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N-(1,1-二甲基乙基)-4-[[5′-乙氧基-4-顺-[2-(4-吗啉代)乙氧基]-2′-氧代螺[环己烷-1,3′-[3H]吲哚-1′(2′H)基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺及其盐的新制备方法

基本信息

  • 申请号 CN00810314.3 
  • 公开号 CN1174969C 
  • 申请日 2000/07/13 
  • 公开日 2004/11/10 
  • 申请人 萨诺费合成实验室  
  • 优先权日期  
  • 发明人 G·海加 E·克希考斯 T·埃罗斯尼塔卡科斯 C·冈克兹 J·哈拉斯兹 I·赫梅克兹 C·玛拉斯 L·纳吉 A·桑塔尼科苏托 P·萨洛斯 K·西蒙 T·斯佐默 G·斯兹沃伯达  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 法国巴黎 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利权部分无效宣告的公告 
  • 代理人 唐晓峰 
  • 有效性 有效专利 
  • 法律状态
  •  

权利要求书


1.一种通过下式II化合物 与下式III化合物反应, 制备式I化合物及其盐的方法, 所述方法包括在二甲亚砜中,在10-40℃,进行反应,并且,任 选用本身已知的方法将所得的式I碱转化成其盐。

2.按照权利要求1的方法,其中所述反应在室温下进行。
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说明书

本发明涉及下式I所示的具有后叶加压素V2拮抗效应的N-(1,1- 二甲基乙基)-4-[[5′-乙氧基-4-顺-[2-(4-吗啉代)乙氧基]-2′-氧代 螺[环己烷-1,3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺 (SR121463)及其盐的制备方法。
根据WO9715556,使用叔丁醇钾,通过下式II的螺/顺-4-(β-吗 啉代-乙氧基)环己烷-1,3′-(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]酮 与下式III的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯在四氢呋喃 中反应, 可制得式I化合物。
考虑到所使用的溶剂(四氢呋喃)和反应温度(-60-40℃),上述方 法在工业条件下不易进行,收率低,产物被污染,提纯产物需反复结 晶。
令人吃惊的是,我们发现,如果在室温下在二甲亚砜中进行搅拌, 则上述反应能以极高的收率(85-92%)进行。
收集产物的操作简单, 在已有方法中是通过萃取得到产物,在本发明方法中,通过用水稀释 反应混合物沉淀出碱,并将其滤出。
所得碱的纯度为93-96%,由所 得碱形成的盐也相当纯。
如上所述,本发明的目的是提供一种通过下式II化合物 与下式III化合物反应, 制备式I化合物及其盐的方法, 所述方法包括在二甲亚砜中,在10-40℃,优选在室温下进行反应, 并用本身已知的方法将所得的式I碱转化成其盐。
通过下述实施例详细说明本发明方法。
实施例1 将26.7g叔丁醇钾溶解在180ml二甲亚砜中。
搅拌10分钟后,在 20-25℃,将74.9g式II化合物加入到混合物中,搅拌混合物,直至 完全溶解。
然后,保持温度低于25℃,将式III化合物快速加入到混 合物中。
在25℃搅拌所得浅褐色悬浮液1.5小时,然后用700ml冰水 分解。
搅拌1小时后,滤出沉淀,并用2×500ml水进行悬浮和洗涤, 充分抽吸,并用2×100ml 96%乙醇洗涤。
得到117g式I化合物,分 析(HPLC):95.2%。
收率:90.8%。
实施例2 将1摩尔式I化合物碱悬浮在3-5倍量的乙醇中,向混合物中加 入0.5-1摩尔酸。
溶解后,用活性炭澄清溶液并过滤。
冷却沉淀出盐, 滤出盐,用少量冷乙醇洗涤并干燥。
收率为87-95%。
一水合磷酸二氢盐:熔点:164.5℃; 马来酸氢盐:熔点:184-185℃; 富马酸氢盐:熔点:182-183℃。
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