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取代的3-吡啶基-4-芳基吡咯及治疗和预防相关疾病的方法

基本信息

  • 申请号 CN00810329.1 
  • 公开号 CN1361773A 
  • 申请日 2000/04/28 
  • 公开日 2002/07/31 
  • 申请人 奥索-麦克尼尔药品公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 J·布林顿  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 美国新泽西州 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 关立新 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明提供具有化学结构式(I)的新的取代3-吡啶基-4-芳基吡咯及含有它们的药物组合物,可用于治疗通过减少适当细胞中的TNF-α产生和/或p38活性能够得到改善的疾病。
本发明还提供使用本发明的药物组合物治疗和预防疾病的方法。
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权利要求书


1.以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐: 其中 (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代的C1-5烷基氨基,(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷, 哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑,(v)苯基,(vi) 独立地以一个或一个以上的C1-5烷基,氨基,取代的氨基,氰基,硝基 和砜基取代的苯基和(vii)吡啶; (b)R2选自以下一组基团:(i)氢,(ii)(CH2)3OH,(iii)取代或未 取代的C1-5烷基苯基和(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑 烷,哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑; (c)R3是独立地选自一个或一个以上的以下一组的取代基:氢, 卤素,甲氧基,硝基,三氟甲基,羟基,二甲基氨基和甲基亚砜基;和 (d)X是C或N。

2.按照权利要求1的化合物,其中 (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代的C1-5烷基氨基,(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自哌啶, 吗啉和吡咯烷,和(v)由取代基取代的苯基,取代基选自氨基,取代的 氨基,硝基和氰基; (b)R2选自氢和(CH2)3苯基; (c)R3选自以下一组基团:卤素,硝基和三氟甲基;和 (d)X是C。

3.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
4.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
5.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
6.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
7.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
8.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
9.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
10.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
11.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
12.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
13.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
14.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
15.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
16.按照权利要求1的化合物,有以下结构式:
17.以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐,其中: 其中: (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代的C1-5烷基氨基,(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷, 哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑,(v)苯基,(vi) 独立地以一个或一个以上的C1-5烷基,氨基,取代的氨基,氰基,硝基 和砜基取代的苯基和(vii)吡啶; (b)R2选自以下一组基团:(i)氢,(ii)(CH2)3OH,(iii)取代或未 取代的C1-5烷基苯基和(iv)含-N的C1-5烷基的杂环基,杂环选自噻 唑烷,哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑; (c)R4是取代或未取代的杂环基,它们选自吡啶,嘧啶,呋喃或噻 吩; (d)X是C或N。

18.按照权利要求17的化合物,其中: (a)R1选自以下一组基团:(i)C1-5烷基,(ii)取代或未取代的 C1-5烷基氨基,(iii)取代或未取代的C1-5杂环氨基,(iv)苯基,(v) 独立地以一个或一个以上氨基,取代的氨基,硝基或氰基取代的苯 基; (b)R2选自氢和(CH2)3苯基;和 (c)X是C。

19.药物组合物,含有权利要求1或17的化合物和药学上可接受的 载体。

20.一种治疗方法,使接受治疗者的疾病通过减少适当的细胞中 TNF-α产生和/或p38活性能够得到改善,该方法包括用治疗有效量的 权利要求19的药物组合物对接受治疗者给药。

21.按照权利要求20的方法,其中所述的疾病是炎症疾病。

22.按照权利要求20的方法,其中所述的疾病是风湿性关节炎,骨 质疏松,骨节炎,过敏性炎症,牙周病,肠炎,败血性休克,胰岛素依赖 型糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病,恶病质,肺纤维化,重症肌无力,节 段性回肠炎,肝炎,初期胆管硬化,急性胰腺炎,同种移植排斥,恶性胶 质病,脱发,牛皮癣,局部缺血,充血性心脏衰竭,心瓣再狭窄,动脉粥 样硬化,红斑狼疮,肾炎,急性感染性多神经炎,病毒性心肌炎,HIV复 制,HIV感染中的T-细胞衰竭,由于神经元炎症引起的识别性缺陷,多 发性硬化症,中风,神经疼,HIV痴呆和阿尔兹摩病。

23.按照权利要求22的方法,其中所述的疾病是风湿性关节炎。

24.预防接受治疗者炎症反应的方法,包括用预防有效量的权利 要求19的药物组合物对接受治疗者给药,对于预期引起接受治疗者炎 症反应的情况事先或随后给药。

25.按照权利要求24的方法,其中所述的情况是昆虫叮咬或动物 叮咬。
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说明书

发明的领域 本发明涉及新的取代的3-吡啶基-4-芳基吡咯,以及它们在治疗 和预防疾病方面的用途,使用所述化合物治疗和/或预防的疾病包括 炎症和与AIDS有关的疾病。
发明的背景 TNF-α和p38-相关的疾病 炎症的细胞素如TNF-α是通过激酶的活化作用产生的。
这种激酶 包括细胞素抑制的抗炎药物结合蛋白(CSBP)/p38激酶,分裂素-活化 蛋白(MAP)激酶族的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。
炎症细胞素在许多炎症 疾病(1),神经变性疾病(10)及与AIDS有关的疾病(11-14)中起很重 要的作用。
尽管如p38这样的激酶的准确作用机理还不清楚,但是p38 和TNF-α的产生及与TNF-α受体相关的信号反应是有联系的(6)。
关节炎是炎症疾病最好的实例,因此是这方面最集中的炎症疾 病。
关节炎使数百万人受害,并且能够伤害人体的任何关节。
其症状 范围从受害关节的中等疼痛和发炎到严重和衰弱性疼痛和发炎。
虽然 该疾病主要和衰老的成年人有关,但是也不完全限于成年人。
最普通的风湿性关节炎的治疗方法包括使用非甾体抗炎药物 (NSAID’s),以便减轻症状。
尽管普遍使用NSAID’s,许多患者不能忍 受在长期治疗该疾病中必须的剂量,另外,NSAID’s仅仅能够减轻疾病 的症状,不能解决根本问题。
当患者对NSAID’s没有反应时,经常使用其它药物如氨甲喋呤,金 盐,D-青霉胺和去氢可地松。
这些药物也有很大的毒性,其作用机制也 不清楚。
TNF-α的单克隆抗体和白细胞介素1β(1L-1β)的受体拮抗 剂在小范围的人群临床试验中显示出能够减轻风湿性关节炎的症状 (2)。
除了基于蛋白质的疗法以外,有小分子药物能够抑制上述细胞素 的产生,并且在动物风温性关节模型中显示有活性(3),在这些小分子 药物中SB 203580被证明在脂多糖(LPS)-刺激的人单核细胞系中具有 减少TNF-α和1L-1β产生的效果。
IC50为50-100nM(4)。
除了体外试验以外,SB 203580能够在大鼠和小鼠体内抑制炎症 细胞素的产生,IC50为15-25mg/kg(5)。
SB 203580通过抑制CSBP/p38 激酶的活性减少了炎症细胞素的产生,IC50为200nM(6)。
由于SB 203580的口服活性及在动物模型中显示的效力,研究者建议有如此活 性的化合物能够作为治疗风湿性关节炎的有效治疗剂(5)。
吡啶基吡咯及类似物作为细胞素抑制剂和高血糖拮抗剂已经被 制备(7),特别是作为1L-1β,TNF-α和其它细胞素的抑制剂。
芳基吡 咯(8)和三芳基吡咯(9)作为细胞素抑制剂也已经制备。
最近发现CSBP/p38的作用和各种神经变性疾病及AIDS相关的疾 病有关系。
对于神经变性疾病,已经证明p38在确定细胞是否存活或经 过神经元的有计划的细胞死亡或细胞凋亡中起作用(10,11)。
与AIDS有关,卡波济肉瘤相关的疱疹病毒HHV8能够编码G蛋白-偶 合的受体,后者活化p38,曾经建议引起肿瘤发生和血管生成的这种活 化作用导致卡波济肉瘤(12)。
缺少临床有效的药物 一般而言,关节炎(特别是风湿性关节炎)以及其它炎症疾病和 与AIDS有关的疾病的宿主因受到疾病的折磨全都遭受严重的伤亡。
因 此对于使用小分子药物治疗上述疾病是极需要的。
但是至今还没有确 定并显示在临床上对人有效的药物。
发明的概述 本发明提供以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐: 其中: (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代C1-5烷基氨基,(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷, 哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑,(v)苯基,(vi) 独立地以一个或一个以上的C1-5烷基,氨基,取代的氨基,硝基氰基, 和砜基取代的苯基和(vii)吡啶; (b)R2选自以下一组基团:(i)氢,(ii)(CH2)3OH,(iii)取代或未 取的C1-5烷基苯基和(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷, 哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑; (c)R3是独立地选自一个或一个以上的以下一组的取代基:氢, 卤素,甲氧基,硝基,三氟甲基,羟基,二甲基氨基和甲基亚砜基;和 (d)X是C或N。
本发明还提供以下结构式的第二个化合物或其药学上可接受的 盐: 其中: (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代C1-5烷基氨基(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷,哌 啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑,(v)苯基,(vi) 独立地以一个或一个以上的C1-5烷基,氨基,取代的氨基,氰基,硝基 和砜基取代的苯基和(vii)吡啶; (b)R2选自以下一组基团:(i)氢,(ii)(CH2)3OH,(iii)取代或未 取代C1-5烷基苯基,和(iv)含-N的C1-5烷基的杂环基,杂环选自噻唑 烷,哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑; (c)R4是取代或未取代的杂环基,它们选自吡啶,嘧啶,呋喃或噻 吩; (d)X是C或N。
本发明进一步提供含有本发明化合物和药学上可接受载体的药 物组合物。
本发明还提供一种治疗方法,使接受治疗者的疾病通过减少适当 的细胞中TNF-α产生和/或p38活性而得到改善,该方法包括用治疗有 效量的本发明的药物组合物对接受治疗者给药。
最后本发明还提供一种预防治疗者炎症反应的方法,包括用预防 有效量的本发明的药物组合物对接受治疗者给药,在预期引起接受治 疗者炎症反应的事先或随后给药。
发明的详细说明 本发明提供新的取代的3-吡啶基-4-芳基吡咯,这种化合物在治 疗通过减少TNF-α产生和/或p38活性能够得到改善的疾病方面具有 意想不到的用途,因此可以用于治疗炎症疾病如风湿性关节炎及与 AIDS相关的疾病。
具体地说,本发明提供具有以下结构式的第一个化合物或其药学 上可接受的盐: 其中 (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代C1-5烷基氨基(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷,哌 啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑,(v)苯基,(vi) 独立地以一个或一个以上的C1-5烷基,氨基,取代的氨基,氰基,硝基 和砜基取代的苯基和(vii)吡啶; (b)R2选自以下一组基团:(i)氢,(ii)(CH2)3OH,(iii)取代或未 取代C1-5烷基苯基和(iv)含C1-5烷基的N-杂环基,它们选自噻唑烷, 哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑; (c)R3是独立地选自一个或一个以上的以下一组的取代基:氢, 卤素,甲氧基,硝基,三氟甲基,羟基,二甲基氨基和甲基亚砜基; (d)X是C或N。
在第一个化合物的实施方案中: (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代C1-5烷基氨基,(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自哌啶,吗 啉和吡咯烷,和(v)取代的苯基,取代基选自氨基,取代的氨基,硝基和 氰基; (b)R2选自氢和(CH2)3苯基; (c)R3选自以下一组基团:卤素,硝基和三氟甲基;和 (d)X是C。
在优选的实施方案中,第一个化合物选自表1所示的一组化合 物。
表1 本发明还提供以下结构式的第二个化合物或其药学上可接受的 盐: (a)R1选自以下一组基团:(i)氢,(ii)C1-5烷基,(iii)取代或未 取代C1-5烷基氨基,(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷, 哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑,(v)苯基,(vi) 独立地以一个或一个以上的C1-5烷基,氨基,取代的氨基,氰基,硝基 和砜基取代的苯基和(vii)吡啶; (b)R2选自以下一组基团:(i)氢,(ii)(CH2)3OH,(iii)取代或未 取代C1-5烷基苯基,(iv)含-N的C1-5烷基杂环基,杂环选自噻唑烷, 哌啶,吗啉,哌嗪,硫代吗啉,吡咯烷,噻嗪,吡咯和咪唑; (c)R4是取代或未取代的杂环基,它们选自吡啶,嘧啶,呋喃或噻 吩;并且 (d)X是C或N。
在第二个化合物的一个实施方案中: (a)R1选自以下一组基团:(i)C1-5烷基,(ii)取代或未取代C1-5烷基氨基,(iii)取代或未取代的C1-5烷基杂环氨基,(iv)苯基和(v) 独立地以一个或一个以上的氨基,取代的氨基,硝基和氰基取代的苯 基; (b)R2选自氢和(CH2)3苯基;并且 (c)X是C。
本发明的化合物能够以游离碱被分离出来,并且使用,它们也能 够以药学上可接受的盐分离出来并且使用,所述盐的实例包括氢溴酸 盐,氢碘酸盐,盐酸盐,高氯酸盐,硫酸盐,马来酸盐,富马酸盐,苹果酸 盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,苯甲酸盐,扁桃酸盐,甲基磺酸盐,羟乙基磺 酸盐,苯磺酸盐,草酸盐,棕榈酸盐,2-萘酸盐,对甲苯磺酸盐,环己烷 磺酸盐和葡糖二酸盐。
本发明也提供一种药物组合物,它含有一种本 发明的化合物和药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的,包括但是不限于 约0.01到约0.1M,并且优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8%的食盐水。
所述药学上可接受的载体可以是水溶液或非水溶液,悬浮液或乳液。
非水溶剂的实例是丙二醇,聚乙二醇,植物油如橄榄油,可以注射的有 机酯类如油酸乙酯。
水溶性载体包括水,乙醇,醇/水溶液,甘油,乳液 或悬浮液,包括食盐水和缓冲介质。
口服载体可以是酏剂,糖浆,胶囊, 片剂等。
典型的固体载体是惰性物质如乳糖,淀粉,葡萄糖,甲基纤维 素,硬脂酸镁,磷酸二钙,甘露糖醇等。
非肠道给药的载体包括氯化钠 溶液,林格氏右旋葡萄糖,葡萄糖和氯化钠,乳酸化的林格氏右旋葡萄 糖和固定油。
静脉给药载体包括流体和营养补充剂,电解质补足剂, 例如以林格氏右旋葡萄糖为基础的物质。
也可以有防腐剂和其它添加 剂,例如抗菌剂,抗氧剂,螯合剂,惰性气体等。
需要时所有载体可以和 崩解剂,稀释剂,成粒剂,润滑剂,黏合剂等混合,使用本领域的常规技 术。
本发明进一步提供一种治疗方法,该方法使接受治疗者通过减少 适当细胞中的TNF-α和/或p38活性能够使疾病得到改善,该方法包括 对接受治疗者用治疗有效量的本发明药物组合物给药。
在一个实施方案中,疾病是炎症疾病;在另一实施方案中,疾病是 与AIDS相关的疾病。
使用本发明的药物组合物治疗的疾病的例子,没 有特别的限制,包括风湿性关节炎,骨质疏松,骨节炎,过敏性炎症,牙 周病,肠炎,败血性休克,胰岛素依赖型糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿 病,恶病质,肺纤维化,重症肌无力,节段性回肠炎,肝炎,初期胆管硬 化,急性胰腺炎,同种移植排斥,恶性胶质病,脱发,牛皮癣,局部缺血, 充血性心脏衰竭,心瓣再狭窄,动脉粥样硬化,红斑狼疮,肾炎,急性感 染性多神经炎,病毒性心肌炎,HIV复制,HIV感染中的T-细胞衰竭,由 于神经元炎症引起的识别性缺陷,多发性硬化症,中风,神经疼,HIV痴 呆和阿尔兹摩病。
在优选的实施方案中,疾病是风温性关节炎。
本文中的术语“接受治疗者”,没有特别限制,是指任何动物或人 工改良的动物,它们有通过减少适当细胞中的TNF-α产生和/或p38的 活性能够得到治疗的疾病。
在优选的实施方案中,接受治疗者是指 人。
本文术语“适当的细胞”作为实例包括分泌或能够分泌TNF-α的 细胞和其中p38被活化的细胞,适当的细胞的实例,没有特别限制,包 括单核细胞,巨噬细胞,T淋巴细胞,成纤细胞,树突细胞,郎格尔汉斯 细胞,枯否细胞和星型神经胶质细胞。
能够用各种本领域技术人员公知的方法使用本发明的药物组合 物进行给药,本发明的化合物能够以例如静脉给药,肌内给药,口服给 药和皮下给药。
在优选的实施方案中,本发明的药物组合物以口服给 药。
另外,给药也包括对接受治疗者在适当的周期内多次按剂量给 药。
给药的方式可根据常规的方法确定。
本文中使用的药物组合物的“治疗有效剂量”是停止,恢复或减 缓疾病进程的足够数量;药物组合物的“预防有效剂量”是防止,例如 消除,改善和/或推迟疾病的足够数量。
确定本发明药物组合物的治疗 和预防有效剂量的方法是本领域公知的。
例如对于人类来说,药物组 合物的有效剂量能够从动物试验的结果推算确定。
在一个实施方案中,治疗和/或预防有效剂量是足够给出约 0.05mg/kg体重到200mg/kg体重药物组合物的剂量。
在另一实施方案 中,治疗和/或预防有效剂量是足够给出约0.5mg/kg体重到50mg/kg 体重药物组合物的剂量。
更具体地说在一个实施方案中,口服剂量范 围是每天约0.05mg/kg到100mg/kg;在另一实施方案中,口服剂量范 围是每天约0.05mg/kg到50mg/kg;在另一实施方案中,是每天约 0.05mg/kg到20mg/kg;在另一实施方案中,输注剂量范围是在在约几 分钟到几天周期内以约1.0μg/kg/min到1.0×104μg/kg/min的剂量 输入,和药学上载体混合的抑制剂。
在另一实施方案中,局部给药是将 本发明化合物和药学载体结合,药物/载体的比例为约0.001到约 0.1。
本发明还提供预防接受治疗者炎症反应的方法,包括对接受治疗 者用预防有效量的本发明药物组合物给药,或者对于预期引起炎症反 应的情况,事先或随后对接受治疗者给药。
在优选的实施方案中,所述 情况是昆虫叮咬或动物叮咬。
本文使用的以下化学术语具有在本节提出的含义:“独立地”对 于取代基来说,是指当有一个以上的取代基时,取代基可以相同或不 同;“烷基”是指直链,环状或支链的烷基;“烷氧基”是指O-烷基; “卤素”是指氟,氯,溴或碘;“Ph”是指苯基;“TCA”是指三氯乙酸; “FCS”是指胎牛血清;“RPMI”是指从Roswell Park Memorial Institute(Sigma cat#R0833)得到的介质。
本发明能够通过参考其后试验的详细材料更好地理解,但是本领 域的技术人员很容易明白,这些材料仅仅是为了说明本发明的,在其 后的权利要求书中更充分描述。
另外,本申请中引述了各种公开出版 物,这些公开出版物作为本申请的参考,可以更充分地描述和本发明 有关的现有技术的状态。
试验的详细说明 I.一般的合成反应历程 本发明代表性的化合物可以按照以下所述,并且在以下总合成历 程中举例说明的一般合成方法来合成。
某些反应历程的产品可以用作 中间体,产生一个以上的本发明化合物,在这种情况下,选择产生本发 明化合物使用的中间体成为谨慎考虑的事情,这些考虑是本领域技术 人员能够作到的。
                     反应历程1 历程1用来得到其中R1是甲基的本发明化合物。
化合物1a,如1,2- 二取代的炔,可以用作历程1中的原料。
1,2-二取代的炔可以按照公知 的方法制备。
本发明化合物的取代基X和R3由化合物1a的取代基确 定。
化合物1a和三甲基胺-N-氧化物结合,溶解在无水溶剂如THF中, 冷却到0℃,加入碱如二异丙基氨基锂,于0℃搅拌反应1小时,得到化 合物1b作为产品。
                   反应历程2 反应历程2用于制备其中R1是氢的本发明化合物。
化合物 2a,1[(1-异氰基-2-(3-甲氧基-苯基)乙烯基)磺酰基]-4-甲基苯可 以作为历程2中的原料。
化合物2a按照公知的方法制备。
本发明化合 物的取代基R3由化合物2a中苯基乙炔基基团上的取代基决定,X原子 由化合物2b中的乙酯基团的杂芳基取代基确定。
将化合物2a溶解在无 水溶剂如乙二醇二甲醚中,于0℃滴加到化合物2b(如4-吡啶基乙酸乙 酯)和碱(如叔丁醇钾)在无水溶剂(如乙二醇二甲醚)的混合物中。
添 加完成以后反应温热到25℃,搅拌3小时,得到中间体化合物2c。
当R3是甲氧基时,中间体化合物2c在惰性溶剂中(如二氯甲烷)于-78℃用 脱甲基化试剂(如BBr3)处理,得到化合物2d。
                   反应历程3 反应历程3用于制备其中R1是氢及R2是取代的或未取代的本发明 化合物。
化合物3a,二芳基取代的α,β-不饱和酯,可以作为历程3中 的原料。
该类型的化合物按照公知的方法制备。
化合物3b是另一个原 料,即取代的甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(tosMIC)衍生物可以按照公知 的方法制备。
例如化合物3a是4-氟-α-[(4-吡啶基)亚甲基]苯乙酸和化合物 3b是1-(4-甲苯磺酰基)-1-(3-苯基丙基)甲基异氰酸酯。
将化合物3a 和化合物3b溶解在无水溶剂(如乙二醇二甲醚)中,滴加到-40℃的碱 (如叔丁醇钾)在无水溶剂(如乙二醇二甲醚)的混合物中。
于-40℃继 续搅拌1小时,允许温度提高到-20℃,得到的化合物3c是4-(4-氟苯 基)-2-(3-苯基丙基)-3(4-吡啶基)吡咯(化合物27)。
如反应历程4所示,化合物2c和化合物3c用作中间体可以制备本 发明的其它化合物。
                   反应历程4 反应历程4用来制备其中R1是被取代的本发明化合物。
于0℃将中 间体化合物2c或3c滴加到溶剂(如二甲基甲酰胺)中的碱(如氢化钠) 中,滴加完成后,于0℃继续搅拌反应15分钟,随后分份加入烷基化剂, 如4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐,将反应在60℃温度下加热16小时,然后 温度冷却到25℃,得到化合物4a。
                   反应历程5 反应历程5用来制备其中R1是被取代的本发明化合物,当R1是4- 硝基苯基时,中间体化合物4a用催化剂还原,催化剂为溶剂如乙酸乙 酯中的钯/碳,得到化合物5a。
胺化合物5a用酰基化剂如乙酸酐在溶剂 中(如水)处理,得到产品化合物5b。
                   反应历程6 反应历程6用来制备其中R2是含有杂原子的烷基链的本发明化合 物。
将中间体化合物3c使用催化剂暴露于还原条件下,催化剂为溶剂 如乙醇中的钯/碳,往其中加入催化量的酸如浓盐酸,得到化合物6a。
醇化合物6a用磺化剂(如甲磺酰氯)和碱(如三乙胺)在溶剂(如二氯甲 烷)中处理,得到中间体化合物6b。
化合物6b和亲核试剂如吗啉一起在 溶剂(如二氯甲烷)中加热,得到化合物6c。
II.具体化合物的合成 本发明代表性的具体化合物能够按照以下实施例制备。
没有打算 使这些反应的产率是最佳的。
根据以下的方法,本领域的技术人员知 道如何用常规方法改变反应时间,温度,溶剂和/或试剂来提高产率。
某些合成的产品作为中间体制备一个以上的本发明化合物,在这 种情况下,选择制备本发明化合物的中间体是慎重的,这是本领域技 术人员有能力作到的。
化合物12  3-(3-羟基苯基)-4-(4-吡啶基)吡咯氢溴酸盐 将化合物13(0.15g,0.006mol)溶解在二氯甲烷(50ml)中,冷却 到-78℃。
搅拌混合物16小时,将温度提高到25℃。
用MeOH(20ml)停止 反应,蒸发得到固体。
固体用乙醚研制,过滤后得到化合物 12(0.15g,79%产率)。
                   1HNMR(DMSO-d6)δ11.91(1H,s,NH),9.47(1H,br s, OH),8.66(2H,d,J=8.6),7.86-7.86(3H,m),7.25-7.14(1H,m)7.06(1H,s) 6.80-6.66(3H,m). 化合物13 3-(3-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)吡咯 将1-[(1-异氰基-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基)磺酰基]-4-甲基苯 (9.0g,0.0285mol)溶解在无水DMF(200ml)中,滴加到冷却的(0℃)4- 吡啶基乙酸乙酯(9.0g,0.545mol)和叔丁醇钾(7.1g,0.0633mol)于 无水DMF(100ml)中的混合物中。
滴加完成后,温热到25℃,搅拌3小 时。
将反应物倒入冰水中(1200ml),萃取到二氯甲烷(3×500ml)中,合 并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,真空蒸发,得到固体。
将固体用乙醚 研制并过滤得到3.0g的纯3-(3-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)吡咯。
滤 液再进行真空蒸发,然后用50/50的二氯甲烷和乙醚的混合物研制, 得到另外的1.5g纯产品,最后真空蒸发滤液,用二氧化硅提纯,用乙酸 乙酯洗脱,得到另外的0.5g产品,总产率为70%。
                                                            1HNMR (DMSO-d6)δ11.38(1H,br s,NH),8.37(2H,d,J=6.1),7.24-7.17(4H,m), 7.02-7.00(1H,m),6.80-6.77(3H,m),3.68(3H,s). 化合物27 4-(4-氟苯基)-2-(3-苯基丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯 将1-(4-甲苯磺酰基)-1-(3-苯基丙基)甲基异氰酸酯 (10.9g,0.0346mol)和4-氟-α-[(4-吡啶基)亚甲基]苯乙酸乙酯 (9.4g,0.0346mol)溶解在无水DMF(250ml)中,滴加到冷却的(-40℃) 叔丁醇钾(9.5g,0.0847mol)于无水DMF(50ml)中的混合物中,搅拌混 合物1小时,温度提高到20℃。
将混合物倒入水中(1800ml),萃取到二 氯甲烷(3×500ml)中,合并的有机相用硫酸钠干燥,真空蒸发,得到固 体。
将固体用乙腈研制,得到纯化合物27(6.0g,产率49%)。
                                             1HNMR(DMSO-d6)δ11.17(1H, s,NH),8.38(2H,d,J=5.8Hz),7.27-6.92(12H,m),2.61-2.51(4H,m),1.93- 1.83(2H,m). 化合物28 1-甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡咯 4-[(4-氟苯基)乙炔基]吡啶(2.0g,0.0101mol)和三甲胺-N-氧 化物(1.0g,0.0133mol)溶解在无水THF(200ml)中,冷却到0℃,加入 二异丙基氨基锂(1.5M,在THF中,14ml),于0℃搅拌反应1小时,用水 (20ml)停止反应,萃取到二氯甲烷(2×100ml)中,用硫酸钠干燥有机 物,真空蒸发得到油状物。
用二氧化硅提纯,用EtOAc洗脱,得到 0.356g(产率14%)化合物28。
                                                     1HNMR(CDCl3)δ8.41 (2H,d,J=5.4Hz),7.19(2H,dd,J=5.7,6.0Hz),7.11(2H,d,J=5.4Hz),6.99 (2H,dd,J=8.7,8.5Hz),6.87(1H,d,J=2.1Hz),6.69(1H,d,J=2.4Hz),3.71 (3H,s). 化合物30 4-[(4-氟苯基)-1-(4-硝基苯基) -2-(3-苯基丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯 将氢化钠(60%,矿物油中,0.80g,0.0209mol)用己烷洗涤3次,然 后溶解在DMF(15ml)中,于0℃搅拌下滴加化合物 27(6.0g,0.01683mol)。
滴加完成后,于0℃继续搅拌15分钟,然后滴 加4-氟硝基苯(2.4g,0.170mol),于0℃搅拌反应1小时,使温度提高 到25℃,将反应物倒入1.5L水中,萃取到二氯甲烷(3×500ml)中,合并 的有机物用水洗涤(4×500ml),硫酸钠干燥,真空蒸发得到黄色固体, 用乙腈研制,过滤,空气干燥,得到6.6g(82.5%产率)纯化合物30。
                            1HNMR(CDCl3)δ8.52(2H,d,J=5.8Hz),8.26 (2H,d,J=8.9Hz),7.46(2H,d,J=8.9Hz),7.16-7.13(3H,m),7.09-7.03(4H, m),6.95-6.82(5H,m)2.73-2.67(2H,m),2.35-2.32(2H,m),1.53-1.43(2H,m). 化合物31 1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(4-氟苯基)     -2-(3-苯基丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯 化合物32(0.85g,0.0019mol)在乙酸酐(20ml)和水(50ml)中搅 拌16小时,将溶液萃取到乙酸乙酯(100ml)中,用水(3×50ml)洗涤,然 后用饱和碳酸氢钠(3×50ml)洗涤,再用水(2×50ml)洗涤,有机物用硫 酸钠干燥,,真空蒸发得到化合物31(0.89g,96%产率),为油状物。
                                     1HNMR(CDCl3)δ8.41(2H,d,J=5.6 Hz),8.05(1H,s),7.73(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.7Hz),7.17-7.04 (7H,m),6.91-6.85(4H,m),6.79(1H,s),2.66-2.61(2H,m),2.35-2.30(2H,m), 2.22(3H,s),1.59-1.51(2H,m).          化合物32 1-(4-氨基苯基)-4-(4-氟苯基)            -2-(3-苯基丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯 化合物30(6.6g,0.0138mol)悬浮在乙醇(200ml)和乙酸乙酯 (50ml)中,在Parr氢化器中于还原条件下暴露16小时(50PSI),用C盐 过滤混合物,真空蒸发得到油状物,用乙腈研制,过滤得到的固体,得 到化合物32(3.2g)。
真空蒸发滤液,用二氧化硅提纯,用己烷中的50% 乙酸乙酯洗脱,得到另外的1.75g产品(总产率79%)。
                                                                  1HNMR (CDCl3)δ8.44(2H,d,J=5.9Hz),7.22-6.71(16H,m),3.85(2H,s),2.63-2.57 (2H,m),2.38-2.33(2H,m),1.61-1.49(2H,m). 化合物46 4-(4-氟苯基)-2-(3-羟基丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯 将含有浓盐酸(0.2ml)的2-(3-苄氧基丙基)-4-(4-氟苯基)-3- (4-吡啶基)吡咯(0.95g,0.0025mol)的乙醇(125ml)溶液加入到 Pd/C(0.2g)中,混合物在Parr氢化器中于氢气氛中暴露16小时 (50PSI),用C盐过滤混合物,将三乙胺(0.5ml)加入到所得溶液中,真 空蒸发而得到固体,萃取到乙酸乙酯(100ml)中,用水洗涤(3×50ml), 硫酸钠干燥,真空蒸发得到浅黄色固体(0.7g,产率96%)。
                                 1HNMR(DMSO-d6)δ11.10(1H,s,NH),8.44 (2H,d),7.05(6H,m),6.91(1H,d),4.53(1H,br s,OH),3.49(2H,br s),2.64 (2H,t),1.72(2H,m). 化合物47 4-(4-氟苯基)-2-(3-吗啉基丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯 4-(4-氟苯基)-2-(3-甲基磺酰氧丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯 (0.25g,0.0007mol)在二氯甲烷(50ml)和吗啉(0.25ml)中回馏16小 时,将溶液冷却,用二氯甲烷(约100ml)稀释,用水洗涤(3×50ml),硫 酸钠干燥,真空蒸发得到油状物,油状物用二氧化硅提纯,用二氯甲烷 中的10%甲醇洗脱,得到4-(4-氟苯基)-2-(3-吗啉基丙基)-3-(4-吡 啶基)吡咯,为固体(0.088g,产率36%)。
                                           1HNMR(DMSO-d6)δ11.12(1H,s, NH),8.42(2H,d),7.05(6H,m),6.95(1H,d),3.55(4H,t),2.62(2H,t),2.29 (6H,m),1.71(2H,m). 化合物48 4-(4-氟苯基)-2-(3-甲基磺酰氧丙基)             -3-(4-吡啶基)吡咯 4-(4-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-3-(4-吡啶基)吡咯 (0.55g,0.0019mol)与在二氯甲烷(50ml)中的三乙胺 (0.52ml,0.0037mol)混合,冷却到10℃,滴加甲磺酰氯 (0.16ml,0.0020mol),所得混合物温热到室温,用二氯甲烷(50ml)稀 释,用水洗涤(30ml),硫酸钠干燥有机物,真空蒸发得到油状物,油状 物溶解在乙酸乙酯中,通过二氧化硅床(约20ml)提纯,用乙酸乙酯洗 脱,真空蒸发溶剂,得到黄色固体(0.63g,产率91%)。
                 1HNMR(DMSO-d6)δ11.25(1H,s,NH),8.45(2H,d),7.09 (6H,m),6.94(1H,d),4.19(2H,t),3.17(3H,s),2.71(2H,t),1.98(2H,m). III.生物学试验和活性 A.体外酶试验中p38的抑制作用 提纯的重组p38(以E.coli表达的6XHis-p38)的溶液(38μL),髓 磷质碱性蛋白底物(经验确定的)和pH7.5(Hepes:25mM, MgCl2:10mM,MnCl2:10mM)缓冲液加入到96孔园底聚丙烯板的92个孔 中,酶的数量凭经验根据试验的线性范围和可接受的信躁比确定,其 余的孔用于对照(“CTRL”)和空白(“BKG”)。
CTRL使用酶,底物缓冲 液和2%DMSO制备,BKG使用底物缓冲液和2%DMSO制备。
DMSO中的试验化合物溶液(12μL)加入到试验孔中。
化合物在 10%DMSO/H2O中稀释到125μM,并且在25μM下进行试验,此时DMSO的 最终浓度是2%。
将ATP/33P-ATP溶液(10μL,含有50μM未标记ATP,和 1μCi33P-ATP)加入到所有孔中,混合完成的板并且于30℃培养30分 钟。
将冰冷却的50%TCA/10mM磷酸钠(60μL)加入到每一孔中,在冰中 保持15分钟。
将每一孔中的物质转移到96孔的过滤板的孔中 (Millipore,MultiScreen-DP),过滤板放在真空中(带有各种废液收 集盘)。
用10%TCA/10mM磷酸钠(200μL)于真空下洗涤各孔5次,加入 MicroScint-20闪烁剂,用Topseal-S片将板封闭,采用Packard TopCount闪烁计数器计数,使用带有颜色熄灭矫正的33P液体程序, 其中输出是颜色熄灭矫正cpm,每一试验化合物的%抑制作用列于表2, 用以下公式计算:%抑制作用=[1-(样品-BKG)/(CTRL-BKG)]×100。
                        表2                                                          %p38抑制作用 化合物 R1           R2            R3        R4          @ 10μM 2      CH3          H              4-pyr      3,4-F-Ph      15 3      4-NO2-Ph     H              4-pyr      3,4-F-Ph      80 4      4-CN-Ph       H              4-pyr      3,4-F-Ph      21 14     CH3          H              4-pyr      3-OCH3-Ph     43 18     4-CN-Ph       H              4-pyr      3-OCH3-Ph     23 28     H             (CH2)3-Ph    4-pyr      4-F-Ph         49 29     CH3          H              4-pyr      4-F-Ph         34 30     4-NO2-Ph     H              4-pyr      4-F-Ph         70 31     4-NO2-Ph     (CH2)3-Ph    4-pyr      4-F-Ph         67 32     4-NHAc-Ph     (CH2)3-Ph    4-pyr      4-F-Ph         38 33     4-NH2-Ph     (CH2)3-Ph    4-pyr      4-F-Ph         51 虽然化合物最初在20μM下进行试验,但是也有理由将化合物浓 度提高到该浓度的4倍左右。
另外,某些化合物的IC50使用有程序的 Deltagraph 4-参数曲线-计算。
B.全细胞体外TNF-α抑制试验 新鲜的静脉血用肝素抗凝,用等体积的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”) 稀释,放在无菌管或其它容器中。
该混合物的等分试样(30mL)转移到 离心管中,离心管用Ficoll-Hypaque(15mL)支撑,所制备的离心管于 室温在400Xg下离心30分钟不破裂,用吸管移去单核细胞带上的约1/2 到2/3血小板层,使用吸管小心移出大部分的单核细胞层,这些PBMC’s 用PBS稀释,在600Xg下离心15分钟。
得到的PBMC’s用另一份PBS稀释, 并且在室温于400Xg下离心10分钟。
回收的小球用低的内毒素 RPMI/1%FCS培养介质稀释,得到细胞浓度为0.5-2.0×106PMBC/mL。
移 出少量悬浮液在血细胞计数器上计数,其余者于200Xg下室温离心15 分钟,回收的小球PBMC’s再悬浮于RPMI/1%FCS,浓度为 1.67×106PMBC/mL。
为了进行试验,将PBMC悬浮液(180μL)转移到96孔平底微滴定板 的孔中(双重的),于37℃培养1小时,将试验化合物的溶液(10μL,20X 所需要的最终浓度制备)加入到每一孔中并将板于37℃培养1小时.加 入LPS在RPMI/1%FCS(200ng/mL)中的溶液(10μL),于37℃培养过夜, 上清液(100μL)从每一孔中移出,用RPMI/1%FCS(400μL)稀释,使用 商品ELISA试剂盒(Genzyme)分析TNF-α。
本发明选择的化合物列于表3,检验化合物抑制TNF-α产生的能 力,列出了所述化合物的IC50nM。
                          表3                                                                                    TNF-α 化合物R1                     R2                     R3         R4            IC50nM 方案 1     H                       H                       4-pyr       3,4-F-Ph        20      2 2     CH3                    H                       4-pyr       3,4-F-Ph        30      1 3     4-NO2-Ph               H                       4-pyr       3,4-F-Ph        2       4 4     4-CN-Ph                 H                       4-pyr       3,4-F-Ph        2       4 5     4-CH3SO2-Ph           H                       4-pyr       3,4-F-Ph       30      4 6     CH3                    H                       4-pyr       3,5-F-Ph       175     1 7     CH3                    H                       4-pyr       3-CF3,4-F-Ph  100     1 8     CH3                    H                       4-pyr       3-CF3,4-F-Ph  1500    1 9     CH3                    H                       4-pyr       3-CF3-Ph       125     1 10    CH3                    H                       4-pyr       3-F-Ph          125     1 11    CH3                    H                       4-pyr       3-NO2-Ph       100     1 12    H                       H                       4-pyr       3-OH-Ph          300     2 13    H                       H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       55      2 14    CH3                    H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       55      1 15    4-NO2-Ph               H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       20      4 16    4-NHAc-Ph               H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       75      4 17    4-NH2-Ph               H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       95      4 18    4-CN-Ph                 H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       15      4 19    4-CH3SO2-Ph          H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       30      4 20    2-pyr                   H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       150     4 21    2,4-NO2-Ph            H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       80      4 22    4-SO2-Ph               H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       1000    4 23    (CH2)3-Ph             H                       4-pyr       3-OCH3-Ph       2000    4 24    H                       H                       4-嘧啶      3-OCH3-Ph       250     2 25    CH3                            H                            4-pyr       3-噻吩基        900     1 26    CH3                            H                            4-pyr       4-OCH3-Ph      2000    1 27    H                               H                            4-pyr       4-F-Ph           90      2 28    H                              (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           3.5     3 29    CH3                            H                            4-pyr       4-F-Ph           200     1 30    4-NO2-Ph                       H                            4-pyr       4-F-Ph           2       4 31    4-NO2-Ph                      (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           15      4 32    4-NHAc-Ph                      (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           5       5 33    4-NH2-Ph                      (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           8       5 34    CH3                            H                            4-pyr       4-pyr           3000     1 35    CH3                            H                            4-pyr       4-SCH3-Ph      250      1 36    CH3                            H                            4-pyr       4-(CH3)2N-Ph  500      1 37    CH3                            H                            4-pyr       4-SOCH3-Ph     3000     1 38    CH3                            H                            4-pyr       Ph              350      1 39    (CH2)3N(CH2)5             (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           5       4 40    (CH2)2N(CH2)5             (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           3       4 41    (CH2)2CH(CH2)3NCH3       (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           5       4 42    (CH2)2CH(CH2)3NCH3CH2   (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           2       4 43    (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2    (CH2)3-Ph                  4-pyr       4-F-Ph           1       4 44    (CH2)3N(CH3)2             (CH2)3-Ph                  4-pyr        4-F-Ph           8       4 45    (CH2)2N(CH2)4             (CH2)3-Ph                  4-pyr        4-F-Ph           3       4 46    H                              (CH2)3-OH                   4-pyr       4-F-Ph           544     6 47    H                              (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2   4-pyr       4-F-Ph           177     6 C.啮齿动物体内抑制TNF-α产生试验 本发明化合物抑制LPS-诱发的TNF-α产生的能力使用以下啮齿 动物体内试验说明,小鼠(BALB/cj,雌性,Jackson实验室)或大鼠 (Lewis,雄性,Charies River)禁食,30分钟后口服剂量5-10mL/kg试 验化合物(5-50mg/kg)。
给药30分钟以后,动物从腹膜内注射LPS 1mg/kg,放回到笼子1小时。
用二氧化碳麻醉动物,通过心肌穿刺放血 并收集全血(0.1-0.7mL)。
将血液凝固,血清转移到离心管中。
该样品 被离心并收集血清,分成等分试样,于80℃冷冻。
样品用商品ELISA 分析TNF-α(内源的:对于小鼠TNF-α;生物源的:对于大鼠TNF-α)。
本发明选择的化合物的体内试验结果列于表4,检验了化合物的在小 鼠中抑制TNF-α产生的能力,数据以在25mg/kg下用%抑制作用表示。
                           表4                                                                                             小鼠中                                                                                             TNF-α% 化合物  R1                              R2                        R3          R4                抑制作用 1       H                               H                         4-pyr       3,4-F-Ph           96 7       CH3                            H                         4-pyr       3-CF3,4-F-Ph     79 11      CH3                            H                         4-pyr       3-NO2-Ph          94 14      CH3                            H                         4-pyr       3-OCH3-Ph         71 16      4-NHAc-Ph                       H                         4-pyr       3-OCH3-Ph         50 17      4-NH2-Ph                       H                         4-pyr       3-OCH3-Ph         66 18      4-CN-Ph                         H                         4-pyr       3-OCH3-Ph         60 19      4-CH3SO2-Ph                   H                         4-pyr       3-OCH3-Ph         -127 27      H                                H                         4-pyr       4-F-Ph            100 28      H                               (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            10 30      4-NO2-Ph                        H                         4-pyr       4-F-Ph            53 39      (CH2)3N(CH2)5              (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            100 40      (CH2)2N(CH2)5              (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            96 41      (CH2)2CH(CH2)3NCH3        (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            100 42      (CH2)2CH(CH2)3NCH3CH2    (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            100 43      (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2     (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            93 44      (CH2)3N(CH3)2               (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            100 45      (CH2)2N(CH2)4               (CH2)3-Ph               4-pyr       4-F-Ph            99 47      H                           (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2    4-pyr       4-F-Ph            77 本发明选择的化合物的体内试验结果列于表5中,检验了化合物 的在小鼠中抑制TNF-α产生的能力,数据以在10mg/kg下用%抑制作用 表示。
                           表5                                                                                   小鼠中                                                                                    TNF-α% 化合物 R1                                    R2           R3         R4               抑制作用 3      4-NO2-Ph                             H            4-pyr      3,4-F-Ph        81 7      CH3                                  H            4-pyr      3-CF3,4-F-Ph   61 11     CH3                                  H            4-pyr      3-NO2-Ph        74 14     CH3                                  H            4-pyr      3-OCH3-Ph       41 18     4-CN-Ph                               H            4-pyr      3-OCH3-Ph       24 27     H                                     H            4-pyr      4-F-Ph           73 28     H                                     (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           10 31     4-NO2-Ph                             (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           47 32     4-NHAc-Ph                             (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           48 39     (CH2)3N(CH2)5                    (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           36 40     (CH2)2N(CH2)5                    (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           96 41     (CH2)2CH(CH2)3NCH3              (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           100 42     (CH2)2CH(CH2)3NCH3CH2          (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           100 43     (CH2)2N(CH2)2O(CH2)2           (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           93 44     (CH2)3N(CH3)2                    (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           100 45     (CH2)2N(CH2)4                    (CH2)3-Ph  4-pyr      4-F-Ph           99 参考文献 1.C.Dinarello,et al.,Inflammatory Cytokines:Interleukin-1 and Tumor   Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases,Curr.   Opin.Immunol 1991,3,941-48. 2.M.J.Elliot et al.,Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric   Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factorα,Arthritis Rheum.   1993,36,1681-90. 3.J.C.Boehm,et al.,1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinylimidazoles:A New   Class of Cytokine Suppressive Drugs with Low 5-Lipoxygenase and   Cyclooxygenase Inhibitory Potency,J.Med.Chem.,1996,39,3929-37. 4.International Publication No.WO 93/14081. 5.A.M.Badger,et al.,Pharmacological Profile of SB 203580,A Selective   Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein p38 Kinase,in Animal   Models of Arthritis,Bone Resorption,Endotoxin Shock and Immune   Function,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,   1996,279,1453-61. 6.D.Griswold,et al.,Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-   Inflammatory Drug Binding Protein(CSBP),A Novel Stress-Induced   Kinase,Pharmacology Communications,1996,7,323-29. 7.U.S.Patent No.5,776,954. 8.International Publication No.WO 97/05877. 9.Intemational Publication No.WO 97/05878. 10.Davis,Roger J.,et al.,Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP    Kinases on Apoptosis,Science,1995,270(5240),1326-31. 11.Heidenreich,Kim A.,et al.,Inhibition of p38 Mitogen-Activated Protein    Kinase by Insulin in Cultured Fetal Neurons,J.Biol.Chem.,1996,    271(17),9891-4. 12.Arvanitakis,L.,et al.,G-Protein-Coupled Receptor of Kaposi′s Sarcoma-    Associated Herpesvirus is a Viral Oncogene and Angiogenesis    Activator,Nature,1998,391(6662),86-89. 13.Pitha,Paula M.,et al.,Eatly Activation of Mitogen-Activated Protein    Kinase Kinase,Extracellular Signal-Regulated Kinase,p38 Mitogen-    Activated Protein Kinase,and c-Jun N-terminal Kinase in Response to    Binding of Simian Immunodeficiency Virus to Jurkat T Cells Expressing    CCR5 Receptor,Virology,1998,252(1),210-217. 14.Bukrinsky,M.,The Critical Role of p38 MAP Kinase in T Cell HIV-1    Replication,Mol.Med,1997,3(5),339-346. 展开

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