:向部分C的THP硫化物异羟肟酸酯(2.1g,5.83mmol) 在甲醇/水(13mL/2mL)中的溶液内加入四丁基铵过硫酸氢钾制剂 (Oxone)(5.8g,61.29mmol)。
室温下2天后,在真空下浓缩该反应。
残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配,分离各层且水层用乙酸 乙酯(6X)萃取。
合并有机萃取液,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥, 过滤且在真空下浓缩。
色谱纯化(硅胶,甲醇-乙酸乙酯/己烷)得到 0.9g(40%)THP砜异羟肟酸酯,其为干燥、白色泡沫,m/z=393(M+ H)。
部分E:向部分D的THP砜异羟肟酸酯(0.9g,2.29mmol)在甲醇 (0.6mL)中的浆液内加入4N HCl的二噁烷溶液(6mL)。
室温下1小之 后,将反应混合物缓慢倾入乙醚(200mL)中。
过滤得到0.6g(78%)标 题化合物,其为白色固体,m/z=309(M+H)。
实施例228:下式化合物的制备 部分A:将4-(4-吡啶氧基)-苯硫酚(18.0g,75.08mmol)和溴乙 酸叔丁酯(10.5mL,13.9g,71.33mmol)在干燥甲醇(250mL)中的溶液 冷却至0℃并用三乙胺(22.0mL,16.0g,157.68mmol)处理。
控制加 料速率应使反应温度维持在1℃以下。
撤去冰浴并室温下半小时后, 在真空下浓缩该反应物。
将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分 配,分离各层并用乙酸乙酯(2X)萃取水层。
合并有机萃取液,用水和 盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤且在真空下浓缩,得到21.7g的适合 下面步骤的硫化物酸的叔丁酯。
部分B:向部分A的硫化物酸的叔丁酯(221.7g,68.37mmol)在 干燥苯甲醚(76.5mL,76.1g,704.12mmol)中的溶液内加入三氟乙酸 (240mL,355g,3.117mmol)。
室温下1小之后,在真空下浓缩该反 应物,生成34.7g的适合下面步骤的硫化物酸的TFA盐。
部分C:向部分B的硫化物酸的TFA盐(34.7g,68.37mmol)在干 燥甲醇(100mL)中的溶液内加入亚硫酰氯(7.5mL,12.2g, 102.5mmol)。
室温下12小时之后,在真空下浓缩该反应。
将残余物 在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配,分离各层且水层用乙酸乙酯 (3X)萃取。
合并有机萃取液,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤 且在真空下浓缩,得到18.7g的适合下面步骤的硫化物酸的甲酯。
部分D:向部分C所得的硫化物酸的甲酯(18.7g,67.92mmol) 在二氯甲烷(325mL)中的溶液内加入四丁基铵过硫酸氢钾制剂(193g, 543.4mmol)。
室温下2天后,在真空下浓缩该反应。
将残余物在乙酸 乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配,分离各层且水层用乙酸乙酯萃取 (9X)。
合并有机萃取液,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤且在 真空下浓缩。
色谱纯化(硅胶,甲醇-乙酸乙酯/己烷),得到7.3g(35%) 砜酸的甲酯,其为干燥、白色泡沫,m/z=308(M+H)。
部分E:向部分D的砜酸的甲酯(2.7g,8.79mmol)在干燥二甲基 甲酰胺(20mL)的溶液内加入18-冠-6-醚(0.5g,1.90mmol)和碳酸钾 (4.9g,35.14mmol)。
该反应浆液用双-(2-溴乙基)醚(1.1mL,2.0g, 8.79mmol)处理,随后加热至60℃。
在60℃下15小时后,在真空下 浓缩该反应。
将残余物在乙酸乙酯和水之间分配,分离各层且水层用 乙酸乙酯(3X)萃取。
合并有机萃取液,用盐水(3X)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤且在真空下浓缩。
色谱纯化(硅胶,NH3-甲醇-乙酸乙酯/ 己烷)得到1.6g(48%)的THP砜甲酯,其为褐色固体,m/z=378(M+H)。
部分F:向部分E所得的THP砜甲酯(1.6g,4.24mmol)在干燥四 氢呋喃(20mL)中的溶液内加入三甲基硅醇钾(1.6g,12.72mmol)。
室 温下5小时后,将反应在真空下浓缩,得到适合下面步骤的THP砜酸 的钾盐。
部分G:向部分F所得的THP砜酸的钾盐(1.7g,4.24mmol)在二 甲基甲酰胺(20mL)中的浆液内加入N-羟基苯并三唑水合物(1.1g, 8.48mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (1.6g,8.48mmol)。
在40℃下将该反应混合物加热半小时之后,加 入N-甲基吗啉(1.4mL,1.3g,12.72mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基) 羟胺(1.0g,8.48mmol)。
45℃下加热15小时之后,在真空下浓缩该 反应。
将残余物在乙酸乙酯和10%碳酸钾之间分配,分离各层并用 乙酸乙酯(13X)萃取水层。
合并有机萃取液,用水和盐水(3X)洗涤, 用Na2SO4干燥,过滤且在真空下浓缩。
色谱纯化(硅胶,(2M氨的甲醇 -乙酸乙酯溶液)/己烷),得到0.7g(35%)的THP保护的THP砜异羟肟 酸酯,其为干燥、白色泡沫,m/z=463(M+H)。
部分H:向部分G所得的THP保护的THP砜异羟肟酸酯(0.7g, 1.43mmol)在甲醇(0.4mL)中的浆液内加入4N HCl二噁烷溶液(4mL)。
室温下30分钟之后,将反应混合物缓慢倾入乙醚(200mL)并搅拌15 分钟。
过滤得到0.5g(83%)标题化合物,其为HCl盐,m/z=379(M +H)。
实施例229: N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺-盐酸盐的制备部分A:向制备实施例II的4-(4-氟苯基磺酰基]-4-哌啶甲酸乙 酯盐酸盐(2.56g,7.28mmol)在H2O(50mL)中的混悬液内加入1.25N NaOH(pH=9.0)。
水层用乙醚(2×75mL)萃取。
合并的有机层用饱 和NaCl洗涤并用Na2SO4干燥。
在真空下浓缩得到游离胺,其为米色 固体(1.72g)。
向该游离胺(1.70g,5.39mmol)在甲苯(25mL)中的溶 液内加入Cs2CO3(2.34g,7.19mmol)和4-溴甲苯(0.877g,5.13mmol) 在甲苯(5mL)中的溶液。
此后加入三(二亚苄基丙酮)二钯 (tris(dibenzyldeneacetone)pallidium)(O)(0.047g,0.0513mmol) 和BINAP(0.096g,0.154mmol)。
然后在100℃下加热所得混合物17 小时。
冷却至室温后,该反应混合物经Celite垫过滤,用乙酸乙酯 洗涤并在真空下浓缩滤液。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到苯 胺,其为黄色油(1.59g,76%)。
部分B:向部分A的苯胺(1.56g,3.85mmol)在N,N-二甲基甲酰 胺(8.0mL)中的溶液内加入K2CO3(1.06g,7.70mmol)和4-(三氟甲氧 基)苯酚(0.823g,4.62mmol)。
在90℃下加热所得混合物19小时。
将该反应冷却至室温且在真空下浓缩。
残余物在H2O和乙醚之间分 配。
有机层用饱和NaCl洗涤并用Na2SO4干燥,在真空下浓缩得到二 芳基醚,其为棕色油(2.42g,>100%)。
部分C:向部分B的二芳基醚(2.42g,3.85mmol)在四氢呋喃 (10mL)和H2O(10mL)中的溶液内加入存在于H2O(5.0mL)中的 NaOH(1.54g,38.50mmol)。
在60℃下加热该混合物6小时,随后冷 却至室温。
用1N HCl酸化该混合物(pH=7)。
通过在真空下过滤收 集固体,随后悬浮在乙腈中且在真空下浓缩得到所需的酸,其为褐色 固体(1.95g,95%)。
部分D:向部分C的酸(1.95g,3.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (15mL)中的混悬液内加入1-羟基苯并三唑(0.596g,4.37mmol)、N- 甲基吗啉(1.19mL,10.92mmol)、O-(四氢吡喃基(puranyl))羟胺 (1.28g,10.92mmol)和1-3-[(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚 胺盐酸盐(0.977g,5.10mmol)。
在室温下搅拌所得的混合物16小 时,此后在真空下浓缩。
将残余物在H2O和乙酸乙酯之间分配。
合并 的有机层用H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤并用Na2SO4干燥。
色 谱纯化(硅胶,甲醇/乙酸乙酯)得到保护的异羟肟酸酯,其为浅黄色 泡沫(1.90g,83%)。
部分E:向部分D的保护异羟肟酸酯(1.89g,3.00mmol)加入4N HCl在二噁烷(7.50mL,30.0mmol)和甲醇(1.22mL,30.0mmol)中的溶 液。
在室温下搅拌所得混合物2小时,然后加入乙醚(5ml),通过过 滤收集沉淀得到标题化合物,其为细小的白色固体(1.56g,89%)。
MS MH+计算值C26H25O6N2S1F3:551,实测值551。
实施例230: N-羟基-1-(2-羟乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备部分A:混合制备实施例II的4-(4-氟苯基磺酰基)-4-哌啶甲酸 乙酯盐酸盐(3.95g,11.3mmol)、粉状碳酸钾(3.45g,25mmol)和N,N- 二甲基甲酰胺(11.3mL)。
加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.85mL, 12mmol)并且在室温下搅拌该混合物48小时。
用水(100ml)稀释该反 应且用乙酸乙酯(100mL,随后50mL)萃取。
合并的有机层用硫酸镁干 燥,浓缩和色谱纯化,得到预期的四氢吡喃基醚,其为油(4.44g, 88%)。
部分B:将部分A的四氢吡喃基醚在粉状碳酸钾(2.07g, 15mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(2.67mL,15mmol)和N,N-二甲基甲酰 胺(5mL)的存在下在110℃下搅拌20小时。
用饱和碳酸氢钠(50ml)稀 释该混合物且用乙酸乙酯(150,随后50mL)萃取。
有机层用硫酸镁干 燥,浓缩和色谱纯化,得到预期的芳基醚,其为油(5.72g,定量)。
部分C:部分C的芳基醚(1.28g,2.1mmol)在氢氧化钾(954mg, 16.8mmol)、乙醇(9mL)和水(3mL)的存在下回流。
2小时后,将溶液 冷却至0℃。
滴加浓盐酸调至pH至4.0。
浓缩该酸化的反应液,与乙 腈共沸且在真空下干燥,得到羧酸粗品,其可以直接用于部分D。
部分D:在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中使用O-四氢吡喃基羟胺 (351mg,3mmol)、N-甲基吗啉(0.5mL)、N-羟基苯并三唑(405mg, 3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(573mg, 3mmol)将部分C的羧酸转化为O-四氢吡喃基异羟肟酸酯,所得该四 氢吡喃基异羟肟酸酯(855mg,60%)为油。
部分E:将该四氢吡喃基异羟肟酸酯(855mg,1.26mmol)溶于绝 对甲醇(10mL)中。
在2-3分钟内加入乙酰氯(0.78mL,11mmol)。
4小 时后,两四氢吡喃基皆被裂解。
浓缩该反应,用氯仿/乙腈共沸并在 真空下干燥得到标题化合物,其为白色泡沫(676mg,98%)。
MS(EI)MH+计算值C21H23F3N2O7S 505,实测值505。
实施例231: N-羟基-4-[[4-[4-[(三氟甲基)硫基]苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向制备实施例II的化合物4-(4-氟苯基磺酰基)-4-哌啶 甲酸(N-叔丁氧基羰基-乙)酯盐酸盐(1.50g,3.61mmol)在N,N-二 甲基甲酰胺(10mL)中的溶液内加入碳酸铯(2.94g,9.03mmol)和(4- 三氟甲硫基)苯酚(1.05g,5.41mmol),并且在100℃下加热该溶液24 小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配且有机层用水洗涤,用硫酸 钠干燥。
经硅胶过滤(乙酸乙酯),得到所需的苯氧基苯酚化合物,其 为油(2.35g,定量收率)。
MS(CI)MH+计算值C26H30NO7S2F3:590,实 测值590。
部分B:向部分A的苯氧基苯酚化合物(2.35g,<3.61mmol)在 四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的 氢氧化钠(1.44g,36.1mmol)。
在60℃下加热该溶液20小时。
在氮 气流下浓缩该溶液除去溶剂,并将残余物溶于水,用10%盐酸酸化至 pH=1。
该溶液用乙酸乙酯萃取且用饱和氯化钠洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩得到所需甲酸,其为油(2.0g,定量收率)。
部分C:向部分B的甲酸(2.0g,<3.61mmol)在N,N-二甲基甲酰 胺(10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(586mg, 4.33mmol)、4-甲基吗啉(1.19mL,10.8mmol)和O-四氢吡喃基羟胺 (634mg,5.41mmol),搅拌该溶液30分钟。
加入1-[3-(二甲基氨基) 丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(969mg,5.05mmol),搅拌该溶液7 天,将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配且有机层用水和饱和氯化钠洗 涤,用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到保护的异 羟肟酸酯,其为澄清、无色油(1.07g,45%收率)。
MS(CI)MNa+计算 值C29H35N2O8S2F3:683,实测值683。
部分D:向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.05g,1.60mmol)在 1,4-二噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅 拌该溶液1.5小时。
用乙醚稀释该溶液且所得的白色沉淀通过在真 空下过滤收集,得到标题化合物,其为白色固体(330mg,40%收率)。
MS(CI)MH+计算值C19H19N2O5S2F3:477,实测值477。
HRMS计算值 C19H19N2O5S2F3:477.0766,实测值477.0766。
分析计算值C19H19N2O5S2HCl:C,44.49;H,3.93;N,5.46;Cl,6.91.实测值:C,44.51; H,3.90;N,5.38;Cl,6.95。
实施例232: 1-[4-[[1-环丙基-4-[(羟基氨基)羰基]-4-哌啶基]磺酰基]苯基]-N-甲基-N-(苯基甲基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向N-环丙基-4-(4-氟苯基磺酰基]-4-哌啶甲酸乙酯(制 备实施例VI,部分A)(2.0g,5.11mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的 溶液内加入异哌啶甲酸(isonipectotate)甲酯(1.03mL,7.66mmol) 和碳酸铯(4.16g,12.78mmol)并且在110℃下加热18小时。
将该溶 液冷却至室温且在乙酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠 洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到苯胺,其为油(1.81g,74%)。
MS(CI)MH+计算值C24H34N2O6S:479,实测值479。
部分B:向部分A的苯基胺(1.79g,3.74mmol)在四氢呋喃(20mL) 中的溶液内加入三甲基硅醇钾(960mg,7.49mmol),并在室温下搅拌 所得溶液18小时。
在真空下浓缩该溶液并将残余物溶于水。
溶液用 3N盐酸酸化至pH=3。
收集所得的沉淀,用乙醚洗涤得到所需的酸, 其为淡黄色固体(1.09g,63%)。
MS(CI)MH+计算值C23H32N2O6S:465, 实测值465。
部分C:向部分B的酸(500mg,1.08mmol)在二氯甲烷(10mL)中 的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(160mg,1.19mmol)、三乙胺 (0.15mL,1.19mmol)和N-苄基甲基胺(0.33mL,2.38mmol)。
30分钟 后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐且在室 温下搅拌该溶液20小时。
该溶液用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化 钠洗涤,用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯)得到所需酰胺, 其为白色固体(480mg,78%)。
MS(CI)MH+计算值C31H41N3O5S:568,实 测值568。
部分D:向部分C的酰胺(400mg,0.71mmol)在乙醇(5mL)和四氢 呋喃(5mL)中的溶液内加入存在于水(3mL)中的氢氧化钠(282mg, 7.1mmol)。
在60℃下加热该溶液24小时,在氮气流下浓缩且残余物 用水稀释,用3N盐酸酸化至pH=2。
浓缩该溶液,得到所需的酸,其 为粗糙白色固体,该固体无需进一步纯化就可以用于下面的步骤。
MS(CI)MH+计算值C29H37N5O5S:540,实测值540。
部分E:向部分D的粗品酸(<0.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(115mg,0.85mmol)、 4-甲基吗啉(0.39mL)和O-四氢吡喃基羟胺(124mg,1.06mmol)。
30 分钟后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (190mg,0.99mmol)且搅拌该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和 水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并用硫酸钠干燥。
色谱纯 化(硅胶,乙酸乙酯)得到保护的异羟肟酸酯,其为油(184mg,41%)。
MS(CI)MH+计算值C34H46N4O6S:639,实测值639。
部分F:向部分E的保护的异羟肟酸酯(180mg,0.28mmol)在二 噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶 液1小时。
研制(乙醚)和在真空下过滤得到标题化合物,其为白色固 体(96.5mg,58%)。
MS(CI)MH+计算值C29H38N4O5S:555,实测值555。
HRMS计算值555.2641,实测值555.2644。
实施例233: 4-[[4-[4-[(3,5-二甲基-1-哌啶基)羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向异哌啶甲酸(5.8g,44.9mmol)在水(200mL)中的溶液 内加入碳酸钠(4.62g,44.9mmol),随后滴加存在于二噁烷(40mL)中 的二碳酸二叔丁酯(10.1g,46.3mmol)。
4小时后,在真空下浓缩溶 剂,用乙醚萃取该溶液。
水层用3N盐酸酸化至pH=2。
用乙醚萃取该 溶液且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下浓 缩得到N-Boc-异哌啶甲酸,其为白色固体(9.34g,90%)。
部分B:向部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(1.0g,4.37mmol)在二 氯甲烷(10mL)中的溶液内加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳 化二亚胺盐酸盐(853mg,4.45mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(620mg, 4.59mmol)、3,5二甲基哌啶(0.67mL,5.03mmol)和二异丙基乙基胺 (1.67mL,9.61mmol)并且搅拌21小时。
在真空下浓缩该溶液,残余 物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液 洗涤并用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺,其为澄清无色 油(1.21g,89%)。
部分C:向部分B的酰胺(1.20g,3.84mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液内加入三氟乙酸(5mL)且搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩 得到油,将其直接加到制备实施例VII部分A的化合物(956mg, 2.56mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入碳酸铯(2.92g, 8.96mmol)且在100℃下加热该溶液18小时,将该溶液在乙酸乙酯和 水之间分配且有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥,在真空 下浓缩得到苯基胺,其为油(1.53g,68%)。
MS(CI)MH+计算值 C30H47N3O6S:578,实测值578。
部分D:向部分C的苯基胺(1.5g,2.6mmol)在乙醇(9mL)和四氢 呋喃(9mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠(1.02g, 26mmol),在60℃下加热该溶液20小时。
浓缩且残余物用水稀释, 用3N盐酸酸化至pH=3。
在真空下过滤得到酸,其为米色固体(500mg, 33%)。
MS(CI)MH+计算值C28H43N3O6S:550,实测值550。
部分E:向部分D的酸(492mg,0.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(136mg,1.01mmol)、 4-甲基吗啉(0.46mL,4.20mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(147mg,1.26 mrnol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚 胺盐酸盐(225mg,1.18mmol)且室温下搅拌该溶液72小时,将该溶 液在乙酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸 钠干燥。
在真空下浓缩得到保护的异羟肟酸酯,其为油(524mg,96 %)。
MS(CI)MH+计算值C33H51N4O7S:649,实测值649。
部分F:向部分E的保护的异羟肟酸酯(514mg,0.79mmol)在 1,4-二噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷如(10mL)且搅拌 该溶液1.5小时。
在真空下浓缩该溶液并研制(乙醚)得到标题化合 物,其为白色固体(360mg,76%)。
MS(CI)MH+计算值C28H44N4O6S:565, 实测值565。
HRMS计算值C28H44N4O6S:565.3060,实测值565.3070。
分析计算值C28H44N4O6S2HCl:2H2O:C,49.92;H,7.48;N,8.32;S, 4.76;Cl,10.52.实测值:C,49.41;H,7.55;N,7.85;S,4.53; Cl,10.78。
实施例234: 4-[[4-[4-[3,5-二甲基-1-哌啶基)羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺的制备部分A:实施例233部分F的异羟肟酸盐(50mg,0.08mmol)在水 (2mL)中的溶液用饱和碳酸氢钠中和。
用乙酸乙酯萃取该水溶液,在 真空下浓缩得到异羟肟酸盐游离碱,其为橙色固体(35mg,75%)。
实施例235: 1-[4-[[4(羟基氨基)羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]磺酰基]苯基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备部分A:向实施例233部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(1.0g, 4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(853mg,4.45mmol)、1-羟基苯并三唑 水合物(620mg,4.59mmol)、2-(2-甲基氨基乙基)吡啶(0.69mL, 5.03mmol)和二异丙基乙基胺(1.67mL,9.61mmol)并且搅拌21小 时。
在真空下浓缩该溶液。
残余物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱 和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到所 需的酰胺,其为澄清无色油(1.03g,68%)。
MS(CI)MH+计算值 C19H29N3O3:348,实测值348. 部分B:向部分A的酰胺(1.0g,2.88mmol)在二氯甲烷(5mL)中 的溶液内加入三氟乙酸(5mL)且搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩得 到油,将其直接加到存在于二甲基乙酰胺(10mL)中的制备实施例VII 部分A的化合物(716mg,1.92mmol)溶液中。
加入碳酸铯(2.20g, 6.72mmol)并在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和 水之间分配且有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空 下浓缩得到所需的苯基胺,其为黄色油(1.20g,定量收率)。
MS(CI) MH+计算值C31H44N4O6S:601,实测值601。
部分C:向部分B的苯基胺(1.20g,2.00mmol)在乙醇(8mL)和四 氢呋喃(8mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠(800mg, 20mmol),在60℃下加热该溶液20小时。
浓缩该溶液且残余物用水 稀释和用3N盐酸酸化至pH=1。
在真空下浓缩得到粗品酸,其为油。
MS(CI)MH+计算值C29H4ON4O6S:573,实测值573。
部分D:向部分C的酸(<2.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL) 中溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(324mg,2.04mmol)、4-甲基吗 啉(1.1mL,10.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(351mg,3.00mmol)。
1 小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (536mg,2.80mmol)且室温下搅拌该溶液18小时,将该溶液在乙酸 乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
反相色谱纯化(硅胶,乙腈/水)得到保护的异羟肟酸酯,其为油 (170mg,2步的收率13%)。
MS(CI)MH+计算值C34H49N5O7S:672,实 测值672。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(160mg,0.24mmol)在二 噁烷(7mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液 30分钟。
所得的固体通过在真空下过滤收集。
用乙醚洗涤,得到标 题化合物,其为白色固体(90mg,57%)。
MS(CI)MH+计算值C29H37N5O6S: 588,实测值588。
HRMS计算值C29H37N5O6S:558.2856,实测值 588.2857。
实施例236: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[(苯基氨基)-羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向实施例233部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(1.0g, 4.37mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液内加入2-氯-4,6-二甲氧基- 1,3-5-三嗪(752mg,4.28mmol)。
将该溶液冷却至0℃并加入4-甲基 吗啉(0.47mL,4.28mmol)。
2小时之后,加入苯胺(0.39mL,4.28mmol) 且在室温下搅拌该溶液20小时。
在真空下浓缩该溶液,残余物用乙 酸乙酯稀释并1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠 干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺,其为粉色固体(1.48g,定量收 率)。
部分B:向部分A的酰胺(1.48g,4.28mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液内加入三氟乙酸(5mL)并且搅拌该溶液1小时。
在真空下浓 缩得到油,将其直接加到制备实施例VII部分A的化合物(1.06mg, 2.85mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入碳酸铯(3.25g, 9.97mmol),在100℃下加热该溶液18小时,将该溶液在乙酸乙酯和 水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并用硫酸钠干燥。
在真空 下浓缩得到苯基胺,其为黄色油(1.74g,定量收率)。
MS(CI)MH+计 算值C29H39N3O6S:558,实测值558。
部分C:向部分B的苯基胺(1.74g,2.85mmol)在乙醇(10mL)和 四氢呋喃(10mL)中的溶液内加入存在于水(7mL)中的氢氧化钠 (1.14g,28.5mmol),在60℃下加热该溶液20小时。
浓缩该溶液, 残余物用水稀释且用3N盐酸酸化至pH=1,生成固体。
在真空下过滤 得到所需的酸,其为米色固体(1.62g,定量收率)。
MS(CI)MH+计 算值C27H35N3O6S:530,实测值530。
部分D:向部分C的酸(1.60g,2.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(458mg,3.40mmol)、 4-甲基吗啉(1.56mL,14.2mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(497mg, 4.24mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化 二亚胺盐酸盐(759mg,3.96mmol)且在室温下搅拌该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠洗涤, 用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护的异羟肟 酸酯,其为黄色油(790mg,44%)。
MS(CI)MH+计算值C32H44N4O7S:629, 实测值629。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(780mg,1.24mmol)在二 噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶 液2小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标 题化合物,其为白色固体(580mg,80%)。
MS(CI)MH+计算值C27H36N4O6S: 545,实测值545。
HRMS计算值C27H36N4O6S:545.2434,实测值 545.2429. 实施例237: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[(3-苯基丙基)氨基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制部分A:向实施例233部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(1.0g, 4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液内加入1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(853mg,4.45mmol)、1-羟基苯并三唑 水合物(620mg,4.59mmol)、3-苯基-1-丙基胺(0.72mL,5.03mmol) 和二异丙基乙基胺(1.67mL,9.61mmol)并且搅拌18小时。
在真空下 浓缩该溶液,残余物用乙酸乙酯稀释,并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠 和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺, 其为黄色油(1.4g,93%)。
部分B:向部分A的酰胺(1.4g,4.05mmol)在二噁烷(10mL)的溶 液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液1小时。
所得的 固体通过在真空下过滤收集并且用乙醚洗涤。
将该固体加到制备实施 例VII部分A的化合物(1.01mg,2.70mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中 的溶液内。
加入碳酸铯(3.07g,9.45mmol),并在100℃下加热该溶 液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和 氯化钠洗涤,并且用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩,得到苯基胺,其为 橙色油(1.71g,定量收率)。
MS(CI)MH+计算值C32H45N3O6S:600,实 测值600。
部分C:向部分B的苯基胺(1.70g,2.70mmol)在乙醇(10mL)和 四氢呋喃(10mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠 (1.08g,27.0mmol),并且在60℃下加热该溶液20小时。
浓缩该溶 液且残余物用水稀释,用3N盐酸酸化至pH=1得到固体。
在真空下过 滤得到所需的酸,其为白色固体(1.15g,75%)。
MS(CI)MH+计算值 C30H41N3O6S:572,实测值572。
部分D:向部分C的酸(1.02g,1.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(272mg,2.02mmol)、 4-甲基吗啉(0.92mL,8.4mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(295mg,2.52 rnmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚 胺盐酸盐(451mg,2.35mmol),室温下搅拌该溶液18小时。
将该溶 液在乙酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸 钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护的异羟肟酸酯, 其为油(490mg,41%)。
MS(CI)MH+计算值C35H50N4O7S:671,实测 值671。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(480mg,0.72mmol)在二 噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL),搅拌该溶 液1小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标 题化合物,其为白色固体(400mg,90%)。
MS(CI)MH+计算值C30H42N4O6S: 587,实测值587。
分析计算值C30H42N4O6S2HCl:2H2O:C,51.79;H, 6.95;N,8.05;S,4.61;Cl,10.19.实测值:C,51.34;H,6.72; N,7.82;S,4.59;Cl,10.92。
实施例238: rel-4-[[4-[4-[[(3R,5R)-3,5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-N-羟基4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向实施例233部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(1.0g, 4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(853mg,4.45mmol)、1-羟基苯并三唑 水合物(620mg,4.59mmol)、3,5二甲基哌啶(0.67mL,5.03mmol)和 二异丙基乙基胺(1.67mL,9.61mmol)并且搅拌21小时。
在真空下浓 缩该溶液,残余物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱 和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺,其为 澄清无色油(1.4g,定量收率)。
部分B:向部分A的酰胺(1.4g,4.49mmol)在二噁烷(10mL)中的 溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液1小时。
在真 空下浓缩得到固体,将其直接加到制备实施例II部分D的化合物 (1.24mg,2.99mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入碳酸 铯(3.42g,10.5mmol)且在100℃下加热该溶液20小时。
将该溶液在 乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤和用硫酸钠干 燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为黄色固体(1.90g,定量收率)。
MS(CI)MH+计算值C32H49N3O7S:620,实测值620。
部分C:向部分B的苯基胺(1.9g,3.0mmol)在乙醇(10mL)和四 氢呋喃(10mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠(1.2g, 30mmol),在60℃下加热该反应20小时。
浓缩该溶液,用水稀释且 用3N盐酸酸化至pH=1,用乙酸乙酯萃取,用1M盐酸和饱和氯化 钠洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩得到所需的酸,其为黄色油 (1.9g,定量收率)。
MS(CI)MH+计算值C30H45N3O7S:592,实测值 592。
部分D:向部分C的酸(1.87g,3.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(486mg,3.6mmol)、 4-甲基吗啉(1.65mL,15mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(526mg, 4.5mmol)。
1小时之后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化 二亚胺盐酸盐(805mg,4.2mmol)且在室温下搅拌该溶液18小时。
将 该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用 硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷)得到保护的异羟肟酸 酯,其为油(1.63g,79%)。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(1.61g,2.33mmol)在二 噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶 液45分钟。
在真空下浓缩该溶液并研制(乙醚)得到白色固体。
反相 色谱纯化(硅胶,乙腈/水(盐酸))得到级份A、B、C和D。
在真空下 浓缩级份A,得到标题化合物,其为白色固体(59mg)。
MS(CI)MH+计 算值C25H38N4O5S:507,实测值507。
实施例239: 4-[[4-[4-[[(3R,5R)-3,5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸(rel-1,1-二甲基乙)酯的制备部分A:将由实施例238部分E的反相色谱的级份C在真空下浓 缩,得到标题化合物,其为白色固体(49mg)。
MS(CI)MH+计算值 C30H46N4O7S:607,实测值607。
实施例240: rel-4-[[4-[4-[[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制部分A:将由实施例238部分E的反相色谱的级份B在真空下浓 缩,得到标题化合物,其为白色固体(198mg)。
MS(CI)MH+计算值 C25H38N4O5S:507,实测值507。
实施例241: 4-[[4-[4-[[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-4-[(羟基氨基)-羰基]-1-哌啶甲酸(rel-1,1-二甲基乙)酯的制备部分A:将由实施例238部分E的反相色谱的级份D在真空下浓 缩,得到标题化合物,其为白色固体(242mg)。
MS(CI)MH+计算值 C30H46N4O7S:607,实测值607。
实施例242: 4-[4-[[4-[[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶-甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向实施例233部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(1.0g, 4.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(853mg,4.45mmol)、1-羟基苯并三唑 水合物(620mg,4.59mmol)、2-氨基二氢茚盐酸盐(853mg,5.03mmol) 和二异丙基乙基胺(1.67mL,9.61mmol)并且搅拌21小时。
在真空下 浓缩该溶液,残余物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和 饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺,其 为白色固体(1.35g,90%)。
部分B:向部分A的酰胺A(1.35g,3.92mmol)在1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩得到固体,将其直接加到制备实施例VII部分A的标题 化合物(976mg,2.61mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入 碳酸铯(2.97g,9.14mmol)且在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶 液在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并用硫酸 钠干燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为橙色油(1.65g,定量收率)。
MS(CI)MH+计算值C32H43N3O6S:598,实测值598。
部分C:向部分B的苯基胺(1.60g,2.61mmol)在乙醇(10mL)和 四氢呋喃(10mL)的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠(1.04g, 26mmol),在60℃下加热该溶液18小时。
浓缩该溶液且残余物用水 稀释并用3N盐酸酸化至pH=3。
在真空下过滤得到所需的酸,其为米 色固体(1.06g,71%)。
MS(CI)MH+计算值C30H39N3O6S:570,实测 值570。
部分D:向部分E的酸(1.0g,1.65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(267mg,1.98mmol)、 4-甲基吗啉(0.91mL,8.25mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(289mg, 2.48mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化 二亚胺盐酸盐(443mg,2.31mmol)且在室温下搅拌该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤, 用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯,甲醇)得到保护的异羟肟 酸酯,其为油(575mg,52%)。
MS(CI)MH+计算值C35H48N4O7S:669,实 测值669。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(565mg,0.85mmol)在二 噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10ml)且搅拌该溶 液1.5小时。
在真空下浓缩该溶液并研制(乙醚)得到标题化合物,其 为白色固体(450mg,86%)。
MS(CI)MH+计算值C30H40N4O6S:585,实 测值585。
HRMS计算值C30H40N4O6S:585.2747,实测值585.2776.分 析计算值C30H40N4O6S 2HCl:2H2O:C,51.94;H,6.68;N,8.08;S, 4.62;Cl,10.22。
实测值:C,51.66;H,6.25;N,7.80;S,4.73; Cl,10.33。
实施例243: 1-环丙基-N-羟基-4-[(4-[4-[(苯基氨基)羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向实施例232部分B的产物(562mg,1.12mmol)在二氯 甲烷(3mL)中的溶液内加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(164mg, 0.93mmol)和4-甲基吗啉(0.21mL,1.87mmol)。
搅拌该溶液45分钟 并加入苯胺(0.085mL,0.93mmol)。
搅拌该溶液72小时。
将该溶液 在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并用硫酸钠 干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺,其为油(434mg,86%)。
MS(CI) MH+计算值C29H37N3O5S:540,实测值540。
部分B:向部分A的酰胺(425mg,0.79mmol)在乙醇(5mL)和四氢 呋喃(5mL)中的溶液内加入存在于水(2mL)中的氢氧化钠(315mg, 7.89mmol)并且在60℃下加热该溶液18小时。
浓缩该溶液且残余物 用水稀释并用3N盐酸酸化至pH=1得到固体。
在真空下过滤得到酸, 其为米色固体(261mg,60%)。
MS(CI)MH+计算值C27H33N3O5S:512,实 测值512。
部分C:向部分B的酸(245mg,0.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(73mg,0.54mmol)、 4-甲基吗啉(0.25mL,2.25mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(79mg, 0.68mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化 二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)且在室温下搅拌该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠洗涤, 用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯)得到保护的异羟肟酸酯, 其为黄色油(242mg,88%)。
MS(CI)MH+计算值C32H42N4O6S:611,实 测值611。
部分D:向部分C的保护的异羟肟酸酯(235mg,0.38mmol)在二 噁烷(5mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液 2小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标题 化合物,其为白色固体(114mg,53%)。
MS(CI)MH+计算值C27H34N4O5S: 527,实测值527。
HRMS计算值C27H34N4O5S:527.2328,实测值 527.2339。
实施例244: 1-[4-[[4-[(羟基氨基)-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-磺酰基]苯基]-N-甲基-N-苯基-4-哌啶甲酰胺一水合物的制部分A:向实施例233部分A的N-Boc-异哌啶甲酸(500mg, 2.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入2-氯-4,6-二甲氧基- 1,3,5-三嗪(319mg,1.82mmol)。
将该溶液冷却至0℃并且加入4-甲 基吗啉(0.20mL,1.82mmol)。
2小时后,加入N-甲基苯胺(0.20mL, 1.82mmol)且在室温下搅拌该溶液20小时。
将该溶液在真空下浓缩。
残余物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗 涤且用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到酰胺,其为粉色固体(445mg, 77%)。
部分B:向部分A的酰胺(440g,1.38mmol)在1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)并且搅拌该溶液1小 时。
在真空下浓缩得到油,将其直接加到制备实施例VII部分A的化 合物(344mg,0.92mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入碳 酸铯(1.05g,3.22mmol),在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶液 在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠 干燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为黄色油(440mg,84%)。
部分C:向部分B的苯基胺(440mg,0.77mmol)在乙醇(7mL)和四 氢呋喃(7mL)中的溶液内加入存在于水(3mL)中的氢氧化钠(308mg, 7.7mmol),并且在60℃下加热该溶液20小时。
浓缩该溶液且残余物 用水稀释,用3N盐酸酸化至pH=1得到。
在真空下过滤得到所需的酸, 其为黄色固体并且无需另外纯化就可用于下面的步骤。
部分D:向部分C的酸(<0.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL) 中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(125mg,0.92mmol)、4-甲基 吗啉(0.43mL,3.85mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(135mg,1.16mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (207mg,1.08mmol)且在室温下搅拌该溶液24小时,将该溶液在乙 酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干 燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护的异羟肟酸酯其为黄 色油(150mg,30%)。
MS(CI)MH+计算值C33H46N4O7S:643,实测值 643。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(150mg,0.23mmol)在二 噁烷(2mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(3mL)且搅拌该溶液2 小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标题化 合物,其为黄色固体(75mg,55%)。
MS(CI)MH+计算值C28H38N4O6S:559, 实测值559。
HRMS计算值C28H38N4O6S:559.2590,实测值559.2613。
实施例245: 1-乙酰基-N-羟基-4-[[4-[4-[(苯基氨基)羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备部分A:向制备实施例III部分B的N-Boc-酰胺(6.9g,11.4mmol) 在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且 搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩得到油,将其直接加到制备实施例 II部分D的产物(3.15g,7.6mmol)在二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液 内。
加入碳酸铯(8.65g,26.6mmol),在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤, 用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为褐色固体(3.92g, 86%)。
部分B:向部分A的苯基胺(3.90g,6.51mmol)在甲醇(20mL)中 的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液3小时。
在 真空下浓缩,随后研制(乙醚)得到所需的胺盐酸盐,其为黄色固体 (3.25g,93%)。
部分C:向部分B的胺盐酸盐(500mg,0.93mmol)在二氯甲烷(5mL) 中溶液内加入三乙胺(0.40mL,2.79mmol),随后加入乙酰氯(0.07mL, 1.02mmol)。
搅拌该溶液3小时,用乙酸乙酯稀释,用1M盐酸、饱和 碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到乙酰 化的化合物,其为油(390mg,77%)。
MS(CI)MH+计算值C28H35N3O6S: 542,实测值542。
部分D:向部分C的乙酰化化合物(390mg,0.72mmol)在乙醇(5mL) 和四氢呋喃(5mL)中的溶液内加入存在于水(1mL)中的氢氧化钠 (58mg,1.44mmol),在60℃下加热该溶液3小时。
浓缩且残余物用 水稀释并用3N盐酸酸化至pH=1。
该溶液用乙酸乙酯萃取且用水和饱 和氯化钠洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩得到所需的酸,其为白 色固体(137mg,37%)。
MS(CI)MH+计算值C26H31N3O6S:514,实测 值514。
部分E:向部分D的酸(137mg,0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)(10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(44mg, 0.32mmol)、4-甲基吗啉(0.10mL,1.08mmol)和O-四氢吡喃基羟胺 (47mg,0.41mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐(72mg,0.38mmol)且在室温下搅拌该溶液24 小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。
有机层用水和饱和氯化钠 洗涤,并用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护 的异羟肟酸酯,其为白色固体(140mg,85%)。
MS(CI)MH+计算值 C31H40N4O7S:613,实测值613。
部分F:向部分E的保护的异羟肟酸酯(130mg,0.21mmol)在二 噁烷(2mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(3mL)且搅拌该溶液2 小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标题化 合物,其为黄色固体(51mg,48%)。
MS(CI)MH+计算值C26H32N4O6S:528, 实测值528。
实施例246: 4-[[4-[4-[(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺一水合物的制备部分A:向制备实施例I部分B的N-Boc-异哌啶甲酸(750mg, 3.27mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液内加入2-氯-4,6-二甲氧基- 1,3-5-三嗪(564mg,3.21mmol)。
将该溶液冷却至0℃并且加入4-甲 基吗啉(0.35mL,3.21mmol)。
2小时之后,加入二氢吲哚(0.36mL, 3.21mmol)且在室温下搅拌该溶液22小时。
在真空下浓缩该溶液,残 余物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗 涤,用硫酸钠干燥,在真空下浓缩得到酰胺,其为粉色固体(940mg, 89%)。
部分B:向部分A的酰胺(935g,2.83mmol)在1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)并且搅拌该溶液1小 时。
在真空下浓缩得到油,将其直接加到制备实施例VII部分A的化 合物(705mg,1.89mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入碳 酸铯(2.15g,6.61mmol)且在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶液 在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并用硫酸钠 干燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为橙色油(893mg,81%)。
MS(CI) MH+计算值C31H41N3O6S:584,实测值584。
部分C:向部分B的苯基胺(885g,1.52mmol)在乙醇(10mL)和四 氢呋喃(10mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠(607mg, 15.2mmol)溶液并在60℃下加热20小时。
浓缩该溶液且残余物用水 稀释,用3N盐酸酸化至pH=1得到固体。
在真空下过滤得到所需的酸, 其为米色固体(475g,53%)。
MS(CI)MH+计算值C29H37N3O6S:556,实 测值556。
部分D:向部分C的酸(465g,0.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(128mg,0.95mmol)、 4-甲基吗啉(0.43mL,3.95mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(139mg, 1.18mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化 二亚胺盐酸盐(212mg,1.10mmol)且在室温下搅拌该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤, 用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护的异羟肟 酸酯,其为黄色油(305mg,60%)。
MS(CI)MH+计算值C34H46N4O7S:655, 实测值655。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(300mg,0.46mmol)在二 噁烷(5mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(5mL)且搅拌该溶液2 小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标题化 合物,其为白色固体(260mg,94%)。
MS(CI)MH+计算值C29H34N4O6S: 571,实测值571。
实施例247: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[(苯基甲基)氨基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向制备实施例I部分B的N-Boc-异哌啶甲酸(750mg, 3.27mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内加入1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(640mg,3.34mmol)、1-羟基苯并三唑 水合物(463mg,3.43mmol)和二异丙基乙基胺(1.25mL,7.19mmol)。
30分钟之后,加入苄基胺(0.41mL,3.76mmol)且在室温下搅拌该溶 液22小时。
将该溶液在真空下浓缩,残余物用乙酸乙酯稀释并用1M 盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓 缩得到所需的酰胺,其为油(320mg,31%)。
部分B:向部分A的酰胺(320g,1.0mmol)在1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩得到油,将其直接加到制备实施例I I部分D的产物 (288mg,0.77mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入碳酸铯 (878g,2.7mmol),在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶液在乙酸 乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并且用硫酸钠干 燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为橙色油(367mg,83%)。
MS(CI) MH+计算值C30H41N3O6S:572,实测值572。
部分C:向部分B的苯基胺(367g,0.64mmol)在乙醇(5mL)和四 氢呋喃(5mL)中的溶液内加入存在于水(2mL)中的氢氧化钠(257mg, 6.4mmol),在60℃下加热该溶液20小时。
浓缩该溶液且残余物用水 稀释,用3N盐酸酸化至pH=1得到固体。
在真空下过滤得到所需的酸, 其为米色固体(415g,定量收率).MS(CI)MH+计算值C28H37N3O6S:544, 实测值544。
部分D:向部分C的酸(415g,<0.64mmol)在N,N-二甲基甲酰 胺(10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(104mg, 0.77mmol)、4-甲基吗啉(0.35mL,3.20mmol)和O-四氢吡喃基羟胺 (112mg,0.96mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐(172mg,0.90mmol)且在室温下搅拌该溶液18 小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠 洗涤,用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护的 异羟肟酸酯,其为黄色油(9mg,2%)。
MS(CI)MH+计算值C33H46N4O7S: 643,实测值643。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(9mg,0.014mmol)在二噁 烷(1mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(1mL)且搅拌该溶液2 小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标题化 合物,其为白色固体(2.5mg,30%)。
MS(CI)MH+计算值C28H34N4O6S: 559,实测值559。
实施例248: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]-1-哌啶基]-苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向制备实施例I部分B的N-Boc-异哌啶甲酸(750mg, 3.27mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液内加入2-氯-4,6-二甲氧基- 1,3,5-三嗪(564mg,3.21mmol)。
将该溶液冷却至0℃并且加入4-甲 基吗啉(0.35mL,3.21mmol)。
2小时后,加入4-(三氟甲氧基)苯胺 (0.43mL,3.21mmol)且在室温下搅拌该溶液22小时。
将该溶液在真 空下浓缩,残余物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱 和氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺,其为 粉色固体(1.16g,93%)。
部分B:向部分A的酰胺(1.16g,2.99mmol)在1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩得到油,将其直接加到制备实施例VII部分A的产物 (743mg,1.99mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)的溶液内。
加入碳酸铯 (2.26g,6.90mmol)并且在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶液在 乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并用硫酸钠干 燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为橙色油(1.38g,定量收率)。
MS(CI) MH+计算值C30H38N3O7SF3:642,实测值642。
部分C:向部分B的苯基胺(1.38g,2.00mmol)在乙醇(10mL)和 四氢呋喃(10mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠 (800mg,20mmol),并且在60℃下加热该溶液20小时。
浓缩该溶液 且残余物用水稀释,用3N盐酸酸化至pH=1得到固体。
在真空下过滤 得到所需的酸,其为米色固体(536g,41%)。
MS(CI)MH+计算值 C28H34N3O7SF3:614,实测值614。
部分D:向部分C的酸(536g,0.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(134mg,0.99mmol)、 4-甲基吗啉(0.46mL,4.15mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(145mg, 1.24mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化 二亚胺盐酸盐(223mg,1.16mmol)且在室温下搅拌该溶液18小时。
将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤, 用硫酸钠干燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护的异羟肟 酸酯,其为黄色油(287mg,48%)。
MS(CI)MH+计算值C33H43N4O8SF3:713, 实测值713。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(280mg,0.39mmol)在二 噁烷(10mL)中溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液2 小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标题化 合物,其为白色固体(228mg,88%)。
MS(CI)MH+计算值C28H35N4O7SF3: 629,实测值629。
实施例249: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-[[[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]-1-哌啶基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向制备实施例I部分B的N-Boc-异哌啶甲酸(750mg, 3.27mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液内加入2-氯-4,6-二甲氧基- 1,3,5-三嗪(564mg,3.21mmol)。
将溶液冷却至0℃并且加入4-甲基 吗啉(0.35mL,3.21mmol)。
2小时之后,加入3-(三氟甲氧基)苯胺 (0.43mL,3.21mmol)且在室温下搅拌该溶液22小时。
在真空下浓缩 该溶液,残余物用乙酸乙酯稀释且用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和 氯化钠洗涤,用硫酸钠干燥。
在真空下浓缩得到所需的酰胺,其为粉 色固体(1.20g,97%)。
部分B:向部分A的酰胺(1.20g,3.10mmol)在1,4-二噁烷(10mL) 中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(10mL)且搅拌该溶液1小时。
在真空下浓缩得到油,将其直接加到制备实施例VII,部分A的产物 (770mg,2.06mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液内。
加入碳酸铯 (2.34g,7.21mmol)并且在100℃下加热该溶液18小时。
将该溶液在 乙酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤并用硫酸钠干 燥。
在真空下浓缩得到苯基胺,其为橙色油(1.72g,定量收率)。
MS(CI) MH+计算值C30H38N3O7SF3:642,实测值642。
部分C:向部分B的苯基胺(1.72g,<2.06mmol)在乙醇(10mL) 和四氢呋喃(10mL)中的溶液内加入存在于水(5mL)中的氢氧化钠 (824mg,20.6mmol),并且在60℃下加热该溶液18小时。
浓缩该溶 液,残余物用水稀释并用3N盐酸酸化至pH=1。
在真空下浓缩得到所 需的酸,其为粗品棕色油,其无需另外纯化就用于下面的步骤。
部分D:向部分C的酸(<2.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL) 中的溶液内加入1-羟基苯并三唑水合物(334mg,2.47mmol)、4-甲基 吗啉(1.13mL,10.3mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(361mg,3.09mmol)。
1小时后,加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (553mg,2.88mmol)且在室温下搅拌该溶液18小时。
将该溶液在乙 酸乙酯和水之间分配,有机层用水和饱和氯化钠洗涤,用硫酸钠干 燥。
色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/甲醇)得到保护的异羟肟酸酯,其为黄 色油(64mg,2步收率4%)。
MS(CI)MH+计算值C33H43N4O8SF3:713,实 测值713。
部分E:向部分D的保护的异羟肟酸酯(63mg,0.089mmol)在二 噁烷(5mL)中的溶液内加入4M盐酸的二噁烷溶液(5mL)且搅拌该溶液2 小时。
所得的固体通过在真空下过滤收集,用乙醚洗涤,得到标题化 合物,其为白色固体(48mg,81%)。
MS(CI)MH+计算值C28H35N4O7SF3629,实测值629。
实施例250: 1-(2-乙氧基乙基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向制备实施例II部分D的产物(1.0g,2.4mmol)在二氯 甲烷(10mL)中的溶液内加入三氟乙酸(10mL)并且在室温下搅拌该溶 液1小时。
在真空下浓缩得到所需的胺的三氟乙酸盐,其为淡黄色凝 胶。
向该胺的三氟乙酸盐和碳酸钾(0.99g,7.2mmol)在N,N-二甲基 甲酰胺(5mL)中的溶液内加入2-溴乙基乙醚(0.33mL,2.87mmol),室 温下搅拌该溶液36小时。
随后在高真空下蒸发N,N-二甲基甲酰胺, 并且残余物用乙酸乙酯稀释。
有机层用水洗涤,用硫酸镁干燥,在真 空下浓缩得到乙氧基乙基胺,其为淡黄色凝胶(0.68g,65.4%)。
部分B:室温下,向部分A的乙氧基乙基胺(0.68g,1.56mmol) 和粉状碳酸钾(0.43g,3.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液 内加入4-(三氟甲氧基)苯酚(0.4mL,3.08mmol),在90℃下加热该 溶液25小时。
在高真空下浓缩该溶液且将该残余物溶于乙酸乙酯。
有机层用1N氢氧化钠、水洗涤,用硫酸镁干燥。
用硅胶色谱纯化, 用乙酸乙酯/己烷洗脱,得到预期的三氟甲氧基苯氧基苯基砜,其为 淡黄色凝胶(1.0g,定量)。
部分C:室温下,向部分B的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(1.0g, 1.72mmol)在乙醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液内加入存在于水 (4mL)中的氢氧化钠(0.688g,17.2mmol)。
随后在60℃下加热该溶液 18小时。
在真空下浓缩该溶液并用水稀释。
水层用乙醚萃取且酸化 至pH=2。
在真空下过滤白色沉淀,得到所需的酸,其为白色固体 (0.94g,定量收率)。
部分D:向部分C的酸(0.94g,1.86mmol)、N-甲基吗啉(0.61mL, 5.55mmol)、1-羟基苯并三唑(0.76g,5.59mmol)和O-四氢吡喃基羟 胺(0.33g,2.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液内加入 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.06g, 5.59mmol)并在室温下搅拌该溶液24小时。
在高真空下浓缩该溶液且 将该残余物溶于乙酸乙酯,有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤, 用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩,用硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷 洗脱,得到四氢吡喃基酰胺,其为白色泡沫(0.74g,66.1%)。
部分E:向4N盐酸(3mL,12mmol)在二噁烷中的溶液内加入部分 D的四氢吡喃基酰胺(0.74g,1.2mmol)在甲醇(0.4mL)和二噁烷 (1.2mL)中的溶液,并且在室温下搅拌3小时。
过滤沉淀,得到标题 化合物,其为白色固体(0.217g,32.9%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3.HCl.0.5H2O:C,46.85;H,4.83;N,4.97;S,5.69.实测值:C, 46.73;H,4.57;N,4.82;S,5.77。
实施例251: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一甲烷磺酸盐部分A:向制备实施例VII部分D的产物(0.3g,0.5mmol)的乙 醇溶液内加入甲磺酸(0.042mL,0.65mmol)。
室温下搅拌2小时之 后,将该溶液冷却至0℃,过滤该沉淀得到标题化合物,其为白色结 晶固体(0.105g,35%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·CH4O3S·H2O:C, 43.67;H,4.94;N,4.43.实测值:C,43.96;H,4.62;N,4.47。
实施例252: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备部分A:将制备实施例VII的标题化合物(15g,27mmol)在乙酸 乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。
水层用乙酸乙酯萃取,合并的有 机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下 浓缩并且由热甲苯重结晶,得到标题化合物,其为白色结晶(13.14g, 93.9%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3:C,50.96;H,4.86;N,5.40;S, 6.18。
实测值:C,51.33;H,5.11;N,5.29;S,6.50。
实施例253: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一(4-甲基苯磺酸盐)的制备部分A:向制备实施例VII(8g,13.32mmol)的乙醇溶液内加入 对甲苯磺酸(2.9g,15.24mmol)并在室温下搅拌该溶液6小时。
蒸发 溶剂且由热乙醇重结晶,得到标题化合物,其为白色结晶(6.58g, 71.8%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·C7H8SO3:C,50.43;H,4.82;N, 4.06;S,9.28.实测值:C,50.36;H,4.95;N,4.00;S,9.47。
实施例254: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺硫酸盐(2∶1)的制备部分A:向制备实施例VII(0.35g,0.58mmol)在乙醇(1.5mL)中 的溶液内加入硫酸(17?L,0.32mmol)并在室温下搅拌该溶液6小 时。
蒸发溶剂且由热乙腈重结晶,得到标题化合物,其为白色粉末 (180mg,54.6%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·0.7H2SO4:C,45.00;H, 4.53;N,4.77;S,9.28.实测值:C,44.77;H,4.97;N,4.41; S,9.19。
实施例255: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺磷酸盐(1∶1)的制备部分A:向实施例252(0.5g,0.9mmol)的乙酸乙酯溶液(4mL)内 加入浓磷酸(85%,0.1248g,1.08mmol)并且在室温下搅拌该溶液2 小时。
蒸发溶剂且由热乙醇重结晶,得到标题化合物,其为白色粉末 (0.4917g,82.7%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·H3PO4·H2O:C,41.64; H,4.77;N,4.42。
实测值:C,41.14;H,4.64;N,4.25。
实施例256: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶-甲酰胺一乙酸盐的制备部分A:向实施例252(0.5g,0.9mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶 液内加入浓乙酸(63.7mg,1.08mmol)并且在室温下搅拌该溶液2小 时。
蒸发溶剂且由热乙酸乙酯重结晶,得到标题化合物,其为白色结 晶固体(0.4635g,83.0%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·0.7C2H4O2:C, 50.14;H,5.00;N,5.00;S,5.72。
实测值:C,50.47;H,5.09; N,5.00;S,6.13。
实施例257: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺(2-羟基-1,2,3-丙烷三甲酸盐)(3∶1)的制备部分A:向实施例252(0.3g,0.578mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的 溶液内加入柠檬酸(41mg,0.21mmol)并在室温下搅拌该溶液2小 时。
蒸发溶剂且由热乙醇重结晶得到标题化合物,其为白色结晶固体 (0.181g,53.7%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·(1/3)C6H9O7·0.9H2O:C, 48.34;H,4.99;N,4.70;S,5.38。
实测值:C,48.42;H,4.99; N,4.70;S,5.38。
实施例258: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一苯磺酸盐的制备部分A:向制备实施例VII部分D(0.4g,0.66mmol)在乙醇 (2.5mL)中的溶液内加入苯磺酸(0.11g,0.69mmol)并在室温下搅拌 该溶液3小时。
蒸发溶剂且由热乙醇在-20℃下重结晶,得到标题化 合物,其为白色结晶(0.28g,64.3%)。
分析计算值 C22H25N2O7SF3·C6H6SO3·0.2H2O:C,49.44;H,4.65;N,4.12;S,9.43。
实测值:C,49.18;H,4.67;N,4.08;S,9.75。
实施例259: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺((2R,3R)-2,3-二羟基-丁二酸盐)(2∶1)的制备部分A:向实施例252(0.3g,0.578mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的 溶液内加入酒石酸(48mg,0.3mmol)并且在室温下搅拌该溶液2小 时。
蒸发溶剂且由热乙醇在0℃下重结晶,得到标题化合物,其为白 色固体(0.2g,58.3%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·0.5C4H6O6·1.25H2O: C,46.79;H,4.99;N,4.55;S,5.20.实测值:C,47.17;H,5.20; N,4.07;S,5.03 实施例260: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶-甲酰胺磷酸盐(3∶1)的制备部分A:向实施例252(0.5g,0.9mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶 液内加入磷酸(37mg,0.32mmol)并且在室温下搅拌该溶液2小时。
蒸发溶剂且由热乙醇在0℃下重结晶,得到标题化合物,其为白色固 体(0.312g,59%)。
分析计算值C22H25N2O7SF3·0.33H3PO4·0.5H2O:C, 47.18;H,4.86;N,5.00.实测值:C,47.15;H,4.73;N,4.90。
实施例261: N-羟基-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备部分A:将实施例230部分B所得的芳基醚(3.12g,5.2mmol) 溶于绝对甲醇(50mL)中。
在1分钟以上加入乙酰氯(2.1mL, 30mmol)。
搅拌该反应4小时,浓缩,与氯仿/乙腈共沸,并且在真空 下干燥,得到预期的羟乙基化合物,其为白色固体(2.75g,96%)。
预 期的羟乙基产物通过NMR光谱表征。
部分B:向部分A的羟乙基化合物(1g,1.9mmol)的二氯甲烷溶 液中加入亚硫酰氯(3.8mmol)并且在室温下搅拌该反应溶液12小 时。
在真空下浓缩得到所需的氯化物,其为淡黄色凝胶。
向该氯化物 和碳酸钾(0.54g,3.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液内加 入咪唑(0.4g,5.7mmol)并且在室温下搅拌该溶液12小时。
随后在 高真空下蒸发N,N-二甲基甲酰胺,残余物用乙酸乙酯稀释。
有机层 用水洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩且用硅胶色谱纯化,用乙酸 乙酯/己烷洗脱,得到所需的咪唑乙酯,其为淡黄色凝胶(0.82g, 75.2%)。
部分C:室温下,向部分B的咪唑乙酯(0.82g,1.44mmol)在乙 醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液内加入存在于水(6mL)中的氢氧 化钠(0.57g,14.4mmol)。
随后在60℃下加热该溶液18小时。
在真 空下浓缩该溶液并将残余物溶于乙腈。
用浓盐酸酸化残余物至pH=1 并且在真空下浓缩,得到所需的羧酸产物。
向该羧酸、N-甲基吗啉 (0.62mL,5.7mmol)、1-羟基苯并三唑(0.59g,4.3mmol)和O-四氢 吡喃基羟基胺(0.34g,2.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶 液内加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (0.83g,5.7mmol)并在室温下搅拌该溶液24小时。
在高真空下浓缩 该溶液且将该残余物溶于乙酸乙酯。
有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、 水洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩,用硅胶色谱纯化用乙酸乙酯 /己烷洗脱,得到所需的四氢吡喃基酰胺,其为白色泡沫(0.27g, 29.7%)。
部分D:向4N盐酸的二噁烷溶液(2mL,8mmol))中加入部分C的 四氢吡喃基酰胺(0.27g,0.45mmol)在甲醇(1mL)和1,4-二噁烷(3mL) 中的溶液并且在室温下搅拌3小时。
蒸发溶剂且用乙醚研制,得到标 题化合物,其为白色固体(0.179g,67%)。
分析计算值 C24H25N4O6SF3·2HCl·1.25H2O:C,44.35;H,4.57;N,8.62.实测 值:C,44.57;H,4.36;N,7.95。
实施例262: N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺三盐酸盐的制备部分A:室温下,向制备实施例II部分D的产物(1.5g,3.6mmol) 和粉状碳酸钾(0.99g,7.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶 液内加入4-(1,2,4-三唑-1-基)苯酚(0.87g,5.4mmol)且在90℃下 加热该溶液32小时。
在高真空下浓缩该溶液并将该残余物溶于乙酸 乙酯。
有机层用1N氢氧化钠、水洗涤,用硫酸镁干燥。
用硅胶色谱 纯化,用乙酸乙酯/己烷洗脱,得到N-Boc二芳基醚,其为淡黄色凝 胶(0.907g,44.5%)。
部分B:向部分A的N-Boc二芳基醚(0.907g,1.6mmol)在二氯 甲烷(3mL)中的溶液内加入三氟乙酸(3mL)并在室温下搅拌该溶液1 小时。
在真空下浓缩得到所需的胺的三氟乙酸盐,其为淡黄色凝胶。
向该胺的三氟乙酸盐和碳酸钾(0.44g,3.2mmol)在N,N-二甲基甲酰 胺(5mL)中的溶液内加入2-溴乙基甲基醚(0.36mL,3.8mmol)并且在 室温下搅拌该溶液36小时。
在高真空下蒸发N,N-二甲基甲酰胺,残 余物用乙酸乙酯稀释。
有机层用水洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下浓 缩得到所需的甲氧基乙基胺,其为淡黄色凝胶(0.82g,91%)。
部分C:室温下,向部分B的甲氧基乙基胺(0.80g,1.4mmol)在 乙醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液内加入存在于水(mL)中的氢氧 化钠(0.56g,14mmol)。
随后在60℃下加热该溶液18小时。
在真空 下浓缩该溶液,将残余物溶于乙腈。
用浓盐酸酸化该残余物直至pH= 1,在真空下浓缩,得到羧酸产物。
向该羧酸、N-甲基吗啉(0.92mL, 8.4mmol)、1-羟基苯并三唑(0.57g,4.3mmol)和O-四氢吡喃基羟胺 (0.34g,2.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液内加入1- [3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.80g,4.2mmol) 并在室温下搅拌该溶液24小时。
在高真空下浓缩该溶液且将该残余 物溶于乙酸乙酯。
有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤,用硫酸 镁干燥。
在真空下浓缩,用硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷洗脱, 得到所需的四氢吡喃基酰胺,其为白色泡沫(0.39g,47.6%)。
部分D:向4N盐酸的二噁烷溶液(1.6mL,6.4mmol))中加入部分 C的四氢吡喃基酰胺(0.39g,0.66mmol)在甲醇(2mL)和二噁烷(6mL) 中的溶液并且在室温下搅拌3小时。
蒸发溶剂且用乙醚研制,得到标 题化合物,其为白色固体(0.34g,83%)。
ESI MS计算值C23H27N5O6S: 501,实测值501。
实施例263: 1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐的制备部分A:向实施例253的产物(1.0g,1.4mmol)的甲醇溶液和20% 钯/炭(1.5g)中加入甲酸铵(2.4g,38mmol)并且加热该反应溶液回 流72小时。
将该反应溶液经Celite过滤并且在真空下浓缩滤液。
将 残余物溶于在乙酸乙酯并且用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤,用硫酸 镁干燥。
在真空下浓缩,在C-18反相柱上色谱纯化,用含盐酸的乙 腈/水洗脱,得到标题化合物,其为白色粉末(181mg,23.2%)。
分析 计算值C22H25N2O6SF3·HCl:C,49.03;H,4.86;N,5.20。
实测值: C,48.80;H,4.93;N,5.29。
实施例264: N-羟基-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备部分A:室温下向制备实施例II部分D的产物(15g,36mmol)和 粉状碳酸钾(10g,72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)的溶液内加 入4-(三氟甲氧基)苯酚(19.3mL,72mmol)并且在90℃下加热该溶液 25小时。
在高真空下浓缩该溶液且将残余物溶于乙酸乙酯。
有机层 用1N氢氧化钠、水洗涤,用硫酸镁干燥。
用硅胶色谱纯化,用乙酸 乙酯/己烷洗脱,得到所需的三氟甲氧基苯氧基苯基砜,其为淡黄色 凝胶(20g,定量)。
部分B:向部分A的三氟甲氧基苯氧基苯基砜(1.0g,1.75mmol) 在二氯甲烷(1mL)的溶液内加入三氟乙酸(1mL)并在室温下搅拌该溶 液1小时。
在真空下浓缩得到所需的胺的三氟乙酸盐,其为淡黄色凝 胶。
向该胺的三氟乙酸盐和碳酸钾(0.48g,3.5mmol)在N,N-二甲基 甲酰胺(10mL)中的溶液内加入吗啉代丙基氯(0.68g,3.5mmol)并且 在40℃下搅拌该溶液36小时。
在高真空下蒸发N,N-二甲基甲酰胺, 残余物用乙酸乙酯稀释。
有机层用水洗涤,用硫酸镁干燥。
在真空下 浓缩得到所需的吗啉代丙基胺,其为淡黄色凝胶(1g,定量收率)。
部分C:室温下,向部分B的吗啉代丙基胺(1g,1.6mmol)在乙 醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液内加入存在于水(6mL)中的氢氧 化钠(0.67g,16mmol)。
随后在60℃下加热该溶液18小时。
在真空 下浓缩该溶液并把残余物溶于乙腈。
用浓盐酸酸化该残余物至pH= 1,在真空下浓缩得到所需的羧酸产物。
向该羧酸、N-甲基吗啉(0.18mL, 4.8mmol)、1-羟基苯并三唑(0.45g,3.2mmol)和O-四氢吡喃基羟胺 (0.3g,2.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液内加入1- [3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.64g, 3.2mmol),在室温下搅拌该溶液24小时。
在高真空下浓缩该溶液且 将该残余物溶于乙酸乙酯。
有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤, 用硫酸镁干燥。
在真空下浓缩,用硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷 洗脱,得到四氢吡喃基酰胺,其为白色泡沫(0.56g,50%)。
部分D:将4N氯化氢的二噁烷溶液(2mL,8mmol))内加入部分C 的四氢吡喃基酰胺(0.56g,0.83mmol)在甲醇(3mL)和二噁烷(8mL)中 的溶液,并且在室温下搅拌3小时。
蒸发溶剂且用乙醚研制,得到标 题化合物,其为白色固体(0.476g,86.5%)。
分析计算值 C26H32N3O7SF3·2HCl:C,47.28;H,5.19;N,6.36;S,4.85。
实测 值:C,46.86;H,5.35;N,6.29;S,5.09。
实施例265: N-羟基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐的制备部分A:室温下,向制备实施例VIII部分F所得的盐酸盐 (0.988g,21.6mmol)和2-咪唑甲醛(315mg,3.28mmol)在甲醇(5mL) 中的混悬液内加入甲硼烷-吡啶复合物(0.41mL,3.28mmol)。
18小时 后,在氮气流下浓缩该反应。
随后加入饱和碳酸氢钠水溶液,该混合 物用乙酸乙酯(3X)萃取。
合并的有机萃取液用水和盐水洗涤,用硫酸 钠干燥。
浓缩得到残余物,该残余物用硅胶纯化,用氨饱和的甲醇/ 二氯甲烷(3/97)洗脱,得到所需的4(5)-咪唑衍生物(1.04g, 89.7%),其为黄色固体。
MS MH+计算值C25H26N3O5SF3 538,实测值 538。
部分B:向氢氧化钠(766mg,19.2mmol)在水中的溶液内加入部 分A的4(5)-咪唑衍生物(1.03g,1.92mL)在四氢呋喃(5mL)和乙醇中 的溶液,并且在室温下搅拌所得的溶液66小时。
在真空下浓缩该溶 液得到残余物,该残余物用2N盐酸水溶液(14.4mL,28.8mmol)处 理。
浓缩得到预期的羧酸,其为黄色泡沫,该羧酸无需纯化可以直接 使用。
部分C:向部分B的羧酸在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液内顺序 加入N-甲基吗啉(1.16g,11.5mmol)、N-羟基苯并三唑(311mg, 2.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (478mg,2.50mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(303mg,2.6mmol)。
室温下 16小时之后,在51℃下加热该反应2小时,随后在真空下浓缩。
加 入水,依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取该混合物。
合并的有机萃取液 用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。
浓缩得到残余物,该残余物用硅胶色谱 纯化,用氨饱和的甲醇/二氯甲烷(7/93)洗脱,得到预期的四氢吡喃 基保护的异羟肟酸酯(0.50g,43%),其为黄白色泡沫。
MS MH+计算 值C28H31F3N4O6S:609,实测值609。
部分D:向部分C的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(500mg, 0.82mmol)在甲醇(1mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液内加入4N氯化 氢/二噁烷(2.5mL)。
室温下搅拌1小时,将该溶液在真空下浓缩,用 乙醚研制,得到标题化合物,其为白色固体(490mg,定量收率)。
HRMS MH+计算值C23H23N4SO5F3:525。
实测值:525.MS MH+计算值 C23H23F3N4O5S:525,实测值525。
实施例266: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备向制备实施例IX的产物(2.08g,4.0mmol)在温水(200mL)中的 溶液内加入碳酸氢钠至pH=8且搅拌该溶液1小时。
通过过滤分离 所得的白色固体,用水洗涤并且在40℃下干燥48小时,得到标题化 合物,其为白色固体(1.82g,94%)。
分析计算值C22H23N2SF3O5:H2O, 52.50;H,5.01;N,5.57;S,6.38。
实测值:C,52.24;H,4.65; N,5.46;S,6.75。
实施例267: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一(4-甲基苯磺酸盐)的制备向实施例266的产物(550mg,1.10mmol)在乙醇(5mL)中的溶液 内加入对甲苯磺酸(240mg,1.26mmol),随后搅拌该反应3.5小时。
通过过滤分离所得的白色固体,用乙醇洗涤且在40℃下干燥48小 时,得到标题化合物,其为白色固体(633mg,86%)。
由甲醇/水重结 晶,得到标题化合物,其为分析纯的物质。
分析计算值C29H31N2S2F3O9: 51.78;H,4.64;N,4.16。
实测值:C,51.44;H,4.32;N,4.18。
实施例268: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一甲磺酸盐的制备向实施例266的产物(550mg,1.13mmol)在乙醇(5mL)中的溶液 内加入甲磺酸(82μL),随后搅拌该反应3.5小时。
在真空下浓缩,得 到标题化合物,其为固体(640mg,97%)。
由甲醇重结晶,得到分析 醇的标题化合物。
分析计算值C23H27N2S2F3O9:46.30;H,4.56;N, 4.70,S,10.75。
实测值C,46.10;H,4.71;N,4.65;S,10.99。
实施例269: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备向制备实施例X的产物(2.15g,4.0mmol)在温水(200mL)中的溶 液内加入碳酸氢钠至pH=8。
搅拌该溶液1小时。
通过过滤分离所 得的白色固体,用水洗涤且在40℃下干燥48小时,得到标题化合物, 其为白色固体(1.96g,98%)。
分析计算值C22H23N2SF3O5:2H2O:C, 51.26;H,5.24;N,5.44;S,6.21。
实测值:C,50.58;H,4.72; N,5.33;S,6.04。
实施例270: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-三氟甲基苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一(4-甲基苯磺酸盐)的制备向实施例269的产物(550mg,1.13mmol)在乙醇(5mL)中的溶液 内加入对甲苯磺酸(248mg,1.26mmol)且搅拌该溶液3.5小时。
通过 过滤分离所得的白色固体,用乙醇洗涤且在40℃下干燥48小时,得 到标题化合物,其为白色固体(705mg,95%)。
由甲醇重结晶,得到分 析纯的物质。
分析计算值C29H31N2S2F3O8:C,53.04;H,4.76;N,4.27; S,9.77。
实测值:C,52.94;H,4.46;N,4.30;S,9.99。
实施例271: 1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一甲磺酸盐的制备向实施例269的产物(550mg,1.13mmol)在乙醇(5mL)中的溶液 内加入甲磺酸(79μL)并且将该反应搅拌3.5小时。
在真空下浓缩得 到标题化合物,其为固体(569mg,87%)。
分析计算值C23H27N2S2F3O8:C, 47.58;H,4.69;N,4.82。
实测值:C,47.15;H,4.18;N,4.74。
实施例272: 1-乙酰基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺的制备部分A:向制备实施例II部分D的产物(33.2g,80.0mmol)在二 甲基甲酰胺(150mL)中的溶液内加入碳酸铯(65.2g,200mmol)和4- (三氟甲氧基)苯酚(21.4g,120mmol)。
在60℃下机械搅拌该溶液24 小时。
随后用水(1L)稀释并且用乙酸乙酯萃取。
有机层用水、饱和 氯化钠水溶液洗涤且用硫酸镁干燥,随后过滤且在真空下浓缩。
用硅 胶色谱纯化,用20%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到预期的二芳基硫化物, 其为白色固体(45.0g,定量收率)。
部分B:向部分A的二芳基硫化物(24g,42.8mmol)在乙醇(80mL) 和四氢呋喃(80mL)中的溶液内加入存在于水(100mL)中的 NaOH(14.8g,370mmol)溶液,并且在60℃下加热该溶液18小时。
将 该溶液在真空下浓缩,将含水残余物酸化至pH=5.0,用乙酸乙酯 萃取。
有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并且用硫酸镁干燥,随后 过滤和在真空下浓缩,得到所需的羧酸,其为白色泡沫(23.0g,定量 收率) 部分C:向冷却至0℃的部分B的羧酸(22.8g,43.0mmol)在乙 酸乙酯(400mL)中溶液内鼓入20分钟氯化氢气体。
在此温度下搅拌该 反应2.5小时。
此后在真空下浓缩该反应,得到预期的盐酸盐,其为 白色泡沫(21.0g,定量收率)。
部分D:向部分C的盐酸盐(17.0g,35.0mmol)在丙酮(125mL) 和水(125mL)中的溶液内加入三乙胺(24mL,175mmol)。
将反应冷却 至0℃并且加入乙酰氯(3.73mL,53.0mmol)。
随后在室温下搅拌该溶 液18小时。
在真空下浓缩,得到残余物,该残余物用盐酸水溶液酸 化至pH 1.0,随后用乙酸乙酯萃取。
有机层用水、饱和氯化钠水溶 液洗涤,用硫酸镁干燥,进而过滤和在真空下浓缩,得到预期的甲磺 酰胺,其为白色固体(17.0g,定量收率)。
部分E:向部分D的甲磺酰胺(14.4g,29.6mmol)在二甲基甲酰 胺(250mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑(4.8g,35.5mmol)、N- 甲基吗啉(12.3mL,88.8mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(5.2g, 44.4mmol),随后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-[3-乙基碳化二亚胺 盐酸盐(7.99g,41.4mmol)。
在室温下搅拌该溶液18小时,用水 (500mL)稀释且用乙酸乙酯萃取。
有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤, 用硫酸镁干燥,随后过滤和在真空下浓缩。
在C18反相柱上色谱纯 化,用乙腈/水洗脱,得到预期的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯,其 为白色固体(12.0g,71%)。
部分F:向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(12.0g, 20.5mmol)在二噁烷(250mL)和甲醇(50mL)中的溶液内加入4N氯化氢 /二噁烷(51mL)。
室温下搅拌该溶液3.5小时并且在真空下浓缩,用 乙醚研制并且过滤,得到标题化合物,其为白色固体(8.84g,85%)。
HRMS MH+计算值C21H21N2SO7F3:503502.1021。
实测值502.0979。
实施例273: N-羟基-1-(甲基磺酰基)-4-[[4-[4-磺酰基]-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-4-哌啶甲酰胺的制备部分A:向制备实施例II部分D的产物(33.2g,80.0mmol)在二 甲基甲酰胺(150mL)中的溶液内加入碳酸铯(65.2gm,200.0mmol)和 4-(三氟甲氧基)苯酚(21.4g,120mmol)。
在60℃下机械搅拌该溶液 24小时。
随后用水(1L)稀释该溶液并用乙酸乙酯萃取。
有机层用水、 饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥,随后过滤和在真空下浓缩。
用硅胶色谱纯化,用20%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到预期的二芳基硫 化物,其为白色固体(45.0gm,定量收率)。
部分B:向部分A的二芳基硫化物(21g,37.0mmol)在乙醇(80mL) 和四氢呋喃(80mL)中的溶液内加入存在于水(75mL)中的NaOH(14.8g, 370mmol)溶液,在60℃下加热所得溶液18小时。
在真空下浓缩,将 含水残余物酸化至pH=5.0,随后用乙酸乙酯萃取。
有机萃取液用 饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸镁干燥,随后过滤和在真空下浓缩, 得到预期的羧酸,其为白色泡沫(19.3g,97%) 部分C:向部分B的羧酸(19.3g,37.0mmol)在乙酸乙酯(400mL) 中的冷却至0℃的溶液内鼓入30分钟氯化氢气体。
在此温度下搅拌 该反应2.5小时。
将该反应在真空下浓缩,得到预期的盐酸盐,其为 白色泡沫(15.8g,93%)。
部分D:向部分C的盐酸盐(15.8g,33.0mmol)在丙酮(100mL) 和水(100mL)中的溶液内加入三乙胺(23mL,164mmol)。
将反应冷却 至0℃并且加入甲磺酰氯(5.1mL,66.0mmol)。
在室温下搅拌该溶液 18小时,在真空下浓缩并且用盐酸水溶液酸化至pH 1.0。
含水残余 物用乙酸乙酯萃取。
有机萃取液用水、饱和氯化钠洗涤并且用硫酸镁 干燥,随后过滤和在真空下浓缩,得到预期的羧酸甲磺酰胺,其为白 色固体(17.6gm,定量收率)。
部分E:向部分D的甲磺酰胺(18g,35.0mmol)在二甲基甲酰胺 (150mL)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑(5.66gm,42.0mmol)、N- 甲基吗啉(14.0mL,105.0mmol)和O-四氢吡喃基羟胺(6.1g, 52mmol),随后加入1-3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸 盐(9.4gm,49.0mmol)。
在室温下搅拌该溶液18小时。
用水(500mL) 稀释该溶液且用乙酸乙酯萃取。
有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗 涤,用硫酸镁干燥,随后过滤和在真空下浓缩。
在C18反相柱上色谱 纯化,用乙腈/水洗脱,得到预期的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯, 其为白色固体(8.17g,41%)。
部分F:向部分E的四氢吡喃基保护的异羟肟酸酯(8.17g, 13.0mmol)在二噁烷(100mL)和甲醇(100mL)中的溶液内加入4N氯化 氢/二噁烷(50mL)。
室温下搅拌3.5小时后,将该溶液在真空下浓缩, 用乙醚研制,得到标题化合物,其为白色固体(6.83g,92%)。
MS MH+计算值C20H21NS2O8F:539。
实测值539。
通过平行合成(基于树脂的合成、自动合成)方法利用例如酰化和 亲核置换反应制备下列化合物。
实施例274: 实施例275: 实施例276: 实施例:277-315 实施例316-332 实施例333-347 实施例348-942: 下列化合物是以类似于前述实施例中所用的方法制备的。
在下表 中,表上方标示共有结构,带有表中所例举的取代基以及有效的质谱 数据。
实施例943: 体外金属蛋白酶的抑制通过体外试验测定了以上述实施例中所述的方法制备的化合物 的活性。
根据Knight等在FEBS Lett. 296(3):263(1992)中所述的 方法。
简单地说,室温下将乙酸4-氨基苯基汞(APMA)或胰蛋白酶活 化的MMP类与不同浓度的抑制剂化合物一起温育5分钟。
更加具体地说,在受让人的实验室中按照常规试验方法制备重组 人MMP-13、MMP-1、MMP-2和MMP-9酶。
得自全长度cDNA克隆的MMP-13 用杆状病毒表达为前酶原,如V.A.Luckow,在Insect Cell Expression Technology,pages 183-218, 蛋白工程:原理和实践(Protein Engineering:Principles and Practice),(J.L.Cleland 等编辑,Wiley-Liss,Inc.)(1996)中所讨论的。
有关杆状病毒表达 体系的使用还可以详细参见Luckow等,J.Virol., 67:4566- 4579(1993);O’Reilly等, Baculovirus Expression Vectors:ALaboratory Manual,W.H.Freeman and Company,New York,(1992); 和King等, The Baculovirus Expression System:A LaboratoryGuide,Chapman & Hall,London(1992)。
表达的酶首先用肝素琼脂 糖柱纯化,并且随后用螯合氯化锌柱中纯化。
所述的前酶原用APMA 活化以便试验中使用。
在转染HT-1080细胞中表达的MMP-1由Washington University, St.Louis,MO的Dr.Harold Welgus提供。
该酶也用APMA活化并 且随后用异羟肟酸柱纯化。
Dr.Welgus还提供了表达MMP-9的转染 HT-1080细胞。
表达MMP-2的转染细胞是由Washington University 的Dr.Gregory Goldberg提供的。
使用MMP-2在0.02%2-巯基乙 醇存在下进行的研究在下表中用星号标记表示。
对MMP-7的研究是在 pH 7.5下、在0.02%2-巯基乙醇的存在下、采用与其他酶类似的条 件进行的。
所述的酶得自hMMP-7表达大肠杆菌克隆,其是Washington University,St.Louis,MO的Dr.Steven Shapiro捐赠的。
有关 这些酶的制备和使用的其他特点可以参见描述这些酶的科学文献。
例 如参见, Enzyme Nomenclature,Academic Press,San Diego, Ca(1992)以及其中的引文;和Frije等的 J.Biol.Chem.,26(24):16766-16773(1994)。
酶的底物是具有下面序列的含甲氧基香豆素多 肽: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2,其中MCA是甲氧基香豆素和 Dpa是3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基丙氨酸。
该底物是 购自Baychem的产品M-1895。
试验所用的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05%聚乙二醇(23)月桂基醚,pH值为7.5。
试验在室温下进行, 并且使用终浓度为1%的二甲基亚砜(DMSO)来溶解抑制剂化合物。
用显微荧光白色平板(Microfluor White Plates)(Dynatech)将 被测抑制剂化合物在DMSO/缓冲液中的溶液与作为对照物的等量的 不含有抑制剂DMSO/缓冲液进行比较。
抑制剂或对照溶液在平板中保 持10分钟并且加入终浓度为4μM的底物。
在无抑制剂活性时,荧光肽在gly-leu肽键处断裂,由2,4-二 硝基苯基猝灭剂分离出高荧光肽,致使荧光强度增大(在328nm激发 /在415nm发射)。
用Perkin Elmer L550平板读出器由荧光强度的 降低测定出抑制作用,而所述荧光强度是抑制剂浓度的函数。
由那些 数值计算IC50值。
结果列于下面的抑制作用表A中,其中适当地反映 出有关IC50的三个重要数据。
                       抑制作用表A(nM)   实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
 IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    1
    22.7
    8.5
    >10,000
    2
    5,500
    6,000
    >10,000
    8
    15.6
    2,900
    >10,000
    9

    15.6

    2,900

    >10,000

    10
    18.1
    >10,000
    >10,000
    11
    18.0
    4,500
    >10,000
    12
    50.0
    2,500
    >10,000
    13
    12.2
    5,600
    >10,000
    14

    40.0

    6,000

    >10,000

    15
    37.0
    2,700
    >10,000
    16
    6.70
    1,400
    >10,000
    17
    31.6
    3,500
    >10,000
    18
    45.0
    >10,000
    >10,000
    19
    28.0
    5,500
    >10,000
    20
    42.5
    4,800
    >10,000
    21
    70.0
    7,000
    >10,000
    22
    >10,000
    >10,000
    >10,000
    23
    90.0
    10,000
    >10,000
    24
    23.5
    4,500
    >10,000
    25
    6.00
    1,600
    >10,000
    26
    10.7
    3,600
    >10,000
    27
    6.40
    1,600
    >10,000
    28
    6.70
    700
    >10,000
    29
    4.00
    445
    >10,000
    32
    10.0
    800
    >10,000
    33
    20.0
    4,500
    >10,000
    34
    18.1
    >10,000
    >10,000
    35
    30.0
    9,000
    >10,000
    36
    15.8
    2,100
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    37
    30.0
    1,750
    >10,000
    38
    67.4
    6,000
    67.4
    39
    19.3
    3,700
    >10,000
    40
    26.8
    900
    >10,000
    41
    70.0
    5,400
    >10,000
    42
    82.5
    >10,000
    >10,000
    43
    17.9
    5,000
    >10,000
    44
    19.0
    1,050
    >10,000
    45
    360
    5,000
    >10,000
    46
    80.0
    5,700
    >10,000
    47
    11.4
    6,000
    >10,000
    48
    27.0
    3,200
    >10,000
    49

    20.0

    6,500

    >10,000

    51
    370
    7,000
    >10,000
    52
    90.0
    1,900
    >10,000
    53
    28.9
    1,400
    >10,000
    54
    40.0
    5,700
    >10,000
    55
    10.0
    >10,000
    >10,000
    56
    55.0
    3,500
    >10,000
    57
    80.0
    2,700
    >10,000
    58
    22.0
    4,000
    >10,000
    59
    4.00
    530
    >10,000
    60
    13.9
    3,700
    >10,000
    61

    7.00

    1,500

    >10,000

    62
    14.0
    690
    >10,000
    63
    20.0
    2,900
    >10,000
    64
    19.3
    770
    >10,000
    65
    5.00
    195
    >10,000
    66
    8.00
    240
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    68
    13.0
    1,800
    >10,000
    69
    18.1
    3,500
    >10,000
    70
    10.6
    700
    >10,000
    71

    7.70

    270

    >10,000

    72
    13.0
    800
    >10,000
    73
    15.4
    2,000
    >10,000
    74
    9.00
    80.0
    >10,000
    75
    11.5
    500
    >10,000
    76
    9.00
    250
    >10,000
    77
    75.0
    3,400
    >10,000
    78
    11.7
    730
    >10,000
    79
    20.0
    2,000
    >10,000
    80
    4.10
    562
    >10,000
    81
    60.0
    158
    >10,000
    82
    6.70
    490
    >10,000
    83
    2.70
    21.1
    3,100
    84
    28.6
    1,400
    >10,000
    85
    130
    370
    >10,000
    86
    0.6
    12.1
    >10,000
    87
    4.00
    15.5
    >10,000
    88
    9.00
    40.0
    >10,000
    91
    0.3
    <0.1
    >10,000
    92

    0.8

    0.1

    >10,000

    95
    0.3
    <0.1
    3,600
    96
    0.4
    0.1
    7,300
    97
    0.6
    <0.1
    >10,000
    98
    1.70
    0.2
    >10,000
    99
    1.00
    <0.1
    >10,000
    100
    0.5
    <0.1
    6,000
  实施例
  编号
  MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
 IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    101
    1.10
    0.8
    >10,000
    102
    0.6
    0.2
    >10,000
    103
    1.80
    0.3
    >10,000
    104
    0.25
    0.2
    10,000
    105
    1.10
    0.3
    10,000
    106
    0.2
    0.15
    >10,000
    106
    0.1
    <0.1
    8,200
    108
    0.2
    <0.1
    5,000
    109
    0.3
    <0.1
    >10,000
    110
    0.6
    0.2
    >10,000
    111
    0.8
    0.15
    >10,000
    112
    0.5
    <0.1
    >10,000
    113
    0.3
    <0.1
    >10,000
    114
    0.4
    <0.1
    >10,000
    115
    0.1
    <0.1
    >10,000
    116
    0.3
    <0.1
    >10,000
    117
    0.2
    0.1
    >10,000
    118
    0.2
    <0.1
    >10,000
    119
    0.3
    0.3
    >10,000
    120
    0.4
    0.1
    >10,000
    121
    0.2
    0.1
    5,000
    122
    0.2
    <0.1
    3,000
    123
    0.7
    <0.1
    >10,000
    124
    <0.1
    <0.1
    >10,000
    125
    0.4
    <0.1
    >10,000
    126
    0.7
    <0.1
    >10,000
    127
    2.90
    0.2
    >10,000
    128
    0.1
    <0.1
    3,400
    129
    37.2
    3.00
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
  MMP-2
 IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    130
    0.5
    0.3
    1,600
    131
    0.2
    <0.1
    8,000
    132
    0.5
    <0.1
    >10,000
    133
    1.40
    0.3
    >10,000
    134
    1.80
    0.3
    >10,000
    135
    0.6
    0.3
    10,000
    136
    0.9
    <0.1
    >10,000
    137
    0.8
    0.1
    10,000
    138
    3.90
    0.25
    >10,000
    140
    11.4
    0.8
    >10,000
    141
    20.0
    9.00
    >10,000
    142
    12.6
    10.0
    >10,000
    143
    22.0
    14.5
    >10,000
    144
    0.4
    0.2
    10,000
    145
    0.4
    0.2
    3,700
    146
    0.2
    0.3
    3,000
    147
    0.4
    0.2
    7,700
    148
    2.50
    3.70
    >10,000
    149
    15.8
    13.8
    480
    150
    175
    175
    >10,000
    151
    270
    290
    >10,000
    152
    2.00
    59.0
    >10,000
    153
    50.0
    5,000
    >10,000
    154
    18.0
    3,700
    >10,000
    155
    130
    240
    >10,000
    156
    2.20
    0.45
    >10,000
    157
    0.5
    0.2
    >10,000
    160
    300
    90.0
    >10,000
    161
    32.6
    900
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
   IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    162
    27.8
    7,000
    >10,000
    163
    44.5
    2,500
    >10,000
    164
    3.50
    440
    >10,000
    165
    3.00
    48.5
    >10,000
    166
    32.7
    240
    >10,000
    168
    50.0
    285
    >10,000
    169
    20.0
    175
    >10,000
    170
    2.40
    200
    >10,000
    171
    5.40
    186
    >10,000
    172
    3.80
    160
    >10,000
    173
    6.70
    330
    3,400
    174
    23.5
    800
    >10,000
    175
    2.50
    290
    >10,000
    176
    4.00
    250
    >10,000
    177
    8.80
    520
    10,000
    178
    18.1
    325
    >10,000
    179
    20.6
    170
    >10,000
    180
    1.10
    41.8
    >10,000
    181
    190
    2,300
    >10,000
    183
    300
    1,500
    >10,000
    184
    480
    1,500
    >10,000
    185
    2.20
    32.6
    >10,000
    187
    10.0
    600
    >10,000
    188
    7.0
    235
    >10,000
    189
    7.00
    235
    >10,000
    190
    4.70
    136
    >10,000
    191
    3.50
    25.1
    >10,000
    193
    3.50
    0.15
    >10,000
    194
    0.3
    <0.1
    >7,300
  实施例
  编号
  MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
 IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    195
    1.00
    0.2
    >10,000
    196
    1.60
    <0.1
    >10,000
    197
    2.70
    <0.1
    >10,000
    198
    0.375
    0.25
    7,300
    199
    0.2
    <0.1
    3,000
    200
    0.2
    <0.1
    3,000
    201
    0.3
    0.2
    >10,000
    202
    0.4
    0.2
    >10,000
    207
    28.8
    900
    >10,000
    208
    110
    1,000
    >10,000
    209
    50.0
    130
    >10,000
    210
    5.40
    4.50
    4,000
    211
    11.4
    1,200
    >10,000
    212
    160
    240
    >10,000
    213
    1,400
    2,700
    >10,000
    214
    4,900
    3,500
    >10,000
    224
    <0.1
    <0.1
    4,500
    225
    180
    41.8
    >10,000
    227
    28.8
    21.7
    >10,000
    228
    2,448
    2,000
    >10,000
    229
    0.18
    0.1
    >10,000
    231
    0.2
    0.1
    >10,000
    233
    43.5
    2,050
    >10,000
    235
    235
    5,300
    >10,000
    236
    9.00
    400
    >10,000
    237
    13.0
    1,900
    >10,000
    238
    80.0
    10,000
    >10,000
    239
    9.00
    8,300
    >10,000
    240
    76.9
    10,000
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    241
    4.80
    >10,000
    >10,000
    242
    42.5
    1,500
    >10,000
    243
    11.3
    420
    >10,000
    244
    67.4
    4,400
    >10,000
    245
    20.0
    800
    >10,000
    246
    32.7
    2,700
    >10,000
    247
    34.5
    1,600
    >10,000
    248
    2.29
    270
    >10,000
    249
    13.0
    235
    >10,000
    251
    <0.1
    <0.1
    5,840
    252
    <0.1
    <0.1
    3,933.33
    253

    <0.1,
    0.15
    3,400

    <0.1

    256
    0.2
    0.1
    3,200
    257
    0.2
    0.1
    4,100
    258
    0.2
    0.1
    >10,000
    260
    0.1
    <0.1
    5,300
    261
    <0.1
    <0.1
    3,700
    262
    1.50
    0.9
    >10,000
    264
    0.2
    <0.1
    4,500
    265

    0.2

    1.30,
    <0.1
    >10,000

    266
    0.1
    <0.1
    5,500
    267
    0.2
    0.15
    10,000
    268

    <0.1,
    0.2
    4,000

    <0.1

    269
    0.2
    <0.1
    >10,000
    270
    1.00
    1.00
    >10,000
    271
    0.3
    0.17
    >10,000
    272
    0.2
    0.1
    3,600
    273
    0.3
    0.1
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    274
    160
    >10,000
    >10,000
    275
    70.0
    >10,000
    >10,000
    276
    37.3
    >10,000
    >10,000
    277
    70.0
    >10,000
    >10,000
    278
    19.3
    >10,000
    >10,000
    279
    20.0
    7,300
    >10,000
    280
    90.0
    >10,000
    >10,000
    281
    105
    >10,000
    >10,000
    282
    14.8
    9,000
    >10,000
    283
    13.8
    >10,000
    >10,000
    284
    130
    >10,000
    >10,000
    285
    19.3
    9,000
    >10,000
    286
    60.0
    >10,000
    >10,000
    287
    150
    >10,000
    >10,000
    288
    35.0
    >10,000
    >10,000
    289
    50.0
    >10,000
    >10,000
    290
    50.0
    >10,000
    >10,000
    292
    100
    >10,000
    >10,000
    293
    63.1
    >10,000
    >10,000
    294
    59.1
    >10,000
    >1,000
    295
    50.0
    >10,000
    >10,000
    296
    50.0
    >10,000
    >10,000
    297
    34.9
    >10,000
    >10,000
    298
    40.0
    >10,000
    >10,000
    299
    30.6
    9,000
    >10,000
    300
    37.3
    >10,000
    >10,000
    301
    90.0
    >10,000
    >10,000
    302
    175
    >10,000
    >10,000
    303

    115

    >10,000

    >10,000

  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
   IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    304
    30.6
    7,000
    >10,000
    305
    28.6
    >10,000
    >10,000
    306
    60.0
    >10,000
    >10,000
    307
    40.0
    >10,000
    >10,000
    308
    40.0
    10,000
    >10,000
    309
    48.5
    >10,000
    >10,000
    310
    60.0
    10,000
    >10,000
    311
    120
    >10,000
    >10,000
    312
    200
    >10,000
    >10,000
    313
    77.0
    >10,000
    >10,000
    314
    65.0
    >10,000
    >10,000
    315
    420
    >10,000
    >10,000
    316
    0.4
    0.2
    >10,000
    317
    1.40
    0.4
    >10,000
    318
    0.3
    0.1
    >10,000
    319
    0.5
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    >10,000
    320
    12.1
    4.00
    >10,000
    321
    0.5
    0.3
    >10,000
    322
    0.3
    0.3
    >10,000
    323
    1.30
    0.4
    >10,000
    324
    0.7
    0.4
    >10,000
    325
    0.9
    0.2
    >10,000
    326
    0.6
    0.45
    >10,000
    327
    0.9
    0.3
    >10,000
    328
    0.35
    0.4
    >10,000
    329
    0.9
    0.4
    >10,000
    330
    0.5
    0.7
    >10,000
    331
    0.7
    0.2
    >10,000
    332
    2.10
    0.4
    >10,000
  实施例
  编号
    MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    333
    0.8
    0.2
    >10,000
    334
    0.7
    0.3
    >10,000
    335
    0.9
    0.15
    >10,000
    336
    1.00
    <0.1
    >10,000
    337
    2.70
    0.2
    >10,000
    338
    1.90
    0.2
    >10,000
    339
    1.00
    0.3
    >10,000
    340
    0.3
    <0.1
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    341
    0.6
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    >10,000
    342
    4.00
    0.3
    >10,000
    343
    1.70
    0.8
    >10,000
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    0.65
    >10,000
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    1.20
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    347
    3.00
    0.7
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    348
    16.5
    0.8
    >10,000
    349
    0.2
    <0.1
    2600
    350
    0.1
    <0.1
    6000
    351
    --
    --
    --
    352
    1.4
    0.3
    >10,000
    353
    0.3
    <0.1
    >10,000
    354
    1.6
    15.4
    355
    0.4
    <0.1
    7000
    356
    2.4
    32.6
    357
    0.3
    0.1
    >10,000
    358
    --
    --
    --
    359
    34.9
    12.2
    >10,000
    360
    10.0
    5.6
    361
    0.5
    <0.1
    5000
    362
    2.7
    <0.1
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    363
    0.4
    0.2
    8800
    364
    1.0
    0.2
    >10,000
    365
    0.3
    0.1
    >10,000
    366
    13.0
    2.5
    >10,000
    367
    --
    --
    --
    368
    0.5
    7.0
    369
    3.3
    5.4
    370
    371
    11.1
    400
    372
    --
    --
    --
    373
    3.0
    80.0
    374
    3.3
    4.0
    >10,000
    375
    16.9
    15.6
    >10,000
    376
    5.5
    230
    378
    1.7
    0.3
    200
    379
    0.3
    0.1
    >10,000
    380
    --
    --
    --
    381
    --
    --
    --
    382
    11.4
    260
    383
    3.0
    700
    >10,000
    384
    --
    --
    --
    385
    --
    --
    --
    386
    0.4
    0.2
    2100
    387
    --
    --
    --
    388
    50.0
    430
    389
    1.7
    16.1
    >10,000
    390
    --
    --
    --
    391
    0.1
    <0.1
    5400
    392
    0.2
    0.1
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
   IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    393
    4.5
    427
    >10,000
    394
    0.5
    8.0
    395
    0.9
    0.5
    >10,000
    396
    4.8
    330
    >10,000
    397
    4.4
    70.0
    >10,000
    398
    7.0
    70.0
    >10,000
    399
    1.2
    0.3
    >10,000
    400
    23.5
    520
    401
    16.9
    195
    >10,000
    402
    15.8
    340
    >10,000
    403
    55.3
    4.0
    >10,000
    404
    0.5
    0.25
    >10,000
    405
    406
    407
    1.2
    0.1
    >10,000
    408
    25.1
    800
    >10,000
    409
    22.4
    275
    >10,000
    410
    0.6
    0.25
    >10,000
    411
    0.2
    <0.1
    >10,000
    412
    0.4
    0.2
    6400
    413
    1.1
    0.3
    8000
    414
    50.5
    1500
    >10,000
    415
    50.4
    246
    >10,000
    416
    0.4
    0.2
    3000
    417
    0.7
    4.5
    >10,000
    418
    7.0
    1400
    >10,000
    419
    4.2
    400
    >10,000
    420
    --
    --
    --
    421
    --
    --
    --
  实施例
  编号
  MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    422
    --
    --
  --
    423
    --
    --
  --
    424
    5.5
    80.0
  >10,000
    425
    20.0
    1000
  >10,000
    426
    --
    --
  --
    427
    --
    --
  --
    428
    --
    --
  --
    429
    --
    --
  --
    430
    --
    --
  --
    431
    --
    --
  --
    432
    13.9
    100
  >10,000
    433
    450
    3500
  >10,000
    434
    190
    3700
  >10,000
    435
    5.9
    1500
  >10,000
    436
    1.8
    330
  >10,000
    437
    18.1
    800
  >10,000
    438
    1.4
    160
  >10,000
    439
    1070
    1600
  >10,000
    440
    26.8
    240
  >10,000
    441
    6.0
    420
  >10,000
    442
    10.0
    211
  >10,000
    443
    90.0
    2200
  >10,000
    444
    --
    --
   --
    445
    90.0
    1200
  >10,000
    446
    270
    7000
  >10,000
    447
    23.9
    155
  >10,000
    448
    2.4
    540
  >10,000
    449
    --
    --
  --
    450
    --
    --
  --
  实施例
  编号
  MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    451
    0.3
    0.1
    3700
    452
    <0.1
    <0.1
    453
    0.4
    35.0
    >10,000
    454
    2.1
    100
    >10,000
    455
    6.3
    26.8
    >10,000
    456
    --
    --
    --
    457
    1800
    2700
    >10,000
    458
    210
    2100
    >10,000
    459
    136
    3100
    >10,000
    460
    4.0
    200
    >10,000
    461
    20.0
    145
    >10,000
    462
    2.9
    80.0
    >10,000
    463
    16.9
    210
    >10,000
    464
    120
    400
    >10,000
    465
    80
    370
    >10,000
    466
    9.4
    60
    >10,000
    467
    27.0
    140
    >10,000
    468
    --
    --
    --
    469
    0.8
    12.0
    >10,000
    470
    140
    2000
    >10,000
    471
    2400
    >10,000
    >10,000
    472
    4.0
    200
    >10,000
    473
    160
    3300
    >10,000
    474
    12.1
    300
    >10,000
    475
    27.1
    500
    >10,000
    476
    25.4
    140
    >10,000
    477
    11.3
    160
    >10,000
    478
    16.4
    306
    >10,000
    479
    5.0
    60.0
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
    IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    480
    18.6
    155
    >10,000
    481
    50.0
    1400
    >10,000
    482
    6.0
    4.0
    >10,000
    483
    32.6
    10.6
    >10,000
    484
    240
    100
    >10,000
    485
    8.0
    4.2
    >10,000
    486
    5400
    4000
    >10,000
    487
    140
    800
    >10,000
    488
    140
    370
    >10,000
    489
    770
    1900
    >10,000
    490
    61.0
    3000
    >10,000
    491
    >10,000
    >10,000
    >10,000
    492
    6100
    >10,000
    >10,000
    493
    >10,000
    >10,000
    >10,000
    494
    650
    3300
    >10,000
    495
    14.5
    21.1
    >10,000
    496
    30.7
    200
    >10,000
    497
    50.0
    8000
    >10,000
    499
    0.9
    19.3
    >10,000
    500
    3.0
    22.0
    >10,000
    501
    2.5
    180
    >10,000
    502
    14.0
    63
    >10,000
    503
    10.0
    50.0
    >10,000
    504
    6.3
    220
    >10,000
    505
    14.0
    72.0
    >10,000
    506
    5.0
    400
    >10,000
    507
    15.8
    210
    >10,000
    508
    19.3
    210
    >10,000
    509
    520
    >10,000
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    510
    7700
    >10,000
    >10,000
    511
    9000
    6000
    >10,000
    512
    7700
    >10,000
    >10,000
    513
    7700
    >10,000
    >10,000
    514
    1.0
    0.6
    5,000
    515
    8.0
    27.0
    >10,000
    516
    14.8
    300
    >10,000
    517
    14.0
    1100
    >10,000
    518
    11.4
    350
    >10,000
    519
    45.4
    1300
    >10,000
    520
    22.5
    250
    >10,000
    521
    3.5
    50.0
    >10,000
    522
    2.4
    94.0
    >10,000
    523
    2.4
    190
    >10,000
    524
    2700
    6400
    >10,000
    525
    290
    700
    >10,000
    526
    >10,000
    >10,000
    >10,000
    527
    6700
    9000
    >10,000
    528
    7700
    >10,000
    >10,000
    529
    8800
    >10,000
    >10,000
    530
    20.0
    60.7
    >10,000
    531
    13.0
    10.0
    >10,000
    532
    10.0
    150
    >10,000
    533
    60.0
    150
    >10,000
    534
    30.0
    480
    >10,000
    535
    1.9
    35.0
    >10,000
    536
    7.7
    88.0
    >10,000
    537
    70.0
    55.0
    5200
    538
    80.0
    370
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
 IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    539
    270
    350
    >10,000
    540
    11.4
    500
    >10,000
    541
    0.7
    2.0
    >10,000
    542
    --
    --
    --
    543
    33.7
    5400
    >10,000
    544
    35.0
    3100
    >10,000
    545
    7.7
    120
    >10,000
    546
    2.7
    18.6
    >10,000
    547
    5.0
    64.7
    >10,000
    548
    40.0
    800
    >10,000
    549
    55.3
    2900
    >10,000
    550
    20.0
    2000
    >10,000
    551
    9.0
    140
    >10,000
    552
    12.8
    140
    >10,000
    553
    12.8
    50.0
    >10,000
    554
    3.7
    140
    >10,000
    555
    3.7
    220
    >10,000
    556
    4.5
    170
    >10,000
    557
    16.9
    200
    >10,000
    558
    4.5
    66.4
    >10,000
    559
    7.2
    80.0
    >10,000
    560
    4.5
    306
    >10,000
    561
    6.0
    500
    >10,000
    562
    1200
    6300
    >10,000
    563
    70.0
    235
    >10,000
    564
    150
    550
    >10,000
    565
    5.5
    700
    >10,000
    566
    15.8
    57.1
    >10,000
    567
    5.0
    87.7
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    568
    120
    4600
    >10,000
    569
    16.9
    87.7
    >10,000
    570
    290
    >10,000
    >10,000
    571
    28.6
    140
    >10,000
    572
    37.2
    3000
    >10,000
    573
    11.4
    235
    >10,000
    574
    10.6
    220
    >10,000
    575
    10.7
    110
    >10,000
    576
    8.8
    78.0
    >10,000
    577
    107
    2200
    >10,000
    578
    160
    2000
    >10,000
    579
    2.7
    100
    >10,000
    580
    37.2
    700
    >10,000
    581
    27.0
    480
    >10,000
    582
    30.0
    1800
    >10,000
    583
    70.0
    4700
    >10,000
    584
    2700
    3500
    >10,000
    585
    1400
    3500
    >10,000
    586
    >10,000
    >10,000
    >10,000
    587
    1.8
    1.0
    >10,000
    588
    --
    --
    --
    589
    70.0
    >10,000
    >10,000
    590
    121
    80.0
    >10,000
    591
    70.0
    730
    >10,000
    592
    57.0
    690
    >10,000
    593
    420
    650
    >10,000
    594
    570
    650
    >10,000
    595
    270
    425
    >10,000
    596
    1.1
    10.6
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
 IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    597
    670
    700
    >10,000
    598
    25.4
    145
    >10,000
    600
    9.0
    600
    >10,000
    601
    9.0
    1300
    >10,000
    602
    70.0
    3000
    >10,000
    603
    15.8
    2300
    >10,000
    604
    20.0
    2500
    >10,000
    605
    10.6
    2000
    >10,000
    606
    3.0
    77.0
    >10,000
    607
    2.9
    220
    >10,000
    608
    3.0
    250
    >10,000
    609
    30.6
    2800
    >10,000
    610
    425
    1300
    >10,000
    611
    139
    1800
    >10,000
    612
    290
    2200
    >10,000
    613
    8.0
    30.7
    >10,000
    614
    22.0
    25.4
    >10,000
    615
    3.1
    11.0
    >10,000
    616
    4.0
    3.7
    >10,000
    617
    7.0
    5.7
    >10,000
    618
    --
    --
    --
    619
    4.3
    5.7
    >10,000
    620
    27.8
    225
    >10,000
    621
    120
    1500
    >10,000
    622
    500
    1600
    >10,000
    623
    350
    1400
    >10,000
    624
    120
    940
    >10,000
    634
    4.4
    60.7
    >10,000
    635
    13.9
    260
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    636
    3.0
    8.0
    >10,000
    637
    3.8
    22
    >10,000
    638
    --
    --
    --
    639
    1.5
    1.5
    9400
    640
    4.2
    15.8
    >10,000
    641
    4.0
    13.7
    >10,000
    642
    2.2
    1.1
    >10,000
    643
    1.8
    1.2
    6000
    644
    1.6
    3.3
    8800
    645
    370
    1200
    >10,000
    646
    --
    7800
    >10,000
    647
    6.0
    160
    >10,000
    648
    25.8
    110
    >10,000
    649
    130
    1400
    >10,000
    650
    14.7
    1200
    >10,000
    651
    13.7
    60
    >10,000
    652
    0.4
    82.0
    >10,000
    653
    0.8
    160
    >10,000
    654
    3.2
    35.0
    >10,000
    655
    37.3
    1400
    >10,000
    656
    3.1
    120
    >10,000
    658
    12.2
    1000
    >10,000
    659
    1.0
    3.7
    >10,000
    665
    2.3
    29.2
    >10,000
    666
    48.4
    330
    >10,000
    667
    30
    135
    >10,000
    668
    2.0
    25.8
    >10,000
    669
    4.3
    22.7
    >10,000
    670
  实施例
  编号
  MMP-13
IC50(nM)
    MMP-2
 IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    671
    6.0
    130
    >10,000
    672
    6.7
    60
    >10,000
    673
    14.8
    455
    >10,000
    674
    8.0
    110
    >10,000
    675
    13.0
    88
    6000
    676
    7.7
    90
    >10,000
    677
    7.0
    34.7
    >10,000
    678
    5.0
    50
    >10,000
    679
    680
    681
    682
    683
    11.3
    290
    >10,000
    684
    60
    1450
    >10,000
    685
    3.0
    34.7
    >10,000
    686
    4200
    3700
    >10,000
    688
    17.6
    110
    >10,000
    690
    7.3
    41.8
    >10,000
    691
    10.0
    130
    >10,000
    692
    10.0
    22.7
    >10,000
    693
    210
    1900
    >10,000
    694
    3.1
    23.2
    >10,000
    695
    2.0
    22.7
    >10,000
    696
    10.0
    140
    >10,000
    697
    18.1
    1500
    >10,000
    698
    16.9
    700
    >10,000
    699
    50.0
    455
    >10,000
    705
    44.5
    1100
    >10,000
    706
    4.3
    40
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
   MMP-1
   IC50(nM)
    707
    2.3
    9.0
    >10,000
    708
    114
    3000
    >10,000
    714
    28.8
    420
    >10,000
    720
    4.5
    36.9
    >10,000
    724
    28.6
    300
    >10,000
    725
    25.1
    210
    >10,000
    726
    15.8
    250
    >10,000
    727
    34.9
    240
    >10,000
    728
    9.4
    106
    >10,000
    729
    14.8
    240
    >10,000
    730
    37
    3000
    >10,000
    731
    1.9
    35
    >10,000
    732
    3.1
    590
    >10,000
    733
    1.6
    270
    >10,000
    734
    6.0
    3300
    >10,000
    735
    9.0
    800
    >10,000
    736
    0.9
    145
    >10,000
    737
    3.0
    1280
    >10,000
    738
    22.0
    270
    >10,000
    740
    61
    175
    >10,000
    741
    50
    125
    >10,000
    752
    14.8
    271
    >10,000
    755
    2.2
    20
    >10,000
    756
    7.0
    28.8
    >10,000
    757
    3.3
    28.8
    >10,000
    758
    5.0
    34.7
    >10,000
    759
    3.0
    60.8
    >10,000
    760
    6.0
    25.4
    >10,000
    761
    5.0
    41.8
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
 IC50(nM)
    MMP-1
   IC50(nM)
    769
    5.0
    0.7
    >10,000
    770
    270
    485
    >10,000
    771
    500
    10,000
    >10,000
    772
    350
    4200
    >10,000
    773
    6.0
    2.7
    >10,000
    774
    --
    --
    --
    775
    120
    270
    >10,000
    776
    3.0
    10.0
    >10,000
    777
    2.5
    6.5
    >10,000
    778
    3.3
    12
    >10,000
    779
    40
    210
    >10,000
    780
    17.5
    80
    >10,000
    781
    800
    5100
    >10,000
    782
    21.1
    100
    >10,000
    784
    6.0
    4500
    >10,000
    786
    3.7
    700
    >10,000
    787
    1.2
    175
    >10,000
    788
    3.0
    445
    >10,000
    789
    12.2
    3700
    >10,000
    790
    4.5
    700
    >10,000
    791
    2.0
    700
    >10,000
    793
    4.0
    23.5
    >10,000
    794
    1500
    2900
    >10,000
    796
    5.7
    130
    >10,000
    797
    4.0
    175
    >10,000
    798
    20.0
    210
    >10,000
    799
    10.6
    43.5
    >10,000
    802
    2.3
    10,000
    >10,000
    807
    200
    1400
    >10,000
  实施例
  编号
  MMP-13
IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    811
    14.8
    110
    >10,000
    815
    140
    1400
    >10,000
    816
    1200
    >10,000
    >10,000
    820
    29.0
    1400
    >10,000
    821
    4.0
    10.0
    >10,000
    822
    10.0
    210
    >10,000
    823
    7.0
    505
    >10,000
    825
    11.3
    70.0
    >10,000
    826
    40.0
    650
    ND
    827
    10.0
    540
    >10,000
    828
    1.5
    12.8
    ND
    829
    6.0
    22.0
    ND
    830
    17.9
    2100
    >10,000
    831
    2.3
    170
    >10,000
    832
    18.1
    2000
    >10,000
    833
    11.0
    1750
    >10,000
    834
    150
    780
    ND
    835
    6.0
    20.0
    >10,000
    836
    135
    4200
    ND
    838
    3.0
    70.0
    >10,000
    841
    285
    1900
    ND
    842
    5.5
    45.4
    >10,000
    844
    5.0
    4700
    >10,000
    845
    28.6
    2000
    ND
    846
    4.5
    186
    >10,000
    847
    20.0
    1800
    ND
    848
    --
    --
    ND
    850
    4.5
    150
    >10,000
    851
    3.7
    42.5
    ND
  实施例
  编号
  MMP-13
  IC50(nM)
    MMP-2
  IC50(nM)
    MMP-1
  IC50(nM)
    852
    25.0
    3000
    ND
    853
    15.8
    120
    ND
    854
    40.0
    3300
    ND
    856
    1.2
    250
    ND
    857
    1.3
    120
    ND
    858
    3.7
    600
    >10,000
    859
    5.5
    440
    ND
    860
    2.7
    1500
    >10,000
    861
    2.0
    34.9
    ND
    862
    1.7
    40.0
    ND
    863
    --
    --
    ND
    864
    --
    --
    ND
    867
    16.5
    10,000
    >10,000
    868
    --
    --
    ND
    869
    2.0
    76.9
    ND
    870
    305
    6000
    ND
实施例944: 体内血管发生试验血管发生的研究依赖于新血管反应的刺激和抑制的可靠和可重 复模型。
角膜微袋试验提供了这样的小鼠角膜中血管发生的模型。
参 见A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea;Kenyon,BM 等,Investigative Ophthalmology & Visual Science,July 1996, Vol.37,No.8。
在这个试验中,制备含有bFGF和硫糖铝的均匀大小的Hydron沉 淀团并且通过手术植入与颞缘相邻的基质小鼠角膜内。
通过制备 20μL含10μg重组bFGF的灭菌盐水、10mg硫糖铝和10μL的12% Hydron在乙醇中的混悬液可以形成所述的沉淀团。
随后浆液在10× 10mm的灭菌尼龙筛片上沉积。
干燥后,分离筛的尼龙纤维释放出沉 淀团。
通过麻醉7周龄C57B1/6雌性小鼠,随后用珠宝专用的镍子使眼 睛突出可以制备角膜袋。
利用解剖显微镜,用#15外科刀片平行于插 入的外直肌进行中央、基质内直线角膜切开术,切开长度约0.6mm。
使用改进的白内障刀,向颞缘方向切出板层状微袋。
该袋延伸至颞缘 的1.0mm。
用珠宝专用镊将一个沉淀团置于角膜表面位于所述袋的基 底处。
随后该沉淀团进入袋的颞缘。
将抗生素软膏涂敷在该眼睛上。
在试验期间以每天为基础对小鼠给药。
动物的给药是基于化合物 的生物利用度和总效价。
例举的剂量是10或50mg/kg(mpk)bid,po。
在大致第三天角膜基底开始新血管形成,并且在被测化合物的影响下 使新血管形成持续至第五天。
在第五天,通过用狭缝灯显微镜观察新 血管进程来对血管发生抑制的程度进行评分。
麻醉小鼠并且再次突出被研究的眼睛。
测量从缘(limbal)的血管 丛延伸到沉淀团的新血管形成的最大血管长度。
此外,新血管形成的 邻近圆周区按时钟小时测量,其中30度的弧度等于1个时钟小时。
血管发生的面积按照下式计算。
在研究中每个化合物使用5-6只小鼠。
被研究小鼠随后与对照 小鼠进行比较,新血管形成的面积之差作记录为平均值。
如此研究的 各组小鼠构成一个“n”值,因此当“n”值大于1时其代表了多组试 验,其平均结果列于表中。
所述的化合物一般表现出约25-约75% 的抑制率,而赋形剂对照表现出0%抑制率。
实施例350:体内PC-3肿瘤的减小 PC-3人胰腺癌细胞(ATCC CRL 1435)在含有7%FBS(Gibco)的 F12/MEM中生长至90%融合。
用橡胶刮器机械收获细胞,随后用冷的 培养基洗涤2次。
将所得的细胞再次悬浮在含有30% matrigel(Collaborative Research)的冷培养基中,并且在冰上保 持含有细胞的培养基直至使用。
用三溴乙醇[2,2,2-三溴乙醇/叔戊基醇(1g/1ml)1∶60稀释在磷 酸盐缓冲盐水中]麻醉7-9周龄的Balb/c nu/nu小鼠,并且将含在 0.2ml培养基中的3-5×106个上述细胞注射到各小鼠的左胁腹。
清晨 注射细胞,而在6 PM时开始施用抑制剂。
自第0天(注射细胞的当天) 至第25-30天每天对动物管饲2次(BID),至此处死动物且称量肿瘤 的重量。
施用在0.5%甲基纤维素/0.1%吐温80中含有10mg/mL的化合物 以便每天提供两次50mg/kg(mpk)的剂量,或进行稀释以便每天提供 两次10mg/kg(mpk)的剂量。
在第7天开始并且连续每3或4天对肿 瘤进行测量直至试验完毕。
各试验中采用10只小鼠的组且9-10只 存活下来。
如此研究的小鼠的各组构成一个“n”值,因此当“n”值 大于1时其代表了多组试验,其平均结果列在表中。
实施例945: 肿瘤坏死因子试验细胞培养 试验中所用细胞是人单核细胞系U-937(ATCC CRL-1593)。
让细 胞在RPMI w/10%FCS和PSG补充物(R-10)中生长但不允许生长过 度。
试验按照下列方式进行: 1.计数,随后通过离心收获细胞,将沉淀团重新悬浮在R-10补 充物中使之浓度达到1.540×106细胞/mL。
2.向96孔平底组织培育平板的适当孔内加入存在于65uL R-10 中的试验化合物。
由DMSO储备液(100mM化合物)开始稀释得到400 uM溶液,由其再进行5次三倍连续稀释。
65ul的各个稀释(一式三份) 得到最终的化合物试验浓度:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.2μM 和0.4μM。
3.计数,洗涤且将130μL重新悬浮的细胞(200,000细胞/孔) 加入孔内。
4.在水饱和容器中在37℃、5%CO2下培育45分钟至1小时。
5.向各孔中加入含有160ng/mL PMA(Sigma)的R-10(65uL)。
6.该试验体系在37℃、5%CO2和100%湿度下培育过夜(18-20 小时)。
7.由各孔小心地除去150μL上清液以用于ELISA。
8.对于毒性,向各孔中加入50μL等份的含有5mL R-10的工作 溶液、5mL MTS溶液[CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat.#G358/0,1(Promega Biotech)]和250ul PMS溶液,这些孔中含有残余上清液和细胞,并且在37℃、5%CO2下培育细胞直至颜色显现。
将该体系在570nm下激发且在630nm下读 数。
TNF受体II的ELISA试验 1.以100μL/孔将存在于1×PBS(pH 7.1,Gibco)中的2ug/mL 小鼠抗人TNFrII抗体(R&D Systems#MAB226)铺板在NUNC-Immuno Maxisorb平板上。
将该平板在4℃下培养过夜(约18-20小时)。
2.用PBS-吐温(1×PBSw/0.05%吐温)洗涤平板。
3.加入200μL存在于PBS中的5%BSA且在37℃下在水饱和气氛 下封阻2小时。
4.用PBS-吐温洗涤平板。
5.向各孔内加入样本和对照品(各100ul)。
标准品是存在于 100μL含有0.5%BSA的PBS中的0、50、100、200、300和500pg 重组人TNFrII(R & D Systems#226-B2)。
该试验在400-500pg的 标准品之间为线性。
6.在37℃饱和气氛下培养1.5小时。
7.用PBS-吐温洗涤平板。
8.加入100μL山羊抗人TNFrII多克隆(1.5μg/mL R&D Systems #AB226-PB,存在于含0.5%BSA的PBS中)。
9.在37℃的饱和气氛下培养1小时。
10.用PBS-吐温洗涤平板。
11.加入100μL抗山羊IgG过氧化物酶(1∶50.000,存在于含0.5% BSA的PBS中,Sigma#A5420)。
11.在37℃饱和气氛下培养1小时。
12.用PBS-吐温洗涤平板。
13.加入10μL KPL TMB显色剂(developer),在室温下显色(通 常约10分钟),随后用磷酸中止,并且在450nm下激发和在570nm 下读数。
TNFα ELISA试验 Coat Immulon2平板含有0.1mL/孔的存在于0.1M NaCO3 pH 8.0缓冲液中的1ug/mL Genzyme mAb平板在4℃下过夜(约18-20小 时),用Safra膜严密包裹。
取出覆盖溶液并且平板用0.3mL/孔封阻缓冲液在4℃下封阻过 夜,用Safra膜包裹。
用洗涤缓冲液彻底冲洗4X,并且除去全部洗涤缓冲液。
加入 0.1mL/孔样本或rhTNFα标准品。
如果需要在适当的稀释剂(例如组织 培养培养基)中稀释样本。
标准品也以相同的稀释度稀释。
标准品和 样本应该一式三份。
在加湿容器中在37℃下培养1小时。
按照上述方法洗涤平板。
加入0.1mL/孔1∶200稀释的Genzyme 兔抗hTNF-
重复培养。
重复洗涤。
加入0.1mL/孔的1μg/mL Jackson山羊抗兔IgG(H+L) 过氧化物酶。
在37℃下培养30分钟。
重复洗涤。
加入0.1mL/孔的过氧化物ABTS溶液。
室温下培养5-20分钟。
在405nm下读取OD。
12试剂为: Genzyme小鼠抗人TNF?单克隆(Cat.#80-3399-01) Genzyme兔抗人TNF?多克隆(Cat.#IP-300) Genzyme重组人TNF?(Cat.#TNF-H)。
Jackson Immunoresearch过氧化物偶联山羊抗兔 IgG(H+L)(Cat.#111-035-144) Kirkegaard/Perry过氧化物BTS溶液(Cat#50-66-01) Immulon 2 96孔微量滴定平板 封阻溶液是存在于PBS中的1mg/ML凝胶和1X硫柳汞 洗涤缓冲液是存在于1L PBS中的0.5mL吐温20。
根据上文,将能够知道在不脱离本发明的新概念的实质和范围下 可以进行多种改进和变化。
应理解所述的具体实施例不对也不应该起 限定作用。
所公开的内容由所附的权利要求书概括,所有改进方案属 于该权利要求书的范围内。
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