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制备螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮衍生物的新方法

基本信息

  • 申请号 CN00810315.1 
  • 公开号 CN1360576A 
  • 申请日 2000/07/13 
  • 公开日 2002/07/24 
  • 申请人 萨诺费合成实验室  
  • 优先权日期  
  • 发明人 C·冈克兹 E·克希考斯 I·赫梅克兹 G·海加 A·伊拉 L·纳吉 A·桑塔尼科苏托 A·西蒙 K·西蒙 A·斯迈尔科尼埃塞克 T·斯佐默 G·斯兹沃伯达  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 法国巴黎 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 唐晓峰 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及一种制备通式I的螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮衍生物的方法,其中,R展开

权利要求书


1.一种制备通式I的螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚]-2′[1′H]-酮衍 生物的方法,其中,R1和R2独立地表示氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4全氟烷基、C1-4全氟烷氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷硫基、 苯氧基、苄氧基或硝基, 其特征在于,将通式II的二氢吲哚-2-酮衍生物,其中R1和R2定 义同上,与能引入保护基的化合物反应,将得到的通式III化合物与 丙烯酸C1-4酯偶合,式III中,R1和R2定义同上,A表示保护基,将得 到的通式IV化合物环化,其中R1和R2定义同上,R3表示C1-4烷基,A 表示保护基,消去通式V所示的酮酸酯的-COOR3和A保护基,其中R1和R2定义同上,R3表示C1-4烷基,A表示保护基,任选不分离通式IV 和/或V和/或VI化合物。

2.权利要求1的方法,其特征在于,用2,3-二氢吡喃、原甲酸 三乙酯或丙烯酸C1-4酯作为能引入保护基的化合物。

3.权利要求1-2的方法,其特征在于,在催化剂存在下进行通 式II化合物,其中R1和R2定义同权利要求1,与能引入保护基的化合 物之间的反应。

4.权利要求1的方法,其特征在于,在催化剂存在下进行通式 II或III化合物,其中R1、R2和A定义同权利要求1,与丙烯酸C1-4酯之间的反应。

5.权利要求3-4的方法,其特征在于,用酸性或碱性催化剂作 为催化剂,优选用对甲苯磺酸或碱金属醇盐作为催化剂。

6.通式III的化合物,其中,R1、R2和A定义同权利要求1。

7.通式IV的化合物,其中,R1、R2、R3和A定义同权利要求1。

8.通式V的化合物,其中,R1、R2、R3和A定义同权利要求1。

9.通式VI的化合物,其中,R1、R2和R3定义同权利要求1。
展开

说明书

螺[(4-环己酮)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮和二螺[(1,3-二氧戊 环)-2,4′-环己烷-[3H]吲哚]-2″[1″H]-酮衍生物是后叶加压素V2拮抗 化合物SR121463的重要中间体。
例如,如WO 9715556所述,将4-乙 氧基苯肼与4-(1,3-二氧戊环)环己烷羧酸钠盐反应,然后将得到的 1-(4′-乙氧基苯基)-2-(4″-/1,3-二氧戊环/-环己烷-羰基)-肼环化, 可制得二螺[(1,3-二氧戊环)-2,4′-环己烷-1,3″-(5″-乙氧基)-[3H] 吲哚]-2″[1″H]-酮(式VII化合物)。
根据其它合成路线(EP636608),通过将螺[(4-羟基-环己 烷)-1,3′-(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮氧化成适当的环己酮衍 生物,然后与乙二醇反应,制得式VII化合物缩酮。
上述合成方法的缺点在于反应原料有毒、合成步骤多、一些合成 步骤的收率低、试剂昂贵而且某些反应的反应条件激烈。
令人吃惊的是,我们发现,与文献(Annalen 1941,548,117-146; J.Am.Chem.Soc.1953,75,5301-5305;J.Chem.Soc.C,1970, 796-800,J.Med.Chem.1993,36,2459-2469)公开的类似反应 大不相同,将丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯与5-乙氧基-吲哚满酮加成, 然后进行迪克曼缩合、水解和脱羧反应,不会形成均一产物。
这就是 为什么上述文献描述的方法不适合于工业合成的原因。
我们发现,如 果希望后续反应按预定方向进行,则5-乙氧基吲哚满酮1-位上的氢原 子必须被保护基取代。
本发明的目的是提供一种制备通式I所示的螺[(4-环己酮)-[3H] 吲哚-2′[1′H]-酮衍生物的方法,其中,R1和R2独立地表示氢、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4全氟烷基、C1-4全氟烷氧基、C3-7环烷氧基、 C3-7环烷硫基、苯氧基、苄氧基或硝基, 所述方法的特征在于,将通式II的二氢吲哚-2-酮衍生物,其中,R1和R2定义同上,与能引入保护基的化合物反应,将得到的式III化合 物与丙烯酸C1-4酯偶合,式III中,R1和R2定义同上,A表示保护基, 将得到的式IV化合物环化,其中,R1和R2定义同上,R3表示C1-4烷基, A表示保护基,消去通式V表示的酮酸酯的-COOR3和A保护基,其中, R1和R2定义同上,R3表示C1-4烷基,A表示保护基,任选不分离通式IV 和/或通式V和/或通式VI化合物(参见“图1和2”)。
至于能引入 保护基的化合物,优选使用2,3-二氢吡喃、原甲酸三乙酯或丙烯酸C1-4酯。
通式II化合物与能引入保护基的化合物之间的反应优选在催化剂 存在下,更优选在对甲苯磺酸存在下进行,其中,R1和R2定义同上。
至于溶剂,可使用卤代烃,优选使用二氯甲烷。
通式II或III化合物,其中R1、R2和A定义同上,与丙烯酸C1-4酯之间的反应在催化剂存在下,优选在碱金属醇盐存在下,更优选在 醇钠存在下进行。
在碱金属醇盐存在下,优选在乙醇钠、叔丁醇钾存在下进行通式 IV化合物的环化反应。
在碱存在下,在极性溶剂中,使用丙烯酸C1-4酯引入保护基,上述 方法能有利地按“一锅”法进行。
通式III、IV、V和VI化合物是新化合物,其中R1、R2、R3和A定 义同上。
通过下述实施例进一步详细说明本发明,但所述实施例不限制本 发明权利要求。
                           实施例 1./  将2.12g对甲苯磺酸和880ml二氯甲烷加入到38.33g 5-乙氧基 -茚满-2-酮中,然后搅拌加入59ml二氢吡喃。
搅拌反应混合物直至完 全溶解(约2小时),然后静置36小时。
用8%碳酸氢钠水溶液洗涤所 得的棕色溶液,用硫酸钠干燥,并蒸发。
将残余物缓慢倾入500ml石 油醚中。
滤出沉淀,用少量石油醚洗涤。
得到42.4g 1-(2-四氢吡喃 基)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮,熔点:108-110℃。
收率:75%。
将1.2g乙醇钠和440ml甲苯加入到41.8g 1-(2-四氢吡喃基)-5- 乙氧基-二氢吲哚-2-酮中。
在25℃,在搅拌下,用4小时向所得溶液 中缓慢加入34ml丙烯酸乙酯。
再搅拌反应混合物2小时,然后用8% 碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,用活性炭澄清,过滤并真空浓 缩。
将残余物缓慢倾入到250ml石油醚中,滤出固体物质,用石油醚 洗涤。
得到58g1-(2-四氢吡喃基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基/)-5-乙 氧基-二氢吲哚-2-酮,熔点:84-86℃。
收率:78%。
在55℃,将178g1-(2-四氢吡喃基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基 /)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮的1300ml甲苯溶液与60.4g乙醇钠和6g 溴化四丁基铵一起搅拌3.5小时。
冷却后,依次用300ml冰冷水、300ml 1N盐酸和150ml水萃取反应混合物,用活性炭和漂白土澄清并过滤。
真空蒸发滤液,在790ml 50%乙醇和315ml浓盐酸的混合物中搅拌加 热回流残余物3.5小时。
然后将混合物倾入3000ml水中,水相用2× 600ml和3×300ml甲苯萃取,用硫酸钠干燥并真空蒸发。
在异丙醚中 结晶残余物。
滤出所得物料,用异丙醚洗涤。
得到60.1g螺[(4-环己 酮)-1,3′(5′-乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮,熔点:171-172℃。
收率: 60%。
2./  将112.7g 5-乙氧基-茚满-2-酮加入到318ml二甲亚砜中,然后 搅拌加入3.82g叔丁醇钾。
搅拌所得悬浮液10分钟后,在40-45℃, 用70分钟滴加172.1g丙烯酸甲酯。
在上述温度下再搅拌混合物65 分钟,然后,保持温度低于60℃,用30分钟加入161g叔丁醇钾。
蒸 馏出叔丁醇,将粘稠残余物倾入1780ml水中,用活性炭澄清溶液并过 滤。
在85℃浴中搅拌滤液。
当其温度为68℃时(约25分钟),加入晶 种,然后在最高81℃的温度下,再连续搅拌3小时。
冷却混合物至室 温,滤出沉淀,并用水充分洗涤。
得到110.7g螺[(4-环己酮)-1,3′(5′- 乙氧基)-[3H]吲哚-2′[1′H]-酮,熔点:184-186℃,所得产物适合用于 下一步反应。
收率:67%。
3./  在135-140℃,将11.2g 5-乙氧基-茚满-2-酮和220ml原甲酸 三乙酯搅拌20小时,然后真空蒸发反应混合物。
得到17.2g油状1-(二 乙氧基-亚甲基)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮。
其结构已被NMR证实。
收率:92%。
在20-30℃,用1小时,向17.2g 1-(二乙氧基-亚甲基)-5-乙 氧基-二氢吲哚-2-酮、1.5g叔丁醇钾和170ml甲苯的混合物中滴加 12.6ml丙烯酸乙酯。
再搅拌90分钟后,向反应混合物中加入50ml水, 进行相分离,用水洗涤有机相,用硫酸钠干燥,真空蒸发。
得到22.2g 黄棕色结晶油状1-(二乙氧基-亚甲基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基 /)-5-乙氧基-二氢吲哚-2-酮,将其从110ml正己烷中结晶,得到15.1g 结晶产物。
熔点:82-83℃。
收率:62%。
将15g1-(二乙氧基-亚甲基)-3-(二-/乙氧基羰基乙基/)-5-乙氧 基-二氢吲哚-2-酮溶解于150m1甲苯中,搅拌,用10分钟向溶液加入 7.2g叔丁醇钾。
室温搅拌反应混合物2小时,然后加入水,进行相分 离。
用水洗涤有机相,用硫酸钠干燥,真空蒸发。
得到10.2g棕色油 状螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1,3′(1′-二乙氧基-亚甲基-5′-乙氧 基)-[3H]吲哚]-2′-酮。
其结构已被NMR证实。
收率:76%。
在室温下,在20ml 96%乙醇和0.5ml 2N盐酸混合物中搅拌4.05g 螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1,3′(1′-二乙氧基-亚甲基-5′-乙氧 基)-[3H]吲哚]-2′-酮2小时,用冰水冷却反应混合物至5℃。
过滤出 沉淀的螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1,3′(1′-甲酰基-5′-乙氧 基)-[3H]吲哚]-2′-酮。
熔点:133-136℃。
收率:52%。
将5g螺[(3-乙氧基羰基-4-环己酮)-1,3′(1′-甲酰基-5′-乙氧基)-[3H] 吲哚]-2′-酮溶解于100ml乙酸中,向其中加入25ml 5N硫酸。
搅拌回 流反应混合物,然后真空蒸发。
向残余物中加入水,用氢氧化钠溶液 调节pH至7。
得到3.1g固化的油状沉淀,其与用另一合成途径得到 的螺[(4-环己酮)-1,3′(5′-乙氧基)-[3H]吲哚]-2′[1′H]-酮相同。
熔 点:139-140℃。
收率:86%。
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