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含有硝基咪唑的皮肤病外用药

基本信息

  • 申请号 CN00810368.2 
  • 公开号 CN1304001C 
  • 申请日 2000/07/14 
  • 公开日 2007/03/14 
  • 申请人 株式会社昭荣  
  • 优先权日期  
  • 发明人 西牟田西住 西牟田和弘  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 日本福冈县福冈市 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利权部分无效宣告的公告 
  • 代理人 钟守期 
  • 有效性 失效 
  • 法律状态 失效
  •  

权利要求书


1.一种组合物在制备治疗或预防异位性皮炎的外用药物中的应 用,所述组合物含有作为硝基咪唑衍生物的下述通式(I)所示化合物、其 药学上可接受的盐或其酯作为有效成分: 式中R1、R3和R4互相独立,可以相同或不同,表示氢原子、硝基、低 级烷基、被至少1个选自<取代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的 取代基所取代的低级烷基、低级链烯基、或者被至少1个选自<取代基 组α>和<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级链烯基;R2表示氢原子、低级烷基、被至少1个选自<取代基组α>和<取代基组β> 的相同或不同的取代基所取代的低级烷基、低级链烯基、或者被至少1 个选自<取代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低 级链烯基,条件是R1、R3和R4中任一个为硝基, <取代基组α> 低级烷氧基、被至少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取代基 所取代的低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、被至少1个选自<取代基组 β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷基羰基氧基、低级烷基磺酰 基、被至少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级 烷基磺酰基、环烷基、被至少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取 代基所取代的环烷基、杂芳基、被至少1个选自<取代基组β>的相同或 不同的取代基所取代的杂芳基、芳基以及被至少1个选自<取代基组β> 的相同或不同的取代基所取代的芳基, <取代基组β> 羟基、巯基、卤原子、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级链 烯基、氰基、羧基、氨基甲酰氧基、羧基酰胺基、硫代羧基酰胺基和吗 啉基。

2.权利要求1的应用,其中所述R4为硝基。

3.权利要求2的应用,其中所述R1和R2为相同或不同的低级烷 基、被至少1个选自<取代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的取代 基所取代的低级烷基、低级链烯基、或者被至少1个选自<取代基组α> 和<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级链烯基,所述R3为氢原子。

4.权利要求3的应用,其中所述<取代基组α>为低级烷氧基,并 且<取代基组β>为羟基、氨基或卤原子。

5.权利要求4的应用,其中所述<取代基组β>为羟基、氨基或卤 原子。

6.权利要求5的应用,其中所述R1为低级烷基。

7.权利要求5或6中任一项的应用,其中所述R2为羟基取代的低 级烷基。

8.权利要求4的应用,所述组合物含有通用名为甲硝唑的2-(2-甲 基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇、其药学上可接受的盐或其酯作为有效成分。

9.权利要求3的应用,其中所述<取代基组α>为低级烷基磺酰基 或被选自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷基磺酰 基,并且<取代基组β>为羟基、卤原子、氨基、低级烷基氨基、低级烷 氧基、低级链烯基、氰基和羧基。

10.权利要求9的应用,其中所述R1为低级烷基或者被选自<取代 基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷基。

11.权利要求9的应用,所述组合物含有通用名为替硝唑的1-(2- 乙基磺酰基乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑或其药学上可接受的盐作为有效成 分。

12.权利要求1的应用,所述组合物还包括抗真菌剂、抗菌剂、磺 胺剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺 药、组织修复促进剂、维生素类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或 类固醇剂中的至少一种药剂。

13.权利要求12的应用,其中所述抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、 免疫抑制剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组 织修复促进剂、维生素类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇 剂的浓度为不显示其自身药效的浓度。

14.权利要求1的应用,其特征在于含有克罗米通。

15.权利要求1的应用,其中所述皮肤病为脸部的异位性皮炎。

16.权利要求1或15中任一项的应用,其中所述皮肤病为幼儿的 异位性皮炎。

17.权利要求15的应用,其剂型为乳膏剂、洗剂、洗发剂、凝胶 剂、护发剂、化妆水、乳液、糊剂、剃毛用乳膏、粉底、古龙水、面膜 剂、软膏剂、贴附剂、半固形物、固形物或液剂。

18.权利要求1的应用,其中以制剂重量为基准,硝基咪唑衍生物 的浓度为1.5-10%重量。
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说明书

[技术领域] 本发明涉及含有硝基咪唑衍生物作为有效成分的用于预防、治 疗或改善皮肤病的外用药,该硝基咪唑衍生物在制造上述用于预防、 治疗或改善皮肤病的外用药中的应用,以及用含有硝基咪唑衍生物 作为有效成分的用于预防、治疗或改善皮肤病的外用药对皮肤病进 行的预防和治疗。
[背景技术] (异位性皮炎) 异位性皮炎被称为IgE相关的I型过敏性反应,到目前为止已经 开发出各种以具有抑制与IgE相关的PCA反应作用的化合物作为有 效成分的用于治疗异位性皮肤病的外用药。
但是,在实际使用时它 们并不是很有效,目前的状况仍然是作为肾上腺皮质激素的类固醇 药占据治疗异位性皮肤病的外用药的主流。
现在,虽然用于异位性皮炎和与其相关的皮肤病、其它皮肤病 的类固醇药具有优异的治疗效果,但是若长期使用,则会产生抑制 丘脑下部、垂体、肾上腺皮质系功能等的全身的副作用。
另外,即 使是外用药,也常有在局部显示出皮肤感染症恶化、肾上腺皮质激 素特有的痤疮等皮肤症状的副作用,并且被指出在投药期间有瘢痕、 肝斑、雀斑等以及中止投药后出现反弹的问题。
由于存在这些问题,正在开发免疫抑制药、抗组胺药或抗过敏 药等异位性皮炎的治疗药。
然而,免疫抑制剂存在细菌性皮肤感染 症加剧等问题,而且抗组胺药存在发生药疹等副作用的问题。
对于那些没有特定原因的异位性皮炎,有该症状的患者或其家 人每日为搔痒感、疼痛、失眠等各种症状而烦恼,实际情况是除了 在医院·诊所治疗外,也求助于民间治疗,而各大学、医院等治疗机 关迄今还无有效的治疗方法,因此迫切希望开发出用以代替类固醇 类抗炎症外用药的、无副作用且更为有效的用于治疗或预防异位性 皮炎的外用药。
(银屑病) 银屑病是皮肤病中最难治的一种,其发病机理不详,症状反复 发作,尚未确立根治的方法。
随银屑病的部位、症状等不同,银屑病的治疗方法有用水杨酸 软膏、尿素软膏、以保湿为目的软膏、维生素A软膏等软膏类,高 温疗法、软X疗法、用以曲尼司特、环孢素、甲氨蝶呤等作为软膏 类的软膏等的治疗方法,但是几乎没有疗效,反而是类固醇外用药 更为有效,因而是主要使用的药物。
目前,类固醇外用药对于银屑 病的治疗效果虽然不及对于其它皮肤病的治疗效果,但是由于没有 其它可用的方法,所以长期使用类固醇外用药进行治疗。
然而,众 所周知,类固醇外用药的副作用不容忽视。
对于银屑病的治疗,类固醇外用药存在治疗效果、副作用等方 面的问题,最近代之以维生素D3外用药受到关注。
例如,现在市场 上出售的活性型维生素D3外用药有他卡西醇,已知它没有类固醇外 用药那样的副作用,治疗效果也比类固醇外用药好。
但是,即使用上述类固醇外用药、维生素D3外用药进行治疗, 治疗期间长达数周到数月是普通的,甚至有些患者更进行长达数年 到数十年的长期治疗。
此外,几乎所有患者都为复发而烦恼,再次 进入长期治疗。
因此,如果有可有效治疗或预防银屑病的外用药,则这样的问 题即能得到解决,所以急待这样的外用药出现。
(腋臭、体臭和臭汗症) 腋臭和脚臭同属于体臭,一般认为是由皮肤毛孔中的顶泌腺分 泌的顶泌汗中的成分被各种常在细菌分解的结果而产生的恶臭所造 成的。
医疗上对腋臭症的治疗有例如利用氯化铝液、福尔马林酒精 液等外用药,所用这些药物是藉其制汗作用而在一定程度上抑制臭 味,并不能完全使臭味消失,所以再出汗就会再产生臭味。
而且, 已知使用这些医药品后,常常发生皮肤斑疹、搔痒、发红等副作用。
然而,目前在皮肤科领域里,对于腋臭症、脚臭等体臭的治疗 尚无医疗用药物。
目前的状况是上述氯化铝液、福尔马林酒精液等 已知的制汗剂无法取得令人满意的治疗效果。
因此在手术疗法中有切除腋窝皮肤,去除顶泌腺的方法,但是 非常麻烦,而且手术后会残存大范围的手术痕迹、皮肤、肌肉的萎 缩、疤痕疙瘩状等。
此外,经济方面负担也大,且复发情况也较多。
而且,由于手术失误造成神经障碍等后遗症也时有发生。
因此这样 的手术疗法引起的麻烦、手术痕迹、副作用、后遗症等精神上的痛 苦非患者本人无法体会。
所以,希望能有经济的、不给患者造成痛苦的治疗或预防腋臭、 体臭和臭汗症的外用药。
(色素沉着、褐黄斑、瘢痕) 尽管作为药疹、烧伤、疱疹、疤痕疙瘩、天花等的后遗症的瘢 痕、由于紫外线照射或化妆品引起的色素沉着、褐黄斑等给日常生 活带来了重大影响,但是至今仍无有效的外用药,也急待开发。
(接触性皮炎等) 对于接触性皮炎、植物性皮炎或昆虫叮咬症(虫刺症)等的治疗或 预防、皮肤搔痒症或药疹的治疗或预防、冻疮的治疗或预防、红皮 症的治疗或预防、癣的治疗或预防、化脓性皮肤病的治疗或预防、 褥疮的治疗或预防、外伤的治疗或预防以及掌蹠脓疱症、扁平苔癣、 光泽苔癣、毛孔性红色糠疹、玫瑰糠疹、红斑症(多形渗出性红斑、 结节性红斑、ダリエ离心性环形红斑)、慢性盘状红斑症、药疹·中毒 性皮疹、斑秃、烫伤(包括瘢痕、疤痕疙瘩)、天疱疮群、ジユ一リン グ疱疹状皮炎(包括类天疱疮)、皮脂溢性皮炎、皮肤口炎、念珠菌病 (指间糜烂病、间擦性疹·皮肤念珠菌病、婴儿寄生菌性红斑、甲周炎、 外阴念珠菌病)或花斑癣,也希望开发出无副作用、能有效治疗或预 防的外用药。
另外,本发明的硝基咪唑衍生物中,已知关于甲硝唑或替硝唑 的下列情况。
化合物甲硝唑(2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇)是1957年由ロ 一ヌ·プ一ラン·ロ一ラ一公司(法国)Jacob合成的硝基咪唑衍生物, Cosar和Julou发现甲硝唑具有很强的抗毛滴虫作用。
1959年,Durel 初次报道了将本剂用于人毛滴虫症,可使毛滴虫原虫消失。
此外, 已知对阿米巴性痢疾也具有较强的抗菌作用。
而且,据报道对于其 它厌氧菌,经口投药和局部投药也有杀菌作用,推测其作用机理是 因为甲硝唑的硝基被微生物还原,由此引起微生物DNA的双链断裂 等功能障碍,从而控制其分裂增殖所致。
替硝唑比用于经口投药的化学疗法药物甲硝唑具有更强的作 用,而且毒性低,它于1966年由美国フアイザ一公司所合成,主要 具有抗毛滴虫作用。
因此,到现在为止,不仅对于阴道毛滴虫引起 的感染,而且对于在外阴部、子宫颈内、泌尿系统、直肠等感染的 阴道毛滴虫也具有优良的治疗效果,并且作为对厌氧菌具有抗菌力 的化合物,一直以来得到临床应用。
推测其作用机理是因为替硝唑 的硝基被微生物还原,该还原体引起微生物DNA的双链断裂等功能 障碍,从而控制微生物的分裂增殖。
此外,已知甲硝唑的给药对于免疫具有下述影响。
即,从Int.Arch. Allergy appl.Immun.,54,422(1977)中,可知将甲硝唑经口投予后的 小鼠,阻碍了通过静脉注射曼森血吸虫卵而引起的肉芽肿的形成, 但是对于非特异性肉芽肿的形成则没有阻碍作用。
从Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys,9,701(1983)中,可知甲硝唑的腹腔内投药对 于由二硝基氟苯致敏的小鼠,可以抑制二硝基氟苯所引起的耳肿。
另外在Indian J.Exp.Biol.,25,177(1987)中,报道了甲硝唑的腹腔 内投药,可显著抑制兔子体内对于TBA疫苗的抗TBA抗体效价的 上升。
在Indian J.Exp.Biol.,29,867(1991)中,也报道了甲硝唑的 腹腔内投药能抑制羊红血球的静脉注射所引起的延迟型免疫反应以 及具有白血球游走抑制作用。
此外关于甲硝唑对于炎症的影响,已 知甲硝唑的外用药对于酒渣鼻等炎性皮肤病有效(国际公开公报 WO88/06888、国际公开公报WO89/06537、国际公开公报 WO94/08350、国际公开公报WO96/01117、国际公开公报 WO98/27960)。
在Mykosen,27,475(1984)中,记载了甲硝唑对于P. ovale等能在不具有抗菌作用的浓度下显示出治疗效果,这被认为是 由于抗炎活性所造成的。
又据Br.J.Dermatol.,114,231(1986)记载, 甲硝唑具有对活性氧的生产抑制活性,甲硝唑对于酒渣鼻有效的部 分原因是具有抗炎活性。
在International Surgery,60,,75(1975)中,也 报道了甲硝唑的经口投药对于脚皮肤溃疡有效。
另一方面,关于替硝唑,免疫方面的报道有在Indian J.Exp.Biol., 29,867(1991)中记载,替硝唑的腹腔内投药,对于羊红血球的静脉 注射所引起的延迟型免疫反应有抑制趋势,也显示出有白血球游走 抑制作用。
另外炎症方面,已知替硝唑的外用药具有皮肤炎症治疗 用途(国际公开公报WO93/20817、国际公开公报WO98/27960)。
另外,关于甲硝唑的银屑病治疗用途,在美国专利公报 US4,491,588中,公开了甲硝唑的经口药剂对于银屑病的治疗有效, 另外,国际公开公报WO96/01117中也将银屑病作为甲硝唑的外用药 可以治疗的炎性疾病之一。
然而,上述文献中,有关免疫的文献里除了Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys,9,701(1983)之外,所观察的皆为皮肤表面以 外的免疫反应,并且所观察到的免疫抑制效果也明显低于临床所用 免疫抑制剂的效果,因此,无法期待甲硝唑或替硝唑的外用药作为 异位性皮炎的治疗药物是有效的。
另外,唯一观察皮肤表面的免疫 反应的文献Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys,9,701(1983)中,在 所用接触性皮炎模型中的有效性和异位性皮炎治疗中的有效性并无 相关。
再者,还不知道一般性的炎性疾病治疗药可用于治疗异位性 皮炎的实例。
而且,将硝基咪唑衍生物用在异位性皮炎的治疗用途 上也是迄今未知的。
另外,美国专利公报US4,491,588中所公开的是甲硝唑通过经口 投药治疗银屑病,关于同样对治疗银屑病有效而被公开的酮康唑, 其经口制剂(美国专利公报US4,491,588)和外用药(美国专利公报 US4,569,935)都经专利登记,但甲硝唑只有经口制剂被登记专利。
本 申请发现了甲硝唑的外用药在治疗效果和毒性方面都优于经口制 剂。
另外,国际公开公报WO96/01117中公开的银屑病的治疗用途, 是作为一般性炎性疾病中的一种,其公开内容也仅表示甲硝唑外用 药能抑制由花生四烯酸的局部刺激所造成的水肿的形成。
正如申请 人所述:“环加氧酶或脂氧化酶反应抑制剂(吲哚美辛、萘普生、保 泰松及其他)、可抑制导管血浆逆流的药物(血管收缩剂及其他)等以 往的非类固醇抗炎药在本模式中为优异的反应抑制剂”,以往的非 类固醇抗炎药(NSAID)也是显示优异作用的实验系列,只通过确认其 作用就可演绎成可用于“湿疹、银屑病、酒渣鼻、寻常性痤疮、溃 疡、皮脂溢性皮炎”等的治疗,但是由于银屑病的发病原因不明, 几乎所有的NSAID对于银屑病都没有治疗效果,并且也未实际确认 对于银屑病的治疗效果,所以不应将该专利视为是本申请的引例。
[发明的公开] 本发明者们就治疗或预防异位性皮炎的药物进行了深入研究, 结果发现含有硝基咪唑衍生物作为有效成分的外用药,作为治疗或 预防异位性皮炎的药物极为有效,且安全性高、未发现有副作用, 完成了本发明。
而且,发现该药物对于以往较为困难的脸部异位性 皮炎以及幼儿的异位性皮炎特别有效。
本发明者们进一步发现含有硝基咪唑衍生物的外用药对于皮肤 的褐黄斑、色素沉着或瘢痕的改善有效,对于银屑病的治疗或预防 有效,对于腋臭、体臭或臭汗症的治疗或预防也有效,而且对于接 触性皮炎、植物性皮炎或昆虫叮咬症的治疗或预防、皮肤搔痒症或 药疹的治疗或预防、冻疮的治疗或预防、红皮症的治疗或预防、癣 的治疗或预防、化脓性皮肤病的治疗或预防、褥疮的治疗或预防、 外伤的治疗或预防以及掌蹠脓疱症、扁平苔癣、光泽苔癣、毛孔性 红色糠疹、玫瑰糠疹、红斑症(多形渗出性红斑、结节性红斑、ダリ エ离心性环形红斑)、慢性盘状红斑症、药疹·中毒性皮疹、斑秃、烫 伤(包括瘢痕、疤痕疙瘩)、天疱疮群、ジユ一リング疱疹状皮炎(包 括类天疱疮)、皮脂溢性皮炎、皮肤口炎、念珠菌病(指间糜烂症、间 擦性疹·皮肤念珠菌病、婴儿寄生菌性红斑、甲周炎、外阴念珠菌病) 或花斑癣的治疗或预防也有效。
另外,本发明者们也发现在含硝基咪唑衍生物的外用药中含有 克罗米通时,能快速表现出止痒效果。
本申请的其他课题是使用硝基咪唑衍生物制造用于异位性皮炎 的治疗或预防;皮肤的褐黄斑、色素沉着或瘢痕的改善;银屑病的 治疗或预防以及腋臭、体臭或臭汗症的治疗或预防的皮肤病用外用 药,以及使用含有硝基咪唑衍生物的皮肤病用外用药对这些疾病的 治疗、预防和改善。
另外,本发明者们也发现使用硝基咪唑衍生物中的至少一种化合 物和抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗生素、 抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组织修复促进剂、维生素类、 抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇剂中的至少一种药剂, 或间隔一段时间分别投予的外用药,可以降低这些硝基咪唑以外的 药剂的浓度,可以消除其副作用,同时具有速效性的事实,另外, 更发现即使硝基咪唑衍生物以外的药剂的浓度低于其本身的有效浓 度,也能发挥同样的效果。
本发明的皮肤病的治疗、预防或改善用外用药,含有作为硝基 咪唑衍生物的下述通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯 或其它衍生物作为有效成分: (式中,R1、R3和R4互相独立,可以相同或不同,表示氢原子、硝基、 低级烷基、被至少1个选自<取代基组α>和<取代基组β>的相同或不 同的取代基所取代的低级烷基、低级链烯基、或者被至少1个选自< 取代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级链烯 基;R2表示氢原子、低级烷基、被至少1个选自<取代基组α>和<取 代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷基、低级链烯基、 或者被至少1个选自<取代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的取 代基所取代的低级链烯基。
条件是R1、R3和R4中任一个为硝基。
) <取代基组α> 低级烷氧基、被至少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取代 基所取代的低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、被至少1个选自<取代 基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级羰基氧基、低级烷基磺 酰基、被至少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的 低级烷基磺酰基、环烷基、被至少1个选自<取代基组β>的相同或不 同的取代基所取代的环烷基、杂芳基、被至少1个选自<取代基组β> 的相同或不同的取代基所取代的杂芳基、芳基以及被至少1个选自< 取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的芳基。
<取代基组β> 羟基、巯基、卤原子、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低 级链烯基、氰基、羧基、氨基甲酰基氧基、羧基酰胺基、硫代羧基 酰胺基和吗啉基。
上述外用药中优选 (1)R4为硝基的外用药; (2)(1)中R1和R2为相同或不同的低级烷基、被至少1个选自< 取代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷 基、低级链烯基或被至少1个选自<取代基组α>和<取代基组β>的相 同或不同的取代基所取代的低级链烯基,R3为氢原子的外用药; (3)(2)中<取代基组α>为低级烷氧基,而且<取代基组β>为羟基、 氨基、卤原子、环烷基、杂芳基和芳基的外用药; (4)(3)中<取代基组β>为羟基、氨基、卤原子或杂芳基的外用药; (5)(3)中R1为低级烷基的外用药; (6)(3)中R2为羟基取代的低级烷基的外用药; (7)(2)中<取代基组α>为低级烷基磺酰基或被选自<取代基组β> 的相同或不同的取代基所取代的低级烷基磺酰基,<取代基组β>为羟 基、卤原子、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级链烯基、氰 基、羧基、环烷基和芳基的外用药; (8)(7)中R1为低级烷基或者被选自<取代基组β>的相同或不同的 取代基所取代的低级烷基的外用药; (9)(7)中R2为低级烷基磺酰基,或者被由选自<取代基组β>的相 同或不同的取代基所取代的低级烷基磺酰基所取代的低级烷基的外 用药。
上述(1)-(2)、(3)-(5)或(7)-(8),其编号越大所表示的化合物 越优选。
在通式(I)中,R1-R4任选自(1)-(9),优选由它们任意组合 所得的外用药,更优选(5)-(6)和(8)-(9),更加优选选自下列的外用 药。
<化合物组> 2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇(通用名:甲硝唑) 1-(2-乙基磺酰基乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(通用名:替硝唑)。
以上叙述中,R1-R4的“低级烷基”以及“被至少1个选自<取 代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷基” 的“低级烷基”的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、 1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊 基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基之类 碳原子数为1-6的直链或支链烷基,优选碳原子数为1-3的直链 或支链烷基,更优选R1为甲基,更优选R2为乙基。
上述式中,R1-R4、取代基组α和取代基组β中的“低级链烯基” 以及“被至少1个选自<取代基组α>和<取代基组β>的相同或不同的 取代基所取代的低级链烯基”的“低级链烯基”的例子有乙烯基、1- 丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙 烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1- 甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯 基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、 1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、 1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2- 甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯 基之类碳原子数为2-6的直链或支链链烯基,优选碳原子数为3-5 的直链或支链链烯基。
上述式(I)中,取代基组β中的“卤原子”的例子有氟原子、氯原 子、溴原子或碘原子,优选氟原子或氯原子。
上述式(I)中,取代基组α和取代基组β中的“低级烷氧基”以及 “被至少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级 烷氧基”的“低级烷氧基”是指上述“低级烷基”结合在氧原子上 所得的基团,这样的基团有例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异 戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲 基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1- 二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁 氧基之类碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基,优选碳原子数为1 -3的直链或支链烷氧基,更优选甲氧基。
上述式(I)中,取代基组α中的“低级烷基羰基氧基”,以及“被 至少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷基 羰基氧基”的“低级烷基羰基氧基”是指上述“低级烷基”与羰基 氧基结合所得的基团,这样的基团有例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁 酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基(pentanoyloxy)、新戊酰氧基、戊酰 氧基(valeryloxy)、异戊酰氧基、己酰氧基之类碳原子数为2-7的直 链或支链烷基羰基氧基,优选碳原子数为2-4的直链或支链烷基羰 基氧基,更优选甲酰氧基或乙酰氧基。
上述式(I)中,取代基组α中的“低级烷基磺酰基”,以及“被至 少1个选自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的低级烷基磺 酰基”的“低级烷基磺酰基”是指上述“低级烷基”与磺酰基结合 所得的基团,这样的基团有例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、 异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、 正戊磺酰基、异戊磺酰基、2-甲基丁磺酰基、新戊磺酰基、正己磺酰 基、4-甲基戊磺酰基、3-甲基戊磺酰基、2-甲基戊磺酰基、3,3-二甲 基丁磺酰基、2,2-二甲基丁磺酰基、1,1-二甲基丁磺酰基、1,2-二甲基 丁磺酰基、1,3-二甲基丁磺酰基、2,3-二甲基丁磺酰基之类碳原子数 为1-6的直链或支链烷基磺酰基,优选碳原子数为1-3的直链或 支链烷基磺酰基,更优选乙磺酰基。
上述式(I)中,取代基组β中的“低级烷基氨基”是指上述“低级 烷基”在氨基上进行取代而成的基团,这样的基团有例如甲氨基、 乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、 叔丁氨基、正戊氨基、异戊氨基、2-甲基丁氨基、新戊氨基、1-乙基 丙氨基、正己氨基、异己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲 基戊氨基、1-甲基戊氨基、3,3-二甲基丁氨基、2,2-二甲基丁氨基、1,1- 二甲基丁氨基、1,2-二甲基丁氨基、1,3-二甲基丁氨基、2,3-二甲基丁 氨基、2-乙基丁氨基之类碳原子数为1-6的直链或支链烷基氨基, 优选碳原子数为1-6的直链或支链烷基氨基,更优选甲氨基或乙氨 基。
上述式(I)中,取代基组α中的“环烷基”,以及“被至少1个选 自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的环烷基”的“环烷基” 的例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、 金刚基之类可缩环的3-10元饱和环状烃基,优选5-7元饱和环状 烃基。
上述式(I)中,取代基组α中的“杂芳基”,以及“被至少1个选 自<取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的杂芳基”的“杂芳基” 的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、 唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-二唑基、三唑基、 四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基之 类5-7元芳族杂环基,优选吡啶基。
上述式(I)中,取代基组α中的“芳基”,以及“被至少1个选自 <取代基组β>的相同或不同的取代基所取代的芳基”的“芳基”的例 子有苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基之类碳原子数为5-14的芳族 烃基,优选碳原子数为6-10的芳族烃基,更优选苯基。
由于可以使本发明的化合物(I)形成盐,因此“其药学上可接受 的盐”是指该盐,这样的盐的优选例子有钠盐、钾盐、锂盐之类的 碱金属盐;钙盐、镁盐之类的碱土金属盐;铝盐、铁盐、锌盐、铜 盐、镍盐、钴盐等金属盐;铵盐之类的无机盐;叔辛基胺盐、二苄 基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N- 甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N’-二 苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苯甲 基-苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类有机 盐等的胺盐;氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤 酸盐;硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐;甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐;苯磺酸盐、对甲 苯磺酸盐之类的芳基磺酸盐;乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀 酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐;以及 甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸 盐之类的氨基酸盐。
但是只限于化合物(I)带有酸性基时才能形成金 属盐或胺盐。
本发明的化合物(I)放置于大气中会吸收水分,会出现带有吸附 水或形成水合物的情况,这类盐也包括在本发明范围内。
另外,本发明的化合物(I)也会吸收某种溶剂而形成溶剂合物, 这类盐也包括在本发明范围内。
由于可以使本发明的化合物(I)形成酯,“其酯”是指该酯,这 类酯是指“羟基的酯”和“羧基的酯”,指各个酯残基为“一般性 保护基”或“在生物体内可通过水解之类的生物学方法开裂的保护 基”的酯。
“一般性保护基”是指能通过加氢分解、水解、电解、光解等 化学方法开裂的保护基,“羟基的酯”中所述“一般性保护基”的 例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新 戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰 基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、 十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、 1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、 十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、 十九烷酰基、二十烷酰基以及二十一烷酰基之类的烷基羰基,琥珀 酰基、戊二酰基、己二酰基之类的羧基化烷基羰基,氯乙酰基、二 氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基之类的卤代低级烷基羰基,环 丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、 环辛基羰基之类的饱和环状烃-羰基,甲氧基乙酰基之类的低级烷氧 基低级烷基羰基,(E)-2-甲基-2-丁烯酰基之类的不饱和烷基羰基等“脂 肪族酰基”;苯甲酰基、α-萘酰基、β-萘酰基、吡啶酰基、噻吩酰基、 呋喃酰基之类的芳基羰基,2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基之类的卤代 芳基羰基,2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基之类的低级烷基化芳 基羰基,4-茴香酰基之类的低级烷氧基化芳基羰基,2-羧基苯甲酰基、 3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基之类的羧基化芳基羰基,4-硝基苯 甲酰基、2-硝基苯甲酰基之类的硝基化芳基羰基,2-(甲氧基羰基)苯 甲酰基之类的低级烷氧羰基化芳基羰基,4-苯基苯甲酰基之类的芳基 化芳基羰基等的“芳族酰基”;苯基乙酰基、α-萘基丙酰基、β-萘基 丁酰基、二苯基异丁酰基、三苯基乙酰基、α-萘基二苯基异丁酰基、 9-蒽基戊酰基之类被1-3个芳基所取代的低级烷基羰基,4-甲基苯 基乙酰基、2,4,6-三甲基苯基甲酰基、3,4,5-三甲基苯基丁酰基、4-甲 氧基苯基异丁酰基、4-甲氧基苯基二苯基新戊酰基、2-硝基苯基乙酰 基、4-硝基苯基丙酰基、4-氯苯基丁酰基、4-溴苯基乙酰基、4-氰基 苯基戊酰基之类被1-3个经低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤原子、 氰基取代芳环所形成的芳基所取代的低级烷基羰基等“芳烷基羰 基”;四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、 四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基之类的“四氢吡喃基或四氢 噻喃基”;四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基之类的“四氢呋喃基或四 氢噻吩基”;三甲代甲硅烷基、三乙代甲硅烷基、异丙基二甲基甲 硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二 叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基之类的三低级烷基甲硅烷基, 二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷 基、苯基二异丙基甲硅烷基之类被1-2个芳基取代的三低级烷基甲 硅烷基等的“甲硅烷基”;甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、 乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基 甲基之类的低级烷氧基甲基,2-甲氧基乙氧基甲基之类的低级烷氧基 化低级烷氧基甲基,2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基之类 的卤代低级烷氧基甲基等的“烷氧基甲基”;1-乙氧基乙基、1-(异 丙氧基)乙基之类的低级烷氧基化乙基,2,2,2-三氯乙基之类的卤代乙 基等的“取代乙基”;苯甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲 基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之类被1-3个芳 基取代的低级烷基,4-甲基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、3,4,5-三甲 基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苯甲 基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基之类被 1-3个经低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤原子、氰基取代芳环形 成的芳基所取代的低级烷基等的“芳烷基”;甲氧羰基、乙氧羰基、 叔丁氧羰基、异丁氧羰基之类的低级烷氧羰基,2,2,2-三氯乙氧羰基、 2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之类被卤原子或三低级烷基甲硅烷基取代 的低级烷氧羰基等的“链烷氧羰基”;乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰 基之类的“链烯氧基羰基”;苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3,4- 二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基之类可 被1-2个低级烷氧基或硝基取代芳环的“芳烷基氧基羰基”。
另一方面,“羧基的酯”中所述“一般性保护基”的优选例子 有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、 异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二 甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3- 二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基之类的“低级烷基”;乙 烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2- 甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁 烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基 -2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3- 丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、 3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4- 戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯 基、5-己烯基之类的“链烯基”;乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔 基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、 2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2- 甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲 基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔 基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己 炔基、5-己炔基之类的“炔基”;三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、 二氯甲基、二溴甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、 2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6- 碘己基、2,2-二溴乙基之类的“卤代低级烷基”;2-羟乙基、2,3-二 羟丙基、3-羟丙基、3,4-二羟丁基、4-羟丁基之类的“羟基低级烷基”; 乙酰基甲基之类的“脂肪族酰基”-“低级烷基”;苯甲基、苯乙基、 3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、 6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之类被1-3个芳基取 代的“低级烷基”,4-甲基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、3,4,5-三甲 基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苯甲 基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基、4-氰 基苯甲基二苯基甲基、双(2-硝基苯基)甲基、胡椒基、4-甲氧基羰基 苯甲基之类被1-3个经低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤原子、氰 基、烷氧羰基取代芳环而得到的芳基所取代的低级烷基等的“芳烷 基”;三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲 硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、异丙基二苯基 甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基之类的“甲 硅烷基”。
“在生物体内可通过水解之类的生物学方法开裂的保护基”是 指在人体内通过水解等生物学方法开裂,生成游离酸或其盐的保护 基,是否为上述衍生物,可以通过对大鼠、小鼠等实验动物进行静 脉注射投药,之后检测动物的体液,根据可否检测出原来的化合物 或其药学上可接受的盐来确定。
“羟基的酯”中所述“在生物体内可通过水解之类的生物学方 法开裂的保护基”的例子有甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基 氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲 基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙 基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰 氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、 1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙 基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己 酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、 1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基 戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基之类的1-(“脂肪族酰 基”氧基)“低级烷基”;甲酰基硫代甲基、乙酰基硫代甲基、二甲 基氨基乙酰基硫代甲基、丙酰基硫代甲基、丁酰基硫代甲基、新戊 酰基硫代甲基、戊酰基硫代甲基、异戊酰基硫代甲基、己酰基硫代 甲基、1-甲酰基硫代乙基、1-乙酰基硫代乙基、1-丙酰基硫代乙基、 1-丁酰基硫代乙基、1-新戊酰基硫代乙基、1-戊酰基硫代乙基、1-异 戊酰基硫代乙基、1-己酰基硫代乙基、1-甲酰基硫代丙基、1-乙酰基 硫代丙基、1-丙酰基硫代丙基、1-丁酰基硫代丙基、1-新戊酰基硫代 丙基、1-戊酰基硫代丙基、1-异戊酰基硫代丙基、1-己酰基硫代丙基、 1-乙酰基硫代丁基、1-丙酰基硫代丁基、1-丁酰基硫代丁基、1-新戊 酰基硫代丁基、1-乙酰基硫代戊基、1-丙酰基硫代戊基、1-丁酰基硫 代戊基、1-新戊酰基硫代戊基、1-新戊酰基硫代己基之类的1-(“脂 肪族酰基”硫代)“低级烷基”;环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基 氧基甲基、1-环戊基羰基氧基乙基、1-环己基羰基氧基乙基、1-环戊 基羰基氧基丙基、1-环己基羰基氧基丙基、1-环戊基羰基氧基丁基、 1-环己基羰基氧基丁基之类的1-(“环烷基”羰基氧基)“低级烷基”, 苯甲酰氧基甲基之类的1-(“芳族酰基”氧基)“低级烷基”等的1-(酰 基氧基)“低级烷基”;甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、 丙氧基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲 基、异丁氧基羰基氧基甲基、戊氧基羰基氧基甲基、己氧基羰基氧 基甲基、环己基氧基羰基氧基甲基、环己基氧基羰基氧基(环己基)甲 基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基 羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙 基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(戊 氧基羰基氧基)乙基、1-(己氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊基氧基羰基 氧基)乙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(环己基氧基羰基氧基) 丙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)丁基、1-(环己基氧基羰基氧基)丁基、 1-(环己基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、2-(甲氧基 羰基氧基)乙基、2-(乙氧基羰基氧基)乙基、2-(丙氧基羰基氧基)乙基、 2-(异丙氧基羰基氧基)乙基、2-(丁氧基羰基氧基)乙基、2-(异丁氧基 羰基氧基)乙基、2-(戊氧基羰基氧基)乙基、2-(己氧基羰基氧基)乙基、 1-(甲氧基羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(丙氧基羰基 氧基)丙基、1-(异丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁氧基羰基氧基)丙基、 1-(异丁氧基羰基氧基)丙基、1-(戊氧基羰基氧基)丙基、1-(己氧基羰 基氧基)丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙氧基羰基氧基)丁基、 1-(丙氧基羰基氧基)丁基、1-(异丙氧基羰基氧基)丁基、1-(丁氧基羰 基氧基)丁基、1-(异丁氧基羰基氧基)丁基、1-(甲氧基羰基氧基)戊基、 1-(乙氧基羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基)己基、1-(乙氧基羰基 氧基)己基之类的(烷氧羰基氧基)烷基;2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2- 苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基之类的“2-苯并[c]呋 喃酮基”;(5-苯基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2- 氧-1,3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1,3-二氧戊环-4- 基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)- 2-氧-1,3-二氧戊环-4-基]甲基、(2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-甲 基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲 基、(5-丙基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧-1,3-二氧 戊环-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基之类的氧代二 氧戊环基甲基等的“羰基氧基烷基”;前述“脂肪族酰基”;前述 “芳族酰基”;“琥珀酸的半酯盐残基”;“磷酸酯盐残基”;“氨 基酸等的酯形成残基”;氨基甲酰基;被1-2个低级烷基取代的氨 基甲酰基;2-羧基乙基二硫代乙基、3-羧基丙基二硫代乙基、4-羧基 丁基二硫代乙基、5-羧基戊基二硫代乙基、6-羧基己基二硫代乙基之 类的羧基“低级烷基”二硫代乙基;甲基二硫代乙基、乙基二硫代 乙基、丙基二硫代乙基、丁基二硫代乙基、戊基二硫代乙基、己基 二硫代乙基之类的“低级烷基”二硫代乙基等。
另一方面,“羧基的酯”中所述“在生物体内可通过水解之类 的生物学方法开裂的保护基”的例子具体有甲氧基甲基、1-乙氧基乙 基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙 氧基乙基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、 异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之类的低级烷氧基低 级烷基、2-甲氧基乙氧基甲基之类的低级烷氧基化低级烷氧基低级烷 基、苯氧基甲基之类的“芳基”氧基“低级烷基”、2,2,2-三氯乙氧 基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基之类的卤代低级烷氧基低级烷基等的“烷 氧基低级烷基”;甲氧基羰基甲基之类的“低级烷氧基”羰基“低 级烷基”;氰基甲基、2-氰基乙基之类的氰基“低级烷基”;甲基硫 代甲基、乙基硫代甲基之类的“低级烷基”硫代甲基;苯基硫代甲 基、萘基硫代甲基之类的“芳基”硫代甲基;2-甲磺酰基乙基、2-三 氟甲磺酰基乙基之类的可被卤原子取代的“低级烷基”磺酰基“低 级烷基”;2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基之类的“芳基”磺酰 基“低级烷基”;甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、 丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基基甲 基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基 乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异 戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、 2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基 乙基、2-异戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙 酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、 1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基 丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙 酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、 1-新戊酰氧基己基之类的“脂肪族酰基”氧基“低级烷基”,环戊基 羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基、1-环戊基羰基氧基乙基、1-环 己基羰基氧基乙基、1-环戊基羰基氧基丙基、1-环己基羰基氧基丙基、 1-环戊基羰基氧基丁基、1-环己基羰基氧基丁基之类的“环烷基”羰 基氧基“低级烷基”,苯甲酰氧基甲基之类的“芳族酰基”氧基“低 级烷基”等的酰氧基“低级烷基”;甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基 羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁 氧基羰基氧基甲基、异丁氧基羰基氧基甲基、戊氧基羰基氧基甲基、 己基氧基羰基氧基甲基、环己基氧基羰基氧基甲基、环己基氧基羰 基氧基(环己基)甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基) 乙基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁 氧基羰基氧基)乙基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基 氧基)乙基、1-(戊氧基羰基氧基)乙基、1-(己氧基羰基氧基)乙基、1-(环 戊基氧基羰基氧基-)乙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(环己基 氧基羰基氧基)丙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)丁基、1-(环己基氧基 羰基氧基)丁基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基) 丙基、2-(甲氧基羰基氧基)乙基、2-(乙氧基羰基氧基)乙基、2-(丙氧 基羰基氧基)乙基、2-(异丙氧基羰基氧基)乙基、2-(丁氧基羰基氧基) 乙基、2-(异丁氧基羰基氧基)乙基、2-(戊氧基羰基氧基)乙基、2-(己 氧基羰基氧基)乙基、1-(甲氧基羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基) 丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(异丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁 氧基羰基氧基)丙基、1-(异丁氧基羰基氧基)丙基、1-(戊氧基羰基氧 基)丙基、1-(己氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙 氧基羰基氧基)丁基、1-(丙氧基羰基氧基)丁基、1-(异丙氧基羰基氧 基)丁基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、1-(异丁氧基羰基氧基)丁基、1-(甲 氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基) 己基、1-(乙氧基羰基氧基)己基之类的(烷氧羰基氧基)烷基;(5-苯基- 2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1,3-二氧戊环-4- 基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-氟苯 基)-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1,3-二氧戊环-4- 基]甲基、(2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧-1,3-二氧戊环- 4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1,3- 二氧戊环-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基、(5-丁 基-2-氧-1,3-二氧戊环-4-基)甲基之类的氧基二氧戊环基甲基等的“羰 基氧基烷基”;2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二 甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基之类的“2-苯并[c]呋喃酮基”;苯基、茚 基之类的“芳基”;上述低级烷基;甲硫基、乙硫基、正丙硫基、 异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、 异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、异 己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫 基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2- 二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫 基之类碳原子数为1-6的直链或支链烷硫基,优选碳原子数为1-4 的“烷硫基”;羧基甲基之类的“羧基烷基”以及苯基丙氨酸之类 的“氨基酸的酰胺形成残基”等。
“其它衍生物”是指本发明化合物(I)具有“羟基”时的酯衍生 物或氨基甲酰氧基衍生物,具有“氨基”时的酰胺衍生物以及在生 物体内被分解,分别成为原来的“羟基”或“氨基”的基团,是否 为上述衍生物,可以通过对大鼠、小鼠等实验动物进行静脉注射投 药,之后检测动物的体液,根据可否检测出原来的化合物或其药学 上可接受的盐来确定。
本发明的化合物(I)有时在其分子内含有不对称的碳原子,这时 分别有R配位、S配位的立体异构体存在,这些异构体或其任意比 例的混合物也包括在本发明中。
而且,本发明的外用药为将至少一种上述硝基咪唑衍生物中的 化合物和抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗生 素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组织修复促进剂、维生素 类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇剂中的至少一种药 剂同时,或间隔一段时间分别投予的外用药。
只要是能大致同时投予的投药形态,则对上述“同时”投予没 有特别限制,但优选以单一组合物的形式进行投药。
只要是能在不同时间分别投予的投药形态,则对上述“间隔一 段时间分别”投予没有特别限制,例如第一日投予硝基咪唑衍生物, 第二日投予含有抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫抑制剂、抗炎剂、 抗生素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组织修复促进剂、维 生素类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇剂中的至少一 种药剂的药物,或者先投予硝基咪唑衍生物,接下来在规定的时间 投予含有抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗生 素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组织修复促进剂、维生素 类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇剂中的至少一种药 剂的药剂投予方式。
上述的抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗 生素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组织修复促进剂、维生 素类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇剂中的至少一种 药剂中,作为异位性皮炎的治疗或预防用外用药,优选抗真菌剂、 免疫抑制剂、类固醇剂以及这些药剂的组合物,更优选免疫抑制剂、 类固醇剂以及抗真菌剂和类固醇剂的组合物;作为银屑病的治疗或 预防用外用药,优选抗真菌剂、免疫抑制剂、维生素类、抗过敏药、 类固醇剂以及这些药剂的组合物,更优选免疫抑制剂、维生素类和 类固醇剂;作为癣的治疗或预防用外用药,优选抗菌剂;作为化脓 性皮肤病的治疗或预防用外用药,优选抗生素。
上述中,抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫抑制剂、抗炎剂、 抗生素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组织修复促进剂、维 生素类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇剂中的至少一 种药剂的该药剂浓度,优选为不显示其本身药效的浓度。
本领域技 术人员能够通过已知方法(例如人类或动物体的比较试验等)容易地确 定是否为显示其本身药效的浓度。
当外用药中含有抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫抑制剂、抗 炎剂、抗生素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组织修复促进 剂、维生素类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类固醇剂时, 只要其在制剂中的含量是无副作用的浓度,则对其没有特别限制, 但以制剂重量为基准,优选抗真菌剂为0.0005-2%重量,更优选0.01 -0.5%重量;优选抗菌剂为0.001-5%重量,更优选0.01-0.5%重 量;优选磺胺剂为0.001-5%重量,更优选0.001-0.5%重量;优选 免疫抑制剂为0.001-5%重量,更优选0.01-0.1%重量;优选抗炎剂 为0.001-5%重量,更优选0.005-0.5%重量;优选抗生素为0.0001 -5%重量,更优选0.001-0.1%重量;优选抗病毒剂为0.01-5%重 量,更优选0.1-1%重量;优选代谢拮抗剂为0.01-5%重量,更优 选0.01-0.5%重量;优选抗组胺剂为0.001-10%重量,更优选0.01 -5%重量;优选组织修复促进剂为0.1-20%重量,更优选0.1-5% 重量;优选维生素类为0.000001-0.005%重量,更优选0.00001- 0.001%重量;优选抗过敏剂为0.001-5%重量,更优选0.01-0.5% 重量;优选局部麻醉剂为0.001-5%重量,更优选0.01-1%重量; 优选毛发用剂为0.01-10%重量,更优选0.1-2%重量;优选类固醇 剂为0.001-1%重量,更优选0.001-0.1%重量。
只要上述抗真菌剂是能用于病原性丝状菌和深性真菌病治疗用 途的药剂,则对其没有特别限制,例如盐酸氯康唑、盐酸奈康唑、 克霉唑、酮康唑、硝酸异康唑、硝酸益康唑、硝酸オキシ康唑、硝 酸硫康唑、硝酸咪康唑、噻康唑、联苯苄唑、拉诺康唑等的咪唑类 化合物或盐酸阿莫罗芬、盐酸特比萘芬、盐酸布替萘芬、环吡酮胺、 托西拉酯、托萘酯等。
只要上述抗菌剂是对于病原性微生物(例如革兰氏阳性球菌或杆 菌、革兰氏阴性球菌或杆菌等)有效的药剂,则对其没有特别限制, 例如依诺沙星、甲紫、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、氧氟沙星、 西诺沙星、司氟沙星、托氟沙星对甲苯磺酸盐、萘啶酸、诺氟沙星、 吡哌酸三水合物、吡咯米酸、氟罗沙星、左氧氟沙星等或它们的衍 生物等。
只要上述的磺胺剂是通常所用磺胺剂,则对其没有特别限制, 例如醋磺胺甲唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺地 索辛、磺胺噻唑、磺胺苯吡唑、磺胺甲唑、磺胺甲氧嗪、磺胺林、 磺胺托嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺异 唑、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶钠、氨苄磺胺等或它们的衍生物等。
只要上述的免疫抑制剂是抑制免疫排斥反应的药剂,则对其没 有特别限制,例如ピメクロリムス、シロリムス、エベロリムス、 环孢素、他克莫司、盐酸グリペリムス、咪唑立宾、FTY-720(2-氨基 -2-(2-(4-辛基苯基)乙基)丙烷-1,3-二醇盐酸盐)等。
只要上述的抗炎剂是通常所用的抗炎剂,则对其没有特别限制, 例如阿克他利、苷菊环烃、阿西美辛、阿司匹林、阿氯芬酸、阿明 洛芬、氨芬酸钠、安吡西康、布洛芬、皮考布洛芬、吲哚美辛、吲 哚美辛法呢基酯(フアルネシル)、乌芬那酯、依托度酸、依匹唑、依 莫法宗、盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、盐酸丁丙诺啡、盐酸喷他 佐辛、エンフエナム、奥沙普秦、甘草亭酸、克罗米通、酮洛芬、 扎托洛芬、二氟尼柳、双氯芬酸钠、舒洛芬、舒林酸、噻洛芬、替 诺昔康、三甲双酮钠、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、吡罗昔康、非 那西丁、保泰松、非诺洛芬钙、联苯乙酸、芬布芬、布可隆、丁苯 羟酸、普拉洛芬、氟比洛芬、夫洛非宁、甲磺酸二甲替嗪、甲嗪、 苄达酸、肝素类似物质、马来酸丙谷美辛、甲氯芬那、甲芬那酸、 洛索洛芬钠、氯苯扎利二钠、牛痘病毒接种的家兔炎症皮肤提取物 等,或者它们的衍生物等。
上述抗生素是指能阻止微生物生长的物质,例如乙酰吉他霉素、 乙酰螺旋霉素、两性霉素B、阿莫西林、氨苄西林、一硫酸卡那霉素、 琥乙红霉素、红霉素、依托红霉素、盐酸阿柔比星、盐酸土霉素、 盐酸克林霉索、盐酸头孢他美、盐酸海克西替头孢替安、盐酸头孢 卡品新戊酰氧甲酰(ピボキシル)、盐酸头孢甲肟、盐酸酞氨西林、盐 酸四环素、盐酸地美环素、盐酸四环素、盐酸万古霉素、盐酸多西 环素、盐酸多柔比星、盐酸巴氨西林、盐酸棕榈酸克林霉素、盐酸 万古霉素、盐酸匹美西林、盐酸博来霉素、盐酸米诺环素、盐酸林 可霉素、盐酸仑氨西林、羧苄西林钠、吉他霉素、克拉维酸钾、克 拉霉素、灰黄霉素、氯唑西林钠、氯霉素、多粘菌素E甲磺酸钠、 环丝氨酸、醋酸麦迪霉素、环己西林、双氯西林钠、西卡宁、交沙 霉素、硬脂酸红霉素、磺苄西林钠、头孢克洛、头孢唑林、头孢曲 秦丙二醇、头孢羟氨苄、头孢匹林、头孢孟多钠、头孢氨苄、头孢 噻吩钠、头孢噻啶、头孢克肟、头孢西丁钠、头孢噻肟钠、头孢替 坦、头孢哌酮钠、头孢托仑新戊酰氧甲酰、头孢地尼、头孢磺啶钠、 头孢唑肟钠、头孢布烯、头孢特仑新戊酰氧甲酰、头孢匹胺钠、头 孢拉宗钠、头孢泊肟丙酯、头孢美唑钠、头孢拉定、头孢沙定、阿 西替头孢罗新、头孢罗新钠、替卡西林钠、四环素、甲苯磺酸舒他 西林、妥布霉素、曲古霉素、制霉菌素、变曲霉素、棕榈酸氯霉素、 哌拉西林钠、纳他霉素、フアロペネム钠、丙酸交沙霉素、非奈西 林钾、青霉素V钾、青霉素钾、苄星青霉素、磷霉素钙、丝裂霉素 C、麦迪霉素、偏磷酸四环素、拉氧头孢钠、利福平、硫酸阿司米星、 硫酸阿米卡星、硫酸卡那霉素、硫酸庆大霉素、硫酸西索米星、硫 酸地贝卡星、硫酸链霉素、硫酸奈替米星、硫酸新霉素、硫酸博来 霉素、硫酸卡那霉素B、硫酸培洛霉素、硫酸多粘菌素B、硫酸小诺 米星、硫酸核糖霉素、磷酸克林霉素、罗红霉素、罗他霉素等,或 者它们的衍生物等。
上述的抗病毒药是指对于病毒有特异性的药剂,例如阿昔洛韦、 更昔洛维、サニルブジン、扎西他宾、去羟肌苷、ジドブジン、奈 韦拉平、甲磺酸サキナビル、甲磺酸ネルフイナビル、拉米夫定、 リトナビル、硫酸インジナビル等或者它们的盐的加成和取代物等。
只要上述的代谢拮抗剂是通常所用的药剂,则对其没有特别限 制,例如放线菌素D、L-门冬酰胺酶、醋葡醛内酯、乌苯美司、尿嘧 啶、依托泊苷、依诺他滨、硫酸阿柔比星、盐酸伊达比星、盐酸伊 立替康、盐酸表柔比星、盐酸ドウノルビシン、盐酸多柔比星、盐 酸吡柔比星、盐酸法倔唑水合物、盐酸博来霉素、盐酸丙卡巴肼、 盐酸米托蒽醌、卡铂、卡莫氟、柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、 环磷酰胺、顺铂、裂裥菌素、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(シタラビンオ クホスフア一ト)、净司他丁スチマラマ一、酒石酸长春瑞滨、索布 佐生、塞替派、替加氟、去氧氟尿苷、ドセタキセル水合物、维A 酸、新制癌菌素、奈达铂、紫杉醇、比卡鲁胺、羟基脲、磷雌酚、 白消安、氟尿嘧啶、氟他胺、丙硫氧嘧啶、喷司他丁、卟吩姆钠、 甲睾酮、美雄烷、G-巯嘌呤苷(メルカプトプリンリポシド)、巯嘌呤、 甲氨喋呤、美法仑、溶血链球菌提取物、硫酸培洛霉素、硫酸长春 新碱、硫酸长春碱、香菇多糖等或者它们的衍生物等。
只要上述的抗组胺药是对组胺有特异拮抗性的药剂,则对其没 有特别限制,例如盐酸赛庚啶、盐酸苯海拉明、盐酸曲普利啶、盐 酸羟嗪、盐酸异丙嗪、盐酸高氯环秦、西咪替丁、酒石酸阿利马嗪、 鞣酸苯海拉明、テオクル二苯拉林、双羟萘酸羟嗪、法莫替丁、马 来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、美喹他嗪等或者它们的衍生物等。
只要上述的组织修复促进剂是能促进组织修复的药剂,则对其 没有特别限制,例如幼牛血液提取物、EGF或它们的衍生物等。
上述的维生素类指表现出类似维生素作用的药剂,例如他卡西 醇、マキサカルシト一ル、卡泊三醇、フエレカルシト一ル等维生 素D3类类似物(縁体);阿达帕林、タザロテン、アリトレチノイン、 阿维A酯等维生素A类类似物;维生素A、B组、C、D、E等。
只要上述的抗过敏药是一般常用的药剂,则对其无特别限制, 例如阿司咪唑、氨来呫诺、异丁司特、依巴斯汀、盐酸氮斯汀、 盐酸依匹斯汀、盐酸奥扎格雷、盐酸西替利嗪、奥沙米特、色甘酸 钠、塞曲司特、他扎司特、特非那定、甲磺司特、曲尼司特、富马 酸依美斯汀、富马酸酮替芬、普仑司特水合物、吡嘧司特钾、瑞吡 司特等、或者它们的衍生物等。
上述的局部麻醉剂是指适用于使局部的知觉、运动麻痹的药剂, 例如氨基苯甲酸乙酯、盐酸奥布卡因、盐酸辛可卡因、盐酸丁卡因、 盐酸对丁基氨基苯甲酸二乙氨基乙酯、盐酸普鲁卡因、盐酸甲哌卡 因、盐酸利多卡因、奥昔卡因、利多卡因等、或者它们的衍生物等。
只要上述的毛发用剂是一般常用的毛发用剂,则对其并无特别 限制,例如アスナロン、卡普氯铵、米诺地尔等。
只要上述的类固醇剂是能表现出如同肾上腺皮质分泌的类固醇 激素的作用的药剂,则对其没有特别限制,例如安西奈德、羟甲烯 龙、坎利酸钾、戊酸乙酸泼尼松龙、戊酸二氟可龙、戊酸地塞米松、 戊酸倍他米松、琥珀酸氢化可的松、琥珀酸泼尼松龙、乙酸氯地孕 酮、乙酸可的松、乙酸二氟拉松、乙酸氢化可的松、乙酸帕拉米松、 乙酸氟氢可的松、乙酸泼尼松龙、乙酸美替诺龙、二氟泼尼酯、二 丙酸倍他米松、地塞米松、曲安西龙、曲安奈德、哈西奈德、氢化 可的松、新戊酸氟米松、法呢酸(フアルネシル酸)泼尼松龙胶、布地 奈德、呋喃羧酸莫米松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟氢缩松、 泼尼松龙、丙酸阿氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸地塞米松、丙酸地 泼罗酮、丙酸倍氯米松、倍他米松、甲基泼尼松龙、丁酸氯倍他松、 丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丁酸丙酸倍他米松、磷酸 氢化可的松钠、磷酸倍他米松钠等、或者它们的衍生物等。
上述中的硝基咪唑衍生物优选前述的(1)-(9),更优选甲硝唑和 替硝唑。
优选本发明的皮肤病外用药为含有克罗米通的皮肤病外用药。
由于含有克罗米通,可快速显示止痒效果,具有提高硝基咪唑衍生 物的溶解性以及提高外用药的稳定性的效果。
本发明的治疗、预防或改善皮肤病的外用药适用的皮肤病种类 有: (10)异位性皮炎 (11)脸部的异位性皮炎 (12)幼儿的异位性皮炎 (13)皮肤上的褐黄斑、色素沉着或瘢痕 (14)银屑病 (15)腋臭、体臭或臭汗症 (16)接触性皮炎、植物性皮炎或昆虫叮咬症 (17)皮肤搔痒症或药疹 (18)冻疮 (19)红皮症 (20)癣 (21)化脓性皮肤病 (22)褥疮 (23)外伤 (24)掌蹠脓疱症、扁平苔癣、光泽苔癣、毛孔性红色糠疹、 玫瑰糠疹、红斑症(多形渗出性红斑、结节性红斑、ダリエ离心性环 形红斑)、慢性盘状红斑症、药疹·中毒性皮疹、斑秃、烫伤(包括瘢 痕、疤痕疙瘩)、天疱疮群、ジユ一リング疱疹状皮炎(包括类天疱疮)、 皮脂溢性皮炎、皮肤口炎、念珠菌病(指间糜烂症、间擦性疹·皮肤念 珠菌病、婴儿寄生菌性红斑、甲周炎、外阴念珠菌病)或花斑癣等。
其中更优选(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)。
另外,在治疗、预 防或改善上述皮肤病时,任意选用硝基咪唑衍生物,优选将硝基咪 唑衍生物中的至少一种化合物和抗真菌剂、抗菌剂、磺胺剂、免疫 抑制剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂、代谢拮抗剂、抗组胺药、组 织修复促进剂、维生素类、抗过敏药、局部麻醉剂、毛发用剂或类 固醇剂中的至少一种药剂同时或间隔一段时间分别投予,其中更优 选 硝基咪唑衍生物为甲硝唑的治疗或预防(10)异位性皮炎的外用 药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑的治疗或预防(11)脸部的异位性皮炎的 外用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑的治疗或预防(12)幼儿异位性皮炎的外 用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑的改善(13)皮肤的褐黄斑、色素沉着或 瘢痕的外用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑的治疗或预防(14)银屑病的外用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑的治疗或预防(15)腋臭、体臭或臭汗症 的外用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑,将甲硝唑和抗真菌剂、免疫抑制剂、 类固醇剂或它们的组合物同时或间隔一段时间分别投予的治疗或预 防(10)异位性皮炎的外用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑,将甲硝唑和免疫抑制剂、类固醇剂、 或抗真菌剂与类固醇剂的组合物同时或间隔一段时间分别投予的治 疗或预防(10)异位性皮炎的外用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑,将甲硝唑和抗真菌剂、免疫抑制剂、 维生素类、抗过敏药、类固醇剂或它们的组合物同时或间隔一段时 间分别投予的治疗或预防(14)银屑病的外用药; 硝基咪唑衍生物为甲硝唑,将甲硝唑和免疫抑制剂、维生素类 或类固醇剂同时或间隔一段时间分别投予的治疗或预防(14)银屑病的 外用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑的治疗或预防(10)异位性皮炎的外用 药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑的治疗或预防(11)脸部的异位性皮炎的 外用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑的治疗或预防(12)幼儿异位性皮炎的外 用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑的改善(13)皮肤的褐黄斑、色素沉着或 瘢痕的外用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑的治疗或预防(14)银屑病的外用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑的治疗或预防(15)腋臭、体臭或臭汗症 的外用药; 硝基咪唑衍生物为替咪唑,将替咪唑和抗真菌剂、免疫抑制剂、 类固醇剂或它们的组合物同时或间隔一段时间分别投予的治疗或预 防(10)异位性皮炎的外用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑,将替硝唑和免疫抑制剂、类固醇剂、 或抗真菌剂和类固醇剂的组合物同时或间隔一段时间分别投予的治 疗或预防(10)异位性皮炎的外用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑,将替硝唑和抗真菌剂、免疫抑制剂、 维生素类、抗过敏药、类固醇剂、或它们的组合物同时或间隔一段 时间分别投予的治疗或预防(14)银屑病的外用药; 硝基咪唑衍生物为替硝唑,将替硝唑和免疫抑制剂、维生素类 或类固醇剂同时或间隔一段时间分别投予的治疗或预防(14)银屑病的 外用药。
上述改善、治疗或预防的对象除了人类的疾病外,也包括其他 哺乳动物(例如狗或猫等)的疾病。
只要本发明的皮肤病用外用药的剂型是通常采用的剂型,则对 其没有特别限制,优选例如乳膏剂、洗剂、洗发剂、凝胶剂、护发 剂(リンス剤)、化妆水、乳液、糊剂、剃毛用乳膏、粉底、古龙水、 面膜剂(パツク剤)、软膏剂、贴附剂、半固形物、固形物或液剂等。
特别是治疗头部的异位性皮炎时,由于乳膏剂或软膏剂等使用不便, 因此适合采用洗发剂、凝胶剂、护发剂等的外用剂型。
本发明的皮肤病用外用药中,只要硝基咪唑衍生物的浓度是能 发挥药效的浓度,则对其没有特别限制,一般以制剂重量为基准, 优选0.1-20%重量,更优选1.0-10%重量,更加优选1.5-10%重 量,最优选1.5-5%重量。
本发明的皮肤病用外用药中,只要制剂整体的酸碱值在一般使 用范围内,则对其没有特别限制,优选pH 2.0-9.0,更优选pH 3.0 -9.0,更加优选pH 4.0-9.0。
本发明中,硝基咪唑衍生物用于生产治疗或预防异位性皮炎的 外用药、改善皮肤的褐黄斑、色素沉着或瘢痕的外用药、治疗或预 防银屑病的外用药,以及治疗或预防腋臭、体臭或臭汗症的外用药。
本发明中,使用含有硝基咪唑衍生物的皮肤病用外用药进行异 位性皮炎的治疗或预防、皮肤的褐黄斑、色素沉着或瘢痕的改善、 银屑病的治疗或预防以及腋臭、体臭或臭汗症的治疗或预防。
本发明的硝基咪唑衍生物所包括的具体化合物举例示于表1中。
但本发明所包含的硝基咪唑衍生物并不限于该例举范围。
表1中,Me表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、iPr表示异 丙基、Bu表示丁基、Pn表示戊基、Hz表示己基、Ac表示乙酰基、 Bn表示苯甲基、Bz表示苯甲酰基、Car表示氨基甲酰基、Mor表示 吗啉基。
表1   化合物
  编号
  R1

  R-1

  R2

  1
  2
 
  3
  4
  5
  6
 
  7
  8
  9
  10
  11
  12
  13
  14
  15
  16
  17
  18
  19
  20
  21
  22
  23
  24
  25
  26
  27
  H
  H
 
  H
  H
  H
  H
 
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  NO2
  NO2
 
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
 
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  Me
  CH2OH
 
  CH2OAc
  CH2OBn
  CH2OBz
  CH2SH
 
  CH2SO2Me
  CH2SO2Et
  CH2SO2CH2CH2OH
  CH2SO2CH2CH2OAc
  CH2SO2CH2CH2OBz
  CH2SO2CH2CH2OBn
  CH2SO2CH2CH2SH
  CH2SO2Pr
  CH2SO2iPr
  CH2SO2Bu
  CH2SO2Pn
  CH2SO2Hx
  CH2OCar
  CH2NHCO2Me
  CH2NHC(S)OMe
  Et
  CH2CH2OH
  CH2CH2OAc
  CH2CH2OBn
  CH2CH2OBz
  CH2CHSH
  28
  29
  30
  31
  32
  33
  34
  35
  36
  37
  38
  39
  40
  41
  42
  43
 
  44
  45
  46
  47
  48
  49
  50
  51
  52
  53
  54
  55
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
 
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
 
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  CH2CH2SO2Me
  CH2CH2SO2Et
  CH2CH2SO2CH2CH2OH
  CH2CH2SO2CH2CH2OAc
  CH2CH2SO2CH2CH2OBz
  CH2CH2SO2CH2CH2OBn
  CH2CH2SO2CH2CH2SH
  CH2CH2SO2Pr
  CH2CH2SO2iPr
  CH2CH2SO2Bu
  CH2CH2SO2Pn
  CH2CH2SO2Hx
  CH2CH2OCar
  CH2CH2NHCO2Me
  CH2CH2NHC(S)OMe
  CH2CH2Mor
 
  Pr
  CH2CH2CH2OH
  CH2CH2CH2OAc
  CH2CH2CH2OBn
  CH2CH2CH2OBz
  CH2CH2CH2SH
  CH2CH(OH)CH3
  CH2CH(OAc)CH3
  CH2CH(OBz)CH3
  CH2CH(SH)CH3
  CH2CH(OH)CH2OMe
  CH2CH(OAc)CH2OMe
  56
  57
  58
  59
  60

  61
  62
  63

  64
  65

  66
  67
  68
  69
  70
  71
  72
  73
  74
  75

  76
  77
  78
  79
  80

  81
  82
  83
  H
  H
  H
  H
  H

  H
  H
  H

  H
  H

  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H

  H
  H
  H
  H
  H

  H
  H
  H
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2

  NO2
  NO2
  NO2

  NO2
  NO2

  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2

  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2

  NO2
  NO2
  NO2
  CH2CH(OBz)CH2OMe
  CH2CH(SH)CH2OMe
  CH2CH(OH)CH2Cl
  CH2CH(OAc)CH2Cl
  CH2CH(OBz)CH2Cl

  CH2CH(SH)CH2Cl
  CH2CH(OH)CH2F
  CH2CH2CH2SO2Me

  CH2CH2CH2SO2Et
  CH2CH(CH3)SO2Et

  CH2CH2CH2SO2CH2CH2OH
  CH2CH2CH2SO2CH2CH2OAc
  CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBz
  CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBn
  CH2CH2CH2SO2CH2CH2SH
  CH2CH2CH2SO2Pr
  CH2CH2CH2SO2iPr
  CH2CH2CH2SO2Bu
  CH2CH2CH2SO2Pn
  CH2CH2CH2SO2Hx

  CH2CH2CH2NHCO2Me
  CH2CH2CH2NHC(S)OMe
  Bu
  CH2CH2CH2CH2OH
  CH2CH2CH2CH2OAc

  CH2CH2CH2CH2OBn
  CH2CH2CH2CH2OBz
  CH2CH2CH2CH2SH
  84
  85
  86
  87
  88
  89
  90
  91
  92
  93
  94
  95
  96
  97
  98
  99
  100
  101
  102
  103
  104
  105
  106
  107
  108
  109
  110
  111
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  CH2CH(OH)CH2CH3
  CH2CH(OAc)CH2CH3
  CH2CH(OBz)CH2CH3
  CH2CH(SH)CH2CH3
  CH2CH(OH)CH2CH2OMe
  CH2CH2CH2CH2SO2Me
  CH2CH2CH2CH2SO2Et
  CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OH
  CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OAc
  CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBz
  CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2OBn
  CH2CH2CH2CH2SO2CH2CH2SH
  CH2CH2CH2CH2SO2iPr
  Pn
  (CH2)5OH
  (CH2)5OAc
  (CH2)5OBn
  (CH2)5OBz
  (CH2)5SH
  CH2CH(OH)CH2CH2CH3
  CH2CH(OAc)CH2CH2CH3
  CH2CH(OBz)CH2CH2CH3
  CH2CH(SH)CH2CH2CH3
  CH2CH(OH)CH2CH2CH2OMe
  (CH2)5SO2Me
  (CH2)5SO2Et
  (CH2)5SO2CH2CH2OH
  (CH2)5SO2CH2CH2OAc
  112
  113
  114
  115
  116
  117
  118
  119
  120
  121
  122
  123
  124
  125
  126
  127
  128
  129
  130
  131
  132
  133
  134
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  136
  137
  138
  139
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  (CH2)5SO2CH2CH2OBz
  (CH2)5SO2CH2CH2OBn
  (CH2)5SO2CH2CH2SH
  (CH2)5SO2iPr
  Hx
  (CH2)6OH
  (CH2)6OAc
  (CH2)6OBn
  (CH2)6OBz
  (CH2)6SH
  CH2CH(OH)CH2CH2CH2CH3
  CH2CH(OAc)CH2CH2CH2CH3
  CH2CH(OBz)CH2CH2CH2CH3
  CH2CH(SH)CH2CH2CH2CH3
  CH2CH(OH)CH2CH2CH2CH2OMe
  (CH2)6SO2Me
  (CH2)6SO2Et
  (CH2)6SO2CH2CH2OH
  (CH2)6SO2CH2CH2OAc
  (CH2)6SO2CH2CH2OBz
  (CH2)6SO2CH2CH2OBn
  (CH2)6SO2CH2CH2SH
  (CH2)6SO2iPr
  Me
  CH2OH
  CH2OAc
  CH2OBn
  CH2OBz
  140
  141
  142
  143
  144
  145
  146
  147
  148
  149
  150
  151
  152
  153
  154
  155
  156
  157
  158
  159
  160
  161
  162
  163
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  165
  166
  167
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  Me
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
  NO2
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H

Me
Et
H
Me
Et
Me
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CH2CH(SH)CH2CH2CH3
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Hx
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CH2CH(OBz)CH2CH2CH2CH3
CH2CH(SH)CH2CH2CH2CH3
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(CH2)6SO2iPr
Me
上述表1中,优选的化合物为1、21、23、28、29、43、50、54、 55、56、57、58、135、136、137、138、139、140、141、142、153、 154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、 166、167、168、169、170、175、176、178、179、180、181、182、 183、184、185、186、187、191、192、193、194、195、196、197、 198、209、210、268、290、291、292、293、294、295、296、308、 309、316、324、401、402、403、404、405、406、459、460、461、 462、493、562、568或673,更优选28、29、43、54、135、136、137、 138、139、140、141、142、157、158、159、160、161、162、163、 175、177、178、179、180、181、182、183、191、196、197、198、 290、291、292、293、294、295、296、402、459或673,更加优选 下列化合物: 43)4-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基吗啉(通用名:尼莫唑) 135)1,2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑(通用名:地美硝唑)、 157)2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇(通用名:甲硝唑)、 163)1-(2-乙基磺酰基乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(通用名:替硝 唑)、 176)(2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基硫代氨基甲酸甲酯(通用 名:卡硝唑)、 183)1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙烷-2-醇(通用名:塞克硝唑)、 191)1-氯-3-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙烷-2-醇(通用名:奥硝唑)、 402)2-氨基甲酰氧基甲基-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑(通用名:罗 硝唑)、 459)α-甲氧基甲基-2-硝基咪唑-1-乙醇(通用名:米索硝唑)、或 673)1-甲基-2-(1-甲基乙基)-5-硝基咪唑(通用名:异丙硝唑), 最优选下列化合物: 157)2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙醇(通用名:甲硝唑)、 163)1-(2-乙基磺酰基乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(通用名:替硝 唑)。
[发明的实施形态] 本发明外用药所含有的硝基咪唑衍生物可以为已知化合物,或 可由下述A至C的方法制得。
上述A至C的方法中,R1至R4所示意义如前所述;R3和R4可 以相同或不同,表示氢原子或任意的有机基团;R1a表示与前述R1相 同的意义,或者根据需要通过已知方法(例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.John Wiley & Sons: New York,1999等)对R1上的官能团进行适当保护,且R1上的官能 团为根据需要被取代为通过已知的取代反应可获得目标官能团的适 当官能团的基团;R2a表示与前述R2相同的意义,或根据需要通过已 知方法对R2上的官能团进行适当保护,且R2上的官能团为根据需要 被取代为通过已知的取代反应可获得目标官能团的适当官能团的基 团;R3a表示R3,或根据需要通过已知方法对R3上的官能团进行适 当保护,且R3上的官能团为根据需要被取代为通过已知的取代反应 可获得目标官能团的适当官能团的基团;R4a表示与前述的R4相同的 意义,或根据需要通过已知方法对R4上的官能团进行适当保护,且 R4上的官能团为根据需要被取代为通过已知的取代反应可获得目标 官能团的适当官能团的基团,Y表示离去基团。
以下就A至C法的各步骤进行详细说明。
(A法) (A-1) 本步骤是在惰性溶剂中,碱性催化剂的存在或不存在下,使已 知或由已知化合物容易得到的化合物(II)与R2a-Y反应来制造化合物 (III)的步骤。
所用溶剂的例子有水;己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂 肪族烃类;苯、甲苯、二甲苯之类的芳烃;二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类;甲酸乙酯、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类;二乙醚、二 异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之类 的醚类;丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮之类的酮 类;硝基乙烷、硝基苯之类的硝基化合物类;乙腈、异丁腈之类的 腈类;甲酰胺、N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2- 吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺之类的酰胺类;环 丁砜之类的亚砜类;吡啶类。
优选水或吡啶。
所用碱性催化剂的例子有氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢 氧化物;碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐;甲醇钠、乙醇钠之 类的碱金属醇盐;三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶之类的有机碱类; 氨水等。
优选碱金属氢氧化物。
反应温度随所用原料化合物、溶剂、试剂、碱性催化剂不同而 不同,通常为0℃-200℃,优选20-130℃。
反应时间随所用原料化合物、溶剂、试剂、碱性催化剂、反应 温度不同而不同,通常为10分钟-3天,优选1-10小时。
反应结束后,例如可通过中和反应液,将反应混合物浓缩,加 入水和乙酸乙酯之类不混合的有机溶剂,水洗,之后分离含有目的 化合物的有机层或水层,馏去溶剂而得到本反应的目的化合物(III)。
必要时可依照常规方法,例如再结晶、硅胶柱色谱法等进一步 对所得化合物进行精制。
此外,当所得化合物为目的化合物(Ia),没有必要脱保护和变换 官能团时,则可以不经过下述A-2步骤获得化合物(Ia)。
(A-2步骤) 本步骤是在惰性溶剂中,根据需要使已知的或经(A-1)步骤所得 的化合物(III)发生取代反应,随后或同时根据需要进行脱保护基反应 得到化合物(Ia)的步骤。
本步骤中的取代反应,随目标取代基不同而不同,只要是能获 得目标官能团的反应,则对其没有特别限制,可依照文献(例如 “Aliphatic Nucleophilic Substitution”,Hartshorn,Cambridge University Press:Cambridge(1973)、Chem.Soc.Rev., 19,83(1990)、Carbocation Chem., 1,121(1989)等)的方法而进行。
本步骤中的脱保护反应,随保护基不同而不同,只要能获得目 标官能团,则对其没有特别限制,例如可参考文献(例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.John Wiley & Sons:New York,1999等)的方法进行。
(B法) (B-1) 本步骤是在惰性溶剂中,碱性催化剂的存在或不存在下,使已 知或由已知化合物容易得到的化合物(IV)与R1a-Y反应制得化合物(V) 的步骤。
所用溶剂的例子有水;己烷、庚烷、石油英、石油醚之类的脂 肪族烃类;苯、甲苯、二甲苯之类的芳烃类;二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之类的卤代烃类;甲酸乙酯、乙 酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之类的酯类;二乙醚、 二异丙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之 类的醚类;丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮之类的 酮类;硝基乙烷、硝基苯之类的硝基化合物类;乙腈、异丁腈之类 的腈类;甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺之类的酰胺类; 环丁砜之类的亚砜类;吡啶类。
优选水或吡啶。
所用碱性催化剂的例子有氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢 氧化物;碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐;甲醇钠、乙醇钠之 类的碱金属醇盐;三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶之类的有机碱类; 氨水等,优选碱金属氢氧化物。
反应温度随所用原料化合物、溶剂、试剂、碱性催化剂不同而 不同,通常为0℃-200℃,优选20-130℃。
反应时间随所用原料化合物、溶剂、试剂、碱性催化剂、反应 温度不同而不同,通常为10分钟-3天,优选1-10小时。
反应结束后,例如可通过中和反应液、浓缩反应混合物,加入 水和乙酸乙酯之类的不混合的有机溶剂,水洗,之后分离含有目的 化合物的有机层或水层、馏去溶剂而得到本反应的目的化合物(V)。
必要时可依照常规方法,例如再结晶、硅胶柱色谱法等对所得 化合物进一步进行精制。
此外,当所得化合物为目的化合物(Ia),无脱保护或变换取代基 的必要时,则可以不经过下述B-2步骤获得化合物(Ia)。
(B-2步骤) 本步骤是在惰性溶剂中,根据需要使已知的或经(B-1)步骤所得 的化合物(V)发生取代反应,随后或同时根据需要进行脱保护反应得 到化合物(Ia)的步骤。
本步骤按照与A-2步骤同样的方法进行。
(C法) (C-1) 本步骤是在惰性溶剂中,碱性催化剂的存在或不存在下,使已 知或由已知化合物容易得到的化合物(IV)与R2a-Y反应制造化合物 (VII)的步骤。
本步骤与A-1步骤同样进行。
根据需要可依照常法,例如再结晶、硅胶柱色谱法等对所得化 合物进一步进行精制。
此外,当所得化合物为目的化合物(Ib),没有脱保护或变换官能 团的必要时,则可以不经过下述C-2步骤获得化合物(Ib)。
(C-2步骤) 本步骤是在惰性溶剂中,根据需要使已知的或(C-1)步骤所得的 化合物(VII)发生取代反应,随后或同时根据需要进行脱保护反应制 得化合物(Ib)的步骤。
本步骤按照与A-2步骤相同的方法进行。
此外,本发明的化合物可以依照已知方法(例如由Jacob等人公 开(美国专利US2,944,061号)的甲硝唑的制法,由Butler等人公开(美 国专利US3,376,311号)的替硝唑的制法。
其他还有例如由Gorlitzer 等人公开(Pharmazie(1999),54(12),889-892)的具有二氢吡啶环的衍 生物的制法,由Hay等人公开(Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999),9(15), 2237-2242)的氨基甲酸酯衍生物的制法,由Parveen等人公开(Bioorg. Med.Chem.Lett.(1999),9(15),2031-2036)的具有异喹啉环的衍生物 的制法,由Anadlu等人公开(Eur.J.Med.Chem.(1999),34(3),275- 278)的具有吡咯环的衍生物的制法,由Everett等人公开(Bioorg.Med. Chem.Lett.(1999),9(9),1267-1272)的具有羧基取代的苯环的衍生物 的制法,由Shafiee等人公开(J.Hetrocycl.Chem.(1998),35(3),607- 610)的具有卤素取代的苯环的衍生物以及具有吡啶环的衍生物的制 法,由Bowden等人公开(Eur.J.Med.Chem.(1997),32(12),995-1000) 的具有芳基羰基氧基的衍生物的制法,由Baji等人公开(Eur.J.Chem. (1997),32(7-8),637-650)的具有二氧戊环的衍生物的制法,由 Arrendondo等人公开(Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(15),1781- 1784)的具有羟基芳基的衍生物的制法,由Shafiee等人公开(J.Sci. Islamic Repub.Iran(1995),6(1),25-8)的具有苯基酰胺基的衍生物的 制法,由Rao等人公开(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1994),(17), 2399-2402)的具有烷硫基的衍生物的制法,由Furlan等人公开(欧洲 专利公开EP535528号)的具有羟基烷基芳基的衍生物的制法,由 Bertola等人公开(欧洲专利公开EP490450号)的具有β内酰胺环的衍 生物的制法,由Bundgaargd等人公开(国际专利公开WO90/08128号) 的氨基烷基苯基酰基衍生物的制法,由Rao等人公开(Indian J.Chem. Sect.B(1990),29B(11),1034-40)的具有芳烷基羰基氧基的衍生物的 制法,由Jansen等公开(Int.J.Pharm.(1990),58(2),143-53)的N取 代的氨基甲基苯甲酸酯衍生物的制法,由Alcalde等人公开 (Farmaco(1989),44(11),1095-107)的具有吡啶环的衍生物的制法, 由Buforn等人公开(美国专利US492591号)的伴有硝基转移反应的 甲硝唑·塞克硝唑的制法,由Buforn等人公开(美国专利US4925952 号)的使用二甲基硫酸的地美硝唑的制法,由Bonnamas等人公开(美 国专利US4925949号)的使用亚烷基硫酸盐制造甲硝唑·塞克硝唑的方 法,由Johansen等人公开(Int.J.Pharm(1986),32(2-3),199-206)的 具有烷基羰基氧基的衍生物的制法,由Vermeersch等人公开(Bull.Soc. Chim.Belg.(1985),94(8),591-6)的具有葡聚糖环的衍生物的制法, 由Reiner等人公开(欧洲专利公开EP140395号)的L-半胱胺酸衍生物 的制法,由Cho公开(欧洲专利公开EP127274号)的氨基酸残基的酯 衍生物的制法,由Tessitore公开(欧洲专利公开EP11657号)的具有 羟基烷基芳基的衍生物的制法,由Scalesciani公开(欧洲专利公开 EP103100号)的具有羟基烷基芳基的衍生物的制法,由Bundgaard等 人公开(Int.J.Pharm.(1984),18(1-2),67-77)的氨基酸残基的酯衍生 物的制法,由Thorbek等人公开(欧洲专利公开EP96870号)的二甲基 甘氨酸残基的酯衍生物的制法,由Hofheninz等人公开(欧洲专利公 开公报EP81719号)的具有芳氧基环的2-硝基咪唑衍生物的制法,由 Bales等人公开(J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1983),(8),432-3)的铂盐 衍生物的制法,由Whitefield等人公开(英国专利公开GB2097783号) 的视黄酸衍生物的制法,由Bononi公开(美国专利US4463012号)的 具有羟基烷基芳基的衍生物的制法,由Winkelmann等人公开(英国 专利公开GB1541280号、GB1590974号)的具有烷基磺酰基苯基氧基 的衍生物和具有烷硫基苯基氧基的衍生物的制法,由Winkelmann等 人公开在(Arzneim.-Forsch.(1978),28(5),739-49)的具有乙酰胺基取 代的苯基氧基的衍生物的制法,由Cavalleri等人公开(J.Med.Chem. (1978),21(8),781-4)的具有苯基氨基甲酸酯的衍生物以及具有肼基 羧基的衍生物的制法,由Winkelmann等人公开(Arzneim.- Frosch.(1977),27(12),2251-63)的具有肼基的衍生物的制法,由 Cavalleri等人公开(美国专利US4113953号)的具有苯基氨基甲酸酯的 2-硝基咪唑衍生物的制法,由Cavalleri等人公开(J.Med.Chem. (1977),20(11),1522-5)的具有アルレン基的2-硝基咪唑衍生物的制 法,由Winkelmann等人公开(美国专利US4031232号)的具有被取代 的苯氧基的衍生物的制法,由Assandri等人公开(英国专利公开 GB1480192号)的具有羟基的2-硝基咪唑衍生物的制法,由Hoffer公 开(英国专利公开GB1453417号)的具有烷基羰基氧基的衍生物的制 法,由Kreider等人公开(美国专利US3910925号、US3828056号)的 具有喹啉环的衍生物的制法,由Frank等人公开(英国专利公开 GB1493496号)的以甲酸为溶剂的地美硝唑的制法,由Frank等人公 开(英国专利公开GB1481349号)的使用烯化氧的甲硝唑的制法,由 Heeres等人公开(美国专利US3928374号)的具有苯基酰胺基的衍生 物的制法,由Hoffer等人公开(J.Med.Chem.(1974),17(9),1019-20) 的使用表氯醇的奥硝唑的制法,由Martin等人公开(美国专利 US3828064号)的1-甲基-5-异丙基-2-硝基咪唑的制法,由Rufer等人 公开(美国专利US3966732号)的具有羧基イミダミド的衍生物的制 法,由Challier等人公开(英国专利公开GB1352288)的具有氨基甲酸 酯基的衍生物和2-硝基咪唑衍生物的制法,由Muhlbrod公开(英国专 利公开GB1301225号)的使用环氧乙烷和硫酸的甲硝唑的制法,由 Cavalleri等人公开(J.Hetrocycle Chem.(1972),9(5),979-84)的具有苯 基腙基或链烯基的2-硝基咪唑衍生物的制法,由Papaioannou公开(美 国专利US3694452号)的具有羧基ミジル基(カルボオキシミジル)的 衍生物的制法,由Hoffer等人公开(美国专利US3652579号)的具有 链烯基的衍生物的制法,由Hoff等人公开(英国专利公开GB1336228 号)的2-苄基衍生物的制法,由Jeanmart等人公开(英国专利公开 GB1278757号)的通过使用硝酸进行硝基化,然后水解的制造塞克硝 唑的方法,由Jeanmart等人公开(英国专利公开GB1278758号)的塞 克硝唑和1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-2-丙酮的制法,由Lancini等人 公开(英国专利公开GB1114154号)的1,5-二甲基-2-硝基咪唑和1,4,5- 三甲基-2-硝基咪唑的制法,由Kulsa等人公开(美国专利US3711495 号)的具有亚硝基的衍生物的制法,由Chemerda等人公开(美国专利 US3584007号)的具有羟基的衍生物的制法,由Lanicini等人公开(南 非专利公开ZA6905670号)的被烷基取代的2-硝基咪唑衍生物的制 法,由Miller等人公开(J.Med.Chem.(1970),13(5),849-52)的具有 磺酰基的衍生物(包括替硝唑)的制法,由Lancini等人公开(英国专利 公开GB1229170号)的具有羟基的2-硝基咪唑衍生物的制法,由Kajfez 等人公开(Farm.Glas.(1969),25(2),49-54)的具有卤代烷基的衍生物 的制法,由Hoffer等人公开(J.Heterocycle Chem.(1966),3(4),454-8) 的4-碘-1,2-二甲基-5-硝基咪唑的制法)获得。
本发明的皮肤病用外用药的投予形态有例如软膏剂、乳膏剂、 洗剂、含水性贴附剂或非含水性的贴附剂、洗发剂、凝胶剂、护发 剂、化妆水、乳液、糊剂、剃毛用乳膏、粉底、古龙水、面膜剂、 半固形物、固形物或液剂等。
这些制剂根据需要可使用下列添加剂 依照下述常规方法进行制造,所述添加剂有抗氧化剂(例如抗坏血酸、 柠檬酸之类的羧酸类;生育酚、二丁基羟基甲苯之类的酚类);防腐 剂(例如脱氢乙酸、水杨酸、乙二胺四乙酸二钠之类的羧酸类;对羟 基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸异丙酯、百里酚 之类的酚类)、湿润剂(例如甘油、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇之 类的二元醇类;透明质酸之类的有机盐类;尿素之类的酰胺类)、粘 稠剂(例如聚乙二醇之类的高分子化合物;羧甲基纤维素钠、羧丙基 纤维素之类的纤维素类)、缓冲剂(例如柠檬酸、乳酸、酒石酸之类的 有机酸类;盐酸、硼酸之类的无机酸类;磷酸二氢钠、柠檬酸钠之 类的盐类;三乙醇胺之类的有机碱类;氢氧化钠、氢氧化钾之类的 无机碱等)、吸收剂(例如高岭土、膨润土之类的含水硅酸铝类;氢 氧化铝镁、氢氧化铝之类的无机盐类)、基剂(例如白色凡士林、吐温 60、吐温80、液态石蜡、蜜蜡、凡士林、蓖麻油、硅油、硬化蓖麻 油、天然橡胶、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、聚氧乙烯硬化蓖麻油、 天然橡胶胶乳、1,3-戊二烯共聚树脂之类的有机物;聚丁烯、合成橡 胶SBR、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯、聚氧乙 烯十六烷十八烷混合醚(セトステアリルエ一テル)、聚氧乙烯油基鲸 蜡基醚、硅树脂、丙烯酸淀粉300、聚丙烯酸钠、甲基丙烯酸·丙烯 酸正丁酯共聚物、羧基乙烯基聚合物之类的高分子化合物;硬脂酸 之类的脂肪酸类;鲸蜡醇、肉豆蔻醇之类的醇类;肉豆蔻酸十八烷 酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸鲸蜡酯之类的脂肪酸酯类)、溶剂(例如乙 醇、异丙醇、1,3-丁二醇、正十八烷醇、克罗米通、甘油三(辛酸、癸 酸)酯之类的烃)、稳定剂(例如偏磷酸钠、氧化锌、氧化钛之类的无 机盐类;聚氧乙烯月桂基硫酸醚硫酸钠、月桂基硫酸钠之类的有机 盐类)、粘合剂(例如聚丙烯酸钠、二丙二醇之类的高分子化合物)、 乳化剂(例如脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸 酯、D-山梨糖醇、聚甘油单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚硫酸钠之 类的烃)、表面活性剂(例如聚甘油单月桂酸酯、聚氧乙烯油醇醚之类 的高分子化合物)、异三十烷、稀释剂、司盘60、司盘80、明胶、对 羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、月桂基二甲胺乙酸甜菜碱、 椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、N-[烷基(12,14)氧基-2-羟基丙基]-L-精氨 酸盐酸液、硅油、霍霍巴油、香料等。
只要所用“香料”是食品、化妆品、医药品等一般所用香料即 可,天然香料中的例子有玫瑰油、熏衣草油、橙油等由植物提取的 香料,自麝香鹿提取的麝香、自海狸提取的海狸油等由动物提取的 香料,合成香料的例子有柠檬烯、β-丁香烯、法呢醇、柠檬醛、γ-十 一烷酸内酯、吲哚、リラ一ル等。
软膏剂用例如将活性成分和基材加温搅拌,使其加温分散,之 后在搅拌条件下冷却至室温的方法制备。
乳膏剂用例如将基材在加热搅拌下制好,再于加热搅拌下向其 中添加活性成分或含有活性成分的溶液,将所得乳化液冷却至室温 的方法制备。
洗剂用例如在加热搅拌下,向油性基材或加温融解的油性基材 与水性基材的混合基材中添加活性成分或含有活性成分的溶液,随 后,添加水性基材,将所制得液体冷却至室温的方法制备。
含水性贴附剂用例如在搅拌添加剂的同时,向加温融解的油性 基材与水性基材的混合基材中添加添加剂,再于加热搅拌下添加活 性成分或含有活性成分的溶液,将所得膏状物敷在无纺布上,裁成 适当大小的方法制备。
非含水性的贴附剂用例如在加热搅拌下,向加温融解的油性基 材的混合基材中添加活性成分或含有活性成分的溶液,随后,在搅 拌的同时将其加入加温融解的合成树脂混合物中,将所得膏状物敷 在无纺布或织物上,裁成适当大小的方法制备。
凝胶剂用例如将凝胶基材均匀溶解后,添加亲水性有机溶剂, 随后,加入有效成分,加温,使其溶解、分散。
然后,在加温下向 其中添加溶剂,随后,在搅拌下中和之后,冷却至室温的方法制备。
洗发剂用例如将精制水加温,然后加入有效成分、阴离子表面 活性剂、保湿剂等,必要时加入阳离子性高分子等,使其均匀溶解 之后,冷却的方法制备。
糊剂用例如向蜡类中加入油脂、加热融解,加入颜料、烃类、 有效成分,必要时加入保湿剂等,使其均匀之后冷却的方法制备。
护发剂用例如在精制水中加入有效成分、保湿剂、阳离子表面 活性剂等水溶性成分,加热融解。
向其中添加入高级醇类、烃等油 性成分的加热融解物,搅拌,使其均匀之后,冷却的方法制备。
液剂可以用例如在精制水中加入有效成分、保湿剂、低级醇等, 将其混合,必要时加入水溶性高分子的方法制备。
另外,必要时可 向脂肪酸、油脂、脂肪酸酯等油性成分的混合物中加入加热融解的 上述物质来制备。
肥皂剂可以用例如将碱加入到加热的油脂中的方法制备。
另外, 可以将低级醇类添加到油脂中,搅拌,添加碱、精制水、保湿剂来 制备。
也可以向其中添加多糖类并充分混合,再添加染料、香料、 有效成分,使其均匀之后,冷却、干燥来制备。
乳液用例如向精制水中加入有效成分、保湿剂等,加热融解, 再将其添加到表面活性剂、高级醇类等油性成分的加热融解混合物 中,搅拌均匀、冷却的方法制备。
剃毛用乳膏用例如在精制水中加入有效成分、保湿剂、碱等并 加热融解。
将其添加到加入了脂肪酸、脂肪酸酯类、油脂等必要成 分的加热融解混合物中,将其混合均匀之后冷却的方法制备。
化妆水用例如向精制水中加入活性成分,增稠剂、保湿剂等, 随后,加入醇类、表面活性剂、油脂等油性成分的混合物,使其均 匀的方法制备。
粉底用例如将粉碎成微细的粘土矿物的颜料、着色颜料等混合, 加入脂肪酸、高级醇等、油脂、酯类等,混合均匀的方法制备。
古龙水用例如向精制水中加入有效成分,保湿剂、低级醇类等, 并将其混合,必要时可加入水溶性高分子,冷却后加入香料的方法 制备。
另外,必要时可向脂肪酸、油脂、脂肪酸酯类等油性成分的 混合物中,加入加热融解的上述物质,冷却后再添加香料来制备。
面膜剂随剂型不同原料完全不相同。
如果是胶状物,则用例如 将有效成分、保湿剂、碱等在精制水中加热融解,添加增稠剂、水 溶性高分子等并搅拌。
随后,加入醇类、表面活性成分等,使其溶 解,之后冷却的方法制备。
在制造本发明的皮肤病用外用药时,只要不影响到由上述药剂 所配制而成的、在皮肤科学上的应用效果,则还可含有其他药效成 分。
这些药效成分有例如已知的清凉成分、角质剥离剂、皮质抑制 剂、抗皮脂溢剂、杀菌剂、止痒剂等。
另外,可举出皮肤病上可以 使用的药剂的例子,具体包括例如薄荷脑、水杨酸、雌二醇、甘草 酸、苯扎氯铵、苯酚、樟脑等;麻药和清醒剂类,例如盐酸乙基吗 啡、盐酸羟考酮、盐酸可卡因、盐酸哌替啶、盐酸脱氧麻黄碱、d1- 盐酸甲基麻黄碱、盐酸吗啡、柠檬酸芬太尼、酒石酸左洛啡烷等; 局部杀菌剂,例如聚维酮碘、碘仿等;酶制剂,例如氯化溶菌酶、 链激酶、链脱酶胰蛋白酶、脱氧核糖核酸酶等;天然药物(生薬)类, 例如紫草提取物、东茛菪提取物等;大肠菌死菌、表二氢胆固醇、 三苄糖苷等的痔用剂;止血剂,例如凝血酶、氧化纤维素、海藻酸 钠等。
以下通过实施例和测试例对本发明进行更详细的说明。
[实施例] (实施例1)外用软膏剂 配方:甲硝唑(2g)、吐温80(1g)、丙二醇(28g)、白色凡士林(69g)。
制法:将吐温80、丙二醇和甲硝唑的混合物在加温搅拌下,加 入白色凡士林中。
然后在连续搅拌下使其加温分散。
随后,在搅拌 下慢慢冷却至约25℃,再装入适当容器中。
(实施例2)外用软膏剂 配方:甲硝唑(2g)、丙二醇(5g)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(4g)、 液态石蜡(10g)、白色凡士林(60g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将蒸馏水、丙二醇和甲硝唑在搅拌下加温分散,调整至 约70℃,然后向其中慢慢添加聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯、液态石蜡 和白色凡士林的融解调整至约70℃的混合物。
然后,在连续搅拌下 慢慢冷却至约25℃,再装入适当容器中。
(实施例3)外用乳膏剂 配方:甲硝唑(2g)、硬脂酸(5g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚 (12E.O.)(0.5g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)(0.5g)、鲸蜡醇 (5g)、辛酸鲸蜡酯(5g)、液态石蜡(5g)、蜜蜡(1g)、丙三醇(5g)、1,3-丁 二醇(5g)、三乙醇胺(5g)、盐酸(2.7g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:对聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)、聚氧乙烯十六 烷十八烷混合醚(12E.O.)、硬脂酸、鲸蜡醇、辛酸鲸蜡酯、液态石蜡 和蜜蜡的融解至约70-75℃的溶液进行搅拌,同时保持约70℃的温 度,慢慢添加溶解了蒸馏水、丙三醇、1,3-丁二醇和三乙醇胺的溶液。
随后,再将溶解有蒸馏水、甲硝唑和盐酸的溶液加温至约70℃后慢 慢加入到上述溶液中。
将所得乳化液在连续搅拌下冷却至约25℃。
将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例4)外用乳膏剂 配方:甲硝唑(1.8g)、硬脂酸(2g)、乙二醇单硬脂酸酯(12g)、聚 氧乙烯二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚 (12E.O.)(1g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)(1g)、鲸蜡醇 (2g)、液态石蜡(5g)、辛酸鲸蜡酯(5g)、对羟基苯甲酸乙酯(0.3g)、硅 氧烷(1g)、蜜蜡(1.5g)、1,3-丁二醇(7g)、丙三醇(5g)、氢氧化钠(适量)、 盐酸(适量)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:向蒸馏水、1,3-丁二醇和丙三醇的溶解物中,加入甲硝唑, 再添加盐酸至甲硝唑完全融解为止。
将该溶液加温至约70℃,加入 氢氧化钠调整为pH6.9。
然后将其在搅拌条件下慢慢加入到呈油相的 硬脂酸、乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯 十六烷十八烷混合醚(12E.O.)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚 (20E.O.)、鲸蜡醇、液态石蜡、辛酸鲸蜡酯、硅氧烷、对羟基苯甲酸 乙酯和蜜蜡的调整融解至约70-75℃的液体中。
将所得乳化液在连 续搅拌下冷却至约25℃,再将所制成的乳膏装入适当容器中。
(实施例5)外用乳膏剂 配方:甲硝唑(1.8g)、正十八烷醇(5g)、硬脂酸(5g)、三乙醇胺(5g)、 液态石蜡(10g)、乙二胺四乙酸二钠(0.25g)、丙三醇(10g)、百里酚 (0.25g)、盐酸(适量)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将正十八烷醇、硬脂酸和液态石蜡的混合物在搅拌下加 温融解,并保持在约70℃,然后加入甲硝唑,再将蒸馏水、丙三醇 和三乙醇胺的溶解混合物保持在约70℃边搅拌边慢慢加入其中,随 后,添加乙二胺四乙酸二钠和百里酚。
将所得乳化物用盐酸调整为 pH6.8之后,在连续搅拌下冷却至约25℃,再装入适当容器中。
(实施例6)外用洗剂 配方:甲硝唑(2g)、硬脂酸(4g)、鲸蜡醇(1g)、聚氧乙烯十六烷 十八烷混合醚(20E.O.)(1g)、三乙醇胺(0.2g)、丙三醇(5g)、异丙醇(10g)、 蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将鲸蜡醇、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)、硬脂 酸和甲硝唑在搅拌下加温融解,再添加三乙醇胺、蒸馏水和丙三醇 的混合融解物。
随后,冷却至40℃,添加异丙醇,在连续搅拌下急 冷至约25℃。
冷却后装入适当容器中。
(实施例7)外用洗剂 配方:甲硝唑(1.8g)、正十八烷醇(1g)、鲸蜡醇(1g)、聚氧乙烯十 六烷十八烷混合醚(12E.O.)(1g)、1,3-丁二醇(10g)、吐温80(1g)、羧甲 基纤维素钠(1g)、异丙醇(10g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将1,3-丁二醇和蒸馏水的溶解混合物调整至约70℃,连 续搅拌,同时向其中慢慢加入调整至约70℃的正十八烷醇、鲸蜡醇 和聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(12E.O.)的加温融解物。
随后,在搅 拌下加入甲硝唑、羧甲基纤维素钠和吐温80的加温混合物。
冷却至 约40℃之后,慢慢添加异丙醇,在搅拌下冷却至约25℃,再装入适 当容器中。
(实施例8)含水性贴附剂 配方:甲硝唑(2g)、高岭土(5g)、液态石蜡(10g)、丙三醇(15g)、 羧甲基纤维素钠(5g)、克罗米通(1.5g)、氧化锌(2g)、吐温80(1g)、明 胶(5g)、聚丙烯酸钠(5g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将蒸馏水、羧甲基纤维素钠和明胶加温融解,将其在搅 拌下添加到搅拌并分散有氧化锌、聚丙烯酸钠和液态石蜡的混合物 中。
然后在搅拌下再添加高岭土。
随后,将甲硝唑、克罗米通、丙 三醇和吐温80搅拌,加温混合,调整至约60℃,再将其在搅拌加温 下添加到上述混合物中。
所得膏状物以每1m2无纺布上1000g的量 涂布,再裁成10cm×14cm大小(每14g膏状物中含有280mg的甲硝 唑)。
(实施例9)含水性贴附剂 配方:甲硝唑(2g)、脱水山梨糖醇单油酸酯(0.5g)、聚氧乙烯脱 水山梨糖醇单油酸酯(0.5g)、蓖麻油(1g)、克罗米通(1g)、明胶(1g)、 高岭土(12g)、偏磷酸钠(0.15g)、1,3-丁二醇(5g)、丙烯酸淀粉300(1g)、 聚丙烯酸钠(5g)、甲基丙烯酸、丙烯酸正丁酯共聚物(3g)、D-山梨糖 醇液(70%)(50g)、酒石酸(1.5g)、氧化钛(1g)、氢氧化铝镁(0.25g)、二 丁基羟基甲苯(0.2g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将蒸馏水和适量的D-山梨糖醇液混合融解,在连续搅拌 下加入氧化钛,随后,加入高岭土和适量的D-山梨糖醇液。
然后向 其中加入偏磷酸钠和蒸馏水的溶解液,随后,加入明胶和蒸馏水溶 解液,再加入甲基丙烯酸、丙烯酸正丁酯共聚物。
然后向其中添加 聚丙烯酸钠、丙烯酸淀粉300、氢氧化铝镁、1,3-丁二醇和蓖麻油的 混合溶解物和脱水山梨糖醇单油酸酯以及聚氧乙烯脱水山梨糖醇单 油酸酯,再加入甲硝唑、克罗米通和二丁基羟基甲苯的加温混合物。
最后在搅拌下加入剩下的D-山梨糖醇液和酒石酸的调整至60℃的混 合物。
将所得膏状物以每1m2无纺布上1000g的量涂布,裁成10cm ×14cm大小(每14g膏状物中含有280mg的甲硝唑)。
(实施例10)不含水的贴附剂(膏药剂) 配方:甲硝唑(2g)、液态石蜡(8g)、二丁基羟基甲苯(0.2g)、克罗 米通(1g)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(2g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混 合醚(20E.O.)(1.8g)、甲基丙烯酸、丙烯酸正丁酯共聚物(5g)、肉豆蔻 醇(8g)、天然橡胶(20g)、合成橡胶SBR(37g)、聚丁烯(15g)。
制法:在搅拌下将甲硝唑、二丁基羟基甲苯和克罗米通加温混 合,随后,加入聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷十八烷 混合醚(20E.O.)和肉豆蔻醇并加温混合。
然后在连续搅拌下将上述混 合物加入天然橡胶胶乳、甲基丙烯酸·丙烯酸正丁酯共聚物、SBR合 成胶乳的加温融解混合物中。
再在连续搅拌下向其中加入液态石蜡 和聚丁烯。
将所得膏状物以每1m2无纺布或织物上100g的量涂布, 干燥后裁成10cm×14cm大小(每1.4g膏状物中含有28mg的甲硝唑)。
(实施例11)外用软膏剂 配方:替硝唑(2g)、丙二醇(28g)、辛酸鲸蜡酯(5g)、白色凡士林 (65g)。
制法:在加温搅拌下向白色凡士林中加入丙二醇,向其中添加 替硝唑和辛酸鲸蜡酯的混合物,并在连续搅拌下,使其加温分散。
然后慢慢冷却至约25℃之后,装入适当容器中得到外用软膏剂。
(实施例12)外用软膏剂 配方:替硝唑(2g)、丙二醇(10g)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(5g)、 液态石蜡(20g)、白色凡士林(60g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将蒸馏水和丙二醇混合调整至70℃,对其进行搅拌,再 添加聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯、替硝唑、液态石蜡和白色凡士林的 调整至70℃的混合物,在连续搅拌下慢慢冷却至约25℃之后,装入 适当容器中得到外用软膏剂。
(实施例13)外用乳膏剂 配方:替硝唑(1.8g)、硬脂酸(5g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合 醚(12E.O.)(0.5g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)(0.5g)、鲸蜡 醇(5g)、辛酸鲸蜡酯(5g)、液态石蜡(5g)、蜜蜡(1g)、丙三醇(5g)、1,3- 丁二醇(5g)、三乙醇胺(5g)、盐酸(2.7g)、蒸馏水(使总量成为100g的 量)。
制法:将呈油相的硬脂酸、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚 (12E.O.)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)、鲸蜡醇、辛酸鲸 蜡酯、液态石蜡和蜜蜡融解·搅拌至约70-75℃。
向该混合物中慢慢 加入保持在约70℃的溶解了蒸馏水、丙三醇、1,3-丁二醇和三乙醇胺 的溶液。
随后,将溶解了蒸馏水、替硝唑和盐酸的溶液加温至约70 ℃之后,慢慢加入上述溶液中。
将所得乳化液在连续搅拌下冷却至 约25℃之后,装入适当的容器中得到乳膏剂。
(实施例14)外用乳膏剂 配方:替硝唑(1.8g)、硬脂酸(3g)、乙二醇单硬脂酸酯(4g)、聚氧 乙烯二醇单硬脂酸酯(1g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚 (12E.O.)(0.5g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)(0.5g)、鲸蜡醇 (5g)、液态石蜡(10g)、辛酸鲸蜡酯(5g)、对羟基苯甲酸乙酯(0.3g)、硅 氧烷(1g)、蜜蜡(1.5g)、1,3-丁二醇(7g)、丙三醇(5g)、氢氧化物(适量)、 盐酸(适量)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:向蒸馏水、1,3-丁二醇和丙三醇的溶解物中加入替硝唑, 再添加盐酸直到替硝唑完全溶解为止。
将该溶液加温至约70℃,用 氢氧化钠将其调整为pH6.9。
再在搅拌下将其慢慢加入硬脂酸、乙二 醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷十八烷 混合醚(12E.O.)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O)、鲸蜡醇、 液态石蜡、辛酸鲸蜡酯、对羟基苯甲酸乙酯、硅氧烷和蜜蜡的调整· 融解至约70-75℃的液体中。
将所得乳化液在连续搅拌下冷却至约 25℃之后,装入适当的容器中得到乳膏剂。
(实施例15)外用乳膏剂 配方:替硝唑(2g)、正十八烷醇(5g)、硬脂酸(5g)、三乙醇胺(5g)、 液态石蜡(8g)、乙二胺四乙酸二钠(0.2g)、丙三醇(10g)、百里酚(0.2g)、 盐酸(适量)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将正十八烷醇、硬脂酸和液态石蜡的混合物在搅拌下加 温融解,调整至约70℃,之后加入替硝唑,在搅拌下向其中慢慢添 加蒸馏水、丙三醇和三乙醇胺的调整至约70℃的溶解物,再用盐酸 调整为pH6.8,之后在连续搅拌下加入乙二胺四乙酸二钠和百里酚, 冷却至约25℃之后装入适当的容器中,得到外用乳膏剂。
(实施例16)外用洗剂 配方:替硝唑(2g)、硬脂酸(3g)、鲸蜡醇(1g)、聚氧乙烯十六烷 十八烷混合醚(20E.O.)(0.5g)、三乙醇胺(0.2g)、丙三醇(5g)、异丙醇 (10g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将鲸蜡醇、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)、硬脂 酸和替硝唑在搅拌下加温融解,再加入三乙醇胺、蒸馏水和丙三醇 的混合融解物。
接下来,冷却至40℃之后,加入异丙醇,在连续搅 拌下急冷至约25℃,之后装入适当的容器中得到外用洗剂。
(实施例17)外用洗剂 配方:替硝唑(1.8g)、异丙醇(10g)、正十八烷醇(10g)、鲸蜡醇(5g)、 吐温80(2g)、1,3-丁二醇(10g)、羧甲基纤维素钠(3g)、蒸馏水(使总量 成为100g的量)。
制法:将正十八烷醇和鲸蜡醇加温融解,将其慢慢加入蒸馏水、 羧甲基纤维素钠、吐温80、1,3-丁二醇和替硝唑的加温混合物中。
然 后将其冷却至约40℃,加入异丙醇,在连续搅拌下冷却至约25℃, 再装入适当的容器中得到外用洗剂。
(实施例18)含水性贴附剂 配方:替硝唑(2g)、高岭土(5g)、液态石蜡(10g)、丙三醇(15g)、 羧甲基纤维素钠(5g)、克罗米通(1.5g)、氧化锌(2g)、吐温80(2g)、明 胶(5g)、聚丙烯酸钠(5g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:向蒸馏水中添加羧甲基纤维素钠和明胶的加温融解物之 后,加入高岭土进行分散,然后在搅拌下将其添加到氧化锌、聚丙 烯酸钠和液态石蜡的搅拌分散物中。
再在搅拌加温下向其中添加替 硝唑、克罗米通、丙三醇和吐温80的搅拌、加温并调整至约60℃的 融解物。
将所得膏状物以每1m2的无纺布上1000g的量涂布,裁成 10cm×14cm的大小(每14g膏状物中含有280mg的替硝唑),得到贴 附剂。
(实施例19)含水性贴附剂 配方:替硝唑(2g)、脱水山梨糖醇单油酸酯(0.5g)、聚氧乙烯脱 水山梨糖醇单油酸酯(0.5g)、蓖麻油(1g)、克罗米通(1g)、明胶(1g)、 高岭土(12g)、偏磷酸钠(0.15g)、1,3-丁二醇(5g)、丙烯酸淀粉300(2g)、 聚丙烯酸钠(5g)、甲基丙烯酸·丙烯酸正丁酯共聚物(4g)、D-山梨糖醇 液(70%)(50g)、酒石酸(1.7g)、氧化钛(1g)、氢氧化铝镁(0.25g)、二丁 基羟基甲苯(0.2g)、蒸馏水(使总量为100g的量)。
制法:将适量的蒸馏水和D-山梨糖醇液混合融解,加入氧化钛, 随后,在搅拌下添加适量的高岭土和D-山梨糖醇液。
向其中添加明 胶,再添加甲基丙烯酸·丙烯酸正丁酯共聚物。
然后,在搅拌下向其 中添加聚丙烯酸钠、丙烯酸淀粉300、氢氧化铝镁、1,3-丁二醇和蓖 麻油的混合溶解物与替硝唑、克罗米通和二丁基羟基甲苯的加温分 散物,以及脱水山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸 酯的混合物的搅拌混合物。
然后再加入溶解于少量蒸馏水中的偏磷 酸钠。
最后在搅拌下加入残余的D-山梨糖醇液和酒石酸的调整至约 60℃的混合物。
将所得膏状物以每1m2无纺布上1000g的量涂布, 裁成10cm×14cm大小(每14g膏状物中含有280mg的替硝唑),得到 贴附剂。
(实施例20)不含水的贴附剂(膏药剂) 配方:替硝唑(2g)、液态石蜡(8g)、二丁基羟基甲苯(0.2g)、克罗 米通(1g)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(2g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混 合醚(20E.O.)(1.8g)、甲基丙烯酸·丙烯酸正丁酯共聚物(5g)、肉豆蔻醇 (8g)、天然橡胶胶乳(固形物)(20g)、合成橡胶SBR胶乳(固形物)(37g)、 聚丁烯(15g)。
制法:在搅拌下加温分散替硝唑、二丁基羟基甲苯和克罗米通, 然后加入聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚 (20E.O.)和肉豆蔻醇,并将其加温混合。
在连续搅拌下将上述溶液添 加入甲基丙烯酸·丙烯酸正丁酯共聚物、天然橡胶胶乳和SBR合成胶 乳的加温融解混合物中。
再在连续搅拌下向其中加入液态石蜡和聚 丁烯。
将所得膏状物以每1m2无纺布或织物上100g的量涂布,干燥 后裁成10cm×14cm大小(每1.4g膏状物中含有28mg的替硝唑),得 到膏药剂。
(实施例21)外用乳膏剂 配方:甲硝唑(2g)、克霉唑(0.1g)、丙酸氯氟美松(0.005g)、乙二 醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、 丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将乙二醇单硬脂酸酯、鲸蜡醇、液态石蜡和白色凡士林 加温到约85℃,同时进行搅拌,再加入丙二醇、月桂基硫酸钠和精 制水的加温到约85℃同时经搅拌的混合物。
然后,在搅拌下加入甲 硝唑、克霉唑和丙酸氯氟美松。
在连续搅拌下冷却至约25℃,再将 所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例22)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、利多卡因(0.05g)、戊酸乙酸泼尼松龙 (0.005g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、液态石蜡(9g)、 白色凡士林(3.5g);(c)丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、精制水(使总 量成为100g的量)。
制法:将(b)加温到约85℃同时进行搅拌,再向其中加入边搅拌 边加温到约85℃的(c),最后边搅拌边加入(a)。
将其在连续搅拌下冷 却至约25℃,再将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例23)外用乳膏剂 配方:替硝唑(2g)、克霉唑(0.1g)、丙酸氯氟美松(0.002g)、乙二 醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、 丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将乙二醇单硬脂酸酯、鲸蜡醇、液态石蜡和白色凡士林 加温到约85℃同时进行搅拌,再加入丙二醇、月桂基硫酸钠和精制 水的加温到约85℃同时经搅拌的混合物,然后在搅拌下加入替硝唑、 克霉唑和丙酸氯氟美松,在连续搅拌下将其冷却至约25℃,再将所 得乳膏装入适当容器中。
(实施例24)外用乳膏剂 配方:替硝唑(2g)、氯霉素(0.001g)、乙酸氢化可的松(0.001g)、 乙二醇单硬脂酸酯(8g)、鲸蜡醇(7g)、液态石蜡(10g)、白色凡士林 (3.5g)、丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(0.8g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将乙二醇单硬脂酸酯、鲸蜡醇、液态石蜡和白色凡士林 加温至约85℃,同时进行搅拌,向其中加入丙二醇、月桂基硫酸钠 和精制水的加温至约85℃同时经搅拌的混合物,最后在搅拌下加入 替硝唑、氯霉素和乙酸氢化可的松。
在连续搅拌下冷却至约25℃, 再将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例25)凝胶剂 配方:(a)替硝唑(3g)、盐酸苯海拉明(0.2g)、倍他米松(0.01g)、 卡普氯铵(0.2g);(b)聚氧乙烯油醇醚(1g);(c)聚乙二醇1500(6g)、聚 氧乙烯二醇400(2g)、乙二胺四乙酸二钠(0.2g);(d)二丙二醇(8g);(e) 水相,氢氧化钾(0.1g);(f)羧基乙烯基聚合物(0.5g)、甲基纤维素(0.2g)、 精制水(使其总量成为100g的量)。
制法:使(f)均匀溶解之后,加入(c),再加入(a),加温,使其溶 解、分散。
然后将加入了(b)并加温融解至60℃的混合物加入(d)中。
边搅拌边加入(e),将其中和后,冷却至约25℃。
将所得凝胶装入适 当的容器中。
(实施例26)外用乳膏剂 配方:甲硝唑(2g)、乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇(7.3g)、 液态石蜡(9g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g)、白色凡士林(3.5g)、丙二 醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、尿素(2g)、 精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将乙二醇单硬脂酸酯、鲸蜡醇、液态石蜡、对羟基苯甲 酸丙酯和白色凡士林加温至约85℃,同时进行搅拌,再加入边搅拌 边加温至约85℃的丙二醇、月桂基硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、尿 素和精制水的混合物,边搅拌边加入甲硝唑。
将其在连续搅拌下冷 却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例27)洗发剂 配方:甲硝唑(2g)、聚甘油单月桂酸酯(4g)、聚氧乙烯月桂基醚 硫酸钠(7g)、月桂基二甲氨基乙酸甜菜碱(2.5g)、椰子油脂肪酸二乙 醇酰胺(4g)、聚乙二醇(5g)、1,3-丁二醇(3g)、柠檬酸(适量)、精制水(使 总量成为100g的量)。
制法:将甲硝唑添加到聚乙二醇和适量精制水的混合物中,并 加温使其融解。
在另外的容器中,秤量聚甘油单月桂酸酯、聚氧乙 烯月桂基醚硫酸钠、月桂基二甲基乙酸甜菜碱、椰子油脂肪酸二乙 醇酰胺、聚乙二醇、1,3-丁二醇和适量的精制水,在搅拌下加温至约 70℃,将其加入到甲硝唑、聚乙二醇和精制水的混合物中,用柠檬 酸将其调整为约pH6.5。
在搅拌下冷却至约25℃。
(实施例28)凝胶剂 配方:甲硝唑(1g)、聚乙二醇(8g)、羧基乙烯基聚合物(0.5g)、甲 基纤维素(0.2g)、丙二醇(5g)、丙三醇(2g)、聚氧乙烯油基鲸蜡基醚(1g)、 异丙醇(5g)、氢氧化钠(适量)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:向精制水中加入聚乙二醇并使其融解。
加入甲硝唑后, 将其加温溶解。
然后冷却至约50℃,在搅拌下添加向丙二醇和丙三 醇中加入了聚氧乙烯鲸蜡醚的加温至约50℃的混合物。
再在连续搅 拌下加入氢氧化钠,调整为约pH6.8。
冷却至约40℃之后,加入异 丙醇,冷却至约25℃之后装入适当容器中。
(实施例29)软膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、克罗米通(2g);(b)硬脂酸(2g)、乙二醇单 硬脂酸酯(12g)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八 烷混合醚(12E.O.)(1g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)(1g)、 鲸蜡醇(2g)、液态石蜡(8g);(c)1,3-丁二醇(7g)、丙三醇(5g)、精制水(使 其总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃,然后在搅拌下向其中加入将(c) 溶解调整至约75℃的混合物,再添加(a)。
在连续搅拌下将其冷却至 约25℃,之后装入适当的容器中。
(实施例30)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、利多卡因(0.05g)、戊酸乙酸泼尼松龙 (0.005g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、液态石蜡(9g)、 白色凡士林(3.5g);(c)丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、精制水(使其 总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中添加将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再添加(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当容器中。
(实施例31)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2.5g)、酮康唑(0.1g);(b)硬脂酸(5、g)硬脂醇(5g)、 液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(1g)、司盘60(1g)、百里酚(0.2g);(c) 吐温60(0.5g)、丙二醇(5g)、三乙醇胺(0.4g)、蒸馏水(使其总量成为100g 的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中添加将(c)溶解 调整至约85℃的混合物。
随后加入(a),在连续搅拌下冷却至约25℃ 之后,装入适当的容器中。
(实施例32)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(3g)、吡哌酸三水合物(0.1g)、泼尼松龙(0.001g); (b)乙二醇单硬脂酸酯(5g)、聚氧乙烯(23)鲸蜡醚(2g)、鲸蜡醇(6g)、白 色凡士林(5g)、液态石蜡(5g)、丙三醇三(辛酸己酸)酯(5g)、肉豆蔻酸 辛基十二烷基酯(3g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.1g);(c)丙二醇(5g)、对羟 基苯甲酸甲酯(0.1g)、蒸馏水(使其总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,随后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃, 之后装入适当的容器中。
(实施例33)外用软膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、克罗米通(1g)、フルオロシノロンアセト ニド(0.001g);(b)白色凡士林(45g)、鲸蜡醇(20g)、聚氧乙烯硬化蓖麻 油(5g)、吐温80(2g)、液态石蜡(5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.1g);(c)对 羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、蒸馏水(使其总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,随后添加(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃ 之后,装入适当的容器中。
(实施例34)外用软膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、盐酸苯海拉明(0.2g)、利多卡因(0.1g);(b) 硬脂醇(7g)、鲸蜡醇(3g)、白色凡士林(30g)、乙二醇单硬脂酸酯(10g)、 司盘80(1.5g)、液态石蜡(5g);(c)丙二醇(5g)、吐温80(1g)、蒸馏水(使 其总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(b)调整 到约85℃的混合物,随后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例35)外用软膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、硫酸庆大霉素(0.005g);(b)乙二醇单硬脂 酸酯(15g)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混 合醚(2g)、鲸蜡醇(5g)、蜜蜡(5g)、白色凡士林(20g);(c)蒸馏水(使其 总量成为100g的量)。
制法:将(c)调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(b)调整到约 85℃的混合物,然后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装 入适当的容器中。
(实施例36)洗剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、戊酸倍他米松(0.005g)、联苯苄唑(0.05g); (b)硬脂酸(2g)、鲸蜡醇(1.5g)、凡士林(4g)、异三十烷(5g)、丙三醇三(辛 酸己酸)酯(2g)、脱水山梨糖醇单油酸酯(2g)、聚乙二醇(5g);(c)二丙 二醇(5g)、三乙醇胺(0.7g)、精制水(60g);(d)异丙醇(10g)、精制水(使 总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约75℃的混合物,随后加入(a)。
在连续搅拌下急冷至约40℃ 后,添加(d),在搅拌下冷却至约25℃。
将所得洗剂装入适当的密封 容器中。
(实施例37)贴附剂 配方:(a)甲硝唑(3g)、克罗米通(1g)、泼尼松龙(0.05g);(b)D-山 梨糖醇(70%)(30g)、精制水(9g)、高岭土(13g)、氧化钛(1g);(c)明胶(1g)、 精制水(4g);(d)偏磷酸钠(0.1g)、精制水(1g);(e)聚丙烯酸钠(5g)、丙 烯酸淀粉300(1g)、丙二醇(5g)、蓖麻油(1g)、氢氧化铝镁(0.25g)、脱 水山梨糖醇单油酸酯(0.5g)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(0.5g); (f)D-山梨糖醇(70%)(14g)、二丁基羟基甲苯(0.2g);(g)甲基丙烯酸·丙 烯酸正丁酯共聚物(3g);(h)D-山梨糖醇(70%)(4.9g)、酒石酸(1.5g)。
制法:将(b)溶解调整至约40℃。
在搅拌下向其中加入将(d)溶解 调整至约60℃的混合物,再加入(c),然后加入(g)。
向其中加入(a)和 (e)的充分混合物,再加入(f),在搅拌下一点点加入(h)。
将所得14g 膏状物均匀涂布在10cm×14cm的无纺布上,得到贴附剂。
(实施例38)贴附剂(膏药剂) 配方:(a)甲硝唑(3g)、吲哚美辛(1g);(b)液态石蜡(7g)、肉豆蔻 酸异丙酯(3g)、聚丁烯(15g)、1,3-戊二烯共聚树脂(26g);(c)聚氧乙烯 脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(1.5g)、氧化锌(3g)、氧化钛(2g)、二丁基羟 基甲苯(0.2g)、克罗米通(1g);(d)高岭土(6g);(e)天然橡胶胶乳(固形 物)(15g)、合成橡胶SBR(固形物)(17g);(f)丙三醇(0.25g)、精制水(1g)、 聚丙烯酸钠(0.05g)。
制法:将(b)在约110℃下混合融解,并调整至约90℃。
向其中 加入(a),调整至约70℃之后,加入(c)和(d)的混合物。
再在搅拌下加 入(f),在约70℃下加入(e)。
将所得14g膏状物均匀涂布在10cm×14cm 的无纺布上,得到贴附剂。
(实施例39)凝胶剂 配方:(a)甲硝唑(3g)、盐酸苯海拉明(0.5g)、倍他米松(0.01g);(b) 聚氧乙烯油醇醚(1g);(c)聚乙二醇1500(6g)、聚氧乙烯二醇400(2g)、 乙二胺四乙酸二钠(0.2g);(d)二丙二醇(8g);(e)氢氧化钾(0.1g);(f)羧 基乙烯基聚合物(0.5g)、甲基纤维素(0.2g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(f)溶解均匀之后,添加(c),随后加入(a),再加温,使 其溶解分散。
将(b)加入(d)中,使其混合融解至约60℃,然后将其加 入到上述混合物中。
再在搅拌下加入(e)进行中和,并冷却至约25℃。
将所得凝胶装入适当的容器中。
(实施例40)外用乳膏剂 配方:替硝唑(1g)、戊酸乙酸泼尼松龙(0.005g);(b)乙二醇单硬 脂酸酯(8g)、鲸蜡醇(7g)、液态石蜡(10g)、白色凡士林(3.5g);(c)丙 二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例41)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.5g)、盐酸氮斯汀(0.02g)、乙酸泼尼松龙 (0.001g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(5g)、聚氧乙烯(23)鲸蜡醚(2g)、鲸蜡 醇(5g)、白色凡士林(3.5g)、液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(5g)、肉 豆蔻酸辛基十二烷基酯(3g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g);(c)丙二醇 (7g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.15g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中添加将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,然后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃ 之后,装入适当的容器中。
(实施例42)乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g)、托萘酯(0.05g);(b)硬脂酸(5g)、硬脂醇 (5g)、液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(1g)、司盘60(1.2g)、百里酚(0.2g); (c)吐温60(0.7g)、丙二醇(6g)、三乙醇胺(0.4g)、精制水(使其总量成 为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例43)乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g)、阿昔洛韦(0.2g);(b)硬脂酸(5g)、硬脂醇 (5g)、液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(1g)、司盘60(1.2g)、百里酚(0.2g); (c)吐温60(0.7g)、丙二醇(6g)、三乙醇胺(0.4g、精制水(使其总量成为 100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例44)外用软膏剂 配方:(a)替硝唑(2g)、双氯芬酸钠(0.05g)、克罗米通(1g)、フル オロシノロンアセトニド(0.001g);(b)白色凡士林(45g)、鲸蜡醇(20g)、 聚氧乙烯硬化蓖麻油(5g)、吐温80(2g)、液态石蜡(5g)、对羟基苯甲 酸丙酯(0.1g);(c)对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、蒸馏水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例45)外用软膏剂 配方:(a)替硝唑(2g)、幼牛血液提取物(1g)、盐酸苯海拉明(0.2g)、 利多卡因(0.1g);(b)硬脂醇(7g)、鲸蜡醇(3g)、白色凡士林(30g)、乙 二醇单硬脂酸酯(10g)、司盘80(1.5g)、液态石蜡(5g);(c)丙二醇(5g)、 吐温80(1g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(b)调整 到约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例46)外用软膏剂 配方:替硝唑(2g)、硫酸庆大霉素(0.005g);(b)乙二醇单硬脂酸 酯(15g)、聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合 醚(2g)、鲸蜡醇(5g)、蜜蜡(5g)、白色凡士林(20g);(c)蒸馏水(使总量 成为100g的量)。
制法:将(c)调整至约85℃。
在搅拌下向其中添加将(b)调整到约 85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入 适当的容器中。
(实施例47)洗剂 配方:(a)替硝唑(2g)、诺氟沙星(0.005g)、克霉唑(0.05g);(b)硬 脂酸(2g)、鲸蜡醇(1.5g)、白色凡士林(4g)、异三十烷(5g)、甘油三(辛 酸·己酸)酯(2g)、脱水山梨糖醇单油酸酯(2g)、聚乙二醇(5g);(c)二丙 二醇(5g)、三乙醇胺(0.7g)、精制水(60g);(d)异丙醇(10g)、精制水(使 总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约70℃。
在搅拌下向其中添加将(b)溶解 调整至约70℃的混合物,随后加入(a)。
在连续搅拌下急冷至约40℃ 之后,加入(d),在搅拌下冷却至约25℃。
将所得洗剂装入适当密封 容器中。
(实施例48)贴附剂 配方:(a)替硝唑(3g)、克罗米通(1g)、泼尼松龙(0.05g);(b)D-山 梨糖醇(70%)(30g)、精制水(9g)、高岭土(13g)、氧化钛(1g);(c)明胶(1g)、 精制水(4g);(d)偏磷酸钠(0.1g)、精制水(1g);(e)聚丙烯酸钠(5g)、丙 烯酸淀粉300(1g)、丙二醇(5g)、蓖麻油(1g)、氢氧化铝镁(0.25g)、脱 水山梨糖醇单油酸酯(0.5g)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(0.5g); (f)D-山梨糖醇(70%)(14g)、二丁基羟基甲苯(0.2g);(g)甲基丙烯酸·丙 烯酸正丁酯共聚物(3g);(h)D-山梨糖醇(70%)(4.9g)、酒石酸(1.5g)。
制法:将(b)调整至约40℃,在搅拌的同时加入将(d)调整至约60 ℃的混合物。
随后,加入(c),边搅拌边加入(g)。
向其中再加入充分 混合的(a)和(e),再加入(f),边搅拌边添加(h)。
从所得膏状物中秤取 14g,均一涂布在10cm×14cm的无纺布上,得到贴附剂。
(实施例49)贴附剂(膏药剂) 配方:(a)替硝唑(3g)、吲哚美辛(1g);(b)液态石蜡(7g)、肉豆蔻 酸异丙酯(3g)、聚丁烯(15g)、1,3-戊二烯共聚树脂(26g);(c)聚氧乙烯 脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(1.5g)、氧化锌(3g)、氧化钛(2g)、二丁基羟 基甲苯(0.2g)、克罗米通(1g);(d)高岭土(6g);(e)天然橡胶胶乳(固形 物)(15g)、合成橡胶SBR(固形物)(17g);(f)丙三醇(0.25g)、精制水(1g)、 聚丙烯酸钠(0.05g)。
制法:将(b)在约110℃下混合融解之后,调整至约90℃,添加(a), 再调整至约70℃。
向其中添加(c)和(d)的混合物。
再添加(f),然后在 约70℃下添加(e)。
将所得膏状物以每1m2无纺布或织物等上100g 的量涂布,裁成10cm×14cm的大小。
(实施例50)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1g)、氟尿嘧啶(0.02g)、戊酸乙酸泼尼松龙 (0.005g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(8g)、鲸蜡醇(7g)、液态石蜡(10g)、 白色凡士林(3.5g);(c)丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、精制水(使总 量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例51)外用乳膏剂 配方:甲硝唑(2g)、乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、液态 石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将乙二醇单硬脂酸酯、鲸蜡醇、液态石蜡和白色凡士林 加温至约85℃同时进行搅拌,再加入将丙二醇、月桂基硫酸钠和精 制水加温至约85℃同时经搅拌的混合物,在搅拌下加入甲硝唑,将 所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例52)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(0.5g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g);(c)丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、 精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例53)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(0.5g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g);(c)丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、 精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例54)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(1.5g)、酮康唑(0.1g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(5g)、 聚氧乙烯(23)鲸蜡醚(2g)、硬脂酸(0.5g)、鲸蜡醇(5g)、白色凡士林 (3.5g)、液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(5g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基 酯(3g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g);(c)丙二醇(7g)、对羟基苯甲酸甲 酯(0.15g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例55)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.5g)、酮康唑(0.1g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(5g)、 聚氧乙烯(23)鲸蜡醚(2g)、硬脂酸(0.5g)、鲸蜡醇(5g)、白色凡士林 (3.5g)、液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(5g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基 酯(3g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g);(c)丙二醇(7g)、对羟基苯甲酸甲 酯(0.15g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例56)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(3g)、诺氟沙星(0.2g);(b)硬脂酸(5g)、硬脂醇(5g)、 液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(1g)、司盘60(1.2g)、百里酚(0.2g);(c) 吐温60(0.7g)、丙二醇(6g)、三乙醇胺(0.4g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,随后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃ 之后,装入适当的容器中。
(实施例57)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(3g)、诺氟沙星(0.2g);(b)硬脂酸(5g)、硬脂醇(5g)、 液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(1g)、司盘60(1.2g)、百里酚(0.2g);(c) 吐温60(0.7g)、丙二醇(6g)、三乙醇胺(0.4g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例58)外用软膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、双氯芬酸钠(0.1g);(b)白色凡士林(45g)、 鲸蜡醇(20g)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(5g)、吐温80(2g)、克罗米通(3g)、 液态石蜡(5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.1g);(c)对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、 蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例59)外用软膏剂 配方:(a)替硝唑(2g)、双氯芬酸钠(0.1g);(b)白色凡士林(45g)、 鲸蜡醇(20g)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(5g)、吐温80(2g)、克罗米通(3g)、 液态石蜡(5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.1g);(c)对羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、 蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,然后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃ 之后,装入适当的容器中。
(实施例60)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(10g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、聚氧乙烯二 醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、聚氧乙烯硬 化蓖麻油(1g)、鲸蜡醇(5g)、蜜蜡(1g)、液态石蜡(3g);(c)聚乙二醇(5g)、 1,3-丁二醇(4g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例61)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(10g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、聚氧乙烯二 醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、聚氧乙烯硬 化蓖麻油(1g)、鲸蜡醇(5g)、蜜蜡(1g)、液态石蜡(3g);(c)聚乙二醇(5g)、 1,3-丁二醇(4g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例62)洗剂 配方:(a)甲硝唑(5g);(b)硬脂酸(2g)、鲸蜡醇(1.5g)、白色凡士 林(4g)、异三十烷(5g)、甘油三(辛酸·己酸)酯(2g)、脱水山梨糖醇单 油酸酯(2g)、聚乙二醇(5g);(c)二丙二醇(5g)、三乙醇胺(0.7g)、精制 水(60g);(d)异丙醇(10g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约70℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约70℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约40℃之 后,加入(d),在搅拌下冷却至约25℃。
将所得洗剂装入适当的密封 容器中。
(实施例63)洗剂 配方:(a)甲硝唑(5g)、曲尼司特(0.4g);(b)硬脂酸(2g)、鲸蜡醇 (1.5g)、白色凡士林(4g)、异三十烷(5g)、甘油三(辛酸·己酸)酯(2g)、 脱水山梨糖醇单油酸酯(2g)、聚乙二醇(5g);(c)二丙二醇(5g)、三乙 醇胺(0.7g)、精制水(60g);(d)异丙醇(10g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(c)溶解调整至约70℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约70℃的混合物,然后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约40℃ 之后,再加入(d),在搅拌下冷却至约25℃。
将所得洗剂装入适当的 密封容器中。
(实施例64)洗剂 配方:(a)替硝唑(3g)、克霉唑(0.1g)、乙酸泼尼松龙(0.005g);(b) 硬脂酸(2g)、鲸蜡醇(1.5g)、白色凡士林(4g)、异三十烷(5g)、甘油三(辛 酸·己酸)酯(2g)、脱水山梨糖醇单油酸酯(2g)、聚乙二醇(5g);(c)二丙 二醇(5g)、三乙醇胺(0.7g)、精制水(60g);(d)异丙醇(10g)、精制水(使 总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约70℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约70℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约40℃之 后,加入(d),在搅拌下冷却至约25℃。
将所得洗剂装入适当的密封 容器中。
(实施例65)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g);(c)尿素(2g)、丙二醇(6.5g)、月桂 基硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例66)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g);(c)尿素(2g)、丙二醇(6.5g)、月桂 基硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中添加将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例67)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(10g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(2.5g);(c)尿素(2g)、聚乙二醇(7g)、吐温 80(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例68)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(10g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(2.5g);(c)尿素(2g)、聚乙二醇(7g)、吐温 80(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例69)外用软膏剂 配方:(a)甲硝唑(3g);(b)白色凡士林(45g)、鲸蜡醇(20g)、聚氧 乙烯硬化蓖麻油(5g)、液态石蜡(5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.1g);(c)对 羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、吐温80(2g)、聚乙二醇(5g)、蒸馏水(使总量 成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例70)外用软膏剂 配方:(a)替硝唑(3g);(b)白色凡士林(45g)、鲸蜡醇(20g)、聚氧 乙烯硬化蓖麻油(5g)、液态石蜡(5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.1g);(c)对 羟基苯甲酸甲酯(0.1g)、吐温80(20g)、聚乙二醇(5g)、蒸馏水(使总量 成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约85℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例71)洗剂 配方:(a)甲硝唑(3g);(b)硬脂酸(2g)、鲸蜡醇(1.5g)、白色凡士 林(4g)、异三十烷(5g)、甘油三(辛酸·己酸)酯(2g)、脱水山梨糖醇单 油酸酯(2g);(c)聚乙二醇(5g)、二丙二醇(5g)、三乙醇胺(0.2g)、精制 水(60g);(d)异丙醇(10g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约70℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约70℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约40℃之 后,加入(d),在搅拌下冷却至约25℃。
将所得洗剂装入适当的密封 容器中。
(实施例72)洗剂 配方:(a)替硝唑(3g);(b)硬脂酸(2g)、鲸蜡醇(1.5g)、白色凡士 林(4g)、异三十烷(5g)、甘油三(辛酸·己酸)酯(2g)、脱水山梨糖醇单 油酸酯(2g);(c)聚乙二醇(5g)、二丙二醇(5g)、三乙醇胺(0.2g)、精制 水(60g);(d)异丙醇(10g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(c)溶解调整至约70℃。
在搅拌下向其中加入将(b)溶解 调整至约70℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约40℃之 后,加入(d),在搅拌下冷却至约25℃,将所得洗剂装入适当的密封 容器中。
(实施例73)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g)、曲尼司特(0.1g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(5g)、 聚氧乙烯(23)鲸蜡醚(2g)、硬脂酸(0.5g)、鲸蜡醇(5g)、白色凡士林 (3.5g)、液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(5g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基 酯(3g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g);(c)丙二醇(7g)、对羟基苯甲酸甲 酯(0.15g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约75℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例74)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2g)、曲尼司特(0.1g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(5g)、 聚氧乙烯(23)鲸蜡醚(2g)、硬脂酸(0.5g)、鲸蜡醇(5g)、白色凡士林 (3.5g)、液态石蜡(5g)、肉豆蔻酸异丙酯(5g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基 酯(3g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g);(c)丙二醇(7g)、对羟基苯甲酸甲 酯(0.15g)、蒸馏水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃。
在搅拌下向其中加入将(c)溶解 调整至约75℃的混合物,再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之 后,装入适当的容器中。
(实施例75)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(1.5g);(b)硬脂酸(5g)、鲸蜡醇(5g)、聚氧乙烯 硬脂醚(3g);(c)丙三醇(6g)、1,3-丁二醇(4g)、三乙醇胺(0.3g)、精制 水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,加入加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例76)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(3.0g);(b)硬脂酸(5g)、鲸蜡醇(5g)、聚氧乙烯 硬脂醚(3g);(c)丙三醇(6g)、1,3-丁二醇(4g)、三乙醇胺(0.3g)、精制 水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例77)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.5g);(b)硬脂酸(5g)、鲸蜡醇(5g)、聚氧乙烯 硬脂醚(3g);(c)丙三醇(6g)、1,3-丁二醇(4g)、三乙醇胺(0.3g)、精制 水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例78)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(3.0g);(b)硬脂酸(5g)、鲸蜡醇(5g)、聚氧乙烯 硬脂醚(3g);(c)丙三醇(6g)、1,3-丁二醇(4g)、三乙醇胺(0.3g)、精制 水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例79)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(1.0g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(8g)、 硬脂醇(5g)、液态石蜡(8g);(c)丙二醇(6g)、丙三醇(4g)、聚氧乙烯月 桂醚硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例80)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2.5g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(8g)、 硬脂醇(5g)、液态石蜡(8g);(c)丙二醇(6g)、丙三醇(4g)、聚氧乙烯月 桂醚硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例81)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.0g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(8g)、 硬脂醇(5g)、液态石蜡(8g);(c)丙二醇(6g)、丙三醇(4g)、聚氧乙烯月 桂醚硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例82)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.5g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(8g)、 硬脂醇(5g)、液态石蜡(8g);(c)丙二醇(6g)、丙三醇(4g)、聚氧乙烯月 桂醚硫酸钠(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例83)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(1.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例84)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(1.8g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例85)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例86)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例87)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约85 ℃的(c),再加入加温至约85℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例88)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约85 ℃的(c),再加入加温至约85℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例89)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(1.8g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,加入加温至约85 ℃的(c),再加入加温至约85℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例90)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.5g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10.4g)、鲸蜡醇 (7.3g)、液态石蜡(9g)、白色凡士林(3.5g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g); (c)丙二醇(6.5g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约85 ℃的(c),再加入加温至约85℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例91)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、硬脂醇(7g)、 液态石蜡(5g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(3g);(c)丙三醇(5g)、1,3- 丁二醇(7g)、羧甲基纤维素钠(0.4g)、吐温80(1g)、精制水(使总量成 为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约85 ℃的(c),再加入加温至约80℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例92)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、硬脂醇(7g)、 液态石蜡(5g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(3g);(c)丙三醇(5g)、1,3- 丁二醇(7g)、羧甲基纤维素钠(0.4g)、吐温80(1g)、精制水(使总量成 为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约85 ℃的(c),再加入加温至约80℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例93)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(5.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、硬脂醇(4g)、 白色凡士林(3.5g)、肉豆蔻酸异丙酯(3g)、司盘60(1g)、吐温60(0.5g); (c)丙二醇(7g)、丙三醇(2g)、吐温80(0.1g);精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例94)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(3.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、硬脂醇(4g)、 白色凡士林(3.5g)、肉豆蔻酸异丙酯(3g)、司盘60(1g)、吐温60(0.5g); (c)丙二醇(7g)、丙三醇(2g)、吐温80(0.1g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约75℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例95)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.5g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7.28g)、脱水山梨 糖醇单硬脂酸酯(3.12g)、鲸蜡醇(7.3g)、白色凡士林(3.5g)、液态石蜡 (9g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g);(c)丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、 对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约85℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例96)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7.28g)、脱水山梨 糖醇单硬脂酸酯(3.12g)、鲸蜡醇(7.3g)、白色凡士林(3.5g)、液态石蜡 (9g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.05g);(c)丙二醇(6.5g)、月桂基硫酸钠(1g)、 对羟基苯甲酸甲酯(0.05g)、精制水(使其总量成为100g的量)。
制法:将(a)在适量精制水中加温溶解。
随后,添加加温至约80 ℃的(c),再加入加温至约85℃使之溶解的(b),在搅拌下进行乳化。
在连续搅拌下冷却至约30℃之后,装入适当的容器中。
(实施例97)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2.0g);(b)甘油单硬脂酸酯(6g)、硬脂醇(5g)、 鲸蜡醇(6g)、肉豆蔻酸异丙酯(1g)、司盘60(1.5g)、吐温60(1g);(c) 羧甲基纤维素钠(0.2g)、丙二醇(4g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例98)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(1.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、硬脂醇(4g)、 白色凡士林(3g)、肉豆蔻酸异丙酯(3g)、司盘60(1g)、吐温60(0.5g); (c)丙二醇(7g)、丙三醇(2g)、吐温80(0.1g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下向其中添加加温至约 75℃的(c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃ 之后,装入适当的容器中。
(实施例99)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(1.0g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(7g)、硬脂醇(4g)、 白色凡士林(3g)、肉豆蔻酸异丙酯(3g)、司盘60(1g)、吐温60(0.5g); (c)丙二醇(7g)、丙三醇(2g)、吐温80(0.1g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例100)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2.0g)、诺氟沙星(0.05g);(b)甘油单硬脂酸酯(2g)、 硬脂醇(5g)、白色凡士林(3g)、肉豆蔻酸异丙酯(3g)、司盘60(1g)、吐 温60(0.5g);(c)丙二醇(7g)、丙三醇(2g)、吐温80(0.1g)、精制水(使 总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例101)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g)、曲尼司特(0.2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯 (4g)、鲸蜡醇(4g)、硬脂醇(3g)、聚氧乙烯鲸蜡醇(2g)、肉豆蔻酸异丙 酯(3g)、司盘60(1g)、吐温60(0.5g);(c)丙二醇(5g)、精制水(使总量 成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例102)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g)、酮洛芬(0.5g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(4g)、 鲸蜡醇(4g)、硬脂醇(3g)、聚氧乙烯鲸蜡醇(2g)、肉豆蔻酸异丙酯(3g)、 司盘60(1g)、吐温60(0.5g);(c)丙二醇(5g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例103)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(2.5g)、盐酸普鲁卡因(0.2g);(b)甘油单硬脂酸 酯(2g)、硬脂醇(5g)、白色凡士林(3g)、肉豆蔻酸异丙酯(3g)、司盘 60(1g)、吐温60(0.5g);(c)丙二醇(7g)、丙三醇(2g)、吐温80(0.1g)、 精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例104)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(3.0g)、柠檬酸他莫昔芬(0.05g);(b)乙二醇单硬 脂酸酯(4g)、鲸蜡醇(4g)、硬脂醇(3g)、聚氧乙烯鲸蜡醇(2g)、肉豆蔻 酸异丙酯(3g)、司盘60(1g)、吐温60(0.5g);(c)丙二醇(5g)、精制水(使 总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例105)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g)、卡普氯铵(0.5g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二 醇单硬脂酸酯(12g)、硬脂醇(7g)、白色凡士林(2g)、液态石蜡(5g);(c) 聚乙二醇(5g)、1,3-丁二醇(5g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例106)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(2.0g)、幼牛血液提取物(0.5g);(b)硬脂酸(0.5g)、 乙二醇单硬脂酸酯(12g)、硬脂醇(7g)、白色凡士林(2g)、液态石蜡(5g); (c)聚乙二醇(5g)、1,3-丁二醇(5g)、精制水(使总重成为100g的重)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),随后加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后, 装入适当的容器中。
(实施例107)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(0.5g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(10g)、 鲸蜡醇(5g)、白色凡士林(3g);(c)丙二醇(7g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),再加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装 入适当的容器中。
(实施例108)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(0.5g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(10g)、 鲸蜡醇(5g)、白色凡士林(3g);(c)丙二醇(7g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),再加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装 入适当的容器中。
(实施例109)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(5g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(10g)、 鲸蜡醇(5g)、白色凡士林(3g);(c)丙三醇(7g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),再加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装 入适当的容器中。
(实施例110)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(5g);(b)硬脂酸(0.5g)、乙二醇单硬脂酸酯(10g)、 鲸蜡醇(5g)、白色凡士林(3g);(c)丙二醇(7g)、月桂基硫酸钠(1g)、精 制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加温溶解至约75℃,在搅拌下添加加温至约75℃的 (c),再加入(a),并进行搅拌。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装 入适当的容器中。
(实施例111)软膏剂 配方:(a)甲硝唑(2g);(b)硬脂酸(2g)、乙二醇单硬脂酸酯(12g)、 聚氧乙烯二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚 (12E.O.)(1g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(20E.O.)(1g)、鲸蜡醇 (2g)、液态石蜡(8g);(c)1,3-丁二醇(7g)、丙三醇(5g)、精制水(使总量 成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃。
在搅拌下向其中加入溶解调整 至约75℃的(c),再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入 适当的容器中。
(实施例112)外用药 配方:(a)甲硝唑(2g)、酮康唑(0.2g);(b)甘油单硬脂酸酯(7.5g)、 脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(3g)、硬脂醇(7g)、液态石蜡(8g)、白色凡 士林(5g)、司盘80(1g);(c)丙二醇(5g)、1,3-丁二醇(3g)、吐温80(1g)、 精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃。
在搅拌下向其中加入溶解调整 至约75℃的(c),再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入 适当的容器中。
(实施例113)外用药 配方:(a)甲硝唑(2g);(b)甘油单硬脂酸酯(7.5g)、脱水山梨糖醇 单硬脂酸酯(3g)、硬脂醇(7g)、液态石蜡(8g)、白色凡士林(5g)、司盘 80(1g);(c)丙二醇(5g)、1,3-丁二醇(3g)、吐温80(1g)、精制水(使总量 成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃。
在搅拌下向其中加入溶解调整 至约75℃的(c),再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入 适当的容器中。
(实施例114)外用药 配方:(a)替硝唑(2g)、硝酸异康唑(0.2g);(b)甘油单硬脂酸酯 (7.5g)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(3g)、硬脂醇(7g)、液态石蜡(8g)、 白色凡士林(5g)、司盘80(1g);(c)丙二醇(5g)、1,3-丁二醇(3g)、吐温 80(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃。
在搅拌下向其中加入溶解调整 至约75℃的(c),再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入 适当的容器中。
(实施例115)外用药 配方:(a)替硝唑(2g);(b)甘油单硬脂酸酯(7.5g)、脱水山梨糖醇 单硬脂酸酯(3g)、硬脂醇(7g)、液态石蜡(8g)、白色凡士林(5g)、司盘 80(1g);(c)丙二醇(5g)、1,3-丁二醇(3g)、吐温80(1g)、精制水(使总量 成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约75℃。
在搅拌下向其中加入溶解调整 至约75℃的(c),再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入 适当的容器中。
(实施例116)洗发剂 配方:替硝唑(1.5g)、聚甘油单月桂酸酯(4g)、聚氧乙烯月桂醚 硫酸钠(7g)、月桂基二甲氨基乙酸甜菜碱(2.5g)、椰子油脂肪酸二乙 醇酰胺(4g)、聚乙二醇(5g)、1,3-丁二醇(3g)、柠檬酸(适量)、精制水(使 总量成为100g的量)。
制法:将替硝唑加入聚乙二醇和适量精制水的混合物中,并加 温使其融解。
在另一容器中称量聚甘油单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂 醚硫酸钠、月桂基二甲基乙酸甜菜碱、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、 聚乙二醇、1,3-丁二醇和适量的精制水,在搅拌下加温至约70℃,再 加入到上述替硝唑、聚乙二醇和精制水的混合物中,用柠檬酸将其 调整为约pH6.5。
在搅拌下将其冷却至约25℃。
(实施例117)护发剂 配方:(a)甲硝唑(2g);(b)肉豆蔻酸异丙酯(1g)、肉豆蔻酸丁酯(1g)、 硅油(2g)、液态石蜡(1g)、N-[烷基(12,14)氧基-2-羟丙基]-L-精氨酸盐 酸液(2g);(c)乳酸(0.05g)、聚乙二醇(6g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)加温至约80℃,在搅拌下将(a)加入(c)中并加温融解, 将其调整至约80℃之后,再加入到上述(b)中。
在搅拌下冷却至约25 ℃之后,装入适当的容器中。
(实施例118)护发剂 配方:(a)替硝唑(2g);(b)肉豆蔻酸异丙酯(1g)、肉豆蔻酸丁酯(1g)、 硅油(2g)、液态石蜡(1g)、N-[烷基(12,14)氧基-2-羟基丙基]-L-精氨酸 盐酸液(2g);(c)乳酸(0.05g)、聚乙二醇(6g)、精制水(使总量成为100g 的量)。
制法:将(b)加温至约80℃。
在搅拌下将(a)加入(c)并加温融解, 将其调整至约80℃之后,再加入到上述(b)中。
在搅拌下冷却至约25 ℃之后,装入适当的容器中。
(实施例119)药皂 配方:甲硝唑(3g)、单甘油月桂酸酯(75g)、单甘油脂肪酸酯硫酸 钠(7g)、硬脂醇(8g)、硅油(1g)、丙三醇(3g)、聚乙二醇(5g)、羧甲基 纤维素钠(0.4g)、精制水(10g)、香科(适量)。
制法:将香料以外的成分在搅拌下加温融解,在开始冷却但尚 未凝固之前加入香料,放置于暗处经一段时间干燥得到药皂。
(实施例120)药皂 配方:替硝唑(2g)、单甘油月桂酸酯(75g)、单甘油脂肪酸酯硫酸 钠(7g)、硬脂醇(8g)、硅油(1g)、丙三醇(3g)、聚乙二醇(5g)、羧甲基 纤维素钠(0.4g)、精制水(10g)、香料(适量)。
制法:将香料以外的成分在搅拌下加温融解。
在开始冷却但尚 未凝固前加入香料,放置暗处经一段时间干燥,得到药皂。
(实施例121)化妆水 配方:(a)甲硝唑(1g);(b)丙二醇(3g)、聚乙二醇(5g)、羧甲基纤 维素钠(0.4g);(c)聚氧乙烯油基鲸蜡基醚(1g)、霍霍巴油(0.5g);(d)香 料(适量)、乙醇(8g);(e)精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加入(e)中并加温融解。
向其中加入(a),融解,冷却 至室温,再加入将(c)溶解分散在(d)中形成的混合物,搅拌使其均匀。
(实施例122)化妆水 配方:(a)替硝唑(0.5g);(b)丙二醇(3g)、聚乙二醇(5g)、羧甲基 纤维素钠(0.4g);(c)聚氧乙烯油基鲸蜡基醚(1g)、霍霍巴油(0.5g);(d) 香料(适量)、乙醇(8g);(e)精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)加入(e)中,加温融解,向其中加入(a),融解之后冷 却至室温,再加入将(c)溶解分散在(d)中所形成的混合物,将其搅拌 均匀。
(实施例123)凝胶剂 配方:替硝唑(1g)、聚乙二醇(8g)、羧基乙烯基聚合物(0.5g)、甲 基纤维素(0.2g)、丙二醇(5g)、丙三醇(2g)、聚氧乙烯油基鲸蜡基醚(1g)、 异丙醇(5g)、氢氧化钠(适量)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:向精制水中加入聚乙二醇并使其融解,加入替硝唑并加 温使其溶解。
冷却至约50℃。
在搅拌下向丙二醇和丙三醇中加入聚 氧乙烯鲸蜡醚,加温至约50℃,然后将其加入上述混合物中。
再在 连续搅拌下加入氢氧化钠,调整为约pH6.8。
冷却至约40℃之后, 加入异丙醇,再冷却至约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例124)乳膏剂 配方:(a)塞克硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、聚氧乙烯 二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、鲸蜡醇 (4g)、蜜蜡(1g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(7g)、肉豆蔻酸异丙酯(2g); (c)聚乙二醇(3g)、羧基乙烯基聚合物(0.2g)、精制水(使总量成为100g 的量);(d)氢氧化钠水溶液(适量)。
制法:将(b)加温至约75℃,在搅拌下加入加温至约75℃的(c), 再在搅拌下加入(a)。
然后用(d)将其调整为约pH6.8。
冷却至约25℃ 之后,将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例125)乳膏剂 配方:(a)帕硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、聚氧乙烯二 醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、鲸蜡醇(4g)、 蜜蜡(1g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(7g)、肉豆蔻酸异丙酯(2g);(c) 聚乙二醇(3g)、羧基乙烯基聚合物(0.2g)、精制水(使总量成为100g的 量);(d)氢氧化钠水溶液(适量)。
制法:将(b)加温至约75℃,在搅拌下向其中加入加温至约75℃ 的(c),再在搅拌下加入(a)。
然后用(d)将其调整为约pH6.8。
冷却至 约25℃之后,将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例126)乳膏剂 配方:(a)地美硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、聚氧乙烯 二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、鲸蜡醇 (4g)、蜜蜡(1g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(7g)、肉豆蔻酸异丙酯(2g); (c)聚乙二醇(3g)、羧基乙烯基聚合物(0.2g)、精制水(使总量成为100g 的量);(d)氢氧化钠水溶液(适量)。
制法:将(b)加温至约75℃,在搅拌下向其中加入加温至约75℃ 的(c),再在搅拌下加入(a)。
然后用(d)将其调整为约pH6.8。
冷却至 约25℃之后,装入适当的容器中。
(实施例127)乳膏剂 配方:(a)罗硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、聚氧乙烯二 醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、鲸蜡醇(4g)、 蜜蜡(1g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(7g)、肉豆蔻酸异丙酯(2g);(c) 聚乙二醇(3g)、羧基乙烯基聚合物(0.2g)、精制水(使总量成为100g的 量);(d)氢氧化钠水溶液(适量)。
制法:将(b)加温至约75℃,在搅拌下向其中加入加温至约75℃ 的(c),再在搅拌下加入(a)。
然后用(d)将其调整为约pH6.8。
冷却至 约25℃之后,将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例128)乳膏剂 配方:(a)异丙硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、聚氧乙烯 二醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、鲸蜡醇 (4g)、蜜蜡(1g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(7g)、肉豆蔻酸异丙酯(2g); (c)聚乙二醇(3g)、羧基乙烯基聚合物(0.2g)、精制水(使总量成为100g 的量);(d)氢氧化钠水溶液(适量)。
制法:将(b)加温至约75℃,在搅拌下向其中加入加温至约75℃ 的(c),再在搅拌下加入(a)。
然后用(d)将其调整为约pH6.8。
冷却至 约25℃之后,将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例129)乳膏剂 配方:(a)奥硝唑(2g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、聚氧乙烯二 醇单硬脂酸酯(3g)、聚氧乙烯十六烷十八烷混合醚(2g)、鲸蜡醇(4g)、 蜜蜡(1g)、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(7g)、肉豆蔻酸异丙酯(2g);(c) 聚乙二醇(3g)、羧基乙烯基聚合物(0.2g)、精制水(使总量成为100g的 量);(d)氢氧化钠水溶液(适量)。
制法:将(b)加温至约75℃,在搅拌下向其中加入加温至约75℃ 的(c),再在搅拌下加入(a)。
然后用(d)将其调整为约pH6.8。
冷却至 约25℃之后,将所得乳膏装入适当的容器中。
(实施例130)外用乳膏剂 配方:(a)甲硝唑(5g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(2.5g);(c)尿素(2g)、聚乙二醇(7g)、吐温 80(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入溶解调整 至约85℃的(c),随后加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装 入适当的容器中。
(实施例131)外用乳膏剂 配方:(a)替硝唑(5g);(b)乙二醇单硬脂酸酯(10g)、鲸蜡醇(7g)、 液态石蜡(9g)、白色凡士林(2.5g);(c)尿素(2g)、聚乙二醇(7g)、吐温 80(1g)、精制水(使总量成为100g的量)。
制法:将(b)溶解调整至约85℃。
在搅拌下向其中加入溶解调整 至约85℃的(c),再加入(a)。
在连续搅拌下冷却至约25℃之后,装入 适当的容器中。
[测试例] (测试例1)异位性皮炎的治疗 将上述实施例1所制成的软膏剂用于异位性皮炎患者并检测其 治疗效果。
试验对象为下述患者。
对象患者A:患异位性皮炎的1岁幼儿(男孩)。
对象患者B:患异位性皮炎的2岁幼儿(男孩)。
对象患者C:患异位性皮炎的40岁女性。
对象患者D:患异位性皮炎的60岁女性。
对象患者E:患异位性皮炎的27岁男性。
对于对象患者A和B,在异位性皮炎症严重的脸上,以实施例1 所制成外用软膏剂每日涂抹2次,连续涂抹4个星期,并观察其炎 症的状态。
对于对象患者C、D和E,在异位性皮炎症严重的下腿部至足踝 部的患处,使用实施例1所制成的外用软膏剂每日2次,连续涂抹4 个星期,并观察炎症的状态。
关于治疗效果,分别就其开始治疗时的红疹、湿疹等的皮炎症 状,在3日后、1星期后、2星期后、3星期后、4星期后通过计分 对其经时治愈状况进行评估。
另外,也就4星期后的皮肤表面有无 搔痒感,皮肤状态进行评估,其评估计分方法如下述: 5:红疹、湿疹等皮炎症状严重、非常有搔痒感、无意识中会挠 皮肤表面,因此也可看到抓伤。
4:红疹、湿疹等皮炎症状严重,有搔痒感,但没有上述评分5 那么严重。
3:可确认红疹、湿疹等皮炎症状,稍有搔痒感。
2:稍能确认红疹、湿疹等皮炎症状,但是和一般正常皮肤没有 很大差异。
1:无红疹、湿疹等皮炎症状,无搔痒感,为正常皮肤状态。
其结果如表2所示。
[表2]   患者
  开始时
 3日后
 1周后
 2周后
 3周后
 4周后
      综合评价
  搔痒感
  皮肤面
  A
  B
  C
  D
  E
  5
  5
  5
  5
  3
 5
 4
 5
 5
 3
 3
 3
 4
 4
 1
 1
 2
 1
 3
 1
 1
 1
 1
 2
 1
 1
 1
 1
 1
 1
  无
  无
  无
  无
  无
  正常
  正常
  正常
  正常
  正常
由上述结果可知,当将本发明的外用药用于治疗异位性皮炎时, 涂抹开始后3-7日就能看出皮炎症状的改善,3-4星期后就处于和 正常的皮肤完全相同的状态。
另外,涂抹时也完全无制剂的刺激。
此外,停止投药后,也不象使用类固醇系外用药那样发生反弹等副 作用。
(测试例2)异位性皮炎的治疗 将上述实施例4所制成的乳膏剂用于异位性皮炎患者并检测其 治疗效果。
试验对象为下述患者: 对象患者F:患异位性皮炎的2岁幼儿(男孩)。
对象患者G:患异位性皮炎的8岁儿童(男孩)。
对象患者H:患异位性皮炎的50岁女性。
对象患者I:患异位性皮炎的40岁女性。
对象患者J:患异位性皮炎的27岁男性。
在对象患者F、G、H、I、J的异位性皮炎严重的脸上,使用实 施例4所制成外用乳膏剂,每日2次,连续涂抹4个星期并观察炎 症的状态。
对于治疗效果,和上述测试例1同样,就开始治疗时的红疹、 湿疹等的皮炎症状,在3日后、1星期后、2星期后、3星期后、4 星期后分别观察其经时治愈状况并进行评分。
另外,4星期后就皮肤 表面有无搔痒感、皮肤状态进行评估。
评估计分按照测试例1所规 定标准进行。
其结果示于表3。
[表3]   患者
  开始时
 3日后
 1周后
 2周后
 3周后
 4周后
      综合评价
  搔痒感
  皮肤面
  F
  G
  H
  I
  J
  5
  5
  5
  3
  3
 4
 4
 5
 2
 2
 2
 3
 3
 2
 1
 1
 2
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
  无
  无
  无
  无
  无
  正常
  正常
  正常
  正常
  正常
由上述结果可知,本发明的外用药在治疗异位性皮炎时,涂抹 开始后3-7日就能看到皮炎症状的改善,3-4星期后成为完全和正 常皮肤相同的状态。
另外,涂抹时完全没有制剂的刺激。
此外,停 止投药后,也不象使用类固醇系外用药那样产生反弹等副作用。
(测试例3)异位性皮炎的治疗 将上述实施例11所制成的软膏剂用于异位性皮炎患者并检测其 治疗效果。
试验对象为下述患者: 对象患者K:患异位性皮炎的1岁幼儿(男孩)。
对象患者L:患异位性皮炎的2岁幼儿(男孩)。
对象患者M:患异位性皮炎的35岁女性。
对象患者N:患异位性皮炎的54岁女性。
对象患者O:患异位性皮炎的27岁男性。
对于对象患者K和L,在异位性皮炎严重的脸上,每日2次, 连续4个星期涂抹实施例11所制造的外用软膏剂,并观察炎症的状 态。
对于对象患者M、N和O,在异位性皮炎严重的下腿部至足踝 部的患处,使用实施例11所制成的外用软膏剂每日2次,连续4星 期涂抹并观察炎症的状态。
和上述测试例1同样,分别就其开始治疗时的红疹、湿疹等的 皮炎症状,在3日后、1星期后、2星期后、3星期后、4星期后通 过评分对其经时治愈状况评估,评价其治疗效果。
另外,对4星期 后皮肤表面有无搔痒感和皮肤状态也加以评估。
此外,评估仍依照 上述测试例1所用评分方法。
其结果示于表4中。
[表4]   患者
  开始时
 3日后
 1周后
 2周后
 3周后
 4周后
      综合评价
  搔痒感
  皮肤面
  K
  L
  M
  N
  O
  5
  5
  5
  5
  4
 5
 4
 5
 5
 3
 3
 3
 4
 4
 1
 1
 2
 1
 3
 1
 1
 1
 1
 2
 1
 1
 1
 1
 1
 1
  无
  无
  无
  无
  无
  正常
  正常
  正常
  正常
  正常
由上述结果可知,本发明的外用药在治疗异位性皮炎时,开始 涂抹后3-7日就能看到皮炎症状的改善,3-4星期后,皮肤已处于 和正常皮肤完全一样的状态。
此外,涂抹时完全没有制剂的刺激。
另外,停止投药后,也不象使用类固醇系外用药那样产生反弹等副 作用。
(测试例4)异位性皮炎的治疗 将上述实施例14所制成的乳膏剂用于异位性皮炎患者并检测其 治疗效果。
试验对象为下述患者: 对象患者P:患异位性皮炎的2岁幼儿(男孩)。
对象患者Q:患异位性皮炎的6岁儿童(男孩)。
对象患者R:患异位性皮炎的53岁女性。
对象患者S:患异位性皮炎的58岁女性。
对象患者T:患异位性皮炎的35岁男性。
在对象患者P、Q、R、S、T的异位性皮炎严重的脸上,使用实 施例14所制成的外用乳膏剂,每日2次,连续4星期涂抹在患处, 然后观察炎症的状态。
和上述测试例1同样,分别就开始治疗时的红疹、湿疹等的皮 炎症状,在3日后、1星期后、2星期后、3星期后、4星期后通过 对其经时治愈状况计分来评估治疗效果。
另外对4星期后的皮肤表 面有无搔痒感、皮肤状态也进行评估。
评分仍依照测试例1所使用 计分方法进行评估。
其结果示于表5中。
[表5]   患者
  开始时
 3日后
 1周后
 2周后
 3周后
 4周后
     综合评价
  搔痒感
  皮肤面
  P
  Q
  R
  S
  T
  5
  5
  5
  5
  5
 4
 4
 5
 4
 4
 3
 3
 3
 2
 2
 1
 3
 2
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
  无
  无
  无
  无
  无
  正常
  正常
  正常
  正常
  正常
由上述结果可知,本发明的外用药在治疗异位性皮炎时,开始 涂抹后3-7日就可看到皮炎症状的改善,3-4星期后已成为和正常 皮肤完全没有两样的状态。
另外,涂抹时完全无制剂的刺激。
而且, 停止投药后也不象使用类固醇系外用药那样会产生反弹等副作用。
(测试例5)异位性皮炎的治疗 使用上述实施例21所制成的乳膏剂治疗异位性皮炎患者并检测 其治疗效果。
试验对象为下述患者: 对象患者U:患异位性皮炎的40岁女性。
对象患者V:患异位性皮炎的38岁女性。
对象患者W:患异位性皮炎的55岁女性。
试验方法: 在对象患者V和W的患异位性皮炎的脸上,使用实施例21所 制成的外用乳膏剂每日2次,连续涂抹4星期,观察炎症的状态。
在对象患者U的患异位性皮炎的脸上,使用甲硝唑单剂的外用 乳膏剂每日2次,连续涂抹4星期,观察其炎症的状态。
分别就其开始治疗时的红疹、湿疹等的皮炎症状,在3日后、1 星期后、2星期后、3星期后、4星期后通过对其经时治愈状况进行 计分来评估治疗效果。
另外对4星期后皮肤表面有无搔痒感和皮肤 状态进行评估。
计估时的评分按照下述标准进行。
皮肤状态: 5:红疹、湿疹等皮炎症状严重,且会感觉疼痛。
4:红疹、湿疹等皮炎症状仍严重,但轻于评分5的程度。
3:可确认红疹、湿疹等皮炎症状,但轻于评分4的程度。
2:稍能确认红疹、湿疹等皮炎症状,但已和一般正常皮肤没有 什么不同。
1:无红疹、湿疹等皮炎症状,呈正常皮肤状态。
皮肤的搔痒感: 3:搔痒感异常严重,无意识下会去挠皮肤的状态。
2:稍有搔痒感,可以忍受不去挠皮肤的状态。
1:完全无搔痒感的状态。
表6中S1表示皮肤状态的评分,S2表示搔痒感的评分。
[表6]
  患者
  开始时
  S1∶S2
  3日后
  S1∶S2
  1周后
  S1∶S2
  2周后
  S1∶S2
  3周后
  S1∶S2
  4周后
  S1∶S2
  综合评价
  S1∶S2
  U
  V
  W
  5∶3
  5∶3
  5∶3
  5∶3
  4∶2
  4∶1
  3∶3
  3∶1
  3∶1
  2∶2
  2∶1
  1∶1
  2∶2
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  -∶-
  1∶1
  1∶1
  1∶1
由表6的结果可知4星期后,患者U、V和W都已成为和健康 者相同的皮肤状态。
但涂抹实施例21的外用乳膏剂复合剂的患者V 和W,较之仅涂抹甲硝唑单剂的外用药的患者U,搔痒感提前消失, 并且皮肤的改善情形也较早。
另外,患者W在第3星期已无法确认 其异位性皮炎的症状,因此,根据患者的愿望,在第3星期停止涂 抹药剂而结束其试验。
(测试例6)异位性皮炎的治疗 将上述实施例22和51所制成乳膏剂用于异位性皮炎症患者, 并检测其治疗效果。
试验方法: 在测试例5中的对象患者U的患异位性皮炎的右腕上,使用实 施例22所制成的外用乳膏剂,每日2次,连续涂抹4星期并观察其 炎症的状态。
另外,在测试例5的对象患者U的患异位性皮炎的左 腕上,使用实施例51所制成的外用乳膏剂,每日2次,连续涂抹4 星期,同样观察其炎症的状态。
分别就治疗开始时的红疹、湿疹等的皮炎症状,在3日后、1星 期后、2星期后、3星期后、4星期后对其经时性治愈状态进行评分 来评估治疗效果。
另外,也对4星期后的皮肤表面有无搔痒感和皮 肤状态进行评估。
评分标准按照测试例5所示进行。
其结果归纳在表7中。
表7中S1表示皮肤状态的评分,S2表示搔痒感的评分。
[表7]
  患者
  开始时
  S1∶S2
  3日后
  S1∶S2
  1周后
  S1∶S2
  2周后
  S1∶S2
  3周后
  S1∶S2
  4周后
  S1∶S2
  综合评价
  S1∶S2
  右腕
  左腕
  4∶3
  4∶3
  3∶1
  4∶3
  2∶1
  3∶2
  2∶1
  2∶2
  1∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
由表7结果可知,同一患者U的相同症状的左·右腕的皮肤状态 在4星期后均获改善。
但是涂抹实施例22的外用乳膏剂复合剂的右 腕,较之涂抹甲硝唑单独的外用药即实施例51的外用药的左腕,搔 痒感提早消失,且皮肤的改善效果也较早。
(测试例7)异位性皮炎的治疗 将上述实施例23所制成的乳膏剂用于患异位性皮炎患者检测其 治疗效果。
试验对象的患者如下述: 对象患者X:患异位性皮炎的30岁女性。
对象患者Y:患异位性皮炎的28岁女性。
对象患者Z:患异位性皮炎的26岁女性。
对象患者a:头部患异位性皮炎的50岁女性。
试验方法: 在对象患者X异位性皮炎严重的脸上,使用替硝唑单剂的外用 乳膏剂,每日2次,连续涂抹4星期并观察炎症的状态。
在对象患者Y和Z患异位性皮炎的脸上,使用实施例23所制成 的外用乳膏剂,每日2次,连续涂抹4星期并观察炎症的状态。
对象患者a是使用实施例25所制成的凝胶剂,每日涂抹2-3 次一直到改善为止,观察其效果。
分别就其开始治疗时的红疹、湿疹等的皮炎症状,在3日后、1 星期后、2星期后、3星期后、4星期后对其经时性治愈状况进行评 分来评估治疗效果。
另外,就4星期后皮肤表面有无搔痒感、皮肤 状态也进行评估。
另外,评估时的计分按照与测试例5所示相同标 准进行。
其结果示于表8中。
表8中S1表示皮肤状态的评分,S2表示搔痒感的评分。
[表8]
  患者
  开始时
  S1∶S2
  3日后
  S1∶S2
  1周后
  S1∶S2
  2周后
  S1∶S2
  3周后
  S1∶S2
  4周后
  S1∶S2
  综合评价
  S1∶S2
  X
  Y
  Z
  a
  5∶3
  5∶3
  4∶3
  4∶3
  5∶3
  4∶1
  3∶1
  3∶1
  4∶2
  3∶1
  2∶1
  3∶1
  3∶2
  2∶1
  1∶1
  2∶1
  2∶1
  1∶1
  -∶-
  2∶1
  2∶1
  1∶1
  -∶-
  1∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
由表8可知4星期后患者X、Y、Z和a皆成为和健康正常者相 同的皮肤状态。
但涂抹复合剂的实施例23的外用乳膏剂或实施例25 的凝胶剂的患者Y、Z和a,较之涂抹替硝唑的单独外用药的患者X, 其搔痒感提早消失,且皮肤的改善也较早。
此外,患者Z在第2星 期时已无法确认其有异位性皮炎的症状,根据患者本人的愿望在第2 星期后中止涂抹。
(测试例8)异位性皮炎的治疗 将本发明的外用药投予实际患有异位性皮炎的患者,以检测其 治疗效果。
试验对象为下列患者: 对象患者b:患异位性皮炎的40岁男性。
试验方法: 在对象患者b的患异位性皮炎的左腕,使用实施例11所制成的 外用乳膏剂,每日2次,连续涂抹4星期并观察其炎症的状态。
另外,在同一患者b的患异位性皮炎症的右腕,使用实施例24 所制成的外用乳膏剂,每日2次,连续涂抹4星期并观察其炎症的 状态。
分别就开始治疗时的红疹、湿疹等皮炎的症状,在3日后、1星 期后、2星期后、3星期后、4星期后对其经时性治愈状况进行评分 来评估治疗效果。
另外,对4星期后的皮肤表面有无搔痒感和皮肤 状态也进行评估。
评估时的评分按照与测试例5同样标准。
其结果示于表9中。
表9中S1表示皮肤状态的评分,S2表示搔痒感的评分。
[表9]
  患者
  开始时
  S1∶S2
  3日后
  S1∶S2
  1周后
  S1∶S2
  2周后
  S1∶S2
  3周后
  S1∶S2
  4周后
  S1∶S2
  综合评价
  S1∶S2
  右腕
  左腕
  5∶3
  5∶3
  5∶1
  5∶3
  4∶1
  4∶2
  2∶1
  4∶2
  2∶1
  3∶1
  2∶1
  3∶1
  1∶1
  3∶1
由以上结果可知,同一患者b的相同症状的左右腕的皮肤状态 在4星期后已获改善。
但是使用复合剂的实施例24的外用乳膏剂涂 抹的右腕,较之使用替硝唑单独外用药的实施例11所制成的外用药 涂抹的左腕,其搔痒感提早消失,且皮肤的改善也较早。
(测试例9) 将实施例所制成的外用药投予实际患湿疹/斑疹以及皮脂溢性皮 炎等的患者,以检测其治疗效果。
试验对象为下列患者: 对象患者c:患化妆品引起的斑疹的60岁女性。
对象患者d:患皮脂溢性皮炎的34岁男性。
对象患者e:患昆虫叮咬症(壁虱)的45岁男性。
对象患者f:患癣的57岁男性。
对象患者g:患痤疮的30岁女性。
对象患者h:头部患皮炎而化脓的28岁男性。
对象患者i:脖子患疱疹状皮炎(囊状物)的25岁男性。
对象患者j:指间患念珠菌病的45岁女性。
对象患者k:背部患干燥性湿疹的63岁男性。
对象患者l:头部患皮炎而化脓的28岁男性。
对象患者m:脖子患肿胀和湿疹的63岁男性。
对象患者n:额头患初期疱疹的33岁男性。
对象患者o:下肢患干燥性湿疹的23岁女性。
试验方法: 对象患者c和d使用实施例22所制成外用乳膏剂,每日2次, 连续涂抹4星期并观察其效果。
对象患者e使用实施例33所制成外用软膏剂,每日2次,涂抹 到症状改善为止并观察其效果。
对象患者f使用实施例31所制成外用乳膏剂,每日2次,连续 涂抹4星期,观察其效果。
对象患者g使用实施例30所制成外用乳膏剂,每日2次,涂抹 到症状改善为止,并观察其效果。
对象患者h使用实施例39所制成凝胶剂,每日2-3次,涂抹 到症状改善为止,观察其效果。
对象患者i使用实施例32所制成外用乳膏剂,每日2-3次,涂 抹到症状改善为止,观察其效果。
对象患者j使用实施例35所制成外用软膏剂,每日2次,涂抹 到症状改善为止,并观察其效果。
对象患者k使用实施例36所制成外用洗剂,每日2-3次,连 续涂抹4星期,并观察其效果。
对象患者l使用实施例37所制成贴附剂,每日2-3次,连续贴 附3星期,并观察其效果。
对象患者m使用实施例38所制成膏药剂,每日2-3次,连续 贴附3星期,并观察其效果。
对象患者n使用实施例21所制成乳膏剂,每日2-4次,涂抹 到症状改善为止,并观察其效果。
对象患者o使用实施例34所制成外用软膏剂,每日2-3次, 涂抹到症状改善为止,并观察其效果。
分别就开始治疗时的红疹、湿疹等的皮炎症状,在3日后、1星 期后、2星期后、3星期后、4星期后对其经时性治愈状况进行评分 来评估治疗效果。
另外,对4星期后皮肤表面有无搔痒感和皮肤状 态也进行评估。
评分除依照与测试例5同样标准外,也依照下述标准对疼痛进 行评分。
疼痛状态: 3:异常疼痛。
2:不触摸就不会感觉疼痛。
1:触摸也完全不疼痛。
其结果归纳于表10中。
表10中,S1表示皮肤状态的评分,S2表示搔痒感的评分,S3 表示疼痛的评分。
[表10]
  患者

  评估
  开始时

  3日后

  1周后

  2周后

  3周后

  4周后

  综合评价

  c
  d
  e
  f
  g
  h
  i
  J
  k
  l
  m
  n
  o
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S3
  S1∶S2
  S1∶S3
  S1∶S3
  S1∶S2
  S1∶S3
  S1∶S2
  S1∶S2
  5∶3
  4∶3
  3∶3
  5∶3
  4∶3
  4∶3
  4∶3
  3∶3
  4∶2
  4∶3
  3∶3
  3∶3
  4∶3
  5∶2
  3∶2
  2∶1
  4∶2
  3∶1
  2∶1
  2∶1
  2∶1
  3∶2
  4∶3
  3∶3
  1∶1
  3∶1
  4∶1
  2∶1
  1∶1
  3∶2
  2∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  3∶1
  2∶2
  -∶-
  2∶1
  3∶1
  2∶1
  -∶-
  3∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  -∶-
  1∶1
  2∶1
  2∶1
  -∶-
  1∶1
  2∶1
  1∶1
  -∶-
  2∶2
  1∶1
  -∶-
  -∶-
  -∶-
  1∶1
  2∶1
  2∶1
  -∶-
  1∶1
  2∶1
  1∶1
  -∶-
  2∶1
  1∶1
  -∶-
  -∶-
  -∶-
  -∶-
  -∶-
  -∶-
  -∶-
  -∶-
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  2∶2
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  2∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
由以上结果可知,本发明的外用药在治疗多种皮肤病时,开始 治疗后3-7日就看到症状获得改善,3-4星期后已变成和正常皮肤 没有两样的状态。
患者c由于使用约6个月的类固醇因副作用而皮肤 变成疤痕疙瘩状,但皮炎获得治愈。
患者f由于患癣已有约40年的 历史,因此,4星期后虽然尚未完全治愈,但皮肤状态已获显著改善。
另外,涂抹时完全无制剂的刺激性作用。
而且中止投药后也不象类 固醇系外用药那样有反弹等副作用产生。
(测试例10) 将实施例所制造的外用药用于治疗实际患湿疹/斑疹和皮脂溢性 皮炎等的患者,检测其治疗效果。
试验对象的患者如下述: 对象患者p:脚背上患一般性银屑病的10岁男孩。
对象患者q:下肢患一般性银屑病的10岁男孩。
对象患者r:患因虫咬而化脓成为皮炎的45岁男性。
对象患者s:脸上患红皮症的50岁女性。
对象患者t:患痤疮的20岁女性。
对象患者u:上腕部分患湿疹的23岁女性。
对象患者v:头部患异位性皮炎的50岁女性。
对象患者w:脚指患癣的63岁女性。
对象患者x:脖子患肿瘤(有臭味且疼痛)的65岁男性。
试验方法: 对象患者p和q使用实施例44所制成外用乳膏剂,每日2次, 连续涂抹4星期,观察其效果。
对象患者r使用实施例46所制成外用软膏剂,每日2次,涂抹 到症状改善为止,并观察其效果。
对象患者s使用实施例41所制成外用乳膏剂,每日2次,连续 涂抹4星期,观察其效果。
对象患者t使用实施例40所制成外用乳膏剂,每日2次,涂抹 到症状改善为止,并观察其效果。
对象患者u使用实施例42所制成外用乳膏剂,每日2-3次, 涂抹到症状改善为止,并观察其效果。
对象患者v使用实施例25所制成凝胶剂,每日2-3次,涂抹 到症状改善为止,并观察其效果。
对象患者w使用实施例47所制成洗剂,每日2-3次,涂抹到 症状改善为止,并观察其效果。
对象患者x使用实施例50所制成外用乳膏剂,每日2-3次, 连续涂抹4星期,并观察其效果。
分别就开始治疗时的红疹、湿疹等皮炎症状,在3日后、1星期 后、2星期后、3星期后、4星期后对其经时性治愈状况进行评分来 评估治疗效果。
另外,对4星期后的皮肤表面有无搔痒感和皮肤状 态也进行评估。
评分依照与测试例10同样标准进行。
其结果示于表11中。
表11中,S1表示皮肤状态的评分,S2表示搔痒感的评分,S3 表示疼痛的评分。
[表11]
  患者

  评估
  开始时

  3日后

  1周后

  2周后

  3周后

  4周后

  综合评价

  p
  q
  r
  s
  t
  u
  v
  w
  x
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S3
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S2
  S1∶S3
  4∶3
  4∶3
  4∶3
  5∶2
  3∶3
  4∶3
  4∶3
  4∶3
  4∶3
  3∶2
  2∶1
  2∶1
  4∶1
  1∶1
  2∶1
  3∶1
  2∶1
  4∶3
  2∶1
  2∶1
  2∶1
  3∶1
  1∶1
  2∶1
  3∶1
  2∶1
  3∶2
  2∶1
  2∶1
  1∶1
  2∶1
  -∶-
  1∶1
  2∶1
  2∶1
  3∶2
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  2∶1
  -∶-
  -∶-
  2∶1
  1∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  -∶-
  2∶1
  -∶-
  -∶-
  1∶1
  1∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  2∶1
由上述结果可知,本发明的外用乳膏剂在治疗多种皮炎时,开 始涂抹后3-7日就能看到皮炎症状获得改善,3-4星期后就成为与 正常皮肤并无两样的状态。
患者v的头部有部分脱发,但3星期后 稍微长出了毛发。
另外,涂抹时全无制剂的刺激性。
而且,中止投药后也不象类 固醇系外用药那样有反弹等副作用产生。
(测试例11) 将本发明的外用药用于实际患皮炎症、腋臭的患者,以检测其 治疗效果。
试验对象为下列患者: 对象患者y(右):患腋臭的33岁男性的右腕侧。
对象患者y(左):患腋臭的33岁男性的左腕侧。
试验方法: 对象患者y(右):使用实施例52的外用乳膏剂。
对象患者y(左):使用实施例53的外用乳膏剂。
使用上述外用乳膏剂,在患腋臭部位分别每日涂抹2次,并观 察其经过。
分别就开始治疗时的臭味等症状,在3日后、1星期后、2星期 后、3星期后对其经时性治愈状况进行评分来评估治疗效果。
评分依照下述标准进行。
皮肤的脏污程度 4:脏 3:稍脏 2:大致干净 1:干净 腋臭 4:很臭 3:稍臭 2:几乎不臭 1:不臭 其结果归纳于表12中。
表12中,S4表示皮肤脏污程度的评分,S5表示腋臭的评分。
[表12]
  患处
  开始时
  S4∶S5
  3日后
  S4∶S5
  1周后
  S4∶S5
  2周后
  S4∶S5
  3周后
  S4∶S5
  右腕
  左腕
  4∶4
  4∶4
  4∶4
  4∶4
  3∶3
  3∶3
  3∶1
  3∶1
  1∶1
  1∶1
由以上结果可知,患者y的腋臭,无论左右侧皆在7-14日后 开始减轻,14-21日后已完全治愈。
另外,涂抹时,对于患者y的皮肤完全无刺激或异常发生。
(测试例12)腋臭的治疗 将本发明的外用药投予实际患皮炎、腋臭的患者,检测其治疗 效果。
试验对象为下列患者: 对象患者z:患腋臭的33岁男性。
对象患者Aa:患腋臭的33岁男性。
试验方法: 对象患者z:使用实施例22所制成外用乳膏剂。
对象患者Aa:使用实施例24所制成外用乳膏剂。
使用上述外用乳膏剂,在患腋臭部位分别每日涂抹2次并观察 其经过。
分别就开始治疗时的臭味等症状,在3日后、1星期后、2星期 后、3星期后对其经时性治愈状况进行评分来评估治疗效果。
评分依照与测试例10和测试例12同样标准进行。
其结果示于表13中。
表13中,S1表示皮肤状态的评分,S5表示腋臭的评分。
[表13]
  患者

  评估
  开始时

  3日后

  1周后

  2周后

 3周后

 4周后

  综合评价

  z
  Aa

  S1∶S5
  S1∶S5

  4∶3
  3∶3

  2∶1
  2∶1

  1∶1
  1∶1

  1∶1
  -∶-

 -∶-
 -∶-

 -∶-
 -∶-

  1∶1
  1∶1

由上述结果可知,使用本发明的外用药在短期内就能改善腋臭 的皮肤状态和臭味。
(测试例13)腋臭的治疗 将本发明的外用药投予实际患皮炎、腋臭的患者,检测其治疗 效果。
对象患者Ab:患腋臭的27岁男性的右腕侧。
对象患者Ac:患腋臭的27岁男性的左腕侧。
对象患者Ad:患腋臭的44岁男性的右腕侧。
对象患者Ae:患腋臭的44岁男性的左腕侧。
对象患者Af:患腋臭的23岁女性的右腕侧。
对象患者Ag:患腋臭的23岁女性的左腕侧。
试验方法: 对象患者Ab:使用实施例54的外用乳膏剂。
对象患者Ac:使用实施例55的外用乳膏剂。
对象患者Ad:使用实施例56的外用乳膏剂。
对象患者Ae:使用实施例57的外用乳膏剂。
对象患者Af:使用实施例58的外用乳膏剂。
对象患者Ag:使用实施例59的外周乳膏剂。
使用上述外用乳膏剂,在患腋臭的部位分别每日涂抹2次并观 察其经过。
就开始治疗时的臭味等症状,对其经时性治愈状况进行评分来 评估治疗效果。
评分依照与测试例11同样标准进行。
其结果示于表14中。
表14中,S4表示皮肤脏污程度的评分,S5表示腋臭的评分。
[表14]
  患者

  评估
  开始时

  1日后

  3日后

  5日后

  7日后

  10日后

  Ab
  Ac
  Ad
  Ae
  Af
  Ag
  S4∶S5
  S4∶S5
  S4∶S5
  S4∶S5
  S4∶S5
  S4∶S5
  4∶4
  4∶4
  4∶4
  4∶3
  4∶4
  4∶4
  4∶4
  4∶3
  4∶3
  4∶3
  3∶3
  4∶3
  3∶2
  3∶2
  3∶2
  3∶1
  2∶3
  3∶3
  2∶1
  3∶1
  3∶1
  3∶1
  2∶1
  3∶1
  2∶1
  2∶1
  2∶1
  1∶1
  2∶1
  2∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  1∶1
  2∶1
由上述结果可知,所有患者的腋臭在3-5日后均已减轻,7-10 日后腋臭、皮肤状态均获得改善。
另外,涂抹时所有患者的皮肤皆完全没有刺激、异常等发生。
另外,实施例25和实施例60-64的外用药对于腋臭症皆和上 述相同,在3-5日就能改善臭味,7-10日后,臭味、皮肤状态都 获得改善。
使用上便利的是洗剂、凝胶剂。
另外,考虑到仅有基剂也可能减轻腋臭症,因此用安慰剂每日2 次连续涂抹2星期,无效果。
(测试例14)恶臭的治疗 将本发明的外用药用于实际脚部有恶臭的患者,检测其治疗效 果。
试验对象的患者如下: 对象患者Ah:脚腕以下发恶臭的24岁男性的右脚(一般所说有 脚臭的部位)。
对象患者Ai:脚腕以下发恶臭的24岁男性的左脚(一般所说有 脚臭的部位)。
试验方法: 对象患者Ah:使用实施例63所制成外用洗剂。
对象患者Ai:使用除去实施例63的有效成分的外用洗液安慰剂。
在右脚上涂抹含有有效成分的外用洗液后,约4-5小时后脚臭 就消失。
但是涂抹安慰剂的左脚经过约4-5小时后,脚臭仍然没有 消失。
(测试例15) 将本发明的外用药用于实际患皮炎症、银屑病的患者,检测其 治疗效果。
试验对象为下列患者: 对象患者Aj:患银屑病的43岁男性的右脚。
对象患者Ak:患银屑病的43岁男性的左脚。
对象患者Al:患银屑病的40岁男性的右脚。
对象患者Am:患银屑病的40岁男性的左脚。
对象患者An:患银屑病的38岁女性的右脚。
对象患者Ao:患银屑病的38岁女性的左脚。
对象患者Ap:患银屑病的49岁女性的右脚。
对象患者Aq:患银屑病的49岁女性的左脚。
试验方法: 对象患者Aj:使用实施例52的外用乳膏剂。
对象患者Ak:使用实施例53的外用乳膏剂。
对象患者Al:使用实施例65的外用乳膏剂。
对象患者Am:使用实施例66的外用乳膏剂。
对象患者An:使用实施例130的外用乳膏剂。
对象患者Ao:使用实施例131的外用乳膏剂。
对象患者Ap:使用实施例67的外用乳膏剂。
对象患者Aq:使用实施例68的外用乳膏剂。
使用上述外用乳膏剂,在患银屑病部位分别每日涂抹3次,并 观察其经过。
评分依照下述标准进行。
评估: 5:比开始时恶化。
4:和开始时没有两样。
3:稍有改善。
2:显著改善。
1:和一般皮肤没有两样。
其结果示于表15。
[表15]
  患者
  3日后

  7日后

  21日后

  1月后

  2月后

  3月后

  Aj
  Ak
  Al
  Am
  An
  Ao
  Ap
  Aq
  4
  4
  4
  4
  4
  4
  4
  4
  3
  3
  2
  2
  2
  2
  2
  2
  3
  3
  2
  2
  2
  2
  2
  2
  2
  2
  2
  2
  2
  1
  1
  1
  2
  2
  1
  1
  1
  1
  1
  1
  1
  1
  (1)
  (1)
  1
  1
  (1)
  (1)
由上述结果可知,所有患者的银屑病在7-21日后症状激变,1 -2个月后完全治愈。
对象患者Al、Am、Ap、Aq在2个月后终止 涂抹,其后1个月也没有复发。
另外,皆无副作用发生。
(测试例16)银屑病的治疗 对象患者Ar:患银屑病的38岁男性的右脚。
对象患者As:患银屑病的38岁男性的左脚。
试验方法: 对象患者Ar:使用实施例65的外用乳膏剂。
对象患者As:使用市场上销售的ボンアルフア软膏(帝人(株)制 品)。
(成分:他卡西醇0.0002%) 使用上述外用乳膏剂,在患银屑病部位分别每日涂抹2次,观 察其治疗效果。
评分依照与测试例15同样标准进行。
其结果示于表16中。
[表16]
  患者
  3日后

 7日后

  21日后

  1月后

  2月后

  3月后

  Ar
  As
  4
  4
 2
 4
  2
  3
  1
  2
  -
  -
  -
  -
由上述结果可知,患者As即用甲硝唑外用药治疗者皮肤状态显 著改善。
但两种制剂都没有副作用。
(测试例17) 对象患者At:患银屑病的33岁男性的头部。
对象患者Au:患银屑病的38岁男性的右肘。
对象患者Av:患银屑病的38岁男性的左肘。
试验方法: 对象患者At:使用实施例72的洗剂。
对象患者Au:使用实施例73的外用复合剂。
对象患者Av:使用实施例65的外用乳膏剂。
使用上述外用乳膏剂,在患银屑病部位分别每日涂抹2次,观 察其治疗效果和经过。
评分依照与测试例15相同标准进行。
其结果整理于表17中。
[表17]
  患者
  3日后

  7日后

  21日后

 1个月后

 2个月后

 3个月后

  At
  Au
  Av
  4
  4
  4
  2
  2
  3
  1
  2
  2
 1
 1
 2
 -
 1
 1
 -
 -
 -
由以上结果可知,7-21日后已有显著改善。
当比较患者Au和 Av时,右脚使用甲硝唑复合剂(2%),左脚使用甲硝唑单剂(2%)分别 涂抹,发现复合剂的效果更佳。
但皆无副作用产生。
(测试例18)银屑病的治疗 以患者Aw、Ax、Ay、Az、Ba和部Bb为对象,按照与测试例 15同样方法进行试验。
试验方法: 对象患者Aw和Ax:使用实施例69的外用软膏剂。
对象患者Ay和Az:使用实施例70的外用软膏剂。
对象患者Ba:使用实施例72的洗剂。
对象患者Bb:使用实施例74的复合剂。
本发明的外用药对于上述任何对象患者均表现显著效果,其中4 个人在1个月内完全治愈,另外2个人也在1-3个月内完全治愈。
(测试例19)银屑病的治疗 对象患者Bc:患银屑病的70岁患者的右足。
对象患者Bd:患银屑病的70岁患者的左足。
试验方法: 对象患者Bc:使用实施例73的外用乳膏剂。
对象患者Bd:使用与实施例73同样调整的不含有甲硝唑的外用 乳膏剂(即曲尼司特单剂)。
使用上述外用乳膏剂,在患银屑病部位分别每日涂抹2次,观 察治疗效果和经过。
评分依照与测试例15同样标准进行。
其结果示于表18中。
[表18]
  患者
 3日后

 7日后

  21日后

 1个月后

 2个月后

 3个月后

  Bc
  Bd
 4
 4
 2
 4
  2
  4
 2
 4
 1
 3
 1
 4
由以上结果可知,0.1%的曲尼司特无任何效果。
(测试例20)对于瘢痕和褐黄斑的应用 对象患者: 对象患者Be:有瘢痕的40岁男性的右腕。
对象患者Bf:有瘢痕的40岁男性的右腕。
对象患者Bg:有褐黄斑的38岁女性的脸。
对象患者Bh:有褐黄斑的60岁男性的脸。
对象患者Bi:有瘢痕的27岁患者的右足。
对象患者Bj:有瘢痕的27岁患者的左足。
试验方法: 对象患者Be:使用实施例75的外用药。
对象患者Bf:使用实施例76的外用药。
对象患者Bg:使用实施例78的外用药。
对象患者Bh:使用实施例77的外用药。
对象患者Bi:使用实施例77的外用药。
对象患者Bj:按照实施例75同样配制,但不含甲硝唑的外用药。
使用上述外用药,分别1日涂抹3次(对象患者Bi和Bj1日涂 抹2次),观察其治疗经过。
评分依照下述标准进行。
评估: 3:和投药前的状态相同或无变化。
2:与以前相比获得改善的状态。
1:较之评分2有明显改善的状态。
其结果整理于表19中。
[表19]
  患者
  开始时

  2周后

  3周后

  1个月后

 2个月后

  Be
  Bf
  Bg
  Bh
  Bi
  Bj
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  2
  2
  2
  2
  3
  2
  2
  1
  2
  1
  3
 2
 1
 1
 1
 1
 3
由上述结果可知,皮肤状态获得改善。
特别是也没有发现副作 用等。
另外,皮肤状态较之涂抹前有光泽、光滑。
仅用基剂治疗的 患者Bj其症状并无特别改善。
(测试例21) 对象患者: 对象患者Bk:因烧伤而皮肤受损的34岁男性的右手。
对象患者Bl:有切伤的33岁的男性的右指。
对象患者Bm:切除疣后皮肤受损的34岁男性的右手。
对象患者Bn:患刮伤的12岁男孩的右脚。
对象患者Bo:患刮伤的12岁男孩的左脚。
对象患者Bp:因抓伤而皮肤受损的5岁幼童的脸。
对象患者Bq:因抓伤而皮肤受损的5岁幼童的右腕。
对象患者Br:因抓伤而皮肤受损的5岁幼童的左腕。
试验方法: 对象患者Bk:使用实施例79的外用药。
对象患者Bl:使用实施例81的外用药。
对象患者Bm:使用实施例82的外用药。
对象患者Bn:使用实施例79的外用药。
对象患者Bo:使用实施例81的外用药。
对象患者Bp:使用实施例80的外用药。
对象患者Bq:使用实施例82的外用药。
对象患者Br:使用按照实施例79同样配制,但不含甲硝唑的外 用药。
使用上述外用药,分别1日涂抹3次(患者Bg和Bn每日涂抹2 次),观察其治疗经过。
评分按照下述标准进行。
评估: 3:为投药前的状态或无变化。
2:与以前相比获得改善的状态。
1:和评分2相比获得明显的改善状态。
其结果整理示于表20中。
表20中,S6表示皮肤的状态,S7表示疼痛,S8表示刺激性。
[表20]
  患者

  评估
  开始时

  1日后

  3日后

  1周后

  2周后

  Bk
 
  Bl
 
  Bm
  Bn
 
  Bo
 
  Bp
  Bq
  Br
  S6∶S7
 
  S6∶S7
 
  S6∶S7
  S6∶S7
 
  S6∶S7
 
  S6∶S8
  S6∶S8
  S6∶S8
  3∶3
 
  3∶3
 
  3∶3
  3∶3
 
  3∶3
 
  3∶3
  3∶3
  3∶3
  3∶2
 
  3∶2
 
  3∶2
  3∶3
 
  3∶2
 
  3∶2
  2∶2
  3∶3
  1∶1
 
  1∶1
 
  2∶2
  2∶1
 
  2∶1
 
  1∶1
  2∶1
  3∶3
  1∶1
 
  1∶1
 
  1∶2
  1∶1
 
  1∶1
 
  1∶1
  1∶1
  3∶3
  -∶-
 
  -∶-
 
  1∶1
  -∶-
 
  -∶-
 
  1∶1
  1∶1
  -∶-
由上述结果可知,皮肤状态获得改善。
无副作用等发生。
特别 优异的是疼痛极早得到改善或消失。
另外,皮肤状态较之涂抹前有 光泽、光滑。
而仅使用基剂的对象患者Br,其症状并无特别变化, 因此,依照本人和父母的愿望,1星期后中止仅用基剂涂抹,改用实 施例82的乳膏剂涂抹,结果1-2星期后几乎完全治愈。
(测试例22) 对象患者如下: 对象患者Bs:因植物过敏起斑疹而患皮肤病的22岁女性的右脚。
对象患者Bt:因植物过敏起斑疹而患皮肤病的22岁女性的右手。
对象患者Bu:被虫叮咬的27岁男性的脸上2处。
对象患者Bv:被虫叮咬的27岁男性的右手。
对象患者Bw:患接触性皮炎的24岁女性的右手。
对象患者Bx:患接触性皮炎的47岁男性的右脚。
对象患者By:因洗剂等引起斑疹而患皮炎的28岁女性。
试验方法: 对象患者Bs:使用实施例83的外用药。
对象患者Bt:使用实施例85的外用药。
对象患者Bu:使用实施例84的外用药。
对象患者Bv:使用实施例86的外用药。
对象患者Bw:使用实施例86的外用药。
对象患者Bx:使用实施例86的外用药。
对象患者By:使用实施例85的外用药。
使用上述外用药,分别每日涂抹2-3次(对象患者Bu和Bv每日 涂抹2次,对象患者Bw和By则每次洗净手时涂抹一次),并观察其 经过。
评分依照下述标准进行。
评估: 3:和投药前的状态相同或无变化。
2:比以前获得改善。
1:比评分2获得明显改善的状态。
其结果整理示于表21和表22中。
[表21]
  患者
  开始时

 1小时后

 3小时后

 6小时后

 1日后

 3日后

  Bs
  Bt
  Bu
  Bv
  3
  3
  3
  3
 3
 3
 3
 3
 2
 2
 2
 2
 1
 1
 2
 1
 1
 1
 1
 1
 -
 -
 1
 1
[表22]
  患者
  开始时

 3日后

 7日后

 2周后

 1个月后

 3个月后

  Bw
  Bx
  By
  3
  3
  3
 3
 3
 2
 2
 3
 1
 2
 2
 1
 1
 2
 -
 1
 1
 -
由以上结果可知,皮肤状态获得改善,且无副作用发生。
特别 是确定痒等不舒适感、疼痛感等以小时为单位消失。
对象患者Bu、 Bv被虫叮咬的痕迹虽然残存,但开始涂抹后约1星期伤痕就消失。
同样,对象患者Bw和Bx所需改善时间较长,但涂抹后3-7日后, 其搔痒感获得改善或消失。
(测试例23) 对象患者如下述: 对象患者Bz:患干燥性搔痒症的78岁男性的背部。
对象患者Ca:患认为是药物(降血压剂)副作用所引起湿疹的71 岁男性的背部。
对象患者Cb:患湿疹的83岁男性的背部。
对象患者Cc:患湿疹的83岁男性的两腕。
对象患者Cd:患干燥性搔痒症的68岁女性的背部。
对象患者Ce:因化妆品的副作用而患湿疹的30岁女性的脸部。
对象患者Cf:因化妆品的副作用而患湿疹的40岁女性的脸部。
试验方法: 对象患者Bz、Ca、Cb、Cc和Ce使用实施例87的外用药,对 象患者Cd和Cf使用实施例88的外用药,分别每日涂抹2次,观察 其经过。
评分依照下述标准进行。
评估: 3:和投药前状态相同或无变化。
2:较以前获得改善的状态。
1:较之评分2有显著改善的状态。
其结果整理示于表23中。
[表23]
  患者
  开始时

  3日后

  1周后

  2周后

  1个月后

  Bz
  Ca
  Cb
  Cc
  Cd
  Ce
  Cf
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  1
  2
  2
  2
  1
  3
  3
  1
  2
  1
  1
  1
  2
  2
  1
  1
  1
  1
  1
  2
  2
  -
  1
  -
  -
  1
  1
  1
由上述结果可知,皮肤状态获得改善。
且无副作用发生。
搔痒 感在数天后就停止,皮肤状态日益改善。
对象患者Ce和Cf由于患 严重的因化妆品引起的疹,因此完全治愈须经一个月左右,但搔痒 感3日后就消失。
(测试例24) 对象患者如下述: 对象患者Cg:患皲裂的26岁男性的右手。
对象患者Ch:患皲裂的26岁男性的左手。
对象患者Ci:患冻伤的26岁男性的右脚。
对象患者Cj:患冻伤的26岁男性的左脚。
试验方法: 对象患者Cg:使用实施例89的外用药。
对象患者Ch:按照实施例89制造,但不含甲硝唑的外用药。
对象患者Ci:使用实施例90的外用药。
对象患者Cj:使用按照实施例90制造,但不含甲硝唑的外用药。
患者Cg和Ch每次在洗净手时使用外用药,患者Ci和Cj每日 涂抹2次,观察其经过。
评分依照下述标准进行。
评估: 3:和投药前状态相同或无变化。
2:比以前获得改善的状态。
1:和评分2相比获得显著改善的状态。
其结果整理示于表24中。
[表24]
  患者
  开始时

  3日后

  1周后

  2周后

 1个月后

  Cg
  Ch
  Ci
  Cj
  3
  3
  3
  3
  3
  3
  2
  3
  2
  3
  2
  3
  2
  3
  2
  3
 2
 3
 1
 3
由以上结果可知,皮肤状态获得改善,且无副作用发生。
不含 有效成分的配方并未获得改善,但含有有效成分的配方获得明显改 善。
特别是搔痒感、不舒适感等在1星期左右就获得改善。
(测试例25) 对象患者如下: 对象患者Ck:患干燥性红皮症的74岁男性的背部。
对象患者Cl:患干燥性红皮症的74岁男性的腕部。
对象患者Cm:患脓疱性银屑病性红皮症的80岁男性的背部。
试验方法: 对象患者Ck和Cm使用实施例91的外用药,患者Cl使用实施 例92的外用药,分别每日涂抹2次,并观察其经过。
评分依照下列标准进行。
评估: 5:较之投药前症状恶化的状态。
4:和投药前状态相同或无变化。
3:比以前稍有改善的状态。
2:比评分3有改善的状态。
1:比评分2有显著改善的状态。
其结果整理示于表25中。
[表25]
  患者
  开始时

  3日后

  1周后

  2周后

 1个月后

 2个月后

  Ck
  Cl
  Cm
  4
  4
  4
  4
  4
  4
  3
  3
  3
  3
  3
  3
 2
 2
 2
 2
 2
 2
由以上结果可知,皮肤状态获得改善,且无副作用等发生。
搔 痒在一星期左右就获得改善。
由于是比较难完全治愈的皮肤病,因 此治疗较费时间。
(测试例26) 对象患者如下: 对象患者Cn:患癣的55岁男性的右脚。
对象患者Co:患癣的55岁男性的左脚。
对象患者Cp:患甲癣的46岁女性的右手。
对象患者Cq:患甲癣的38岁女性的右手。
试验方法: 对象患者Cn使用实施例93的外用药每日2次,对象患者Co使 用实施例94的外用药每日2次,对象患者Cp使用实施例94的外用 药每日3次,对象患者Cq使用实施例93的外用药每日3次,分别 涂抹并观察其经过。
评分依照下述标准进行。
评估: 5:比投药前症状恶化的状态。
4:和投药前相同状态或无变化。
3:比以前稍获得改善的状态。
2:比评分3获得改善的状态。
1:比评分2获得显著改善的状态。
其结果整理示于表26中。
[表26]
  患者
  开始时

 1周后

  2周后

  3周后

  1个月后

  2个月后

  Cn
  Co
  Cp
  Cq
  4
  4
  4
  4
 4
 3
 3
 3
  3
  3
  2
  2
  3
  2
  2
  2
  2
  2
  1
  2
  2
  2
  1
  2
由以上结果可知皮肤癣的状态获得改善。
无副作用等发生。
(测试例27) 对象患者如下: 对象患者Cr:患化脓性皮肤病的49岁男性的左脚。
对象患者Cs:患疱疹的61岁男性的口。
对象患者Ct:患疱疹的33岁男性的额头。
对象患者Cu:患化脓性皮肤病的64岁的女性的左腕。
对象患者Cv:患念珠菌病的56岁患者的右手。
对象患者Cw:患甲周炎的38岁女性的双手。
对象患者Cx:患皮肤搔痒症的33岁男性的背部。
试验方法: 对象患者Cr使用实施例96的外用药每日3次,对象患者Cs使 用实施例95的外用药每日3次,对象患者Ct使用实施例95的外用 药每日2次,对象患者Cu使用实施例96的外用药每日3次,对象 患者Cv使用实施例96的外用药每日3-4次,对象患者Cw使用实 施例96的外用药每次洗净手时涂抹,对象患者Cx使用实施例95的 外用药每日2次,分别涂抹并观察其经过。
评分依照下列标准进行。
评估: 4:和投药前状态相同或无变化。
3:比以前稍为改善的状态。
2:明显有改善的状态。
1:和正常皮肤没有两样的状态。
其结果整理示于表27和表28中。
[表27]
  患者
  开始时

  1日后

  3日后

  1周后

  2周后

  1个月后

  Cs
  Ct
  Cx
  4
  4
  4
  2
  1
  2
  1
  1
  1
  1
  1
  1
  -
  -
  -
  -
  -
  -
[表28]
  患者
  开始时

 1周后

 2周后

 3周后

 1个月后

 2个月后

  Cr
  Cu
  Cv
  Cw
  4
  4
  4
  4
 3
 3
 3
 3
 3
 3
 3
 3
 2
 3
 3
 2
 2
 2
 2
 2
 2
 2
 2
 1
由以上结果可知,皮肤状态获得改善,无副作用等发生。
所有 患者在其皮肤状态改善前,搔痒、疼痛、不舒适感等均消失。
(测试例28) 对象患者: 对象患者Cx:正常皮肤上有褐黄斑的62岁女性的脸部。
对象患者Cy:因类固醇的副作用而有瘢痕(呈瘤状)的38岁男性 的脸部。
对象患者Cz:因类固醇的副作用而有瘢痕的5岁男孩的脚部。
试验方法: 使用实施例97的外用乳膏剂每日涂抹2次。
评分依照下列标准进行。
评估: 5:褐黄斑、瘢痕与其他皮肤相比可明显分别的状态。
4:褐黄斑、瘢痕与其他皮肤相比能明显分别,但没有评分5明 显。
3:褐黄斑、瘢痕与其他皮肤相比能分别出来的状态。
2:稍能确认褐黄斑、瘢痕的存在,但和其他皮肤几乎没有不同 的程度。
1:和其他皮肤完全无两样。
其结果整理示于表29中。
[表29]
  患者
  开始时

 1周后

 2周后

 3周后

 4周后

 2个月后

 3个月后

  Cx
  Cy
  Cz
  4
  5
  3
 4
 5
 3
 4
 5
 2
 3
 5
 1
 3
 5
 1
 2
 3
 -
 2
 2
 -
由以上结果可知,本发明的外用药对于褐黄斑、类固醇剂的副 作用所致瘢痕皆有显著改善。
(测试例29) 对象患者如下述: 对象患者Da:正常皮肤但肤色黑的63岁女性的脸部。
对象患者Db:正常皮肤但肤色黑的65岁女性的脸部。
试验方法: 对象患者Da使用实施例98的外用药每日涂抹2次,对象患者 Db使用实施例99的制剂每日涂抹2次。
评分依照下述标准进行。
评估: 3:目前状态,一般被认为是黑皮肤的脸部。
2:无评分3那样严重,稍为变白的状态。
1:较之评分3明显变白的状态。
其结果整理示于表30中。
[表30]
  患者
  开始时

  2周后

  1个月后

  2个后

  3个月后

  Da
  Db
  3
  3
  3
  3
  2
  2
  1
  1
  1
  1
由以上结果可知本发明的外用药对于色素沉着也有显著改善的 效果。
(测试例30) 对象患者如下述: 对象患者Dc:患毛囊炎的54岁男性的右脚。
对象患者Dd:患药疹的75岁男性的背部。
对象患者De:因跌打而患裂伤的60岁男性。
对象患者Df:因擦伤伴有疼痛的32岁男性的左手。
对象患者Dg:患化脓性皮肤病的44岁男性的左肩。
对象患者Dh:因类固醇外用剂的副作用而眉毛脱落的38岁男 性。
对象患者Di:因类固醇外用剂的副作用而残留瘢痕的38岁男性 的两腕。
试验方法: 对象患者Dc使用实施例100的外用药每日2次,对象患者Dd 使用实施例101的外用药每日2次,对象患者De使用实施例102的 外用药每日3次,对象患者Df使用实施例103的外用药每日2次, 对象患者Dg使用实施例104的外用药每日2次,对象患者Dh使用 实施例105的外用药每日3-4次,对象患者Di使用实施例106的 外用药每日2次,分别涂抹并观察其经过。
对于患者Dc-Dg和Di的评分依照下列标准进行。
评估: 5:皮肤症状严重恶化的状态。
4:皮肤症状虽然恶化,但无评分5严重。
3:皮肤症状呈中等程度的状态。
2:皮肤症状几乎无法确认的状态。
1:正常皮肤状态。
其结果整理示于表31中。
[表31]
  患者
  开始时

 3日后

 1周后

 2周后

  3周后

  4周后

  Dc

  Dd
  De
  Df
  Dg
  Di
  4

  3
  3
  3
  4
  5
 3

 1
 2
 1
 3
 5
 1

 1
 1
 -
 2
 4
 1

 1
 1
 -
 2
 4
  -

  1
  -
  -
  -
  3
  -

  1
  -
  -
  -
  3
对于患者Dh依照下述标准进行评分。
评估: 5:完全没有眉毛和毫毛的状态。
4:无眉毛的状态,长了毫毛的状态。
3:稍长了眉毛的状态。
2:虽长出眉毛,外观上稍有异感的状态。
1:和正常人没有两样的状态。
其结果整理示于表32中。
[表32]
  患者
  开始时

  3日后

  1周后

  2周后

  3周后

  4周后

  Dh
  5
  5
  4
  3
  3
  2
由以上结果可知,本发明的外用药对于各患者显示出改善效果。
患者Dd患有高血压病,由于使用降血压剂产生副作用而引起湿 疹、搔痒感,中止使用乳膏外用药就会再发生药疹和搔痒感,所以 长期使用。
患者Dh和Di为同一患者,皮肤状态在4星期后的评分为3, 再过一个月后评分为2。
眉毛从开始用药到3个月后评分为2,但慢 慢稍有增加。
(测试例31)对于皮肤的湿润、光滑感的效果 试验对象患者: 对象患者Dj:正常皮肤的62岁女性的右脸。
对象患者Dk:正常皮肤的62岁女性的左脸。
对象患者Dl:正常皮肤的69岁女性的右脸。
对象患者Dm:正常皮肤的69岁女性的左脸。
对象患者Dn:正常皮肤的62岁女性的左腕。
对象患者Do:正常皮肤的62岁女性的右腕。
试验方法: 对象患者Dj使用实施例107的外用药,对象患者Dk使用按照 实施例107同样制造但不含甲硝唑的外用药,对象患者Dl使用实施 例108的外用药,对象患者Dm使用按照实施例108同样方法制造 但不含替硝唑的外用药,分别每日涂抹2次,对象患者Dn使用实施 例109的外用药,对象患者Do使用实施例110的外用药分别每日涂 抹3次,连续使用2个月观察其经过。
进而观察从涂抹开始到2个 月后中止涂抹后的经过。
评分依照下列标准进行评估。
评估(涂抹次日起床时评估皮肤的湿润、光滑感) 5:比使用前恶化的状态。
4:和使用前相同或不变的状态。
3:较使用前稍为改善的状态。
2:较使用前明显改善的状态。
1:非常良好的状态。
其结果整理示于表33和表34中。
[表33](使用中的经过)
  对象患者
  使用前

 3日后

 1周后

 2周后

 3周后

 4周后

 2个月后

  Dj
  Dk
  Dl
  Dm
  Dn
  Do
  4
  4
  4
  4
  4
  4
 4
 4
 4
 4
 3
 3
 3
 4
 3
 4
 2
 2
 2
 4
 2
 4
 2
 2
 2
 4
 2
 4
 2
 1
 1
 4
 1
 4
 1
 1
 1
 3
 1
 4
 1
 1
[表34](中止涂抹后的经过)
  对象患者
  中止时

 3日后

 1周后

 2周后

 1个月后

  Dj
  Dk
  Dl
  Dm
  Dn
  Do
  1
  3
  1
  4
  1
  1
 1
 4
 1
 4
 1
 1
 1
 4
 1
 4
 1
 1
 2
 4
 1
 4
 2
 1
 2
 4
 2
 4
 2
 2
由以上结果可知,中止涂抹后7-14日持续保持良好状态,不 含有效成分的制剂虽然无效,但是也无副作用,是安全性高的制剂。
(测试例32) 对象患者如下: 对象患者Dp:患异位性皮炎有抓伤的7岁男性的左脚。
对象患者Dq:患异位性皮炎有抓伤的7岁男性的右脚。
对象患者Dr:患异位性皮炎有抓伤的39岁男性的左腕。
对象患者Ds:患异位性皮炎有抓伤的39岁男性的右腕。
试验方法: 患者Dp:使用实施例112的制剂每日涂抹2次。
患者Dq:使用实施例113的制剂每日涂抹2次。
患者Dr:使用实施例114的制剂每日涂抹3次。
患者Ds:使用实施例115的制剂每日涂抹3次。
评分依照下列标准进行评估。
5:红疹、湿疹等皮炎症状严重,有强烈搔痒感,无意识间会搔 痒的状态。
4:红疹、湿疹等皮炎症状严重,颇有搔痒感。
3:可确认红疹、湿疹等的皮炎症状,有搔痒感。
2:稍可确认红疹、湿疹等皮炎症状,和一般正常皮肤没有两样 的状态,稍有搔痒感,但可以不搔痒的状态。
1:无红疹、湿疹等的皮炎症状,皮肤状态正常,无搔痒感。
其结果整理示于表35中。
[表351
  对象患者
  开始时

 3日后

 7日后

 2周后

 3周后

 1个月后

  Dp
  Dq
  Dr
  Ds
  4
  4
  5
  5
 4
 4
 5
 5
 3
 3
 4
 4
 2
 2
 3
 3
 1
 2
 3
 3
 1
 2
 2
 2
通常,酮康唑和硝酸异康唑不能投予有伤的患处,但本发明的 外用药通过和硝基咪唑衍生物制成复合剂而可使用于有伤的患处。
对象患者Cp、Cq在约3日后皮肤状态虽无变化,但几乎已止痒,约 5日后就寝时也不会搔痒。
对象患者Cr、Cs患异位性皮炎有约20年 的历史,受类固醇剂的副作用处于非常恶化的状态,但约5日后几 乎不再有搔痒感,约7日后就不再搔痒。
(测试例33) 对象患者如下: 对象患者Dt:患皮肤搔痒症的72岁男性的左背部(由肩到腰部)。
对象患者Dn:患皮肤搔痒症的69岁女性的左背部(由肩到腰部)。
对象患者Dv:患皮肤搔痒症的72岁男性的左背部(由肩到腰部)。
对象患者Dw:患皮肤搔痒症的69岁女性的右背部(由肩到腰 部)。
评分依照下列标准进行。
试验方法: 对象患者Dt使用按照实施例29同样制造但不含甲硝唑的外用 药,对象患者Du使用按照实施例29同样制造的、但不含甲硝唑并 且克罗米通的量为10g的外用药,对象患者Dv使用实施例111的外 用药,对象患者Dw使用实施例29的外用药,分别每日涂抹2次。
评估: 5:搔痒感较之开始时恶化的状态。
4:和开始时相同或非常搔痒的状态。
3:搔痒感稍为减轻的状态。
2:偶而有搔痒感,但几乎不会在意的状态。
1:完全无搔痒感。
其结果整理示于表36中。
[表36]
  对象患者
  开始时

 3日后

 1周后

 2周后

 3周后

 1个月后

  综合评价

  Dt
  Du
  Dv
 
  Dw
 
  4
  4
  5
 
  5
 
 4
 4
 5
 
 5
 
 3
 3
 4
 
 4
 
 2
 2
 3
 
 3
 
 2
 2
 3
 
 3
 
 1
 2
 2
 
 2
 
  几乎无变化
  稍获改善
  3日-1周
  后显著改善
  2-3日后显
  著改善
由以上结果可知,本发明的外用药,较之仅含有克罗米通的制 剂,具有显著改善搔痒症的效果。
特别是含有克罗米通后其效果在 早期就会出现。
(测试例34)稳定性试验 使用上述实施例1所制成的外用软膏剂、实施例4所制造的外 用乳膏剂、实施例11所制造的外用软膏剂以及实施例14所制造的 外用乳膏剂,在室温下和40℃下分别保存,6个月后观察其外观、pH 值、含量以及粘度的变化,其结果示于表37中。
表37中,NC表示和保存前相比没有变化的情形。
[表37]   实施例
    外观
      pH
  含有量
     粘度
  室温
  40℃
  室温
  40℃
  室温
  40℃
  室温
  40℃
  1
  4
  11
  14
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
  NC
由以上可知本发明的外用药,其外观、pH值无变化,含量和粘 度也无很大变化。
因此,可判定本发明所提供的外用药在药剂学上是稳定的。
[产业上的可利用性] 本发明的含有硝基咪唑衍生物的治疗、预防或改善皮肤病的外 用药具有优异的治疗效果,作为安全且有效的皮肤病治疗剂是有用 的。
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