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含必需脂肪酸和高半胱氨酸降低剂的药物组合物和营养组合物

基本信息

  • 申请号 CN00810339.9 
  • 公开号 CN1361690A 
  • 申请日 2000/07/11 
  • 公开日 2002/07/31 
  • 申请人 拉克斯戴尔有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 戴维·F·霍罗宾 克里斯蒂娜·古艾尔  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 英国斯特灵 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 黄益芬 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及n-6或n-3系列的至少一种必需脂肪酸、与或不与n-6或n-3系列的另外必需脂肪酸一起、与一种或多种高半胱氨酸降低剂一起的联合使用。
该高半胱氨酸降低剂选自维生素B展开

权利要求书


1.一种药物制剂,含有一种或多种选自图1所示的EFA和一种或多种 高半胱氨酸降低剂以及药学上可接受的赋形剂,该高半胱氨酸降低剂选自 维生素B12、叶酸、与叶酸相关的具有相似的生物活性的化合物和维生素 B6。

2.一种硬胶囊或软胶囊剂型的营养制剂,含有一种或多种选自图1所 示EFA和一种或多种的高半胱氨酸降低剂,该高半胱氨酸降低剂选自维生 素B12、叶酸、与叶酸相关的具有相似的生物活性的化合物和维生素B6。

3.一种药物或营养制剂,含有一种或多种选自图1所示的EFA和一种 或多种高半胱氨酸降低剂,该高半胱氨酸降低剂选自维生素B12、叶酸、 与叶酸相关的具有相似的生物活性的化合物和维生素B6,这种制剂含有 200μg或更多的一种或多种高半胱氨酸降低剂。

4.根据前面任一权利要求的制剂,其中EFA为二十碳五烯酸(EPA)。

5.根据权利要求1-3任一的制剂,其中EFA为乙基酯或纯的三-EPA 甘油三酯形式的二十碳五烯酸(EPA)。

6.根据权利要求1-3任一的制剂,其中EFA为花生四烯酸。

7.根据权利要求1-3任一的制剂,其中EFA为γ-亚麻酸或二高γ- 亚麻酸。

8.根据权利要求1-3任一的制剂,其中EFA为二十二碳六烯酸。

9.根据前面任一权利要求的制剂,它含有两种或多种EFA。

10.根据前面任一权利要求的制剂,它含有至少5%EFA,优选大于 15%EFA,很优选大于30%、大于50%、大于90%或大于95%EFA。

11.根据前面任一权利要求的制剂,它含有维生素B12,优选羟钴胺 素形式作为唯一的高半胱氨酸降低剂。

12.根据权利要求1-10任一的制剂,它含有叶酸或与叶酸相关的具有 相似生物活性的化合物作为唯一的高半胱氨酸降低剂。

13.根据前面任一权利要求的制剂,它是适用于口服给药的形式。

14.根据前面任一权利要求的制剂,它还进一步含有一种或多种选自天 然的、合成的或半合成的维生素E、辅酶Q、α-硫辛酸和维生素C。

15.权利要求1和权利要求3-14的任一制剂用于治疗或预防下列一种 或多种疾病的用途、或在生产用于治疗或预防下列一种或多种疾病的药剂 中的用途: a.任何疾病; b.任何心血管或脑血管疾病,包括任何形式的冠状动脉粥样硬化、脑 血管或末梢血管动脉粥样硬化、任何形式的心脏疾病、任何形式的脑血管 疾病或中风、任何形式的末梢血管疾病和任何形式的血栓形成; c.任何糖尿病或前驱糖尿病(X综合征)和糖尿病的任何大血管或微血 管的并发症包括心血管疾病、视网膜病、肾病或神经病; d.任何精神病,包括精神分裂症、精神分裂症型疾病和其它精神分裂 症样疾病、两极性精神疾病(躁狂、或躁狂性抑郁)、任何形式的抑郁、和恐 慌或焦虑疾病、睡眠障碍和社会性恐怖症; e.任何神经学疾病或神经变性疾病,包括阿耳茨海默氏病和其它形式 痴呆、帕金森氏病、多发性硬化、杭廷顿氏舞蹈病和任何形式的慢性疼痛; f.任何肾脏疾病; g.任何胃肠道、呼吸系统、皮肤和粘膜、或关节或任何其它组织的炎 症或免疫疾病; h.任何眼或听觉疾病,包括年龄相关性斑点变性、年龄相关性耳聋或 耳鸣; i.任何肥胖,尤其是任何肥胖的治疗方法; j.任何癌症。
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说明书

在过去的数十年中,收集的证据表明血液和组织的高半胱氨酸水平升 高提示下列疾病的危险性增加,这些疾病为所有心血管疾病(包括冠心病、 静脉和动脉血栓以及外周血管疾病)(M den Heijer等,Arterioscler Thromb Vasc Biol 18:356-361,1998:M den Heijer等,Thromb Haemostas 80:874- 877,1998:LM Taylor等,《血管外科杂志》(J Vasc Surgery)29:8-21,1999: NJ Wald等,Arch Intern Med 158:862-867,1998:H Refsum等,Ann Rev Med 49:31-62,1998)、所有的脑血管疾病和中风(J H Yoo等,《中风》29: 2478-2483,1998:CDA Stehouwer等,Arterioscler Thromb Vasc Biol1 8: 1895-1901)、所有糖尿病或前驱糖尿病(胰岛素耐受或X综合征)及其各种并 发症包括血管疾病、肾疾病、神经损伤和眼损伤(S Neugebauer等,Lancet 352:454,1998:AK Aarsand等,国际医学杂志(J Internal Med)244:169- 174,1998:EJ Giltay等,动脉粥样硬化(Atherosclerosis)139:197-198,1998: E Okada等,糖尿病护理(Diabetes Care)22:484-490,1999)、所有精神病 学疾病包括抑郁症和精神分裂症(E Susser等,生物精神病学(Biol Psychiatry)44:141-143,1998;T Arinami等,美国医用遗传学杂志(Am J Med Genetics)74:526-528,1997;C Gomes-Trolin等,J Neural Trans, 105:1293-1305,1998;B Regland等,J Neural Transm 98:143-152,1994;JE Albert等,Nutrition Rev 55:145-149,1997;T Bottiglieri,Nutrition Rev 54: 382-390,1996)、所有神经病学疾病包括阿耳茨海默氏病和其它痴呆(E Jensen 等,Arch Gerontol Geriatr 26:215-226,1998;R Clarke等,Arch Neurol 55: 1449-1455,1998;M Lehmann等,Dementia 10:12-20,1999)、多发性硬化 (STFM Frequin等,J Neurol 240:305-308,1993;GA Qureshi等,Biogenic Amines 12:353-376,1996)和帕金森氏病、所有肾疾病和肾衰竭(T Tamura 等,美国肾疾病杂志(Am J Kidney Dis)32:475-481,1998;A Vychytil 等,Kidney Int 53:1775-1782,1998)、所有炎性疾病包括炎性肠疾病和关节 炎(SL Morgan等,风湿病学杂志(J Rheumatol)25:441-446,1998;M Cattaneo等,荷兰医学杂志(Netherl J Med)52:S1-61,1998)、所有眼耳 疾病包括年龄相关性斑点变性、年龄相关性听觉丧失和耳鸣(DK Houston 等,美国临床营养学杂志(Am J Clin Nutr)69:56471,1999)、所有癌症(DG Weir等,美国临床营养学杂志(Am J Clin Nutr)68:763-4,1998;E Giovannucci等,国际医学年刊(Ann Intern Med)129:517-524,1998)和所 有一切原因的老死(EK Hoogeveen等,荷兰医学杂志(Netherlands J Med) 52:S1-61,1998)。
在肥胖期间且尤其是在其治疗期间高半胱氨酸水平也可升 高(BF Henning等,实验医学研究(Res Exp Med)198:37-42,1998)。
高半 胱氨酸降低营养剂在治疗疼痛中(J Leuschner,Arzneim-Forsch 42: 114115,1992)以及怀孕期间预防先天性疾病例如脊柱裂和怀孕相关的问题 例如预惊厥或胎儿生长受限(M Leeda等,美国妇产科杂志(Am J Obstet Gynecol)179:135-139,1998)时也很有价值。
高半胱氨酸升高与疾病之间的 这些广泛联系的机制还不清楚,但可能是由于某些物质对许多不同组织中 的基础生化水平进行着控制。
一个很肯定的候选机制是高半胱氨酸所促使 的过量氧化和其代谢导致蛋白质和脂类功能的改变(PB Young等,《动脉硬 化症》129:67-71,1997)。
上皮尤其可能易受影响,因为上皮在身体的每一 组织中均很重要,能为有关高半胱氨酸升高的病理机制提供极广泛的基础 (JC Chambers等,循环(Circulation)99:1156-1160,1999)。
高半胱氨酸水平升高的主要决定因素是叶酸和维生素B12缺乏,次要 的是维生素B6和具有维生素B6活性的有关物质的缺乏。
高半胱氨酸主要 是通过转化为蛋氨酸而进行代谢的,然后可用于制造S-腺苷-蛋氨酸,它在 许多不同的基本反应中可用作甲基供体,包括调节DNA和RNA功能以及 合成磷脂、神经递质和复合体糖类。
高半胱氨酸向蛋氨酸的转化是蛋氨酸 合成酶甲基-钴胺素催化的,该甲基-钴胺素是维生素B12的一种形式,在此 反应中起重要作用。
这种酶的一种必需辅因子是呈甲基-四氢叶酸形式的叶 酸。
在此反应过程中,甲基从5-甲基四氢叶酸转移至高半胱氨酸,这样产 生四氢叶酸和蛋氨酸。
因此适当摄入和吸收叶酸和维生素B12对于保持高 半胱氨酸低水平和保证合适的甲基化反应是必需的。
高半胱氨酸代谢的第二途径包括在两个单独反应中转化为胱硫醚、然 后转化为半胱氨酸,两者均需要维生素B6作辅因子。
因此维生素B6或相 关分子的不适当利用可导致高半胱氨酸水平升高。
因此高半胱氨酸代谢的最佳控制需要体内有最佳的维生素B12和B6 水平,并也需要有叶酸或甲基四氢叶酸或任何其它可提供叶酸盐的相关物 质的最佳水平。
必须按至少2mg/天提供维生素B6,优选5mg-200mg/天。
正常通过注射但可口服来提供维生素B12,即使在那些缺少从肠中有效吸 收所需的胃的内在因子的患者也是如此。
维生素B12的每天口服剂量至少 200μg、优选500-10,000μg,这是保证那些对维生素B12不能完全正常吸 收的年逾中年人体内足够的组织水平所必需的。
维生素B12可以是氰钴胺 或羟钴胺或任何其它维生素的生物活性形式。
羟钴胺为优选形式,因为它 相当稳定且不起氰化物供体的作用。
应该按至少200μg/天且优选大于500 μg/天的剂量提供叶酸。
通过适当口服所有这三种维生素将使高半胱氨酸 的升高控制到最佳效果。
适合大多数人的每天合适剂量是1mg-5mg B12、 优选羟钴胺,0.5-5mg叶酸,和2mg-20mg维生素B6。
必需脂肪酸(EFA)是另一类必需营养素,这样说是因为它们在体内 不能制造而必须通过饮食提供。
有两种类型的EFA,n-3(或ω-3)和n-6(或 ω-6),它们不可互换。
n-6基团的主要母体EFA是亚油酸,而n-3基团的 主要母体脂肪酸是α-亚麻酸(图1)。
虽然亚油酸和α-亚麻酸是饮食中最 重要的EFA,但在身体中起重要作用的是其代谢产物。
虽然这些代谢产物 不能重新合成,但可通过图1所示的途径从母体EFA制造。
根据生物学作 用EFA家族中尤其重要的成员是二高γ-亚麻酸(DGLA)、花生四烯酸 (AA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
正因为高半胱氨酸水平升高与许多疾病有关,因此低水平的必需脂肪 酸、尤其是低水平的代谢物DGLA、AA、EPA和DHA也与许多上述相 似的疾病相关。
已发现这些脂肪酸水平减少的疾病包括心血管疾病、血栓 形成疾病、精神病学疾病例如精神分裂症、抑郁症和两极神经细胞疾病、 炎性疾病例如各种形式的关节炎、湿疹、哮喘和炎性肠疾病、糖尿病及其 并发症、肾疾病、神经变性疾病如阿耳茨海默氏疾病和其它痴呆以及帕金 森氏病、肾疾病、多种癌症、以及生殖系统疾病包括男性和女性不育症以 及乳房和前列腺疾病(DF Horrobin,编辑,《ω-6必需脂肪酸:病理生理学和在 临床医学中的作用》(Pathophysiology and Roles in Clinical Medicine), Wiley Liss,New York,1990;DF Horrobin和CN Bennett,Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Acids,60:1999出版;A Leaf等,World Rev Nutr Diet 83:2437,1998;DF Horrobin,Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Acids,53:385-396,1995)。
已经进行了许多研究,其中已尝试将EFA用于治疗下列疾病,包括心 血管病症和脑血管病症,精神病学病症和神经病学病症,肾疾病、皮肤、 关节、呼吸系统和胃肠系统的炎症,癌症和许多其它病情。
已使用的EFA 特别包含γ-亚麻酸(GLA)、DGLA、AA、EPA和DHA,而且包含α-亚 麻酸、亚油酸和十八碳四烯酸。
总的说来,这些均已显示了有益的效果, 但是,这些效果也常常不及研究者所期望的那样。
许多研究还报道了患者或受治疗者的EFA水平和高半胱氨酸水平,如 晚期肾疾病患者,并报道了高半胱氨酸水平与DGLA、AA、EPA和DHA 水平之间存在反比关系。
通过用叶酸治疗低的高半胱氨酸使这四种脂肪酸 升高,其中DGLA和AA显著升高,而EPA和DHA升高不明显(S Hirose 等,Jap J Nephrol 1998;40:8-16)。
同样,在叶酸缺乏的大鼠中,高半胱氨 酸水平升高并且同时AA、EPA和DHA的血浆水平下降,后两者显著下降 (P Durand等,动脉粥样硬化(Atherosclerosis)1996;121:231-243)。
在另 一项研究中,母亲的血浆高半胱氨酸水平与婴儿红细胞中的脂肪酸水平相 关。
母亲的高半胱氨酸与婴儿DHA之间存在很强的反比关系(H Bohles 等,欧洲儿科学杂志(Eur J Pediatrics)158:243-246,1999)。
本发明是基于发明人研究观察到高半胱氨酸升高与EFA尤其是AA、 EPA和DHA的缺乏之间可能存在很紧密的关系。
具有多个碳碳双键的EFA 极易氧化。
高半胱氨酸及其代谢物能促进EFA氧化而减少EFA水平。
服用EFA治疗疾病可能会由于高半胱氨酸水平高而使EFA发生氧化而 被抵消,因此EFA水平的变化和EFA的治疗效果将小于所预期的。
而且, 由于一些氧化的EFA代谢物可能有毒,因此需要的效果可能被不希望有的 结果所抵消。
同样,用叶酸、维生素B12或维生素B6来降低高半胱氨酸,无论单 独或联合使用通常均具有所需的效果,但有时这些所需效果小于预期的效 果。
如果高半胱氨酸的某些毒性是由于EFA减少,则就可得到解释。
调整 高水平的高半肤氨酸可防止EFA发生破坏。
然而,由于EFA在体内不能重 新合成,因此控制高半胱氨酸对增加EFA供应来帮助代替已经丢失的那些 EFA是没有任何用处的。
因此下列发明提供了联合使用一种或多种EFA、与一种或多种高半胱 氨酸降低剂一起用于治疗各种疾病,尤其是那些在本说明书前面所讨论的 疾病。
优选的是,EFA制剂不含有效量的其它微营养素;该制剂的活性成 分优选基本上全部由所选的EFA和高半胱氨酸减低剂组成。
高半胱氨酸降低剂优选的是选自维生素B12、叶酸、与叶酸相关的具 有相似生物活性的化合物以及维生素B6。
所有这四种高半胱氨酸降低剂可 与EFA或其任何两种或三种一同给药。
例如,叶酸和与叶酸相关的化合物 一起服用可能不合适。
叶酸可与维生素B12或维生素B6或两者一同给药。
其它的选择是只选择一种高半胱氨酸降低剂。
用于本发明制剂中的最优选的EFA是二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯 酸(AA)。
EPA可以是纯三-EPA甘油三酯的形式或更优选乙基酯。
对于任 何所选择EFA,该EFA可以是纯化形式或部分纯化形式,但是优选纯化形 式。
本发明的制剂如所附权利要求书所述。
高半胱氨酸的降低将阻止EFA发生进行性破坏,因此服用EFA更有可 能得到所需的结果。
同样,EFA的供给将有助于补充由于高半胱氨酸水平 高而损失的脂肪酸,这样就更加可能产生所需的降低高半胱氨酸的反应。
人奶和人工奶、蛋和其它营养全面的食物已经是天然的联合供给EFA 和高半胱氨酸降低营养剂。
然而,以前它们不是以药物或营养补充的剂量 方式供给、也不是以可能与营养效果不同的治疗效果所需的剂量服用。
尤 其是,很少采用口服较高剂量的维生素B12,不论是天然的或人工的奶, 还是口服或肠给药的多种营养混合物,无论哪种,所包含的维生素B12水 平均不接近200μg/天。
同样,这些食物含叶酸和维生素B6的量也远低于 100μg叶酸/天和1.5mg维生素B6/天。
例如,最富含这些营养素的全食物奶粉每100g仅包含0.23mg维生素 B6、2.0μg维生素B12和40μg叶酸[食物的组成,AA Paul和DAT Southgate,HMSO,London 1988]。
100g奶粉产品有约500卡路里热量,每天 不可能消耗约500g奶粉。
即使这样大剂量也只能提供1.15mg维生素B6 和10.0μg维生素B12。
在本发明组合物和应用中的EFA可以是能使血浆或细胞膜中的相关 EFA分子的水平升高的任何形式。
适合的形式包括单酸甘油酯、甘油二酯 和甘油三酯,磷脂,酯的任何形式包括乙酯、丙二醇酯或任何其它适合的 酯,酰胺,盐包括锂盐、钠盐和钾盐,以及任何其它化合物,这些化合物 经口服、非肠道或局部给药后可提高血液或组织中有关的EFA水平。
已知 极适合于人或动物给药的特别合适的形式是甘油三酯和乙酯,例如GLA、 DGLA、AA、EPA或DHA。
EFA的服用剂量可以是10mg-100g/天,优 选50mg-20g/天,最优选100mg-5g/天。
可以以下列形式提供EFA,即天然 油,其中除去了其它成分的部分或完全纯化的天然油,或者化学衍生的纯 脂类形式或部分纯化的脂类。
该制剂中的EFA成分必须包含至少5%的相关 EFA或EFA衍生物,优选大于15%、最优选大于30%、50%、90%或95%。
用于本发明组合物和应用中的高半胱氨酸降低剂选自维生素B12、叶 酸或与叶酸相关的具有相似生物活性的化合物、以及维生素B6。
维生素 B12的优选形式是羟钴胺,但可以使用氰钴胺或维生素的任何其它生物活性 形式。
如果用维生素B12,其剂量需要多于10μg/天。
优选的剂量是每天 至少200μg、更优选500-10,000μg、还优选1mg-5mg。
可以使用叶酸 或甲基四氢叶酸或任何可提供叶酸的其它相关物质。
优选的剂量为每天至 少200μg、更优选大于500μg、还优选0.5-5mg。
可以使用吡哆辛形式的 维生素B6。
如果用维生素B6,其剂量需要至少1.5mg/天。
优选的剂量为 每天至少2mg、更优选5-200mg、还优选2-20mg。
总的说来,优选需要 至少200μg/天高半胱氨酸降低剂,无论所述的降低剂是什么。
可以将EFA和高半胱氨酸降低剂一起混合成粉末和液体,可以将它们 以本领域技术人员已知的片剂、硬胶囊或软胶囊、微胶囊或任何其它适当 剂型的形式一同给药。
也可以将EFA和高半胱氨酸降低营养剂以单独剂型 给药,但是装在一个包装中,带有两种成分的每日给药方法的说明。
该制 剂可包括常规的稀释剂和/或赋形剂,也可加入调味剂。
在营养用或治疗用的EFA中存在的一个问题是它们在体内容易氧化成 许多产物,其中一些可能有害。
人体内有一个处理此问题的抗氧化体系, 但不是每个个体都具有适当的抗氧化的防卫体系。
这是因为有几种主要抗 氧化剂是必定会在饮食中提供的基本营养剂,但不是所有饮食都适合。
因 此对制剂中有一种或多种抗氧化剂是很有利的。
特别有价值的抗氧化剂是 任何天然或人工形式的维生素E、任何天然或人工形式的辅酶Q、任何天 然或人工形式的α-硫辛酸和任何天然或人工形式的维生素C。
当需要抗 氧化剂成分时,可以包括这些试剂的任何一种或几种的任何组合。
如果有 的话,抗氧化剂的剂量优选1mg-5000mg/天。
                        附图说明 图1.必需脂肪酸的n-3和n-6系列                          实施例 1.含500mg二十碳五烯酸乙酯或二十碳五烯酸甘油三酯、以及1mg 羟钴胺、1mg叶酸和2mg吡哆辛的硬或软胶囊,每天服2-4次。
2.如实施例1的制剂,但其中首先用任何适合的微囊包封剂对二十碳 五烯酸酯进行微囊包封、然后用其它成分制成片剂。
3.用于口服的溶液,其中5ml溶液中含500mg二十碳五烯酸酯衍生 物、1mg叶酸、1mg羟钴胺和5mg吡哆辛以及适当的调味剂。
4.用于非肠道给药的乳液,其中将500mg二十碳五烯酸酯衍生物在 10ml总体积溶液中乳化,该溶液包括1mg羟钴胺、1mg叶酸和5mg吡哆 辛。
5-8.如实施例1-4所述,其中EFA选自花生四烯酸、γ-亚麻酸、二高 γ亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、鲱油酸、二十二碳六烯酸、亚 油酸或α-亚麻酸或它们的衍生物。
9-12.如实施例1-4所述,但其中选自1-8所列举的两种或三种EFA是 一同给药的,使每个口服胶囊或片剂剂型、每5ml溶液、或每10ml非肠道 乳液的EFA总量为500mg。
13-24.如实施例1-12所述,但其中所提供的唯一的高半胱氨酸降低剂 成分是维生素B12。
25-36.如实施例1-12所述,但其中所提供的唯一的高半胱氨酸降低剂 成分是叶酸。
37-48.如实施例1-12所述,但其中所提供的唯一的高半胱氨酸降低剂 成分是维生素B6。
49-96.如实施例1-48所述,其中将选自维生素E、辅酶Q、α-硫辛 酸和维生素C的一种或多种抗氧化剂加入制剂中。
按1mg-5000mg/天的剂量 使用维生素E、辅酶Q、α-硫辛酸和维生素C。
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