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制备2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法

基本信息

  • 申请号 CN00810294.5 
  • 公开号 CN1360569A 
  • 申请日 2000/07/13 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 萨诺费合成实验室  
  • 优先权日期  
  • 发明人 科萨巴·冈克兹 艾娃·克希考斯 菲里科斯·海杜 伊斯特万·赫梅科兹 哲吉里·海加 哲吉里尼·海加 拉卓斯·纳吉 安德里亚·桑塔尼科苏托 卡尔曼·西蒙 阿戈塔·斯梅尔科尼埃塞克 蒂波尼·斯佐默 乔治尼·斯兹沃伯达  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 法国巴黎 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 唐伟杰 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及通过磺化间羟基苯甲酸,使所得的磺酸或其盐的羟基甲基化,把羧基和磺酸基转变为酰氯基,以及使4-氯磺酰基-3-甲氧基-苯甲酰氯与叔丁基胺反应来制备2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法,该方法包括用96%的硫酸把通式(II)的3-甲氧基苯甲酸磺化,把所得的通式(III)的3-羟基-4-磺基苯甲酸以其通式(IV)的盐形式分离出来,其中Z代表碱金属或铵根,在相转移催化剂存在下,在大约11.5的pH值下进行通式(IV)化合物的甲基化,把其中Z具有如上定义的通式(V)的3-甲氧基-4-磺基苯甲酸单盐转变为通式(VI)的酰氯,并且在酸结合剂存在下,在一种非质子性溶剂中并在低温下使通式(VI)化合物与等摩尔量或少量过量的叔丁基胺反应。
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权利要求书


1.通过磺化间羟基苯甲酸,使所得的磺酸或其盐的羟基甲基化,把 羧基和磺酸基转变为酰氯基,以及使4-氯磺酰基-3-甲氧基-苯甲酰氯 与叔丁基胺反应来制备2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的 方法,该方法包括用96%的硫酸磺化式II 3-甲氧基苯甲酸,把所得的式 III 3-羟基-4-磺基苯甲酸以其通式IV的盐形式分离出来,-其中Z代 表碱金属或铵根-,在相转移催化剂存在下,在大约11.5的pH值下进 行通式IV化合物的甲基化,把其中Z具有如上定义的通式V 3-甲氧基 -4-磺基苯甲酸单盐转变为式VI的酰氯,并且在酸结合剂存在下,在非 质子性溶剂中并在低温下,使式VI化合物与等摩尔量或少量过量的叔 丁基胺反应。

2.权利要求1中所述的方法,其包含使用过量的96%的硫酸进行磺 化反应,硫酸也用作反应的溶剂。

3.权利要求2中所述的方法,其包含在60-120℃、优选90℃的温 度下进行反应。

4.权利要求1中所述的方法,其包含将式IV的化合物以其钠盐、 钾盐或铵盐、优选钾盐的形式分离出来。

5.权利要求1中所述的方法,其包含使用四丁基氢氧化铵或三甲 基苄基氢氧化铵或其盐、优选四丁基氯化铵或三甲基苄基氯化铵作为 相转移催化剂。

6.权利要求1中所述的方法,其包含在水中或在水和一种不与水 混溶的溶剂的混合物中进行通式IV化合物的甲基化,其中Z如权利要 求1所定义。

7.权利要求6中所述的方法,其包含使用甲苯、二甲苯或二氯甲 烷作为不与水混溶的溶剂。

8.权利要求1中所述的方法,其包含将通式V的化合物以其钠盐、 钾盐或铵盐、优选以其钾盐的形式分离出来。

9.权利要求1中所述的方法,其包含使用三烷基胺、二烷基苯胺、 叔烷基胺、优选叔丁基胺作为酸结合剂。

10.权利要求1中所述的方法,其包含使用氯化烃,例如二氯甲烷、 二氯乙烷、氯仿;乙腈或丙酮作为非质子性溶剂,优选二氯甲烷或丙酮。

11.权利要求1中所述的方法,其包含在-40℃至室温、优选-5℃ 至-10℃的温度下进行3-甲氧基-4-氯磺酰基苯甲酰氯与叔丁基胺的反 应。

12.通式IV化合物,其中Z代表碱金属或铵根。

13.通式V化合物,其中Z代表碱金属或铵根。
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说明书

2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯对于血管加压素拮抗 化合物SR 121463来说是一种重要的构件单元,在专利申请WO9715556 中描述了它的制备方法。
由于所用的原料和反应,上述专利申请中描 述的方法只适用于以实验室规模和低产率制备产物,而且涉及几步纯 化步骤。
该方法是这样的:以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸为原料,经过酰 氯把它转变为酰胺,然后还原硝基并在乙酸介质中使用大量过量的二 氧化硫通过Sandmeyer型反应进行氨基交换。
该合成的最薄弱的部分 是氨基交换为氯磺酰基,反应难以控制,主反应伴随着一系列副反应, 因而只以大约50%的产率制得了带有大量杂质的产物。
从文献中,从SHAN的工作(J.Chem.Soc.1930,1293)中已知 2-甲氧基-(4-氨基羰基)苯磺酰胺和4-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酰氯的 制备方法。
我们的新方法利用上述1930的研究工作的基本要素,但是把它改 进为一种在技术上可以实现并且能广泛满足二十世纪后期对环境、经 济和技术要求的方法。
与SHAN的方法相比,我们的方法包含下列发现:间-羟基苯甲酸的 磺化不是采用危险并且难于处理的发烟硫酸而是采用96%的硫酸进行, 它也作为反应的溶剂。
把反应混合物倾倒在冰上后,得到产物的沉淀, 可以把不含异构体的产物纯品过滤出来。
反应的产率在90%左右,可以 其钾盐的形式把磺酸分离出来。
在文献描述的方法中,使用过量18-倍的硫酸二甲酯进行甲基化 步骤,随后分小批加入大量的25%的氢氧化钾。
然而,我们也发现,如果 使用较高的温度,将pH值维持在11.5以上,并且在水性介质或两相混 合物中使用相转移催化剂(PTC),只要少量过量的硫酸二甲酯就足够 了。
把产物以其盐形式分离出来后,不需要进一步纯化就可以得到分析 纯(96-99%)的产物,产率达到90%。
使3-甲氧基-4-磺基苯甲酸单钾盐与一种无机酸卤化物反应,可 以得到4-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酰氯。
我们意外地发现,在低温下并且合适的溶剂中,叔丁基胺选择性地 与芳族酰氯反应,得到所要的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰 氯,产率为92%,纯度为96%,因此,其不需要进一步纯化就可用于合成 药物物质。
根据上面的描述,本发明的主题是一种通过磺化间羟基苯甲酸,使 所得的磺酸或其盐的羟基甲基化,把羧基和磺酸基转变为酰氯基,并且 使4-氯磺酰基-3-甲氧基苯甲酰氯与叔丁基胺反应来制备2-甲氧基 -4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯的方法,该方法包括用96%的硫酸磺 化式II 3-甲氧基苯甲酸,把所得的式III 3-羟基-4-磺基苯甲酸以其 通式IV的盐形式分离出来,其中Z代表碱金属或铵根,在相转移催化剂 存在下、在大于11.5的pH值下进行通式IV化合物的甲基化,把其中 Z具有如上定义的通式V 3-甲氧基-4-磺基苯甲酸单盐转变为式VI酰 氯,并且在酸结合剂存在下,在非质子性溶剂中并且低温下,使所得式 VI化合物与等摩尔量或少量过量的叔丁基胺反应。
(参见“图1和2”)。
按照本发明的优选实施方案,用过量的96%的硫酸进行磺化,硫酸 也用作反应的溶剂。
反应在60-120℃、优选90℃的温度下进行。
把式 IV的化合物以其钠盐、钾盐或铵盐、优选钾盐的形式分离出来。
至于 相转移催化剂,可使用四丁基氢氧化铵(TEBA)或三甲基苄基氢氧化铵 或它们的盐,优选使用四丁基氯化铵或三甲基苄基氯化铵。
在水中或在 水和一种不与水混溶的溶剂的混合物中进行通式IV化合物的甲基化, 其中Z如上所定义。
至于不与水混溶的溶剂可以使用甲苯、二甲苯或 二氯甲烷。
将通式V化合物以其钠盐、钾盐或铵盐、优选以其钾盐的 形式分离出来。
至于酸结合剂,可使用三烷基胺、二烷基苯胺、叔烷基胺,优选叔 丁基胺。
至于非质子性溶剂,可使用氯化烃,例如二氯甲烷、二氯乙烷、 氯仿;或乙腈或丙酮,优选二氯甲烷或丙酮。
3-甲氧基-4-氯磺酰基苯甲 酰氯与叔丁基胺的反应在-40℃至室温、优选-5℃至-10℃的温度下进 行。
其中Z代表碱金属或铵根的通式IV和V化合物是新化合物。
下列实施例进一步详细说明本发明,但权利要求不受实施例的限 定。
                     实施例 实施例1 在室温和搅拌下,向550g(300cm3)96%的硫酸中加入80g(0.58mol) 3-羟基苯甲酸,把所得的棕色溶液加热到90℃并保持该温度。
将粘稠 的可处理物质倾倒在碎冰上,过滤沉淀,用冰冷的水洗涤。
把湿产物溶 于热水中,用活性炭澄清,将pH调节到3-3.5,冷却后,过滤出沉淀出来 的白色结晶,接着用水和丙酮洗涤,干燥,得到140g 3-羟基-4-磺基苯 甲酸单钾盐一水合物。
该产物不需要纯化就可用于下一步。
熔点:>300 ℃;产率:87.9%。
实施例2 向11.2g(0.2mol)氢氧化钾在50cm3蒸馏水中的溶液中加入 27.5g(0.1mol)3-羟基-4-磺基苯甲酸钾一水合物,把0.5g TEBA溶于 该溶液中。
把溶液加热到50℃,在剧烈搅拌下滴加由25cm3(33.25g, 0.26mol)硫酸二甲酯、17.4g(0.31mol)氢氧化钾和60cm3水组成的溶 液,同时把pH维持在11.5-12.5之间。
把反应混合物的温度保持在50 ℃,经常核查pH值。
用活性炭澄清溶液,过滤,用盐酸把pH调节到2, 然后在冰箱中冷却过夜。
过滤出沉淀出来的结晶,用蒸馏水洗涤,干燥至恒重: 26.7g(92.7%)。
实施例3a 在搅拌下,向105cm3(172.7g,1.128mol)磷酰氯中加入 57.6g(0.2mol)3-甲氧基-4-磺基苯甲酸钾一水合物。
在油浴中把反应 混合物加热到110-120℃。
3小时之内停止产生氯化氢气体,在该温度 下再保温反应混合物1小时,然后加入500g碎冰。
过滤出沉淀出来的 白色结晶,用冰冷的水洗涤,在真空下干燥,得到45-49g 3-甲氧基-4- 氯磺酰基苯甲酰氯。
熔点:86-88℃;产率:84-91%。
     实施例3b 在搅拌下,向105cm3(172.7g,1.128mol)磷酰氯中加入 57.6g(0.2mol)3-甲氧基-4-磺基苯甲酸钾盐一水合物。
在油浴中把反 应混合物加热到110-120℃。
3小时之内停止产生氯化氢气体,在该温 度下再保温反应混合物1小时,然后加入500g碎冰。
用二氯甲烷萃取 反应混合物几次。
干燥合并后的有机相。
经过分析测定,溶液可直接用 于下一步。
实施例3c 把137g二甲基甲酰胺冷却到-5℃,加入235g磷酰氯。
在搅拌下 温热混合物,分批加入125g 3-甲氧基-4-磺基苯甲酸,然后加热到 40-45℃,在该温度下保温1小时,然后倾倒在550g碎冰上。
过滤沉淀, 用水充分洗涤,干燥,得到110g产物,产物的品质与实施例3a中得到的 产物类似。
实施例4 把49g(0.182mol)按照实施例3b中所述方法制得的3-甲氧基-4- 氯磺酰基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液冷却到-10℃,在剧烈搅拌下用 50-60分钟的时间向其中滴加-10℃的26.7g(0.364mol)叔丁基胺在 260cm3二氯甲烷中的溶液。
然后把混合物倾倒在含有40cm3 1M盐酸 的1000cm3冰水中。
分离出二氯甲烷相,用2×1000cm3冰水洗涤,通过 硫酸钠干燥,用活性炭澄清,过滤并且蒸发,得到51.0g 2-甲氧基 -4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯。
产率:92%;熔点:145-149℃。
纯 度:95-96%(通过HPLC、NMR测定);杂质:1-3%的二叔丁基酰胺衍生 物。
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