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杂芳环化合物

基本信息

  • 申请号 CN00810369.0 
  • 公开号 CN1361770A 
  • 申请日 2000/07/10 
  • 公开日 2002/07/31 
  • 申请人 住友制药株式会社  
  • 优先权日期  
  • 发明人 中塚正志 中谷庄吾 冈田真一郎 坪井克宪 西角文夫  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 日本大阪府 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 钟守期 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

由下式表示的化合物所代表的,具有优良的物理性质,并且无论对于免疫异常还是慢性炎症都表现出很强的改善效果的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐。
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权利要求书


1.由下式表示的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐: [式中E表示式: (式中Ar表示苯、呋喃、噻吩、吡啶,M表示单键、-O-、-S-、 -SO-、-SO2-、-CQ-(Q与碳原子一起表示1,3-二噁烷环或1,3-二氧戊 环)、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(=NOR11)-(R11表示氢原子或低级烷 基)、-C(=NR12)-(R12表示氢原子或低级烷基)、-C(=NNR13R14)-(R13和 R14独立表示氢原子、低级烷基或可被取代的芳基)、-CO-或-CS-); 或者E表示式: (式中Z表示单键、-O-、-S-、-SO-或-SO2-); 或者E表示式: 所述E可被1-4个任意选自卤原子、低级烷基、硝基、甲酰基、 乙酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)、-CO2R29(R29表示低级烷 基)和-CONR30R31(R30和R31独立表示氢原子或低级烷基)的基团所取 代, G表示式-C(R6R7)-或-C(=CR6R7)-,并与A的碳原子相结合,R6和R7各独立表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基;或者,R6和R7相 结合,并与它们所结合的碳原子一起形成可被取代的烃环、1,3-二噁 烷环或1,3-二氧戊环, A表示吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、 1,2,4-噻二唑、吡唑、1,2,4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或1,3,5- 三嗪, R5表示与A的碳原子和/或氮原子相结合的取代基,r表示0-3 的整数,吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、 哒嗪或1,3,5-三嗪的碳原子上的取代基R5表示卤原子、羟基、硝基、 氰基、羧基、可被取代的氨基、可被取代的羟氨基、可被取代的氨 基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、-R8、-OR8(式中R8表示可被取代 的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、 可被取代的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取 代的杂环基团或酰基)、-CO2R9(式中R9表示可被取代的烷基、可被 取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的芳 烷基或可被取代的杂环基团)、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、 -C(S)OR10或-CS2R10(式中R10表示可被取代的烷基、可被取代的芳 基或可被取代的芳烷基),吡咯、吡唑、1,2,4-三唑的氮原子上的取代 基R5表示硝基、氰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰 基、NH基的保护基、-R8、-OR8或-CO2R9(式中R8和R9与上述含义 相同), L表示与A的碳原子相结合的由下式表示的基团: (式中两条虚线一条与实线一起表示双键,另一条与实线一起表示 单键,R1结合在具有虚线与实线一起表示的单键的键的氮原子上, R1、R2、R3和R4各独立表示氢原子、羟基、硝基、氰基、可被取代 的氨基、可被取代的羟氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨 磺酰基、NH基的保护基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、 -SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10与上 述含义相同);或者,R1、R2、R3和R4中的任意两个结合,并与一 个氮原子一起或与两个氮原子和一个碳原子一起形成可被取代的含氮 脂肪族杂环;或者,R1、R2、R3和R4中的任意三个结合,并与两个 氮原子和一个碳原子一起形成可被取代的双环式含氮脂肪族杂环, 此外,式-NR2R3可以表示用式-N=C(NR43R44)NH2或 -NHC(NR43R44)=NH表示的基团,R43和R44如下面的(1)或(2)所述: (1)各独立表示氢原子、酰基、可被取代的烷基或NH基的保护 基, (2)二者一起与氮原子共同表示可被取代的5-7元含氮脂肪族杂 环)]。

2.权利要求1的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其中所 述E由下式表示: [式中M1表示单键、-CQ-(Q与上述含义相同)、-CH(OR11)-、 -C(OR11)2-、-C(=NOR11)-(R11与上述含义相同)、-C(=NR12)-(R12与上述 含义相同)、-C(=NNR13R14)-(R13和R14与上述含义相同)、-CO-或-CS-, 所述E可被1-4个任意选自卤原子、低级烷基、硝基、甲酰基、 乙酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)、-CO2R29(R29与上述含义 相同)和-CONR30R31(R30和R31与上述含义相同)的基团所取代]。

3.权利要求1-2中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述E由下式表示: [式中M2表示单键或-CO-,所述E可被1或2个任意选自卤原 子、低级烷基、乙酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)的基团所 取代]。

4.权利要求1-3中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述E为联苯基-4-基、2-氟联苯基-4-基、2’-氟联苯基-4-基、 3-苯甲酰基苯基或4-苯甲酰基苯基。

5.权利要求1-4中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述G由式-C(R23R24)-(式中R23和R24各独立表示氢原子、 低级烷基或低级烷氧基;或者,R23和R24相结合,并与它们所结合 的碳原子一起形成碳原子数为3-6的烃环、1,3-二噁烷环或1,3-二氧 戊环)表示。

6.权利要求1-5中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述G由式-C(R49R50)-(式中R49和R50各独立表示氢原子或 甲基;或者,R49和R50相结合,并与碳原子一起表示环丙烷)表示。

7.权利要求1-6中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述A为吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4- 噻二唑、1,2,4-噻二唑、吡唑、1,2,4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪 或1,3,5-三嗪。

8.权利要求1-6中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述A由下式表示: (式中R21表示作为氮原子上的取代基的氢原子、低级烷基或乙 酰基)。

9.权利要求1-8中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述L由下式[1]-[6]中任一项所表示: (在式[1]和[2]中,X表示-CH2-、-O-、-S-或-SO2-,R17和R18各 独立表示氢原子、可被取代的烷基、氰基;或者,R17和R18一起与 氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族杂环, 在式[3]中,R19和R20各独立表示氢原子、可被取代的烷基,R22表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的氨基或羟基, q表示0-4的整数,n表示2-4的整数;或者,R22与R19一起和两个 氮原子及两个碳原子共同形成可被取代的8-11元双环式含氮脂肪族 杂环, 在式[4]中,R17和R18与上述含义相同,R55和R56各独立表示氢 原子、可被取代的烷基;或者,R55和R56一起与氮原子共同形成可 被取代的5-7元含氮脂肪族杂环, 在式[5]中,R17、R18、R20和n与上述含义相同,R23和R24各独 立表示氢原子、可被取代的烷基、酰基、可被取代的氨基甲酰基或 -SO2-R10(R10与上述含义相同);或者,R23和R24一起与氮原子共同形 成可被取代的5-7元含氮脂肪族杂环, 在式[6]中,R17、R18和R20与上述含义相同,Alkyn表示炔基)。

10.权利要求1-8中任一项的杂芳环化合物或其药学上可接受的 盐,其中所述L由下式[1]或[3]表示: (在式[1]和[3]中,X、R17、R18、R19、R20、R22、q和n与上述含 义相同)。

11.由下式表示的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐, [式中E1表示下式: (式中M3表示单键、-CQ-(Q与上述含义相同)或-CO-,所述E1可 被1-2个卤原子或低级烷基所取代),R21、R49和R50与上述含义相 同,R25、R25’独立表示氢原子或低级烷基]。

12.一种药物,它含有权利要求1-11中任一项的杂芳环化合物或 其药学上可接受的盐作为有效成分。

13.权利要求12的药物,它是自身免疫疾病或炎性疾病的治疗 药或预防药。

14.权利要求12的药物,它是抗风湿药或抗炎药。
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说明书

技术领域 本发明涉及具有优良的物理性质,并且作为自身免疫疾病、炎性 疾病的治疗药物有用的杂芳环化合物。
背景技术 过去一直采用酸性非甾类抗炎药或者甾类药剂等作为炎性疾病的 治疗药物,但是由于有副作用所以其使用受到限制。
而且,这些方法 属于对症疗法,对疾病的根本原因没有改善作用。
随着对呈现强烈炎 症症状的慢性关节风湿病等自身免疫疾病的病因和症状的不断了解, 表明在炎症的发病和慢性化方面,免疫系统的异常起着重要的作用。
因此,金制剂、D-青霉胺之类通过对免疫系统的作用而改善病症的药 物作为原因疗法受到瞩目。
但是,因为这些药物具有副作用以及其效 果无持续性,所以不一定能达到令人满意的效果。
在此情况下,虽然 在国际专利公开第98/47880号(WO 98/47880)中,公开了一种胍基被取 代的异噁唑衍生物,该物质具有优异的免疫异常改善作用和慢性炎症 改善作用,副作用少,作为自身免疫疾病、炎性疾病等的治疗药物或 预防药物是有用的,但是仍需要具有优良的药理活性和物理性质的化 合物。
发明的公开 本发明的目的是提供具有优良的物理性质,并且作为自身免疫疾 病、炎性疾病的治疗药物有用的化合物。
本发明涉及以下的发明。
1.由下式代表的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐: [式中E表示式: (式中Ar表示苯、呋喃、噻吩、吡啶,M表示单键、-O-、-S-、 -SO-、-SO2-、-CQ-(Q与碳原子一起表示1,3-二噁烷环或1,3-二氧戊 环。
)、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(=NOR11)-(R11表示氢原子或低级 烷基。
)、-C(=NR12)-(R12表示氢原子或低级烷基。
)、-C(=NNR13R14)-(R13和R14独立表示氢原子、低级烷基或可被取代的芳基)、-CO-或 -CS-), 或者E表示式: (式中Z表示单键、-O-、-S-、-SO-或-SO2-), 或者E表示式: 所述E可被1-4个任意选自卤原子、低级烷基、硝基、甲酰基、乙 酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)、-CO2R29(R29表示低级烷基) 和-CONR30R31(R30和R31独立表示氢原子或低级烷基)的基团所取代。
G表示-C(R6R7)-或-C(=CR6R7)-,并与A的碳原子相结合。
R6和R7各独立表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基。
或者,R6和R7相结合, 并与它们所连接的碳原子一起形成可被取代的烃环、1,3-二噁烷环或 1,3-二氧戊环。
A表示吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二 唑、1,2,4-噻二唑、吡唑、1,2,4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或 1,3,5-三嗪。
R5表示与A的碳原子和/或氮原子相结合的取代基。
r表示0-3的整 数。
吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或 1,3,5-三嗪的碳原子上的取代基R5表示卤原子、羟基、硝基、氰基、 羧基、可被取代的氨基、可被取代的羟氨基、可被取代的氨基甲酰 基、可被取代的氨磺酰基、-R8、-OR8(式中R8表示可被取代的烷基、 可被取代的链烯基、可被取代的炔基、可被取代的环烷基、可被取代 的环烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂环或 酰基)、-CO2R9(式中R9表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可 被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的杂 环基)、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R10表示可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷 基)。
吡咯、吡唑、1,2,4-三唑的氮原子上的取代基R5表示硝基、氰 基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、NH基的保护 基、-R8、-OR8或-CO2R9(式中R8和R9与上述含义相同)。
L表示与A的碳原子相结合的由下式表示的基团, (式中两条虚线一条与实线一起表示双键,另一条与实线一起表示单 键。
R1结合在具有虚线与实线一起表示的单键的键的氮原子上。
R1、 R2、R3和R4各独立表示氢原子、羟基、硝基、氰基、可被取代的氨 基、可被取代的羟氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰 基、NH基的保护基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10与上述含义 相同)。
或者,R1、R2、R3和R4中的任意两个结合,并与一个氮原子 一起或者与两个氮原子和一个碳原子一起形成可被取代的含氮脂肪族 杂环。
或者,R1、R2、R3和R4中的任意三个结合,并与两个氮原子和 一个碳原子一起形成可被取代的双环式含氮脂肪族杂环。
此外,式-NR2R3可以表示用式-N=C(NR43R44)NH2或-NHC(NR43R44)=NH所代表的基团。
R43和R44如下面的(1)或(2)所述: (1)各独立表示氢原子、酰基、可被取代的烷基或NH基的保护 基。
(2)二者一起与氮原子共同表示可被取代的5-7元含氮脂肪族杂 环。
)] 2.第1项中所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其中E 由下式表示: [式中M1表示单键、-CQ-(Q与上述含义相同)、-CH(OR11)-、 -C(OR11)2-、-C(=NOR11)-(R11与上述含义相同)、-C(=NR12)-(R12与上述 含义相同)、-C(=NNR13R14)-(R13和R14与上述含义相同)、-CO-或 -CS-。
所述E可被1-4个任意选自卤原子、低级烷基、硝基、甲酰基、乙 酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)、-CO2R29(R29与上述含义相同) 和-CONR30R31(R30和R31与上述含义相同)的基团所取代。
] 3.1-2中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其 中E由下式表示: [式中M2表示单键或-CO-。
所述E可被1或2个任意选自卤原子、 低级烷基、乙酰基、氰基、OR11(R11与上述含义相同)的基团所取代。
] 4.1-3中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其 中E为联苯基-4-基、2-氟联苯基-4-基、2’-氟联苯基-4-基、3-苯甲酰基 苯基或4-苯甲酰基苯基。
5.1-4中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其 中G由式-C(R23R24)-(式中R23和R24独立表示氢原子、低级烷基或低级 烷氧基。
或者,R23和R24相结合,并与它们所连接的碳原子一起形成 碳原子数为3-6的烃环、1,3-二噁烷环或1,3-二氧戊环。
)表示。
6.1-5中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其 中G由式-C(R49R50)-(式中R49和R50独立表示氢原子或甲基。
或者,R49和R50相结合,并与碳原子一起表示环丙烷。
)表示。
7.1-6中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其 中A为吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、 1,2,4-噻二唑、吡唑、1,2,4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或1,3,5-三 嗪。
8.1-7中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其 中A由下式表示, (式中R21表示作为氮原子上的取代基的氢原子、低级烷基或乙酰基)。
9.1-8中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐,其 中L由下式[1]-[6]中任一项所表示, (在式[1]和[2]中,X表示-CH2-、-O-、-S-或-SO2-。
R17和R18各独 立表示氢原子、可被取代的烷基、氰基。
或者,R17和R18一起与氮原 子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族杂环。
在式[3]中,R19和R20各独立表示氢原子、可被取代的烷基。
R22表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的氨基或羟基。
q表示0-4的整数,n表示2-4的整数。
或者,R22与R19一起和两个氮原 子及两个碳原子共同形成可被取代的8-11元双环式含氮脂肪族杂环。
在式[4]中,R17和R18与上述含义相同,R55和R56各独立表示氢原 子、可被取代的烷基。
或者,R55和R56一起与氮原子共同形成可被取 代的5-7元含氮脂肪族杂环。
在式[5]中,R17、R18、R20和n与上述含义相同,R23和R24各独立 表示氢原子、可被取代的烷基、酰基、可被取代的氨基甲酰基或 -SO2-R10(R10与上述含义相同)。
或者,R23和R24一起与氮原子共同形成 可被取代的5-7元含氮脂肪族杂环。
在式[6]中,R17、R18和R20与上述含义相同。
Alkyn表示炔基。
) 10.1-9中任一项所述的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐, 其中L由下式[1]或[3]表示, (在式[1]和[3]中,X、R17、R18、R19、R20、R22、q和n与上述含义 相同)。
11.由下式表示的杂芳环化合物或其药学上可接受的盐, [式中E1表示下式: (式中M3表示单键、-CQ-(Q与上述含义相同)或-CO-。
所述E1可被 1-2个卤原子或低级烷基所取代)。
R21、R49和R50与上述含义相同, R25、R25’各独立表示氢原子或低级烷基]。
12.一种药物,它含有1-11中任一项所述的杂芳环化合物或其药 学上可接受的盐作为有效成分。
13.第12项所述的药物,它是自身免疫疾病或炎性疾病的治疗 药或预防药。
14.第12项所述的药物,它是抗风湿药或抗炎药。
虽然本说明书中所用取代基的名称对本领域技术人员而言是容 易理解的,但仍然通过下面的内容对其进行例示说明。
芳基的例子可包括碳原子数为6-14的芳基,具体包括苯基、1-萘 基、2-萘基、基、菲基、蒽基等。
杂环基团的例子包括含有1-6个氮原子、氧原子和/或硫原子的1-3 环的5-14元芳族杂环基团或脂肪族杂环基团。
芳族杂环基团的例子具体包括呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、 异苯并呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 异噻唑基、噻唑基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉 基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基。
脂肪族杂环基团的例子具体包括四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑 烷基、咪唑烷基、4,5-二氢-1H-咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉 基、1-氧硫代吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、六 氢嘧啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪基、4,5-二 氢-1,1-二氧-1,2,4-噻二唑基、5,6-二氢-4H-1,1-二氧-1,2,4-噻二嗪基、 2,3-二氢-1,1,3-三氧-4H-1,2,4,6-噻三嗪基、ァゼパニル、苯并吡喃 基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯基、4,5,6,7-四氢-1H-二氮杂_基等。
取代芳基和取代杂环基中的取代基的例子包括下述a)-g)各组中 所包含的任意基团,并且这些基团可以任意取代一个或多个。
a):卤原子、硝基、氰基、叠氮基、巯基、可被取代的氨基、可 被取代的羟基氨基、可被取代的低级烷氧基氨基、羟基、氧基、酰 基、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基甲酰氧 基、可被取代的氨磺酰基; b):-R15、-OR15、-CO2R15、-SO3R15、-SR15、-OCH2R15、 -SCH2R15、-C(=NOH)R15[式中R15表示苯基或单环杂环基。
苯基或单环杂环基可被一个或 多个任意选自例如卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、硝基、 叠氮基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、可被取代的氨基、可 被取代的氨基甲酰基、羧基、低级烷基羰基、低级烷氧羰基、低级烷 硫基、低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基的基团所取代。
] c):烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧基(硫代羰基)、烷硫基、(烷 硫基)硫代羰基、(烷硫基)羰基、烷基羰基、烷基硫代基(ァルキルチ ォィル基)、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰氧基、烷基硫代基 氧基(ァルキルチォィルォキシ基)、烷基磺酰氧基。
[本组中的各基团可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例 如卤原子、硝基、氰基、巯基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羟 基、酰基、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基 甲酰氧基、可被取代的氨磺酰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、 -SCH2R15(式中R15与上述含义相同)、低级环烷基(低级环烷基可被一个 或多个任意选自例如卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、可被取代的 氨基、羟基、低级烷氧基和低级卤代烷氧基等的基团取代)、低级烷 氧基、低级烷氧羰基和低级烷硫基(低级烷氧基、低级烷氧羰基和低 级烷硫基可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例如卤原子、低 级环烷基、单环杂环基、苯基、氰基、硝基、羟基、低级烷氧基、低 级卤代烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲酰基、羧基、低 级烷基羰基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基和低级 烷基磺酰基等)等]。
d):链烯基 [链烯基可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例如卤原 子、硝基、氰基、巯基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羟基、低 级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、酰基、酰 氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、-R15、-OR15、-SR15、 -OCH2R15和-SCH2R15(式中R15与上述含义相同)等]。
e):炔基 [炔基可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例如卤原子、 硝基、氰基、巯基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羟基、低级烷 氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、酰基、酰氧 基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15和-SCH2R15(式中R15与上述含义相同)等]。
f):链烯氧基、链烯氧基羰基、链烯基羰基、链烯基羰基氧基、 炔基氧基、炔基氧基羰基 [本组的各基团可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例如 卤原子、氧基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧 基、酰基、酰氧基、低级烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、低 级烷氧羰基和苯基等]。
g):低级环烷基、低级环烷氧基、低级环烷基羰基、低级环烷基 羰基氧基、低级环烷基氧基羰基、低级环烯基、低级环烯氧基、低级 环烯基羰基、低级环烯基羰基氧基、低级环烯氧基羰基 [本组的各基团可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例如 卤原子、硝基、氰基、巯基、氧基、硫代基、低级烷基、低级卤代烷 基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酰基、 酰氧基、低级烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲酰基和低级烷氧羰基 等]。
取代芳基和取代杂环基的取代基的具体例子包括甲基、2-甲基-1- 丙基、己基、2-甲基-2-丙基、2-丙基、苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟 乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、6,6,6-三氟己基、羟甲基、羟乙基、甲氧 基甲基、己基氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、N,N-二 甲基氨基甲酰氧基甲基、甲磺酰氧基甲基、N,N-二甲基氨磺酰氧基甲 基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羧甲基、甲氧基羰基 甲基、氨基甲酰基甲基、脒基甲基、甲硫基甲基、氰基甲基、氨基甲 基、氨基乙基、N,N-二甲基氨基乙基、甲磺酰基氨基乙基、氨磺酰基 乙基、吗啉基乙基、N-甲磺酰基氨基乙基、N-乙酰基氨基甲基、乙烯 基、2-丙烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲氧基羰基乙烯基、氟、氯、 溴、硝基、氰基、羟基、氨基、N,N-二甲基氨基、巯基、磺基、羧 基、脒基、甲氧基、环丙基甲氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、甲氧基 羰基甲氧基、2-乙酰氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、 4,4,5,5,5-五氟戊氧基、2-甲烷亚磺酰基乙氧基、苯氧基、苄氧基、4- 甲氧基苄氧基、甲氧基羰基氧基、1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、 乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-甲磺酰基氨基、N-甲磺酰基- N-甲基氨基、甲氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基 羰基、氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、2-噻唑烷基、2-噁唑烷 基、5-四唑基、甲烷亚磺酰基、氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、乙 酰基、苯甲酰基、新戊酰基、三氟乙酰基、甲酰基、亚乙二氧基甲 基、亚氨基、甲氧基亚氨基等。
烷基的例子包括直链或支链碳原子数为1-10的烷基,具体有甲 基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基-1-丙基、 1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁 基、3-甲基丁基、己基、2-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、庚基、1-乙基 戊基、5-甲基己基、辛基、1,5-二甲基己基、2-乙基己基、壬基、癸 基等。
低级烷基的例子包括碳原子数为1-6的烷基。
取代烷基或取代低级烷基中的取代基的例子包括下述a)-d)各组 中所包含的任意基团,并且这些基团可以任意取代一个或多个。
a):卤原子、硝基、氰基、巯基、氧基、硫代基、可被取代的氨 基、可被取代的羟基氨基、可被取代的低级烷氧基氨基、羟基、酰 基、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基甲酰氧 基、可被取代的氨磺酰基; b):低级环烷基、低级环烷氧基、低级环烷基羰基、低级环烷基 羰基氧基、低级环烷基氧基羰基、低级环烯基、低级环烯氧基、低级 环烯基羰基、低级环烯基羰基氧基、低级环烯氧基羰基 [本组的各基团可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例如 卤原子、硝基、氰基、巯基、氧基、硫代基、低级烷基、低级卤代烷 基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酰基、 酰氧基、低级烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲酰基和低级烷氧羰基 等]。
c):烷氧基、烷氧羰基、烷氧基(硫代羰基)、烷硫基、(烷硫基) 硫代羰基、(烷硫基)羰基、烷基羰基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷基羰基氧基、烷基硫代基氧基、烷基磺酰氧基。
[本组中的各基团可被一个或多个任意选自下列的基团取代:例 如卤原子、硝基、氰基、巯基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羟 基、酰基、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基 甲酰氧基、可被取代的氨磺酰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、 -SCH2R15(式中R15与上述含义相同)、 低级环烷基(低级环烷基可被一个或多个任意选自例如卤原子、 低级烷基、低级卤代烷基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基和低 级卤代烷氧基等的基团取代)、低级烷氧基、低级烷氧羰基和低级烷 硫基(低级烷氧基、低级烷氧羰基和低级烷硫基可被一个或多个任意 选自下列的基团取代:例如卤原子、低级环烷基、单环杂环基、苯 基、氰基、硝基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、可被取代的 氨基、可被取代的氨基甲酰基、羧基、低级烷基羰基、低级烷氧羰 基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基等)等]。
d):-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、-SCH2R15(式中R15与上述含 义相同) 取代烷基的具体例子包括三氟甲基、2-硝基乙基、2-氰基丙基、 4-巯基丁基、3-氧代丁基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-羟基乙 基、3-甲氧基丙基、乙氧基羰基甲基、环丙基甲基、环己基甲基、6- 环己基己基、3-环己烯基丁基、2-苯基丁基、苄基、2-萘甲基、苯乙 基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-喹啉基甲基、3- 喹啉基甲基、3-噻吩基丙基、羟甲基、羟乙基、氨基甲基、氨基乙 基、N,N-二甲基氨基乙基、羧甲基、乙氧羰基甲基、氨磺酰基乙基、 氨基甲酰基甲基等。
此外,低级卤代烷基是指被1-5个卤原子取代的低级烷基。
烷氧基是指结合了烷基的氧基。
具体例子有甲氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、己氧基 等。
取代烷氧基的取代基的例子与取代烷基的取代基的例子相同。
取 代烷氧基的具体例子有环丙基甲氧基、三氟甲氧基、2-吡咯烷乙氧 基、苄氧基、2-吡啶基甲氧基等。
低级烷氧基的例子包括碳原子数为1-6的烷氧基。
卤代烷氧基是 指被1-5个卤原子所取代的烷氧基。
烷氧羰基是指结合了烷氧基的羰基。
具体的例子包括甲氧羰 基、乙氧羰基、丙氧羰基、2-丙氧羰基等。
取代烷氧羰基中的取代基 与取代烷基中的取代基相同。
链烯基的例子包括具有1-3个双键的碳原子数为2-10的直链或支 链的链烯基。
具体例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯 基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2- 戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯 基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1,3-辛二烯基、2-壬烯基、1,3- 壬二烯基、2-癸烯基等。
优选的链烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、1- 丁烯基等。
低级链烯基的例子包括碳原子数为2-6的链烯基。
取代链烯基的取代基的例子有例如卤原子、硝基、氰基、巯 基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、低级卤代 烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、酰基、酰氧基、羧基、可被取 代的氨基甲酰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、-SCH2R15(式中R15与上述含义相同)等。
此外,链烯氧基是指结合了链烯基的氧基。
炔基的例子包括具有1-3个三键的碳原子数为2-10的直链或支链 的炔基。
具体例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁 炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、1-辛炔基、6-甲基 -1-庚炔基、2-癸炔基等。
优选的炔基为例如1-丙炔基、1-丁炔基等。
低级炔基的例子包括碳原子数为2-6的炔基。
取代炔基的取代基的例子有例如卤原子、硝基、氰基、巯基、 氧基、硫代基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧 基、酰基、酰氧基、低级烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、低 级烷氧羰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、-SCH2R15(式中R15与上 述含义相同)等。
此外,炔基氧基是指结合了炔基的氧基。
环烷基的例子包括碳原子数为3-10的环烷基,具体包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
低级环烷基的例子包括碳原子 数为3-6的环烷基。
此外,环烷基氧基是指结合了环烷基的氧基。
环烯基的例子包括碳原子数为3-10的环烯基,具体有环己烯等。
低级环烯基的例子包括碳原子数为3-6的环烯基。
此外,环烯氧基是 指结合了环烯基的氧基。
取代环烷基和取代环烯基的取代基的例子包括例如卤原子、硝 基、氰基、巯基、氧基、硫代基、低级烷基、低级卤代烷基、可被取 代的氨基、羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、酰基、酰氧基、低 级烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、低级烷氧羰基等。
芳烷基可以是被上述芳基取代的低级烷基。
低级烷基可以是碳 原子数为1-6的直链或支链烷基,具体例子包括甲基、乙基、丙基、 1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基、 戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、 己基、2-甲基戊基、3,3-二甲基丁基。
取代芳烷基中的取代基的例子 与取代芳基中的取代基的例子相同。
酰基由-CO-R16、-CS-R16表示。
R16表示氢原子、可被取代的烷 基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的杂环基。
酰基 的具体例子包括甲酰基、乙酰基、氨基乙酰基、(1-吗啉基)乙酰基、 丙酰基、2-丙酰基、新戊酰基、戊酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、萘 甲酰基、烟酰基、天然和非天然的氨基酸残基等。
酰氧基是指结合了 酰基的氧基。
取代氨基甲酰基中的取代基的例子包括例如可被芳基或杂环基 取代的烷基、可被取代的芳基、芳烷基和杂环基等,可以被相同或不 同的多个取代基独立地取代。
取代氨基甲酰基的具体例子包括乙基氨 基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰 基、苄基氨基甲酰基、(3-吡啶基甲基)氨基甲酰基等。
取代氨磺酰基中的取代基的例子包括例如烷基、芳基、芳烷 基、杂环基等,可以被相同或不同的多个取代基独立地取代。
取代氨 磺酰基的具体例子包括乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、苯基氨磺酰 基、2-吡啶基氨磺酰基等。
取代氨基中的取代基的例子包括例如酰基、烷基、磺酰基、脒 基等,可以被相同或不同的多个取代基独立地取代。
取代氨基的具体 例子包括乙酰氨基、丙酰胺基、丁基酰氨基、2-丁基酰氨基、甲氨 基、2-甲基-1-丙氨基、2-羟基乙氨基、2-氨基乙氨基、二甲基氨基、 二乙基氨基、甲基氨基甲酸酯、脲基、甲磺酰基氨基、胍基等。
取代羟基氨基中的取代基可被卤原子、氧原子的任何原子所取 代,该取代基的例子与取代氨基中的取代基的例子相同。
卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
亚烷基的例子包括碳原子数为1-10的直链或支链亚烷基。
具体有 亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚 甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、 二甲基亚甲基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1-甲基三亚甲 基、2-甲基三亚甲基、1,1-二甲基三亚甲基、1,2-二甲基三亚甲基、 1,3-二甲基三亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-乙基 三亚甲基、1,1-二乙基三亚甲基、1,2-二乙基三亚甲基、1,3-二乙基三 亚甲基、2,2-二乙基三亚甲基等。
低级亚烷基的例子包括碳原子数为1-6的直链或支链亚烷基。
NH基的保护基可以是通常所用的各种保护基(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第二版,John Wiley & Sons,Inc.第315-405页(1991))。
例如,甲氧羰基、乙氧羰 基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等氨基甲酸酯型的保护基;乙酰基、苯甲 酰基等酰胺型的保护基;苄基、硝基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲 磺酰基等。
由R1、R2、R3和R4中任意两个结合,并与氮原子一起形成的可 被取代的含氮脂肪族杂环的例子包括含有1-6个氮原子、氧原子和/或 硫原子(至少含有1个氮原子)的5-12元含氮环的单环或双环饱和杂环或 者不饱和杂环。
具体有吡咯烷、咪唑烷、噻唑烷、4,5-二氢-1H-咪 唑、哌啶、哌啶-4-酮、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1-氧化 物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,4,5,6-四氢嘧啶、六氢嘧啶、六氢嘧啶 -4-酮、3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪、4,5-二氢-1,1-二氧-1,2,4-噻二唑、 5,6-二氢-4H-1,1-二氧-1,2,4-噻二嗪、2,3-二氢-1,1,3-三氧-4H-1,2,4,6-噻 三嗪、ァゼパン、4,5,6,7-四氢-1H-二氮杂_等。
由R1、R2、R3和R4中任意三个结合,并与两个氮原子和一个碳 原子一起形成的可被取代的双环类型含氮脂肪族杂环的例子包括含有 2-6个氮原子、氧原子和/或硫原子(至少含有2个氮原子)的7-12元含氮 环的双环饱和杂环或者不饱和杂环。
具体有六氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪 唑、八氢咪唑并[1,5-a]吡啶、八氢-1H-咪唑并[1,5-a]氮杂_、八氢吡 咯并[1,2-c]嘧啶、八氢-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶、十氢嘧啶并[1,6-a]氮杂 _、八氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂_、十氢吡啶并[1,2-c][1,3]二氮 杂_、5,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑、1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并 [1,5-a]吡啶、5,6,7,8,9,9a-六氢-1H-咪唑并[1,5-a]氮杂_、3,4,4a,5,6,7- 六氢吡咯并[1,2-c]嘧啶、4,4a,5,6,7,8-六氢-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶、 3,4,4a,5,6,7,8,9-八氢嘧啶并[1,6-a]氮杂_、4,5,5a,6,7,8-六氢-3H-吡咯 并[1,2-c][1,3]二氮杂_、3,4,5,5a,6,7,8,9-八氢吡啶并[1,2-c][1,3]二氮杂 _等。
取代含氮脂肪族杂环和双环类型含氮脂肪族杂环中的取代基的 例子与取代杂环基中的取代基的例子相同。
5-7元含氮脂肪族杂环包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌 嗪、噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1,1-二 氧化物、1,2,4-噻二唑烷-1,1-二氧化物等。
取代5-7元含氮脂肪族杂环中的取代基的例子与取代杂环基中的 取代基的例子相同。
8-11元双环类型含氮脂肪族杂环包括六氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪 唑、八氢咪唑并[1,5-a]吡啶、八氢-1H-咪唑并[1,5-a]氮杂_、八氢吡 咯并[1,2-c]嘧啶、八氢-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶、十氢嘧啶并[1,6-a]氮杂 _、八氢-1H-吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂_、十氢吡啶并[1,2-c][1,3]二氮 杂_、5,6,7,7a-四氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑、1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并 [1,5-a]吡啶、5,6,7,8,9,9a-六氢-1H-咪唑并[1,5-a]氮杂_、3,4,4a,5,6,7- 六氢吡咯并[1,2-c]嘧啶、4,4a,5,6,7,8-六氢-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶、 3,4,4a,5,6,7,8,9-八氢嘧啶并[1,6-a]氮杂_、4,5,5a,6,7,8-六氢-3H-吡咯 并[1,2-c][1,3]二氮杂_、3,4,5,5a,6,7,8,9-八氢吡啶并[1,2-c][1,3]二氮杂 _等。
  取代8-11元含氮脂肪族杂环中的取代基的例子与取代杂环基中的 取代基的例子相同。
R6和R7结合,并与碳原子一起形成的可被取代的烃环包括可被 取代的碳原子数为3-8的环烷烃环或可被取代的碳原子数为3-8的环烯 烃环等。
所述环烷烃环或环烯烃环的具体例子包括环丙烷、环丁烷、 环戊烷、环己烷、环庚烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚 烯等。
取代烃环中的取代基的例子与取代环烷基中的取代基的例子相 同。
本发明包含权利要求项中所述杂芳环化合物的所有立体异构 体、旋光物和互变异构体。
此外,本发明也包含与权利要求项中所述 杂芳环化合物或其药学上可接受的盐相关的水合物等溶剂合物以及所 有形态的结晶型物质。
本发明的杂芳环化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱 加成盐。
酸加成盐有例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝 酸盐、磷酸盐等无机酸盐;柠檬酸盐、草酸盐、醋酸盐、甲酸盐、丙 酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天 冬氨酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、樟脑-磺酸盐等有机酸 盐。
碱加成盐有例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐;三 乙基铵盐、三乙醇铵盐、吡啶鎓盐、二异丙基铵盐等有机碱盐等。
当本发明的杂芳环化合物具有一个或以上的不对称点时,可以 依照常规方法,利用具有该不对称点的原料,或是在反应过程中引入 该不对称点来进行制备。
例如,在其为旋光异构体的情况下,可以利 用旋光性的原料,或是在制备过程的适当阶段进行光学离析等来制得 所需化合物。
当将本发明的杂芳环化合物或其医药上可接受的盐作为药物使 用时,可以进行经口或非经口的(例如静脉内、皮下或肌肉内注射、 局部的、经直肠的、经皮的或经鼻的)投药。
用于经口投药的剂型有 例如片剂、胶囊、丸剂、颗粒、粉末、液体、糖浆或悬浮剂等;用于 非经口投药的剂型有例如注射用水性剂或油性剂、软膏、乳霜、洗 剂、气溶胶、栓剂、贴付剂等。
这些制剂可以采用过去已知的技术进 行制备,可以含有可以接受的常规的载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂 等。
此外,在采用注射剂型的情况下,也可以添加可以接受的缓冲 剂、助溶剂、等渗剂等。
本发明的杂芳环化合物或其医药上可接受的盐的投药量、投药 次数随症状、年龄、体重、投药剂型不同而不同,通常本发明化合物 对于成人的有效成分量为每天约1-2000mg,优选10-500mg,可以1次 给药或者分成数次给药。
本发明的化合物可以用例如下列方法制得。
[式中R112和R113各独立表示氢原子、羟基、硝基、氰基、可被取代的 氨基、可被取代的羟基氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨 磺酰基、NH基的保护基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、 -SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10与上述含 义相同)。
或者,R112和R113一起并与氮原子共同形成可被取代的含氮 脂肪族杂环。
或者,式-NR112R113可以用式-N=C(NR43R44)NH2或 -NHC(NR43R44)=NH(式中R43和R44与上述含义相同)所代表的基团表 示。
Ax表示E-G-A(R5)r-,A、E、G、R5和r与上述含义相同。
] 可以通过在碱或酸的存在下,在惰性溶剂中或在没有溶剂的条 件下,在15-130℃的反应温度,使式1-1所表示的化合物与氰基酰胺 衍生物(式1-2)发生反应来制备式1-3所表示的本发明化合物。
氰基酰 胺衍生物的用量例如相对于式1-1的化合物为1-20当量,优选1.0-1.2当 量。
碱的例子包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨 基化锂、氨基化钠、氨基化钾、丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异 丙基氨基化锂、氯化丁基镁、氯化仲丁基镁、氯化叔丁基镁、甲醇 钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠、乙醇钾、乙醇镁、叔丁醇锂、叔丁醇 钠、叔丁醇钾等,优选氢化锂、氢化钠、碳酸钾、氨基化锂、氨基化 钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾等。
当将醇盐用作碱时,可以使反应体系内 的叔丁醇等醇与适当的碱作用来进行制备。
此时,与之作用的碱优选 为氢化锂、氢化钠、氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾等。
当使用氨基 化锂、氨基化钠等氨化物时,优选反应温度为50-80℃,优选在将氮 气、氩气等惰性气体引进反应液的同时进行反应。
酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、路易斯酸等,优选盐酸、硫 酸、磷酸、氯化铝、三氯化钛、四氯化钛、二氯化锡、三氟化硼醚络 合物等。
碱或酸的用量例如相对于式1-1的化合物为1-3当量,优选1- 12当量。
优选的溶剂为例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、 甲苯、乙腈、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯等。
在式1-3的化合物中,当R112和R113为NH基的保护基时,可以根 据需要进行脱保护。
该脱保护可以依照通常所用的方法(例如,T.W. Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第 二版,John Wiley and Sons,inc.,纽约(1991),第315-362页)来进行。
NH基的保护基可以是通常所用的各种保护基,适当的有例如甲氧羰基、 乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等氨基甲酸酯型的保护基;N-乙酰 基、N-苯甲酰基等酰胺型的保护基;苄基、硝基、对甲苯磺酰基、甲 磺酰基等。
此外,对于式1-3所表示的化合物中的NH基,根据需要,可以依 照通常的氨基修饰法(例如,R.C.Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,VCH Publishers,Inc.,第397-398、401-402页 (1989),或者T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第二版,John Wiley and Sons,inc.,第315-362页 (1991)),引进取代基或保护基。
[式中R120表示低级烷基或芳烷基,R111和R114各独立表示氢原子、羟 基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羟基氨基、可被取代 的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、NH基的保护基、-R8、-OR8、 -CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10与上述含义相同)。
或者,R111和R114一起并与氮原 子共同形成可被取代的含氮脂肪族杂环。
Ax、R112、R113和两条虚线 与上述含义相同。
] 可以通过如果需要的话在反应助剂的存在下,如果需要的话在惰 性溶剂中,在0-140℃的反应温度,使式2-1所表示的化合物与胺衍生 物(式2-2)反应1小时-3天来制备式2-3所表示的本发明化合物。
反应助 剂的例子包括硝酸银、碳酸银、氯化汞、氯化铵、醋酸铵、醋酸钠、 醋酸、草酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶或上述物质的混合物等,当反应助剂为 液体时,也可以兼作溶剂。
优选三乙胺、三乙胺-硝酸银、氯化铵、 醋酸铵或者没有反应助剂。
溶剂的例子包括例如水、乙腈;甲醇、乙 醇、异丙醇等醇类;N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类;二乙醚、叔丁基甲 基醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类;苯、甲苯、氯苯等芳烃类;二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等氯化烃类;或者上述物质的混 合溶剂等。
优选乙腈、乙腈-四氢呋喃混合体系、醇类。
[式中X表示氯原子、溴原子、碘原子,Ax、R111、R112、R113、R114、 R120和两条虚线与上述含义相同。
] 可以通过上述方法,从式2-11或式2-12所表示的化合物与胺衍生 物(2-2)来制备式2-3所表示的化合物。
式2-11的化合物可以通过已知方 法从式2-1所表示的化合物变换而来。
例如可以通过在二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等氯化烃类的溶剂中,使用氯、硫酰 氯、溴、碘来进行制备。
或者,可以通过使用适当的氧化剂,优选间 氯过苯甲酸来制备式2-12的化合物。
[式中Ax、R111和R114与上述含义相同。
] 与式2-11对应的式2-14可以依照已知的方法(例如,Angew.Chem. internat.Edit.12,806(1973)),使式1-1与光气ィミニウム盐(式2-13)反 应来进行制备。
在式2-3的化合物中,当R111、R112、R113或R114为NH基的保护基 时,根据需要,可以与上述一样进行脱保护。
或者,当式2-3所表示的化合物中有NH基时,根据需要,可以与 上述的普通氨基修饰法一样操作,引进取代基或保护基。
[式中R122表示低级烷基或芳基,R121表示氢原子、羟基、硝基、氰 基、可被取代的氨基、可被取代的羟基氨基、可被取代的氨基甲酰 基、可被取代的氨磺酰基、NH基的保护基、-R8、-OR8、-CO2R9、 -SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、 R9和R10与上述含义相同)。
Ax、R111、R112、R113、R114、R120和两条虚 线与上述含义相同。
] 上述式2-1所表示的化合物可以通过以下操作进行制备。
即,以 具有氨基的杂芳环化合物(2-4)作为原料,依照已知方法(例如,特开 昭63-152368),首先与式R122C(O)N=C=S所表示的异硫氰酸酰基酯化 合物进行作用,合成酰基硫脲化合物(2-5),将其水解,合成硫脲化合 物(式2-6)。
此处,根据需要,也可以与上述通常的氨基修饰法一样进 行操作,向式2-6所表示的化合物中引进取代基或保护基,使其成为 式2-7所表示的化合物。
然后,对于式2-6或2-7所表示的化合物,可以 依照已知的S-烷基化法(例如,国际专利第9847880号),使其与X- R120(X为卤原子)作用,制备式2-1所表示的化合物。
式2-1所表示的化合物可以依照已知方法,按下述方法进行合 成。
[式中Ax、R111、R112、R113、R114、R120和两条虚线与上述含义相同。
] 式2-1所表示的化合物可以依照已知方法,按下述方法进行合 成。
在适当的碱存在下,使硫光气与Ax-NH2所表示的化合物反应, 合成Ax-N=C=S所表示的异氰酸酯化合物。
可以使其与所需的胺反应 后,进行S-烷基化,制备式2-1所表示的化合物。
或者,也可以经由 式2-10所表示的化合物来合成。
式2-10的化合物可以在碱存在下,使 二硫化碳与X-R120(X为卤原子)反应来制备。
再使式2-10的化合物与式 NHR112R113所表示的胺反应,制备式2-1所表示的化合物。
碱的例子包 括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一 碳-7-烯、氢化钠、氢化钾、氢化锂等。
溶剂的例子包括例如水、乙 腈;甲醇、乙醇、异丙醇等醇类;N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类;二乙 醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类;苯、甲苯、氯苯等芳 烃类;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等氯化烃类;或者 上述物质的混合溶剂等。
  或者,当式2-1所表示的化合物中有NH基时,根据需要,也可以 与上述通常的氨基修饰法一样操作,引进取代基或保护基。
[式中R130、R131和R132各独立表示氢原子、羟基、硝基、氰基、可被 取代的氨基、可被取代的羟基氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取 代的氨磺酰基、NH基的保护基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10与 上述含义相同)。
或者,R130、R131和R132中的任意两个结合,并与氮 原子一起形成可被取代的含氮脂肪族杂环。
或者,式-NR131R132可以 用式-N=C(NR43R44)NH2或-NHC(NR43R44)=NH(式中R43和R44与上述含 义相同)所代表的基团表示。
Ax、R120和R121与上述含义相同。
] 可以通过如果需要的话在反应助剂的存在下,如果需要的话在惰 性溶剂中,在0-140℃的反应温度,使式2-4所表示的化合物与式3-1所 表示的化合物反应,来制备式3-2所表示的本发明化合物。
反应助剂 的例子包括硝酸银、碳酸银、氯化汞、氯化铵、醋酸铵、醋酸钠、醋 酸、草酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十 一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、或上述物质的混合物等。
当反应助剂为 液体时,也可以兼作溶剂。
优选三乙胺、三乙胺-硝酸银、氯化铵、 醋酸铵、吡啶、或者没有反应助剂。
溶剂的例子包括例如水;乙腈; 甲醇、乙醇、异丙醇等醇类;N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类;二乙醚、 叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类;苯、甲苯、氯苯等芳 烃类;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等氯化烃类;或者 上述物质的混合溶剂等。
优选乙腈、乙腈-四氢呋喃混合体系、N,N- 二甲基甲酰胺、醇类。
在式3-2的化合物中,当R121、R130、R131或R132为NH基的保护基 时,根据需要,也可以与上述一样进行脱保护。
或者,当式3-2所表示的化合物中有NH基时,根据需要,也可以 与上述通常的氨基修饰法一样操作,引进取代基或保护基。
[式中R140表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的 炔基、可被取代的环烷基、可被取代的环烯基、可被取代的芳基或可 被取代的芳族杂环基。
R141、R142各独立表示卤原子或甲硫基。
Ax、 R112、R113和R121与上述含义相同。
] 可以在惰性溶剂中,在-20-80℃的反应温度,使式2-4所表示的 化合物与由式4-1所表示的已知亚甲基磺酰胺衍生物或可由已知方法 制备的该衍生物(例如,Chem.Ber.,99,2900(1966))反应,接着再加 入式4-2所表示的胺进行反应,从而制得式4-3所表示的本发明化合 物。
溶剂包括例如乙腈;二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二 噁烷等醚类;苯、甲苯、氯苯等芳烃类;二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳、1,2-二氯乙烷等氯化烃类;或者上述物质的混合溶剂等。
优选的 溶剂包括例如乙腈、二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯、二 氯甲烷、四氯化碳等。
优选的式4-1的化合物为R141和R142都是氯原子 的化合物。
在式4-3的化合物中,当R112、R113或R121为NH基的保护基时,根 据需要,也可以与上述一样进行脱保护。
或者,根据需要,依照已知 方法(例如,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第2版,John Wiley and Sons,inc.,第379-385页 (1991))对-SO2R140所表示的基团进行脱离。
或者,当式4-3所表示的化合物中有NH基时,根据需要,也可以 与上述通常的氨基修饰法一样操作,引进取代基或保护基。
[式中Ax、R111、R114和R120与上述含义相同。
] 可以通过如果需要的话在反应助剂的存在下,如果需要的话在惰 性溶剂中,在0-140℃的反应温度,使式2-10所表示的化合物与本身 为已知的二胺衍生物或可由已知方法制备的二胺衍生物(式20-1)反应1 小时-3天,来制备式20-2所表示的本发明化合物。
反应助剂的例子包 括硝酸银、碳酸银、氯化汞、氯化铵、醋酸铵、醋酸钠、醋酸、草 酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯、三乙胺、吡啶、或上述物质的混合物等。
当反应助剂为液体时, 也可以兼作溶剂。
溶剂的例子包括例如水、乙腈;甲醇、乙醇、异丙 醇等醇类;N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类;二乙醚、叔丁基甲基醚、四 氢呋喃、二噁烷等醚类;苯、甲苯、氯苯等芳烃类;二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等氯化烃类;或者上述物质的混合溶剂 等。
优选乙腈、乙腈-四氢呋喃混合体系、醇类。
在式20-2的化合物中,当R111或R114为NH基的保护基时,根据需 要,也可以与上述一样进行脱保护。
或者,当式20-2所表示的化合物中有NH基时,根据需要,也可 以与上述通常的氨基修饰法一样操作,引进取代基或保护基。
在上述制备方法中,式1-1和式2-4所表示的原料化合物是本身已 知的化合物,或者可由已知方法制备的化合物,例如可由下述方法制 备。
(1)3-氨基异噻唑的制备方法 可以通过下面的方法制备3-氨基异噻唑(5-3)。
[式中R150表示低级烷基,E、G、R5和R121与上述含义相同。
] 使式5-1所表示的化合物与式H2NR121所表示的化合物按已知的方 法(Chem.Ber.,96,944(1963))进行反应,并使其发生氧化性闭环,从 而可以得到目标物质3-氨基异噻唑(5-3)。
[式中E、G、R5和R150与上述含义相同。
] 将本身已知的或可由已知方法(例如,特开昭63-152368)制备的酮 腈化合物(5-4)作为原料,按已知的方法(例如,Org.Syn.Col.Vol.II, 284(1943))在式R150OH所表示的醇中进行酸处理,使其成为亚氨酸酯 (5-5)之后,通过已知的方法(例如,Chem.Ber.,96,944(1963))用硫化 氢进行处理,从而可以得到上述式5-1所表示的化合物。
[式中R151表示酰基,E、G和R5与上述含义相同。
] 另一个方法是:以式5-11所表示的酮化合物作为原料,按已知方 法(例如,Tetrahedron Lett.,34,7231(1993))使其成为3H-1,2-二硫杂环 戊二烯-3-硫酮衍生物(5-12)之后,利用经由肟的已知方法(例如, Liebigs Ann.Chem.,1977,20),制备目标物质3-氨基异噻唑(5-15)。
根 据需要,还可通过一般的脱酰基法(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”,第2版,John Wiley and Sons, inc.,第349-356页(1991)),将该异噻唑(5-15)制成式5-16所表示的化合 物。
(2)5-氨基异噻唑的制备方法 [式中E、G和R5与上述含义相同。
] 将本身已知的或可由已知方法(例如,特开昭63-152368)制备的酮 腈化合物(6-1)作为原料,按经由硫代酰胺(6-3)的已知方法(例如,特 开昭60-13749),可以制备5-氨基异噻唑(6-4)。
上述异噻唑的合成方法 不只限于前述方法,还可以按照通常的合成方法(例如,A.R. Katritzky等,“Comprehensive Heterocyclic Chemistry,卷6”,第166- 173页(1984))进行制备。
(3)3-氨基-1,2,4-噻二唑的制备方法 [式中Ac表示乙酰基,E、G和R150与上述含义相同。
] 将本身已知的或可由已知方法制备的硫代-O-酸酯(7-1)作为原 料,使其与乙酰基胍(7-2)作用,按照用溴对得到的式7-3所示化合物 进行处理后使其闭环的已知方法(例如,Liebigs Ann.Chem.,1975, 1961),可以制得3-氨基-1,2,4-噻二唑(7-4)-或者,也可以采用用未经 取代的胍代替乙酰基胍(7-2)的方法(例如,Chem.Ber.89, 1033(1956))。
(4)5-氨基-1,2,4-噻二唑的制备方法 [式中R180表示低级烷基,X表示卤原子,E、G和R121与上述含义 相同。
] 可以通过下述方法制备5-氨基-1,2,4-噻二唑(8-6)。
即,以酰胺化 合物(8-1)作为原料,在二烷基硫酸(8-2)中,使其在15-200℃的反应温 度反应之后,进行中和处理,可以得到式8-3所表示的化合物。
二烷 基硫酸优选二甲基硫酸等。
在惰性溶剂中,在0-100℃的反应温度, 使式8-3表示的化合物与氯化铵或式H2NR121表示的胺作用,可以得到 脒(8-4)。
此处,优选的溶剂包括甲醇、乙醇等。
按照经由式8-5所示 化合物的已知方法(例如,Bull.Chem.Soc.Jpn.,46,1765(1973);Chem. Ber.,93,397(1960);Chem.Ber.,87,57(1954)),可以将该脒(8-4)制成 目标物质5-氨基-1,2,4-噻二唑(8-6)。
上述1,2,4-噻二唑的合成方法不只 限于前述方法,还可以按照通常的合成方法(例如,A.R.Katritzky等, “Comprehensive Heterocyclic Chemistry,卷6”,第492-508页(1984)) 进行制备。
(5)2-氨基-1,3,4-噻二唑的制备方法 可以通过下述方法制备2-氨基-1,3,4-噻二唑。
[式中R190表示羟基或卤原子,E和G与上述含义相同。
] 将本身已知的或可由已知方法制备的式9-1的化合物作为原料, 按照已知方法(例如,特开昭58-135873;J.Pharm.Soc.Jpn.,72,1536 (1952)),使其与氨基硫脲(9-2)作用,可以得到目标物质2-氨基-1,3,4- 噻二唑(9-3)。
[式中Ph表示苯基,E和G与上述含义相同。
] 另一个方法是:将本身已知的或可由已知方法制备的式9-11表示 的化合物作为原料,在惰性溶剂中,在0-80℃的反应温度,使其与异 硫氰酸苯甲酰酯(9-12)作用,以得到式9-13所表示的化合物。
优选的 溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。
可以在50-100℃的反应温 度,用硫酸对该(9-13)进行处理,得到目标物质2-氨基-1,3,4-噻二唑(9- 3)。
[式中Ar表示芳基,E和G与上述含义相同。
] 再一个方法是:可以将本身已知的或可由已知方法制备的式9-21 和式9-22表示的化合物作为原料,按已知方法(例如,Chem.Ber.,98, 1359(1965))制备目标物质2-氨基-1,3,4-噻二唑(9-3)。
上述1,3,4-噻二唑 的合成方法不只限于前述方法,还可以按照通常的合成方法(例如,A. R.Katritzky等,“Comprehensive Heterocyclic Chemistry,卷6”,第 568-575页(1984))进行制备。
(6)3-氨基吡唑的制备方法 [式中E、G、R5和R10与上述含义相同。
] 按照已知方法(例如,Tetrahedron,52,7893(1996)),在惰性溶剂 中,在15-120℃的反应温度,使本身已知的或可由已知方法(例如, 特开昭63-152368;Tetrahedron,53,1729(1997))制备的氰基酮(12-1)和 肼衍生物(10-2)反应,可制得2-氨基吡唑衍生物(10-3)。
优选的溶剂包 括甲醇、乙醇、1,4-二噁烷、醋酸、或这些物质的混合溶剂等。
上述 吡唑的合成方法不只限于前述方法,还可以按照通常的合成方法(例 如,A.R.Katritzky等,“Comprehensive Heterocyclic Chemistry,卷5” 第273-291页(1984))进行制备。
(7)2-氨基-1,3,4-噁二唑的制备方法 [式中E、G和X与上述含义相同。
] 将本身已知的或可由已知方法制备的式11-1的化合物作为原料, 按照已知方法(例如,东德专利第52668号[Chem.Abs.,68,68996p (1968)])使其与卤代氰(11-2)作用后闭环,可制得2-氨基-1,3,4-噁二唑 (11-4)。
式11-2所表示的化合物优选溴代氰。
上述1,3,4-噁二唑的合成方法不只限于前述方法,还可以按照通 常的合成方法(例如,A.R.Katritzky等,“Comprehensive Heterocyclic Chemistry,卷6”第440-445页(1984))进行制备。
(8)3-氨基-1,2,4-三唑的制备方法 [式中R220表示低级烷基,E和G与上述含义相同。
] 按照已知方法(例如,J.Med.Chem.,41,2985(1998)),在碱的存 在下,在惰性溶剂中,在15-110℃的反应温度,使酯(12-1)与氨基胍 (12-2)反应,可制得3-氨基-1,2,4-三唑衍生物(12-3)。
碱的例子包括甲 醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。
溶剂的例子包括甲醇、乙醇 等醇类溶剂;四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类溶剂;水;或上述物质的 混合溶剂等。
[式中R221表示低级烷基,E、G和R121与上述含义相同。
] 另一个方法是:按照已知方法(例如,J.Med.Chem.,28,1628 (1985)),使酰基肼(9-11)与S-烷基异硫脲衍生物(12-11)缩合,之后通 过加热使其环化,可制得三唑(12-13)。
[E、G、R10和R180均与上述含义相同。
] 再一个方法是:按照已知方法(例如,J.Org.Chem.,39,1522 (1974))可制得三唑。
可以通过使亚氨酸酯(ィミデ一ト)盐酸盐与氨腈 在惰性溶剂中,在室温-50℃进行反应,得到N-氰基亚氨酸酯。
溶剂 优选甲醇、乙醇等。
在惰性溶剂中,在0℃-所用溶剂的沸点,使N-氰 基亚氨酸酯与取代肼反应,可得到目标物质3-氨基-1,2,4-三唑衍生 物。
优选的溶剂有甲醇、乙醇等。
上述1,2,4-三唑的合成方法不只限于前述方法,还可以按照通常 的合成方法(例如,A.R.Katritzky等,“Comprehensive Heterocyclic Chemistry,卷5”,第761-784页(1984))进行制备。
对于由上述方法制得的氨基杂芳环化合物,根据需要,可以与上 述通常的氨基修饰法一样操作,向化合物中的NH基引进取代基或保 护基。
(9)2-氨基吡啶、脒、吡嗪的制备方法 [式中X表示氯原子或溴原子,E、G与上述含义相同。
] 2-氨基吡啶、脒、吡嗪衍生物,可以按照已知方法(例如,国际 专利第9426715号),利用钯催化剂(例如,四(三苯基膦)合钯),使16-1 所表示的化合物与2,6-二卤代吡啶(16-2)、2,6-二卤代嘧啶(16-3)、2,6- 二卤代吡嗪(16-4)偶联,分别成为16-5、16-6、16-7所表示的化合物, 之后使其与铵反应,得到目标物质2-氨基吡啶(16-8)、脒(16-9)、吡嗪 (16-10)衍生物。
本发明的化合物也可以例如就各个杂芳环,按照以下方法进行制 备。
[6]3-胍基异噻唑的制备方法 [式中E、G、R1、R2、R3、R4、R5和两条虚线与上述含义相同。
] 可以通过下面的方法制备本发明的3-胍基异噻唑(13-2)。
即,可 以通过在惰性溶剂中,在碱的存在下,在-20-80℃的反应温度,使式 13-1所表示的化合物与碘或溴反应进行制备。
溶剂的例子包括甲醇、 乙醇、异丙醇等醇类;醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯类;或这些物质的混 合溶剂等。
优选醇类。
碱的例子包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、 氢氧化钾、碳酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡 啶、或上述物质的混合物等。
优选吡啶。
[式中E、G、R1、R2、R3、R4、R5、R150和两条虚线与上述含义 相同。
] 在惰性溶剂中,在0-110℃的反应温度,使由前述方法制得的式 5-1表示的化合物与胍(13-3)反应,可以制得上述式13-1所表示的化合 物。
溶剂包括例如水、乙腈;甲醇、乙醇、异丙醇等醇类;N,N-二甲 基甲酰胺等酰胺类;二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷 等醚类;苯、甲苯、氯苯等芳烃类;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 1,2-二氯乙烷等氯化烃类;或者上述物质的混合溶剂等。
优选乙腈、 醇类。
[7]5-胍基-1,2,4-噻二唑的制备方法 [式中E、G、X、R1、R2、R3、R4和两条虚线与上述含义相同。
] 可以通过下面的方法制备本发明的5-胍基-1,2,4-噻二唑(14-3)。
即,可以通过在惰性溶剂中,在0-30℃的反应温度,使式14-1表示的 化合物与卤化剂作用,得到式14-2所表示的化合物。
溶剂优选水或水 -二乙醚混合体系等。
卤化剂优选次氯酸钠、次溴酸钠。
在惰性溶剂 中,在0-30℃的反应温度,使式14-2表示的化合物与硫氰酸盐作用, 可以得到目标物质5-胍基-1,2,4-噻二唑(14-3)。
此处优选的溶剂为甲 醇、乙醇等醇类。
硫氰酸盐优选硫氰酸钾。
[式中E、G、R1、R2、R3、R4、R180和两条虚线与上述含义相 同。
] 可以通过下面的方法制备上式14-1所表示的化合物。
即,可以通 过在惰性溶剂中,在0-100℃的反应温度,使由前述方法制得的式8-3 所表示的化合物与式13-3所表示胍衍生物作用,得到目标物质脒(14- 1)。
此处,优选的溶剂为甲醇、乙醇等醇类溶剂。
当由上述方法制得的胍基杂芳环化合物中有NH基时,根据需 要,也可以与上述通常的氨基修饰法一样操作,引进取代基或保护 基。
此外,在具有E所代表的部分结构的上述化合物中,当E中含有 羰基时,根据需要也可以引入保护基。
保护基可以使用例如 “Protective Groups in Organic Synthesis”,第2版(T.W.Greene and P. G.M.Wuts,John Wiley and Sons,inc.,第175-223页(1991))中所记载的 各种保护基。
优选二甲缩醛等非环状缩醛;1,3-二噁烷或1,3-二氧戊 环等环状缩醛;1,3-二噻烷等硫缩醛;肟等。
脱保护也可以按照相同 文献中所记载的方法进行。
[式中Ar1表示可被1-4个任意选自氟原子、氯原子、碘原子、硝 基、甲酰基、乙酰基、氰基、-R17(R17与上述含义相同)、-OR11(R11与 上述含义相同)、-CO2R29(R29与上述含义相同)和-CONR30R31(R30和R31与上述含义相同)的基团所取代的苯环。
此外,Ar2表示可被1-4个任意 选自氟原子、氯原子、碘原子、R17(R17与上述含义相同)、OR11(R11与上述含义相同)的基团所取代的苯环。
此外,式1-1的羧酸的邻位与 式1-2可以通过单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-结合。
R123和R124各独立 表示氢原子、低级烷基。
或者,R123和R124相结合,并与它们所结合 的碳原子一起形成可被取代的烃环。
R150表示低级烷基。
] 在本发明的化合物的原料中,也可以通过下面的方法制备式15-6 所表示的酯或式15-7所表示的羧酸。
即,以具有羧基、溴原子的苯衍 生物(式15-1)为原料,按已知的酰基氯(酸クロリド)合成法使其成为酰 基氯之后,按照已知的弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应(例如,R.C. Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,VCH Publishers, Inc.,第703-708页(1989)),使其与式15-2所表示的苯衍生物反应,合 成二苯酮衍生物(式15-3)。
接下来,按照已知的氰基取代法(例如, Synthstic Communication,1997,27,1199.),合成式15-4所表示的化合 物,将其水解,合成羧酸(式15-5)。
再下来,按照已知的酰基氯合成 法,合成酰基氯,并按照已知的阿恩特-艾斯特(Arndt-Eistert)合成法 (例如,R.C.Larock,“Comprehensive Organic Transformations”,VCH Publishers,Inc.,第933页(1989)),使其与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重 氮甲烷反应,可制得羧酸(式15-7,R123=R124=H)或酯(式15-6)。
或者, 通过已知的C-烷基化法,利用式X-R123、X-R124或X-R123-R124-X(X表 示氯原子、溴原子或碘原子,R123和R124与上述含义相同。
)向酯(式 15-6)中引入烷基,之后使酯基水解,从而可以获得式15-7所表示的化 合物。
实施例 本发明所包含的化合物的具体例子包括以下所示的化合物。
只 是,这些化合物仅作为示例,本发明并不仅限于这些化合物。
在具体 例子中,所用缩写的含义如下: Me:甲基 Et:乙基 Ph:苯基 表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 [实施例] 以下通过实施例和参考例对本发明进行说明,但本发明当然不只 限于这些例子。
在实施例等中,所用缩写的含义如下: THF:四氢呋喃 DMSO:二甲基亚砜 DMF:二甲基甲酰胺 IPA:异丙醇 TFA:三氟乙酸 Et:乙基 Me:甲基 Bu-t:叔丁基 Bz:苯甲酰基 Boc:叔丁氧羰基 实施例1 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-5-异噻唑基}-N-甲基-4-吗啉羧基 亚氨酰胺(カルボキシィミドァミド)盐酸盐 通过与实施例7和实施例6相同的操作,由参考例4得到的化合物 和甲胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.70(d,3H,J=6.6Hz),3.15(br.s,3H),3.48(br. s,4H),3.70(br.s,4H),4.29(q,1H,J=6.6Hz),6.74(s,1H),7.38-7.52(m,4H),7.56-7 .63(m,2H),7.7(br.s,1H),7.75-7.80(m,2H),9.52(br.s,1H),11.55(br.s,1H). 实施例2 苯基(3-{1-[5-(四氢-2(1H)-嘧啶亚基(ピリミジニリデン)氨基)-3-异 噻唑基]乙基}苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例15和实施例6相同的操作,利用参考例3得到的化合 物制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.67(d,3H,J=7.2Hz),1.98(br.s,2H),3.45(br. s,4H),4.27(q,1H,J=7.2Hz),6.84(s,1H),7.36-7.41(m,1H),7.46-7.65(m,6H),7.75 -7.77(m,2H),7.91(br.s,2H),11.44(br.s,1H). 实施例3 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-5-异噻唑基}-N,N-二甲基-4-吗啉 羧基亚氨酰胺盐酸盐 将参考例5得到的化合物(4.00g)溶解在吗啉(40mL)中,在100℃搅 拌30分钟。
通过蒸发器蒸发除去吗啉后,加入氯仿,水洗、干燥后, 用蒸发器进行浓缩。
将残余物用硅胶色谱法(氯仿-氯仿/甲醇=96/4)进 行精制,得到胍(3.78g)。
使其与TFA作用,除去缩醛保护基后,在乙 醇溶液中,用4N-盐酸/二噁烷进行处理,得到目标物质(2.95g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.72(d,3H,J=7.2Hz),3.07(br.s,6H),3.54(br. s,4H),3.87(br.s,4H),4.37(q,1H,J=7.2Hz),6.91(s,1H),7.38-7.54(m,4H),7.56-7 .64(m,2H),7.71(br.s,1H),7.76-7.81(m,2H). 实施例4 N’-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-4-吗啉 羧基亚氨酰胺 在氮气气氛下,将氨基化锂(199mg)、甲苯(5ml)和叔丁醇(2.5g)的 混合物在80℃加热30分钟,并在80℃通氮气30分钟。
返回至室温,滴 加入参考例6得到的化合物(1.23g)、甲苯(5ml)、氰基吗啉(486mg)和叔 丁醇(1g)的混合物。
将其在80℃加热3小时后,加入5%氯化钠水溶 液,用氯仿进行萃取,将有机层减压浓缩。
将残余物再结晶(氯仿), 回收原料(369mg)。
将母液减压浓缩,并再结晶(乙醇/水),得到目标 物质(839mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.74(d,3H,J=7.2Hz),3.51-3.54(m,4H),3 .72-3.75(m,4H),4.25(q,1H,J=7.2Hz),6.97(br-s,2H),7.10-7.18(m,2H), 7.33-7.46(m,4H),7.50-7.53(m,2H) IR(KBr)[cm-1]:3364,3204,2978,2863,1652,1583,1537,1499,1485,145 1,1422,1377,1292,1271,1227,1161,1121 实施例5 N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑- 2-基)-4-吗啉羧基亚氨酰胺 在氮气气氛下,将叔丁醇(1.48g)的甲苯(5ml)溶液在80℃滴加入氨 基化锂(459mg)和甲苯(15ml)的混合物中,之后通氮气30分钟。
然后在 40分钟内,向其中滴加入参考例7所得的化合物(3.37g)和氰基吗啉 (1.12g)的甲苯(15ml)溶液,并在80℃搅拌5小时。
加入水,用氯仿进行 萃取,将有机层水洗、干燥后进行减压浓缩,将残余物用硅胶柱(氯 仿/甲醇=50/1)进行精制,得到目标物质(2.69g,白色非晶形物)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.68(d,3H,J=7.3Hz),3.49-3.52(m,4H),3 .71-3.74(m,4H),4.04(s,4H),4.20(q,1H,J=7.3Hz),6.95(br-s,2H),7.23 -7.36(m,6H),7.48-7.51(m,3H) 实施例6 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-4-吗啉羧基 亚氨酰胺盐酸盐 在氮气气氛下,将实施例5所得的化合物(2.53g)溶解在TFA(10ml) 中,加入水(2ml),搅拌1天后,减压浓缩,加入甲苯进行浓缩,并将 该操作重复2次。
将所得残余物用硅胶柱(氯仿/甲醇=100/1)进行精 制,得到粗制产物(1.89g)。
用1N-盐酸/醚溶液进行处理,得到目标物 质(1.48g)。
1H-NMR(300MHz,CD30D)δppm:1.71(d,3H,J=7.2Hz),3.59-3.62(m,4H),3 .68(m,4H),4.39(q,1H,J=7.2Hz),7.51-7.56(m,3H),7.63-7.71(m,3H),7. 76-7,79(m,3H) 实施例7 N-甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4- 噁二唑-2-基)-4-吗啉羧基亚氨酰胺 在氮气气氛下,将参考例9所得的化合物(2.94g)溶解在THF(12ml) 中,在室温下加入40%甲胺水溶液(7.11g),在80℃搅拌5小时,减压 浓缩。
向残余物中加入甲苯进行浓缩,得到目标物质(2.83g,黄色液 体)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.68(d,3H,J=7.2Hz),2.96(d,3H,J=5.0Hz ),3.33-3.37(m,4H),3.73-3.76(m,4H),4.05(s,4H),4.21(q,1H,J=7.2Hz) ,7.16-7.37(m,6H),7.48-7.51(m,3H),8.39(br-d,1H,J=5.0Hz) 实施例8 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基-4-吗 啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用从实施例7得到的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CD30D)δ ppm:1.70(d,3H,J=7.2Hz),2.78(s,3H),3.40-3 .36(m,4H),3.54-3.60(m,4H),4.37(q,1H,J=7.2Hz),7.51-7.58(m,3H),7. 62-7.68(m,3H),7.76-7.79(m,3H) 实施例9 N,N-二甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}- 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例7相同的操作,从参考例9所得的化合物和二甲胺制 得目标物质。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.68(d,3H,J=6.9Hz),2.76(s,6H),3.23-3 .26(m,4H),3.65-3.68(m,4H),4.03(s,4H),4.17(q,1H,J=6.9Hz),7.24-7. 36(m,6H),7.46-7.50(m,3H) 实施例10 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二甲基- 4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用从实施例9得到的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CD30D)δppm:1.75(d,3H,J=7.2Hz),2.96(s,6H),3.29-3 .34(m,4H),3.56-3.63(m,4H),4.45(q.1H.J=7.2Hz).7.51-7.60(m,3H),7. 64-7.72(m,3H),7.77-7.81(m,3H) 实施例11 N-(2-羟乙基)-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}- 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例7相同的操作,利用从参考例9得到的化合物和乙醇 胺制得目标物质。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),3.31-3.36(m,2H),3 .43-3.46(m,4H),3.71-3.75(m,6H),4.05(s,4H),4.20(q,1H,J=7.2Hz),6. 47-7.47(m,1H),7.22-7.38(m,6H),7.47-7.52(m,3H) 实施例12 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2-羟乙 基)-4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用从实施例11得到的化合物制得 目标物质。
1H-NMR(300MHz,CD30D)δ 1.70(d,3H,J=7.2Hz),3.25-3.44(m,6H),3.51-3 .63(m,6H),4.36(q,1H,J=7.2Hz),7.51-7.58(m,3H),7.62-7.71(m,3H),7. 77-7.79(m,3H) 实施例13 N-(2-咪唑烷亚基(ィミダゾリジニリデン)-5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二 氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-胺 将参考例8所得的化合物(2.97g)溶解在THF(300ml)中,加入乙二 胺(404mg)的THF(5ml)溶液,在室温下搅拌13小时后,减压浓缩。
用 硅胶柱(氯仿/甲醇=1/0-100/1-50/1)对残余物进行精制,得到目标物质 (2.46g,90%,白色非晶形物)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.67(d,3H,J=7.2Hz),4.04(br-s,4H),4.2 0(q,1H,J=7.2Hz),7.22-7.36(m,6H),7.47-7.50(m,3H) 实施例14 (3-{1-[5-(2-咪唑烷亚基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基}苯基)(苯基) 甲酮盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用从实施例13得到的化合物制得 目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.61(d,3H,J=7.1Hz),3.59(s,4H),4.47( q,1H,J=7.1Hz),7.52-7.74(m,9H),8.04(br-s,2H) 实施例15 5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-N-四氢-2(1H)-嘧啶 亚基-1,3,4-噁二唑-2-胺 通过与实施例13相同的操作,从参考例8所得的化合物和1,3-二氨 基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.66(d,3H,J=7.2Hz),1.73-1.81(m,2H),3 .22(br-s,4H),4.03(s,4H),4.16(q,1H,J=7.2Hz),7.17-7.34(m,6H),7.47 -7.50(m,3H) 实施例16 苯基(3-{1-[5-(四氢-2(1H)-嘧啶亚基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基}   苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用实施例15所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300NHz,d6-DMSO)δppm:1.61(d,3H,J=7.2Hz),1.77-1.87(m,2H), 3.28-3.36(m,4H),4.50(q,1H,J=7.2Hz),7.54-7.74(m,9H),8,48(br-s,2H) 实施例17 2-[(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)亚氨]六氢-5-嘧啶醇 通过与实施例13相同的操作,从参考例8所得的化合物和1,3-二氨 基-2-丙醇制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.52(d,3H,J=7.2Hz),3.08-3.18(m,2H), 3.29-3.38(m,2H),3.96(br-s,5H),4.23(q,1H,J=7.2Hz),5.19(d,1H,J=3. 7Hz),7.15-7.18(m,1H),7.25-7.36(m,5H),7.40-7.43(m,3H),7.72(br-s,2 H) 实施例18 [3-(1-{5-[(5-羟基四氢-2(1H)-嘧啶亚基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙 基)苯基](苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用实施例17所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.61(d,3H,J=7.3Hz),3.19-3.38(m,4H), 4.01-4.07(m,1H),4.50(q,1H,J=7.3Hz),7.54-7.74(m,9H),8.41(br-s,2H) 实施例19 N-甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4- 噁二唑-2-基)-4-硫代吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例7相同的操作,从参考例10所得的化合物和甲胺制 得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.68(d,3H,J=7.2Hz),2.68-2.72(m,4H),2 .93(d,3H,J=5.0Hz),3.59-3.63(m,4H),4.05(s,4H),4.21(q,1H,J=7.2Hz) ,7.21-7.37(m,6H),7.48-7.51(m,3H),8.33-8.41(m,1H) 实施例20 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基-4-硫 代吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用实施例19所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1.55(s,3H,J=7.1Hz),2.58-2.59(m,4H), 2.63(d,3H,J=4.4Hz),3.68-3.70(q,1H,J=7.1Hz),7.50-7.55(m,3H),7.60 -7.70(m,6H),8.80(br,1H) 实施例21 N,N-二甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}- 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硫代吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例7相同的操作,从参考例10所得的化合物和二甲胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),2.59(m,4H),2.76(s ,6H),3.45-3.48(m,4H),4.03(s,4H),4.20(q,1H,J=7.2Hz),7.22-7.37(m, 6H),7.47-7.50(m,3H) 实施例22 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二甲基- 4-硫代吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用实施例21所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1.63(d,3H,J=7.1Hz),2.61-2.63(m,4H), 2.87(s,6H),3.42(br,4H),4.53(q,1H,J=7.1Hz),7.54-7.59(m,3H),7.64 -7.74(m,6H) 实施例23 N-(2-羟乙基)-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}- 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硫代吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例7相同的操作,从参考例10所得的化合物和乙醇胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),2.67-2.70(m,4H),3 .28-3.31(m,4H),3.68-3.76(m,4H+2H),4.05(s,4H),4.20(q,1H,J=7.2Hz), 6.82-6.88(m,1H),7.21-7.37(m,6H),7.49-7.52(m,3H) 实施例24 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2-羟基乙 基)-4-硫代吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例6相同的操作,利用实施例23所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1.59(d,3H,J=7.1Hz),2.61-2.62(m,4H), 3.12-3.18(m,2H),3.43(t,2H,J=5.5Hz),3.70-3.71(m,4H),4.46(q,1H,7 .1Hz),7.54-7.58(m,3H),7.64-7.74(m,6H),8.70(br,1H) 实施例25 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基-4-硫 代吗啉羧基亚氨酰胺1,1-二氧化物盐酸盐 通过与实施例27相同的操作,利用实施例19所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1.60(d,3H,J=7.2Hz),2.69(d,3H,J=4.4 Hz),3.32(br,4H),3.91(br,4H),4.48(q,1H,J=7.1Hz),7.56-7.59(m,3H), 7.65-7.74(m,6H),9.09(br,1H) 实施例26 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二甲基- 4-硫代吗啉羧基亚氨酰胺1,1-二氧化物盐酸盐 通过与实施例27相同的操作,利用实施例21所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1,62(d,3H,J=7.2H),2.87(s,6H),3.27( br,4H),3.65(br,4H),4.51(q,1H,J=7.1Hz),7.54-7.58(m,3H),7.63(m,6 H) 实施例27 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2-羟基乙 基)-4-硫代吗啉羧基亚氨酰胺1,1-二氧化物盐酸盐 在氮气气氛下,将实施例23所得的化合物(2.08g)溶解在甲醇 (35ml)中,在0℃、5分钟内滴加入过硫酸氢钾制剂(3.26g)的水(15ml) 溶液,返回至室温,搅拌3.5小时。
向反应液中加入水,用氯仿进行 萃取,并用5%氯化钠水溶液洗涤,干燥后进行减压浓缩。
将残余物 溶解在TFA(10ml)中,在0℃加入水(0.5ml),返回至室温,搅拌30分钟 后,减压浓缩,加入氯仿,用饱和碳酸氢钠水进行中和。
用5%氯化 钠水溶液洗涤有机层,干燥后减压浓缩。
将残余物用硅胶柱(氯仿/甲 醇=1/0-100/1-50/1)进行精制,得到粗制目标物质(2.01g,99%,白色 非晶形物)。
经1N-盐酸/醚处理后得到目标物质(1.99g,白色晶体, 92%)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1.60(d,3H,J=7.2Hz),3.12-3.23(m,2H), 3.29(br,4H),3.45(t,2H,J=5.5Hz),3.88(br,4H),4.47(q,1H,J=7.1Hz), 7.55-7.58(m,3H),7.64-7.75(m,6H),8.90(br,1H) 实施例28 N’-[5-(5-苯甲酰基-2-甲基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-吗啉羧基亚 氨酰胺 在氮气气氛下,在80℃,向氨基化锂(16mg)的甲苯溶液(2ml)中加 入叔丁醇(51mg)的甲苯溶液(2ml)后,再缓慢滴加入参考例16所得的化 合物(0.10g)、氰基吗啉(38mg)的甲苯悬浮液(3ml),并加温3小时。
冷 却至室温后,将反应液倒入水(20ml)中,用乙酸乙酯(20ml)进行萃 取。
用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后,用硫酸钠进行干燥,减压浓 缩。
将所得残余物用硅胶色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精制,得 到目标物质(78mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.46(s,3H),3.52(t,4H,J=5.0Hz),3.73 (t,4H,J=5.0Hz),4.11(s,2H),6.96(brs,2H),7.28(d,1H,J=7.0Hz) ,7.44-7.63(m,4H),7.74-7.79(m,3H) 实施例29 N-[二(4-吗啉基)亚甲基]-5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4- 噻二唑-2-胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,从参考例19所得的化合物和吗啉制 得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.81(d,3H,J=7.2Hz),3.55(br,8H),3.88(br ,8H),4.46(q,1H,J=7.2Hz),7.06-7.18(m,2H),7.34-7.56(m,6H) 实施例30 N’-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-N,N-二 甲基-4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,从参考例19所得的化合物和二甲胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(d,3H,J=7.2Hz),2.99(s,6H),3.38-3. 48(m,4H),3.77-3.84(m,4H),4.47(q,1H,J=7.2Hz),7.08-7.19(m,2H),7.3 3-7.56(m,6H) 实施例31 N’-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-N-[2- (4-吗啉基)乙基]-4-吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例39相同的操作,从参考例19所得的化合物和4-(2-氨 基乙基)吗啉制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(d,3H,J=7.2Hz),2.41-2.48(m,4H),2. 54(t,2H,J=6.3Hz),3.30(brq,2H,J=6.3Hz),3.33-3.40(m,4H),3.63-3.76( m,8H),4.46(q,1H,J=7.2Hz),7.08-7.20(m,2H),7.35-7.54(m,6H),8.74(b r,1H) 实施例32 N-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-N-四氢- 2(1H)-嘧啶亚基胺 通过与实施例44相同的操作,从参考例18所得的化合物和1,3-二 氨基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.76(d,3H,J=7.2Hz),1.95(m,1H),3.37-3. 44(m,4H),4.39(q,1H,J=7.2Hz),7.08-7.18(m,2H),7.32-7.55(m,6H) 实施例33 N-(1,3-二甲基-2-咪唑烷亚基)-N-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}胺 通过与实施例44相同的操作,从参考例18所得的化合物和N,N’- 二甲基乙二胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.77(d,3H,J=7.2Hz),2.83(s,6H),3.46(s, 4H),4.45(q,1H,J=7.2Hz),7.10-7.21(m,2H),7.32-7.57(m,6H) 实施例34 5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-N-(咪唑烷亚基)-1,3,4-噻二唑- 2-胺 通过与实施例44相同的操作,从参考例18所得的化合物和乙二胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.77(d,3H,J=7.2Hz),3.69(br,4H),4.43(q ,1H,J=7.2Hz),7.08-7.18(m,2H),7.32-7.55(m,6H) 实施例35 2-({5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}亚氨)六 氢-5-嘧啶醇 通过与实施例44相同的操作,从参考例18所得的化合物和1,3-二 氨基-2-羟丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.63(d,3H,J=7.2Hz),3.07-3.17(m,2H), 3.28-3.37(m,2H),3.94(m,1H),4.46(q,1H,J=7.2Hz),5.18(d,1H,J=3.5Hz ),7.18-7.26(m,2H),7.35-7.55(m,6H),8.06(br,2H) 实施例36 N’-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-吗啉 羧基亚氨酰胺盐酸盐 在0℃,向60%氢化钠(0.54g)的THF(10ml)悬浮液中加入参考例17 所得化合物(2g)的THF(50ml)溶液。
15分钟后,加入氰基吗啉 (0.98ml),搅拌1小时,之后返回至室温,搅拌过夜。
向反应液中加入 水,用乙酸乙酯进行萃取,将有机层水洗、干燥。
减压馏去溶剂,将 残余物用硅胶柱进行精制,得到粗制产物(1.7g)。
再将该粗制产物溶 解在二噁烷(15ml)中,之后用4N-盐酸/二噁烷溶液进行处理,得到目 标物质(1.1g)。
熔点:199-202℃ 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.79(d,3H,J=7.2Hz),3.78-3.89(m,8H),4 .51(q,1H,J=7.2Hz),7.04-7.16(m,2H),7.33-7.53(m,6H) IR(KBr)[cm-1]:3440,3215,3096,2856,1652,1620,1540,1471,1120,6 98 元素分析(%):计算值:C,51.31;H,5.17;N,15.63;Cl, 7.91,实测值:C,56.30;H,5.21;N,15.72;Cl,8.11 实施例37 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-吗啉羧基 亚氨酰胺 在0℃,向60%氢化钠(0.54g)的THF(20ml)悬浮液中加入参考例22 所得化合物(2g)的THF(15ml)溶液。
30分钟后,加入氰基吗啉 (0.99ml),搅拌30分钟,之后返回至室温,搅拌2天。
向反应液中加入 水,用乙酸乙酯进行萃取,将有机层水洗、干燥。
减压馏去溶剂,将 残余物用硅胶柱进行精制,得到粗制产物(2.0g)。
由IPA进行再结晶, 得到目标物质(1.5g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(d,3H,J=7.2Hz),3.47-3.55(m,4H),3 .70-3.78(m,4H),4.47(q,1H,J=7.2Hz),7.39-7.69(m,6H),7.76-7.82(m,3H ) 实施例38 N-氰基-N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5- 基}-4-吗啉羧基亚氨酰胺 将参考例25所得的化合物(2.0g)溶解在THF(10ml)中,在室温下加 入氢化钠(536mg,60%在油中),接着加入参考例56所得的化合物 (2.48g),搅拌1小时。
将反应混合物倒入饱和的氯化铵水中,用乙酸 乙酯进行萃取,并用硫酸镁进行干燥,之后用蒸发器将其浓缩。
将残 余物用硅胶快速色谱法(silica gel flash chromatography)(己烷/乙酸乙酯 =2/1)进行精制,得到为无色固体的目标物质(1.87g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.71(d,3H,J=7.1Hz),3.68-3.78(m,8H),6.1 1(q,1H,J=7.1Hz),6.64(br,1H),7.11-7.24(m,2H),7.32-7.53(m,6H) 实施例39 N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基}-N-[(4- 吗啉基)甲基]-4-吗啉羧基亚氨酰胺 将参考例27所得的化合物(2.35g)溶解在二氯甲烷(25mL)中,在室 温下加入硫酰氯(1.29mL),搅拌30分钟。
通过蒸发器减压蒸发除去溶 剂和过剩的硫酰氯,将残余物再次溶于二氯甲烷(25mL)中,在室温下 加入吗啉基甲脒(5.77g),搅拌13小时。
将反应混合物倒入饱和氯化钠 水溶液中,用乙酸乙酯进行萃取,并用硫酸镁进行干燥,之后用蒸发 器将其浓缩。
将残余物用硅胶快速色谱法(氯仿/甲醇=99/1-33/1)进行 精制,得到为无色固体的目标物质(1.70g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.72(d,3H,J=7.1Hz),3.54-3.76(m,16H),4. 33(q,1H,J=7.0Hz),4.69(br,2H),7.13-7.51(m,8H) 实施例40 N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基}-N,N-二 甲基-4-吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例39相同的操作,从参考例27所得的化合物和二甲胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.74(d,3H,J=7.1Hz),2.80(s,6H),3.21-3.2 5(m,4H),3.65-3.68(m,4H),4.31(q,1H,7.1Hz),7.16-7.22(m,2H),7.31-7 .47(m,4H),7.51-7.54(m,2H) 实施例41 {3-[1-(5-{[二(4-吗啉基)亚甲基]氨基}-1,2,4-噻二唑-3-基)乙基]苯 基}(苯基)甲酮 通过与实施例39相同的操作,从参考例31所得的化合物和吗啉制 得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.75(d,3H 7.1Hz),3.18-3.20(m,8H),3.60- 3.63(m,8H),4.36(q,1H,J=7.1Hz),7.37-7.63(m,6H),7.78-7.86(m,3H)     实施例42 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基}-N,N-二甲基- 4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 将参考例31所得的化合物(2.71g)溶解在二氯甲烷(12mL)中,在0 ℃加入硫酰氯(1.44mL),在室温下搅拌30分钟。
通过蒸发器减压蒸发 除去溶剂和过剩的硫酰氯,将残余物再次溶于二氯甲烷(12mL)中,在 室温下加入40%二甲胺水溶液(7.52mL),搅拌1小时。
将反应混合物倒 入饱和氯化钠水溶液中,用乙酸乙酯进行萃取,并用硫酸镁进行干 燥,之后用蒸发器将其浓缩。
将残余物用硅胶快速色谱法(乙酸乙酯) 进行精制,得到黄色非晶形的粗制目标物质(2.02g)。
用1M-盐酸/醚溶 液进行处理,得到为无色固体的目标物质(1.80g)。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.66(d,3H,J=7.1Hz),2.90(s,6H),3.34- 3.36(m,4H),3.62-3.63(m,4H),4.46(q,1H,J=7.0Hz),7.48-7.71(m,9H) 实施例43 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基}-N-甲基-4-吗 啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,从参考例31所得的化合物和甲胺制 得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ ppm:1.62(d,3H,J=7.0Hz),2.78(d,3H,J=4.4H z),3.38-3.40(m,4H),3.57-3.59(m,4H),4.41(q,1H,J=7.1Hz),7.49-7.72( m,9H),9.01(br,1H) 实施例44 (3-{1-[5-(2-咪唑烷亚基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙基}苯基)(苯基1) 甲酮盐酸盐 将参考例30所得的化合物(2.00g)溶解在乙醇(50mL)中,在室温下 加入乙二胺(0.65mL),搅拌2小时。
将反应混合物用蒸发器进行浓 缩,将残余物倒入饱和氯化钠水溶液中,用乙酸乙酯进行萃取,并用 硫酸镁进行干燥,之后用蒸发器将其浓缩。
将残余物用硅胶快速色谱 法(乙酸乙酯)进行精制,得到无色固体状的粗制目标物质(1.32g)。
用 4N-盐酸/二噁烷溶液进行处理,得到淡黄色非晶形的目标物质 (1.47g)。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ ppm:1.67(d,3H,J=7.3Hz),3.72(s,4H),4.49( q,1H,J=7.1Hz),7.47-7.74(m,9H),8.98(br,2H) 实施例45 [3-(1-{5-[(5-羟基四氢-2(1H)-嘧啶亚基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基}乙 基)苯基](苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例44相同的操作,从参考例30所得的化合物和1,3-二 氨基-2-羟基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.66(d,3H,J=7.1Hz),3.29-3.90(m,4H), 4.12(br,1H),4.53(q,1H,J=7.0Hz),7.48-7.73(m,9H),9.10(br,2H) 实施例46 苯基(3-{1-[5-(四氢-2(1H)-嘧啶亚基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙基} 苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例44相同的操作,从参考例30所得的化合物和1,3-二 氨基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.65(d,3H,J=7.0Hz),1.87(br,2H),3.39 (br,4H),4.52(q,1H,J=7.1Hz),7.47-7.74(m,9H),9.17(br,2H) 实施例47 [3-(1-{5-[(1-(2-羟乙基)四氢-2(1H)-嘧啶亚基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3- 基}乙基)苯基](苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例44相同的操作,从参考例30所得的化合物和2-羟乙 基氨基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.64(d,3H,J=7.1Hz),1.92(br,2H),3.38 -3.72(m,8H),4.49(q,1H,J=7.1Hz),7.48-7.74(m,9H),9.68(br,1H) 实施例48 N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-4-吗啉羧基   亚氨酰胺 通过与实施例4相同的操作,利用参考例32所得的化合物制得目 标物质。
熔点:175-176℃ 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.3Hz),3.69-3,81(8H,m),4 .23(q,1H,J=7.3Hz),5.78(s,1H),5.79(br-s,1H),7.06-7.17(m,2H),7.32 -7.54(m,6H) IR(KBr)[cm-1]:3306,3067,2857,1653,1602,1546,1483,1443,1415,13 71,1266,1112,1069,990,971,915,890,832,769,742,698 实施例49 N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-4- 吗啉羧基亚氨酰胺二盐酸盐 通过与实施例36相同的操作,利用参考例33所得的化合物制得目 标物质。
熔点:175-179℃ 1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.56(d,3H,J=7.2Hz),3.53-3.60(m,4H), 3.63(s,3H),3.64-3.72(m,4H),4.14(q,1H,J=7.2Hz),6.13(s,1H),7.18- 7.25(m,2H),7.34-7.53(m,6H),8.00(br-s,2H),9.98(br-s,1H) IR(KBr)[cm-1]:3416,3084,2973,1668,1618,1534,1419,1115,699 实施例50 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-4-吗啉羧 基亚氨酰胺二盐酸盐 通过与实施例48相同的操作,利用参考例35所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.56(d,3H,J=7.2Hz),3.51-3.57(m,4H),3 .62(s,3H),3.64-3.70(m,4H),4.18(q,1H,J=7.2Hz),6.07(s,1H),7.44-7. 74(m,9H),7.97(br-s,2H),9.86(br-s,1H) 实施例51 N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}-4-吗 啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例52相同的操作,利用参考例39所得的化合物制得粗 制目标物质,再用1N-盐酸/醚溶液进行处理,得到目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.66(d,3H,J=7.2Hz),3.50-3.70(m,8H), 4.44(m,1H),7.20-7.55(m,8H),8.78(br,2H),10.92(br,1H),14.26(br,1 H) 实施例52 N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5- 基}-4-吗啉羧基亚氨酰胺 将参考例40所得的化合物(1.6g)溶解在DMF(30ml)中,加入吗啉 (3.8ml)后,在120℃加热20小时。
将反应液注入水中,用乙酸乙酯进 行萃取。
将有机层水洗、干燥、浓缩,并将残余物用硅胶色谱法(氯 仿∶甲醇=20∶1)进行精制,得到目标物质(0.9g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.74(d,3H,7.2Hz),3.52-3.57(m,4H),3. 56(s,3H),3.72-3.77(m,4H),4.15(q,1H,J=7.2Hz),6.53(br,2H),7.00-7. 08(m,2H),7.32-7.54(m,6H) 实施例53 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}-4-吗 啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例66相同的操作,利用参考例46所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.74(br,3H),3.74(br,11H),4.53(br,1H), 7.34-7.86(m,9H) 实施例54 N”-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N- [2-(4-吗啉基)乙基]胍盐酸盐 将参考例47所得的化合物(1.33g)溶解在乙腈(15ml)中,加入三乙 胺(0.46ml)、氨基乙基吗啉(0.84ml)。
冷却至0℃后,滴加入硝酸银 (0.82g)的乙腈(5ml)溶液。
5分钟后升温至室温,搅拌6小时。
将反应液 用硅藻土过滤、浓缩后,向残余物中加入乙酸乙酯、水,进行分液、 萃取。
用饱和氯化铵水溶液、水对有机层进行洗涤、干燥后,浓缩得 到粗制目标物质(1.4g)。
将该粗制目标物质溶解在二氯甲烷(10ml)中, 在室温下滴加入TFA(3ml)。
放置1晚后,将反应液浓缩,加入氯仿、 饱和碳酸氢钠水溶液,进行分液、萃取。
将有机层干燥后浓缩,并将 残余物用硅胶色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1-10∶1)进行精制,得到粗制目 标物质(1.12g)。
用1N-盐酸/醚溶液进行处理,得到目标物质(1.13g)。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.59(d,3H,J=7.2Hz),3.00-4.00(m,15H), 4.28(brq,1H,J=7.2Hz),7.46-7.75(m,9H) 实施例55 [3-(1-{5-[(5-羟基四氢-2(1H)-嘧啶亚基)氨基]-1-甲基-1H-1,2,4-三 唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例44相同的操作,从参考例48所得的化合物和1,3-二 氨基-2-羟基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.64(d,3H,J=7.3Hz),3.46-3.68(m,4H),3. 89(s,3H),4.16(q,1H,J=7.3Hz),4.36(m,1H),7.34-7.50(m,4H),7.54-7.6 2(m,2H),7.74-7.84(m,3H) 实施例56 (3-{1-[1-甲基-5-(四氢-2(1H)-嘧啶亚基氨基)-1H-1,2,4-三唑-3-基} 乙基)苯基](苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例44相同的操作,从参考例48所得的化合物和1,3-二 氨基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.65(d,3H,J=7.2Hz),2.02(m,2H),3.44-3. 60(m,4H),3.94(s,3H),4.16(q,1H,J=7.2Hz),7.38(t,1H,J=7.6Hz),7.43 -7.62(m,5H),7.74-7.87(m,3H),9.19(br,1H),9.77(br,1H) 实施例57 [3-(1-{5-[((2E)-1-(2-羟乙基)四氢-2(1H)-嘧啶亚基)氨基]-1-甲基- 1H-1,2,4-三唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮盐酸盐 通过与实施例44相同的操作,从参考例48所得的化合物和2-(2-氨 基乙基氨基)乙醇制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.63(d,3H,J=7.2Hz),2.07(m,2H),3.45-3. 55(m,4H),3.68-3.80(m,7H),3.83-3.90(m,4H),4.23(q,1H,J=7.2Hz),7.3 2-7.58(m,6H),7.70-7.80(m,3H),9.31(br,1H) 实施例58 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N- [2-(二甲基氨基)乙基]-4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,从参考例49所得的化合物和2-二甲 基氨基乙胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.75(d,3H,J=7.3Hz),2.95(brs,6H),3.20- 3.60(m,13H),3.72-3.94(m,2H),4.27(q,1H,J=7.3Hz),7.43-7.65(m,5H), 7.73-7.80(m,4H),9.04(br,1H),10.73(br,1H),14.18(br,1H) 实施例59 2-{[(E)-({3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基} 亚氨)(4-吗啉基)甲基]氨基}乙酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,利用参考例49所得的化合物、甘氨 酰胺盐酸盐和三乙胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.71(d,3H,J=7.3Hz),3.39-3.67(m,11H),3 .90-4.12(m,2H),4.29(q,1H,J=7.3Hz),6.21(br,1H),7.40-7.80(m,9H),8 .02(br,1H),8.18(br,1H) 实施例60 [[(E)-({3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}亚 氨)(4-吗啉基)甲基](甲基)氨基]乙酸叔丁酯 通过与实施例39相同的操作,利用参考例49所得的化合物、甘氨 酸叔丁酯盐酸盐和三乙胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.42(s,9H),1.67(d,3H,J=7.3Hz),2.89(s, 3H),3.03-3.13(m,4H),3.53-3.60(m,4H),3.56(s,3H),3.65(s,2H),4.15 (q,1H,J=7.3Hz),7.33-7.48(m,3H),7.51-7.62(m,3H),7.74-7.80(m,2H), 7.84(m,1H) 实施例61 [[(E)-({3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}亚 氨)(4-吗啉基)甲基](甲基)氨基]乙酸 将实施例60所得的化合物(1.42g)溶解在二氯甲烷(5ml)、TFA(5ml) 中,搅拌一夜。
用氯仿稀释后,冷却至0℃,用饱和碳酸氢钠水溶液 中和。
分液、萃取后,将有机层干燥、浓缩。
将残余物用硅胶色谱法 (氯仿∶甲醇=20∶1-10∶1)进行精制,得到目标物质(0.90g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.75(d,3H,J=7.3Hz),2.58(s,3H),3.42(br ,4H),3.66(s,3H),3.70-3.77(m,4H),3.84(br,2H),4.30(q,1H,J=7.3Hz) ,7.41-7.53(m,3H),7.56-7.66(m,2H),7.73-7.82(m,4H) 实施例62 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N,N- 二甲基-4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,利用参考例49所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.77(d,3H,J=7.2Hz),2.95(s,3H),3.33-3. 40(m,4H),3.62-3.69(m,7H),4.53(q,1H,J=7.2Hz),7.44-7.68(m,5H),7.7 8-7.89(m,4H) 实施例63 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N-甲 基-4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,利用参考例49所得的化合物和甲胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.73(d,3H,J=7.2Hz),2.69(br,3H),3.54-3 .72(m,11H),4.38(q,1H,J=7.2Hz),7.40-7.52(m,3H),7.55-7.66(m,2H),7 .70-7.82(m,4H) 实施例64 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N- (2-羟乙基)-4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,利用参考例49所得的化合物和乙醇 胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.73(d,3H,J=7.0Hz),3.22-3.73(m,15H),4 .34(q,1H,J=7.0Hz),7.42-7.52(m,3H),7.56-7.66(m,2H),7.70-7.83(m,4H ) 实施例65 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基}-4-吗 啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例51相同的操作,从参考例52所得的化合物和吗啉制 得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.66(d,3H,J=7.0Hz),3.55(s,3H),3.74-3. 90(m,8H),4.21(q,1H,J=7.0Hz),7.30-7.78(m,9H),9.28(br,2H) 实施例66 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}-4-吗啉羧基 亚氨酰胺盐酸盐 将参考例51所得的化合物(1.2g)溶解在2-丙醇(20ml)中,加入吗啉 (0.2ml)和吗啉盐酸盐(4.1g),回流8小时。
向反应液中加入水、乙酸乙 酯,进行分液、萃取。
将有机层水洗、干燥、浓缩,将残余物用硅胶 色谱法(乙酸乙酯/己烷=2∶1-氯仿∶甲醇=10∶1)进行精制,得到粗制 目标物质(1.3g)。
用1N-盐酸/醚溶液进行处理,得到目标物质(1.3g)。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.66(d,3H,J=7.2Hz),3.52-3.70(m,8H), 4.49(q,1H,J=7.2Hz),7.49-7.75(m,9H),8.74(br,2H) 实施例67 苯基(3-{1-[1-(苯基磺酰基)-5-(四氢-2(1H)-嘧啶亚基氨基)-1H- 1,2,4-三唑-3-基]乙基}苯基)甲酮 通过与实施例13相同的操作,从参考例54所得的化合物和1,3-二 氨基丙烷制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.61(d,3H,J=7.2Hz),1.89(m,2H),3.31-3. 38(m,4H),4.13(q,1H,J=7.2Hz),7.31-7.62(m,9H),7.75-7.80(m,2H),7.8 4(m,1H),8.07-8.12(m,2H) 实施例68 苯基(3-{1-[5-(四氢-2(1H)-嘧啶亚基氨基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}   苯基)甲酮盐酸盐 将实施例67所得的化合物(0.95g)溶解在THF(10ml)、甲醇(5ml) 中,在室温下滴加入4N-氢氧化钠水溶液(2.5ml)。
30分钟后,加入 水、氯仿,进行分液、萃取。
将有机层干燥、浓缩后,将残余物用硅 胶色谱法(氯仿∶甲醇=15∶1-5∶1)进行精制,得到粗制目标物质 (0.48g)。
用1N-盐酸/醚溶液进行处理,得到目标物质(0.42g)。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.65(d,3H,J=7.3Hz),1.86(m,2H),3.34- 3.44(m,4H),4.46(q,1H,J=7.3Hz),7.48-7.74(m,9H),8.60(br,2H),11.16 (br,1H) 实施例69 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5- 基}-N,N-二甲基-4-吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例42相同的操作,从参考例55所得的化合物和二甲胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.63(d,3H,J=7.3Hz),2.75(s,6H),3.10-3. 16(m,4H),3.58-3.64(m,4H),4.16(q,1H,J=7.3Hz),7.31-7.64(m,9H),7.7 5-7.83(m,3H),8.01-8.07(m,2H) 实施例70 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N,N-二甲基 -4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例68相同的操作,利用实施例69所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(d,3H,J=7.2Hz),3.07(br,6H),3.40-3 .80(m,8H),4.69(brq,1H,J=7.2Hz),7.37-7.62(m,5H),7.72-7.80(m,3H), 7.96(m,1H) 实施例71 N’-[3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5- 基]-N-甲基-4-吗啉羧基亚氨酰胺 通过与实施例42相同的操作,利用参考例55所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.65(d,3H,J=7.3Hz),2.86(d,3H,J=5.1Hz) ,3.40-3.47(m,4H),3.70-3.75(m,4H),4.21(q,1H,J=7.3Hz),7.33-7.64(m, 9H),7.75-7.81(m,2H),7.88(m,1H),8.02-8.07(m,2H) 实施例72 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N-甲基-4-吗 啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例68相同的操作,利用实施例71所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.83(d,3H,J=7.0Hz),3.03(br,3H),3.60-3. 84(m,8H),4.60(m,1H),7.38-7.90(m,9H),9.40(br,1H) 实施例73 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-3-基}-N,N-二甲基- 4-吗啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,从参考例62所得的化合物和二甲胺 制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:12.41(br,1H),7.48-7.81(m,9H),4.52-4.5 9(m,1H),3.83(brs,4H),3.65-3.76(m,4H),3.11(s,6H),1.84(d,J=7.1Hz,3H) 实施例74 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-3-基}-N-[2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲基-4-吗啉羧基亚氨酰胺二盐酸盐 通过与实施例42相同的操作,从参考例62所得的化合物和N,N,N’ -三甲基乙二胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:12.09(br,1H),7.48-7.82(m,9H),4.53-4.6 3(m,1H),4.22(br,2H),3.65-3.85(m,10H),3.39(br,3H),2.92(brs,6H),1.85( d,J=7.1Hz,3H) 实施例75 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N-乙基-4-吗 啉羧基亚氨酰胺盐酸盐 将参考例55所得的化合物(2.00g)溶解在二噁烷(7.0ml)中,加入 70%乙胺水溶液(1.40ml),加热回流1小时。
用TLC确认原料已消失 后,加入2N-氢氧化钠水溶液(3.5ml),再加热回流1小时。
将反应混合 物倒入水中,用乙酸乙酯进行萃取。
将有机层用硫酸镁干燥后,通过 蒸发器将其浓缩。
将残余物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)进行精制,得 到无色非晶形的粗制目标物质(1.62g)。
用1M-盐酸/醚溶液进行处理, 得到目标物质(1.49g)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1.06(t,3H,J=7.1Hz),1.63(d,3H,J=7.2H z),3.10-3.16(m,2H),3.33(br s,4H),3.55(br s,4H),4.23(br q,1H,J=7 .0Hz),7.50-7.72(m,9H),8.76(br,1H) 实施例76 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N-丙基-4-吗   啉羧基亚氨酰胺三氟乙酸盐 将参考例55所得的化合物(288mg)溶解在二噁烷(2mL)中,加入正 丙胺(0.082mL),在室温下搅拌4小时。
用TLC确认原料已消失后,加 入2N-氢氧化钠水溶液(1mL),加热回流1小时。
将反应混合物倒入水 中,用乙酸乙酯进行萃取。
将有机层用硫酸镁干燥后,通过蒸发器将 其浓缩,得到粗制目标物质(244mg)。
将粗制目标物质的一部分(80mg) 用高效液体色谱法(柱:YMC CombiPrep ODS-A 75x φ30mm,溶剂 0.05%三氟乙酸/水∶0.035%三氟乙酸/乙腈=95∶5-5∶95)进行精制,得 到油状目标物质(43mg)。
HPLC保留时间13.48分钟(柱:Waters Puresil C18,洗脱液:10mM- AcONH4/H2O(pH4)∶CH3CN=80∶20→20∶80(30分钟)) LC/MS(m/e)447.4 1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.4Hz),1.64(六重峰,2H,J=7.2 Hz),1.75(d,3H,J=7.3Hz),3.20-3.30(m,2H),3.55-3.60(m,4H),3.75-3.80 (m,4H),4.40(q,1H,J=7.0Hz),7.40-7.65(m,6H),7.76-7.79(m,3H),9.21( br s,1H)  实施例77-实施例296 除上述实施例外,通过与实施例67、实施例68、实施例69、实施 例70和/或实施例76相同的操作,合成下述表19-表26中所示的各化合 物。
将各化合物以三氟乙酸盐的形式进行分离,并通过高效液体色谱 法的保留时间(柱:Waters Puresil C18,洗脱液:10mM-AcONH4/H2O(pH4)∶CH3CN=80∶20→20∶80(30分钟))和LC/MS光谱进行鉴别确 认。
表19 表20                                                             表21
实施例编号


R3a


 R3b


  R3c


R3d


R3e


 R3f


    R3g

    分子量

   (游离碱)
    质量

    (m/e)
HPLC保留

时间(分钟)
  180
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-CH2CO2H
    418.5
   419.1
    11.43
  181
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-nPr
    402.5
   403.4
    16.32
  182
-Me
-H
-H
    -(CH2)4-
-H
-H
    414.5
   415.4
    15.93
  183
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-CH2CH(OH)CH3
    418.5
   419.4
    13.19
  184
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-(CH2)2OH
    404.5
   405.6
    9.29
  185
-Me
-Me
-Me
-H
-H
-H
-Me
    402.5
   403.4
    10.12
  186
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-(CH2)3NHSO2Me
    495.6
   496.4
    13.06
  187
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)3OH
    432.5
   433.4
    10.14
  188
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)3NMe2
    459.6
   460.5
    8.39
  189
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)2NMe2
    445.6
   446.5
    9.42
  190
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)2NEt2
    473.6
   474.5
    10.85
  191
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)2-(1-吗啉基)
    487.6
   488.5
    10.49
  192
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)2-(1-哌啶子基)
    485.6
   486.6
    11.30
  193
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)3NEt2
    487.7
   488.5
    9.58
  194
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)3-(1-吗啉基)
    501.6
   502.3
    9.69
  195
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-(CH2)2OEt
    432.5
   433.4
    16.28
  196
-H
-H
-Me
-H
-H
-H
-Me
    374.4
   375.4
    9.67
  197
-Me
-H
-(CH2)2OEt
-H
-H
-H
-Me
    446.6
   447.4
    13.83
  198
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)2CONHEt
    473.6
   474.5
    12.35
  199
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)3NHSO2Me
    509.6
   510.7
    11.96
  200
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)3NHCOMe
    473.6
   474.5
    10.72
  201
-Me
-H
-H
-H
-H
    -(CH2)3-
    400.5
   401.4
    14.04
  202
-Me
-H
-Me
-H
-H
-H
-(CH2)2CO2Me
    460.5
   461.4
    13.57
  203
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-CH2CO2t-Bu
    474.6
   475.4
    22.50
  204
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-CH2CO2Et
    446.5
   447.4
    19.17
  205
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-(OH2)2NH2
    403.5
   404.5
    12.06
  206
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-(CH2)2NHAc
    445.5
   446.5
    12.77
  207
-Me
-H
-H
-H
-H
-H
-(CH2)2NHSO2Me
    481.6
   482.4
    14.26
                                                        表22 实施例编号

R4a

R4b

    R4c

 R4d

 R4e

    R4f

    分子量
    (游离碱)
    质量
    (m/e)
HPLC保留
时间(分钟)
    208
-Me
-H
-iPr
-H
-H
-Me
    430.6
    431.4
    12.66
    209
-Me
-H
-CH2CO2H
-H
-H
-H
    432.5
    433.4
    11.61
    210
-Me
-H
-(CH2)2NH2
-H
-H
-H
    417.5
    418.2
    11.94
    211
-Me
-H
-(CH2)2-(1-吗啉基)
-H
-H
-Me
    501.6
    502.3
    11.39
    212
-Me
-Me
-Me
-H
-H
-Me
    416.5
    417.4
    10.88
    213
-Me
-H
-(CH2)2NMe2
-H
-H
-Me
    459.6
    460.5
    8.36
    214
-Me
-H
-(CH2)3NMe2
-H
-H
-Me
    473.6
    474.5
    7.00
    215
-Me
-H
-(CH2)2NEt2
-H
-H
-Me
    487.7
    488.5
    10.10
    216
-Me
-H
-(CH2)3NEt2
-H
-H
-Me
    501.7
    502.5
    7.67
    217
-Me
-H
-(CH2)3-(1-吗啉基)
-H
-H
-Me
    515.7
    516.6
    9.95
    218
-Me
-H
-(CH2)3NH2
-H
-H
-H
    431.5
    432.5
    10.66
    219
-H
-H
-Me
-H
-H
-Me
    388.5
    389.4
    9.04
    220
-Me
-H
-Me
-H
-H
-(CH2)2NH2
    431.5
    432.5
    11.57
    221
-Me
-H
-(CH2)3NH2
-H
-H
-Me
    445.6
    446.5
    11.53
    222
-Me
-H
-Me
-H
-H
-(CH2)2OEt
    460.6
    461.4
    13.79
    223
-Me
-H
-Me
-Me
-Me
-Me
    430.6
    431.4
    13.63
    224
-Me
-H
-(CH2)3-(1-吗啉基)
-H
-H
-nPr
    543.7
    544.6
    12.60
    225
-Me
-H
-(CH2)3NHCOMe
-H
-H
-H
    473.6
    474.5
    12.67
    226
-Me
-H
-(CH2)3NHSO2Me
-H
-H
-H
    509.6
    510.4
    14.07
    227
-Me
-H
-(CH2)3NHCOMe
-H
-H
-Me
    487.6
    488.5
    13.60
    228
-Me
-H
-(CH2)3NHSO2Me
-H
-H
-Me
    523.7
    524.4
    15.08
                                                表23   实施例
  编号


R5a


 R5b


  R5c


 R5d


  R5e


  R5f

     分子量

    (游离碱)
    质量

    (m/e)
HPLC保留

时间(分钟)
  229
-H
-Me
-Me
-Me
-Me
-H
    433.6
  434.5
    8.43
  230
-H
-Me
-Me
-Me
-H
-H
    419.5
  420.5
    11.34
  231
-H
-H
-Me
-Me
-H
-H
    405.5
  406.5
    8.33
  232
-H
-H
-Me
-Me
-Et
-Et
    461.6
  462.5
    9.37
  233
-H
-Me
-Me
-Me
-nPr
-H
    461.6
  462.5
    13.92
  234
-H
-Me
-Me
-Me
-iPr
-H
    461.6
  462.5
    13.40
  235
-H
-Me
-Me
-Me
-Et
-H
    447.6
  448.5
    11.33
  236
-H
-H
-Me
-Me
-nPr
-H
    447.6
  448.5
    15.18
  237
-H
-H
-Me
-Me
-iPr
-H
    447.6
  448.5
    14.99
  238
-H
-H
-Me
-Me
-Me
-H
    419.5
  420.5
    17.79
  239
-H
-H
-Me
-Me
-Et
-H
    433.6
  434.5
    13.47
  240
-H
-H
-Me
-Me
-Me
-Me
    433.6
  434.5
    8.00
  241
-H
-H
-SO2Me
-H
-H
-H
    455.5
  456.3
    11.78
  242
-H
-H
-SO2Me
-H
-Me
-H
    469.6
  470.3
    12.31
  243
-H
-H
-SO2Me
-H
-Me
-Me
    483.6
  484.3
    11.11
  244
-H
-H
-SO2Me
-H
-Et
-H
    483.6
  484.3
    13.65
  245
-H
-H
-SO2Me
-H
-nPr
-H
    497.6
  498.3
    15.29
  246
-H
-H
-SO2Me
-H
-iPr
-H
    497.6
  498.3
    15.10
  247
-H
-H
-COMe
-H
-Me
-Me
    447.5
  448.5
    10.22
  248
-H
-H
-COMe
-H
-Et
-H
    447.5
  448.5
    12.92
  249
-H
-H
-COMe
-H
-Et
-Et
    475.6
  476.5
    11.99
  250
-H
-H
-COMe
-H
-nPr
-H
    461.6
  462.5
    14.58
  251
-Me
-Me
-Me
-Me
-H
-H
    433.6
  434.5
    13.59
  252
-Me
-Me
-Me
-Me
-Et
-H
    461.8
  462.5
    12.96
  253
-Me
-Me
-Me
-Me
-nPr
-H
    475.6
  476.5
    15.96
  254
-me
-H
-Me
-Me
-H
-H
    419.5
  420.5
    10.28
  255
-Me
-H
-Me
-Me
-Et
-H
    447.6
  448.2
    15.05
  256
-Me
-H
-Me
-Me
-nPr
-H
    461.6
  462.5
    17.10
                                        表24 实施例
编号


R6a


  R6b


 R6c


    R6d

 R6e


  分子量

  (游离碱)
    质量

    (m/e)
HPLC保留

时间(分钟)
  257
-H
-Me
-Me
-H
-H
  419.5
    420.5
    7.93
  258
-H
-Me
-Me
-Me
-H
  433.6
    434.5
    8.60
  259
-H
-Me
-Me
-Me
-Me
  447.6
    448.5
    7.13
  260
-H
-Me
-Me
-Et
-H
  447.6
    448.5
    10.18
  261
-H
-Me
-Me
-Et
-Et
  475.6
    476.5
    8.81
  262
-H
-Me
-Me
-nPr
-H
  461.6
    462.5
    12.59
  263
-H
-Me
-Me
-iPr
-H
  461.6
    462.5
    11.88
  264
-Me
-Me
-Me
-H
-H
  433.6
    434.5
    9.61
  265
-Me
-Me
-Me
-Me
-H
  447.6
    448.5
    7.42
  266
-Me
-Me
-Me
-Me
-Me
  461.6
    462.8
    7.34
  267
-Me
-Me
-Me
-Et
-H
  461.6
    462.5
    8.39
  268
-Me
-Me
-Me
-nPr
-H
  475.6
    476.5
    10.03
  269
-Me
-Me
-Me
-iPr
-H
  475.6
    476.5
    9.43
  270
-H
-SO2Me
-H
-H
-H
  469.6
    470.3
    12.19
  271
-H
-SO2Me
-H
-Me
-H
  483.6
    484.3
    12.61
  272
-H
-SO2Me
-H
-Et
-H
  497.6
    498.3
    13.85
  273
-H
-SO2Me
-H
-Et
-Et
  525.7
    526.4
    13.07
  274
-H
-SO2Me
-H
-nPr
-H
  511.7
    512.6
    15.42
  275
-H
-SO2Me
-H
-iPr
-H
  511.7
    512.6
    15.16
  276
-H
-COMe
-H
-H
-H
  433.5
    434.5
    11.23
  277
-H
-COMe
-H
-Et
-H
  461.6
    462.5
    12.92
  278
-H
-COMe
-H
-Et
-Et
  489.6
    490.5
    12.13
  279
-H
-COMe
-H
-nPr
-H
  475.6
    476.5
    14.48
                                  表25     实施例
  编号
    R7a

    R7b

 R7c

    分子量
    (游离碱)
    质量
    (m/e)
HPLC保留
时间(分钟)
  280
-H
-炔丙基
-Me
    386.5
    387.4
    12.99
  281
-Et
-炔丙基
-Me
    414.5
    415.4
    11.99
  282
-炔丙基
-(CH2)2NMe2
-Me
    457.6
    458.6
    12.52
  283
-(2-吡啶基)
-Me
-Me
    439.5
    440.6
    12.65
  284
-Me
-Me
-H
    362.4
    363.3
    12.24
  285
-Ph
-Me
-Me
    438.5
    439.5
    14.73
                                                    表26
实施例编号

R8a

 R8b

 R8c

    R8d

    R8e

    R8f

    R8g
   分子量
  (游离碱)
    质量
    (m/e)
 HPLC保留
 时间(分钟)
    286
-F
-Me
-H
-Me
    -(CH2)3-
-Me
    392.5
    393.6
    13.03
    287
-F
-Me
-H
-(CH2)2-O-(CH2)2-
-H
-(CH2)2NMe2
    465.6
    466.4
    10.44
    288
-F
-Me
-H
-(CH2)2-O-(CH2)2-
-Me
-(CH2)2NMe2
    479.6
    480.7
    13.07
    289
-H
-H
-H
-Me
    -(CH2)2-
-Me
    346.4
    347.4
    12.16
    290
-H
-Me
-Me
-Me
    -(CH2)2-
-Me
    374.5
    375.7
    15.49
    291
-H
-Me
-Me
-(CH2)2-O-(CH2)2-
-H
-(CH2)2NMe2
    461.6
    462.5
    12.88
    292
-H
-Me
-Me
-(OH2)2-O-(CH2)2-
-Me
-(CH2)2NMe2
    475.6
    476.5
    14.08
    293
-H
-Me
-Me
-(CH2)2-O-(CH2)2-
-Me
-Me
    418.5
    419.4
    14.47
    294
-H
-Me
-Me
-(OH2)2-O-(CH2)2-
-H
-Et
    418.5
    419.4
    15.72
    295
-H
-Me
-Me
-Me
    -(CH2)3-
-Me
    388.5
    389.4
    14.77
    296
-H
-Me
-Me
-(CH2)2-O-(CH2)2-
-H
-Me
    404.5
    405.6
    14.44
实施例297-实施例317 除上述实施例外,通过与实施例67、实施例68、实施例69、实施 例70和/或实施例76相同的操作,合成下述表27-表29中所示的各化合 物。
表27 表28 表29 实施例318 (3-{1-[5-(2-(4-吗啉基)-5,6-二氢-1(4H)-嘧啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-基] 乙基}苯基)(苯基)甲酮 将参考例55所得化合物(1.0g)溶解在二噁烷(10ml)中,加入3-氨基 -1-丙醇(1ml),在70℃加热搅拌1小时。
冷却至室温后,加入乙酸乙 酯、水,进行分液、萃取。
将有机层水洗、干燥后浓缩,将残余物溶 解在二氯甲烷(20ml)中。
冷却至0℃后,加入三乙胺(0.41ml)、甲磺酰 氯(0.24ml),搅拌2小时。
使反应液流入饱和氯化铵水溶液中,加入乙 酸乙酯、水,进行分液、萃取。
将有机层水洗、干燥后浓缩。
然后将 得到的残余物溶解在二噁烷(40ml)中,加入2N氢氧化钠水溶液 (10ml),在70℃加热搅拌1小时。
冷却至室温后,加入水、乙酸乙 酯,进行分液。
用氯仿萃取水层5次,再用硫酸钠干燥后浓缩,得到 目标物质0.62g。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),1.84(m,2H),3.01- 3.09(m,4H),3.38-3.47(m,2H),3.58-3.72(m,4H),3.77-3.85(m,2H),4.24( q,1H,J=7.2Hz),7.38-7.51(m,3H),7.56-7.66(m,3H),7.77-7.83(m,3H) 实施例319 [3-(1-{5-[2-(4-吗啉基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基} 乙基)苯基](苯基)甲酮 通过与实施例318相同的操作,从参考例55所得的化合物和乙醇 胺制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.77(d,3H,J=7.2Hz),3.30-3.42(m,4H), 3.57-3.64(m,4H),3.71-3.77(m,2H),4.10(brt,J=8.3Hz),4.52(q,1H,J=7. 2Hz),7.40-7.50(m,3H),7.57-7.68(m,3H),7.75-7.80(m,3H) 实施例320 {3-[1-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮盐酸盐 用1M-盐酸/醚溶液处理参考例50所得的化合物,制得目标物质。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm:1.67(d,3H,J=7.2Hz),4.27(q,1H,J=7.2Hz) ,7.50-7.60(m,4H),7.62-7.70(m,3H),7.74-7.78(m,2H) 参考例1 3-氨基-4-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]-2-戊烯腈 将参考例34所得化合物(20g)溶解在乙醇中,加入氨,在高压釜 内,在170℃加热10小时。
馏去溶剂,将残余物用硅胶色谱法进行精制, 得到目标物质(15.2g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.44(d,J=7.1Hz),1.57(d,J=7.1Hz),(total 3H,5∶1),3.54(q,J=7.1Hz),4.34(q,J=7.1Hz),(total 1H,5∶1),3.99-4.1 1(m,5H),4.53(br,2H),7.13-7.52(m,9H) 参考例2 3-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-5-异噻唑胺 将参考例1所得化合物(18.3g)在吡啶(100mL)中与硫化氢作用40小 时,然后减压除去吡啶,得到粗制硫代酰胺中间体(23.6g)。
将该硫代 酰胺溶解在乙腈(240ml)/水(100mL)中,在用冰冷却的条件下滴加入过 氧化氢(9.5mL),搅拌1小时。
减压除去乙腈,向水性残余物中加入饱   和氯化钠水溶液,用氯仿进行萃取。
将有机层干燥,减压除去溶剂, 然后将粗制产物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1)进行精制,得 到目标物质(7.5g)。
  1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.61(d,3H,J=7.1Hz),4.05(s,4H),4.09(q,1H,J= 7.1Hz),4.30(br.s,2H),5.97(s,1H),7.13-7.18(m,1H),7.21-7.36(m,5H),7.44-7.5 3(m,3H) 参考例3 3-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-5-异噻唑基二硫代 亚氨碳酸二甲酯 通过与参考例8相同的操作,利用参考例2所得的化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.67(d,3H,J=7.1Hz),2.56(br.s,6H),4.05(s,4H ),4.23(q,1H,J=7.1Hz),6.61(s,1H),7.14-7.19(m,1H),7.21-7.35(m,5H),7.47-7.5 2(m,3H). 参考例4 N-(3-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-5-异噻唑基)-4- 吗啉碳酰亚氨基硫代酸甲基酯 通过与参考例9相同的操作,利用参考例3所得的化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.65(d,3H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),3.72(br.s,8H ),4.04(s,4H),4.18(q,1H,J=7.1Hz),6.45(s,1H),7.15-7.35(m,6H),7.47-7.51(m,3 H) 参考例5 氯化N,N-二甲基-N’-(3-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙 基}-5-异噻唑基)脒 向参考例2所得化合物(3.00g)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入光气 ィミニウム氯化物(1.5g),搅拌1小时。
加入氯仿(100mL),用饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤后,用硫酸钠干燥,馏去溶剂,得到目标物质(4.00g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.65(d,3H,J=7.1Hz),3.17(s,6H),4.04(s,4H),4 .19(q,1H,J=7.1Hz),6.49(s,1H),7.14-7.35(m,6H),7.48-7.52(m,3H) 参考例6 5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-胺 向已知化合物2-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)丙酰肼(プロパノヒドラ ジン)(Zagazig J.Pharm.Sci.(1996),5(1),29-35)(7.26g)的二噁烷(100ml) 溶液中加入碳酸氢钠(2.60g)的水(35ml)溶液,接着加入95%-溴化氰 (3.45g),在室温下搅拌7小时后,用冰进行冷却。
将析出的结晶过滤、 干燥,得到目标物质(5.18g)。
1H-NMR(270MHz,d6-DMSO)δppm:1.59(d,3H,J=7.2Hz),4.34(q,1H,J=7.2H z),6.92(br-s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.37-7.55(m,6H) 参考例7 5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-胺 将参考例21所得化合物(32.88g)溶解在二噁烷(500ml)中,加入碳酸 氢钠(9.73g)的水(150ml)溶液,接着加入95%-溴化氰(12.92g),在室温下 搅拌3小时后,加入水(50ml),再搅拌1.5小时,之后用冰进行冷却。
将 析出的结晶过滤、干燥,得到目标物质(23.10g). 1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:11.67(d,3H,J=7.2Hz),4.03-4.08(m,4H),4 .16(q,1H,J=7.2Hz),4.92(br-s,2H),7.17-7.52(m,9H) 参考例8 5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基 二硫代亚氨碳酸二甲酯 在氮气气氛下,将参考例7所得化合物(19.64g)溶解在DMF(58ml) 中,在0℃、在10分钟内滴加入20M-氢氧化钠水溶液(3.5ml),搅拌30 分钟后,滴加入二硫化碳(8.86g),再搅拌30分钟后,在10分钟内滴加 入20M-氢氧化钠水溶液(3.5ml),返回至室温,搅拌30分钟,之后在0 ℃加入碘甲烷(19.83g),搅拌4小时后,将反应液注入水(500ml)中,用 乙酸乙酯进行萃取,将有机层干燥、减压浓缩。
将残余物用硅胶柱(己 烷/乙酸乙酯=5/1-5/2)进行精制,得到目标物质(20.18g)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.73(d,3H,J=7.3Hz),2.60(s,6H),4.05(s, 4H),4.30(q,1H,J=7.3Hz),7.22-7.39(m,6H),7.48-7.53(m,3H) 参考例9 N-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)-4-吗啉羧基亚氨硫代酸甲酯 在氮气气氛下,将参考例8所得化合物(14.26g)溶解在THF(280ml) 中,加入吗啉(3.37g),在室温下搅拌3小时后,减压浓缩,用硅胶柱(氯 仿)进行精制,得到目标物质(15.51g)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.70(d,3H,J=7.3Hz),2.03(s,3H),3.68-3. 72(m,4H),3.77-3.81(m,4H),4.04(s,4H),4.24(q,1H,J=7.3Hz),7.24-7.3 8(m,6H),7.46-7.50(m,3H) 参考例10 N-(5-{1-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2- 基)-4-硫代吗啉羧基亚氨硫代酸甲酯 在氮气气氛下,将参考例8所得化合物(11.25g)溶解在THF(250ml) 中,加入硫代吗啉(2.76g),在室温下搅拌12小时后,减压浓缩。
将残 余物用硅胶柱(氯仿/甲醇=1/0-100/1-50/1)进行精制,得到目标物质 (12.37g,黄色液体)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.70(d,3H,J=7.2Hz),2.02(s,3H),2.66-2. 70(m,4H),4.04-4.09(m,4H),4.24(q,1H,J=7.2Hz),7.22-7.39(m,6H),7.4 7-7.50(m,3H) 参考例11 (3-溴-4-甲基苯基)(苯基)甲酮 向3-溴-4-甲基苯甲酸(10g)中依次滴加亚硫酰氯(50ml)、 DMF(0.1ml),之后装上氯化钙管,加热回流4小时。
冷却至室温后,减 压浓缩得到3-溴-4-甲基苯甲酰氯。
在氮气气氛、室温下,向所得残余 物的苯(100ml)溶液中加入氯化铝(7.4g)之后,加热回流6小时。
冷却至 室温后,将反应液倒入10%盐酸水溶液(300ml)中,用甲苯(200ml)萃取2 次。
将所得有机层用10%氢氧化钠水溶液(200ml)、饱和氯化钠水溶液 (200ml)洗涤后,再用硫酸钠进行干燥,并减压浓缩。
将所得残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶10)进行精制,得 到目标物质(8.8g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.49(s,3H),7.35(d,1H,J=10.5Hz),7.5 0(dd,1H,J=11.0Hz),7.51(d,1H,J=10.5Hz),7.58-7.66(m,2H),7.76- 7.80(m,2H),7.98(s,1H,J=2.0Hz) 参考例12 5-苯甲酰基-2-甲基苄腈 将参考例11所得化合物(5.0g)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml) 中,在室温下加入氰化铜(I)(2.0g),在180℃下加温4小时。
冷却至室温 后,将反应液倒入10%乙二胺水溶液(200ml)中,用乙酸乙酯(100ml)萃 取3次。
将所得有机层用水(200ml)、饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤后, 再用硫酸钠进行干燥,并减压浓缩。
将所得残余物用硅胶色谱法(乙酸 乙酯∶己烷=1∶6)进行精制,得到目标物质(3.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.66(s,3H),7.47(d,1H,J=8.0Hz),7.52 (dd,2H,J=7.5Hz),7.64(dd,1H,J=7.5Hz),7.77(d,2H,J=7.0Hz),7. 95(d,1H,J=2.0,8.0Hz),8.03(s,1H,J=2.0Hz) 参考例13 5-溴-2-甲基苯甲酸 将参考例12所得化合物(1.4g)溶解在乙醇(20ml)中,在室温下加入 4N-NaOH水溶液(5ml),加热回流3小时。
冷却至室温后,将反应液倒 入水(100ml)中,用乙酸乙酯(100ml)进行萃取。
将所得有机层用饱和氯 化钠水溶液(100ml)洗涤后,用硫酸钠进行干燥,并减压浓缩,得到5- 苯甲酰基-2-甲基苯甲酰胺。
在用冰冷却的条件下,向所得残余物的75% 硫酸水溶液(50ml)中缓慢滴加亚硝酸钠(1.7g)水溶液(10ml)。
30分钟 后,使反应液返回至室温,搅拌6小时。
将反应液倒入冰水(200ml)中, 用氯仿(100ml)进行萃取。
向所得有机层中加入5%碳酸氢钠水溶液 (50ml),萃取水层。
向水层中加入氯仿(100ml)之后,用10%盐酸水溶液 将其调整为酸性,2次萃取有机层。
将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤 后,用硫酸钠进行干燥,减压浓缩,得到目标物质(1.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.75(s,3H),7.43(d,1H,J=8.0Hz),7.51 (dd,2H,J=7.5Hz),7.62(dd,1H,J=7.0Hz),7.80(d,2H,J=7.0Hz),7. 94(d,1H,J=2.0,8.0Hz),8.49(s,1H,J=2.0Hz) 参考例14 (5-苯甲酰基-2-甲基苯基)乙酸 在氮气气氛、室温下,向参考例13所得化合物(3.0g)的二氯甲烷溶 液(30ml)中加入草酰氯(3.3ml),搅拌12小时。
将反应液减压浓缩后,使 其与甲苯共沸2次。
在室温下,将氢氧化钾(4.2g)水溶液(14ml)缓慢加入 到2-(2-乙氧基)乙氧基乙醇(40ml)、二乙醚(80ml)、ジァザルド(13g)的 混合溶液中,将所产生的重氮甲烷气体在氮气气流下,吹入所得残余 物的四氢呋喃(25ml)、二乙醚(25ml)混合溶液中,并搅拌。
搅拌1小时 后,在氮气气流下放置1小时,之后将其减压浓缩。
接下来,在室温下, 将氧化银(2.9g)加入到硫代硫酸钠(5.3g)水溶液(50ml)中,在65℃下加 温,再将所得残余物的1,4-二噁烷(25ml)溶液滴加入其中。
2小时后, 用水(50ml)和氯仿(50ml)将沉淀物过滤取出,将滤液倒入水(100ml)中, 用氯仿(100ml)进行萃取。
将所得有机层用饱和氯化钠水溶液(100ml) 洗涤后,用硫酸钠进行干燥,并减压浓缩。
向所得残余物中加入氯仿 (100ml)、5%氢氧化钠水溶液(100ml),萃取水层。
向所得水层中加入氯 仿(100ml),之后用10%盐酸水溶液将水层调整为酸性,2次萃取有机 层。
将所得有机层用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤后,用硫酸钠进行 干燥,并减压浓缩,得到目标物质(2.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.41(s,3H),3.75(s,2H),7.38(d,1H,J =8.0Hz),7.49(dd,2H,J=8.0Hz),7.58(dd,1H,J=8.0Hz),7.64(d,1H, J=1.5,8.0Hz),7.70(s,1H,J=1.5Hz),7.78(d,2H,J=1.5,8.0 Hz) 参考例15 2-(5-苯甲酰基-2-甲基苯基)乙酰肼 将参考例14所得化合物(1.0g)溶解在二氯甲烷(20ml)中,在室温 下,加入草酰氯(2ml),搅拌6小时。
将反应液减压浓缩,使其与甲苯 共沸2次,得到(5-苯甲酰基-2-甲基苯基)乙酰氯。
在氮气气氛、用冰冷 却的条件下,将(5-苯甲酰基-2-甲基苯基)乙酰氯的テトラヒドロン溶液 (20ml)缓慢滴入到肼一水合物(3.8ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中。
30分钟 后,将反应液倒入水(50ml)中,用乙酸乙酯(50ml)进行萃取。
将有机层 用饱和氯化钠水溶液洗涤后,用硫酸钠进行干燥,并减压浓缩。
将所 得残余物用硅胶色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精制,得到目标物质 (0.60g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.40(s,3H),3.66(s,2H),3.88(brs,2H) ,6.63(brs,1H),7.32(d,1H,J=8.0Hz),7.49(dd,2H,J=8.0Hz),7.60 (dd,1H,J=1.5,8.0Hz),7.64(d,1H,J=1.5,8.0Hz),7.68(s,1H,J=1.5 Hz),7.78(d,2H,J=1.5,8.0Hz) 参考例16 {3-[(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-4-甲基苯基}(苯基)甲酮 将参考例15所得化合物(0.60g)溶解在二噁烷(20ml)中,在室温下依 次加入碳酸氢钠(0.21g)水溶液(4ml)、溴化氰(0.26g),并搅拌3小时。
将 反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中,用乙酸乙酯(100ml)进行萃 取。
将有机层用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤后,用硫酸钠进行干 燥,并减压浓缩。
将所得残余物用硅胶色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精 制,得到目标物质(0.61g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.46(s,3H),4.10(s,2H),4.95(brs,2H) ,7.30(d,1H,J=8.0Hz),7.48(dd,2H,J=8.0Hz),7.57-7.64(m,2H),7. 74(s,1H,J=1.5Hz),7.78(d,2H,J=1.5,8.0Hz) 参考例17 5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-胺 将氟比洛芬(10.0g)溶解在二噁烷(100ml)中,加入氨基硫脲 (3.73g),并在90℃加热搅拌30分钟。
加入磷酰氮(3.75ml),之后将反应 液回流6小时,冷却至室温后,减压浓缩。
向残余物中加入氯仿、1N- 氢氧化钠水溶液,搅拌,之后进行分液、萃取。
将有机层干燥后,进 行减压浓缩,使所得粗结晶再结晶(乙醇),得到目标物质(8.0g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(d,3H,J=7.3Hz),4.44(q,1H,J=7.3Hz) ,5.16(br-s,2H),7.08-7.19(m,2H),7.33-7.56(m,6H) 参考例18 5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基二硫代亚氨 碳酸二甲酯 通过与参考例26相同的操作,利用参考例17所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.84(d,3H,J=7.2Hz),2.59(s,6H),4.56(q, 1H,J=7.2Hz),7.11-7.22(m,2H),7.32-7.56(m,6H) 参考例19 N-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-吗啉 碳酰亚氨硫代酸甲酯 通过与参考例27相同的操作,利用参考例18所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.81(d,3H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),3.70-3. 85(m,8H),4.52(q,1H,J=7.2Hz),7.10-7.22(m,2H),7.32-7.56(m,6H) 参考例20 2-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]丙酸甲酯 通过与文献所述相同的方法(特开昭63-152368),从酮洛芬制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.48(d,3H,J=7.1Hz),3.63(s,3H),3.71(q, 1H,J=7.1Hz),4.05-4.07(m,4H),7.23-7.52(m,9H) 参考例21 2-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]丙酰肼 向参考例20所得化合物(10.0g)中加入乙醇(10ml)、肼一水合物 (6ml),回流2小时。
冷却至室温后,将反应液注入水中,用氯仿进行 萃取。
将有机层干燥,之后减压浓缩,得到目标物质(9.8g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.52(d,3H,J=7.2Hz),3.52(q,1H,J=7.2Hz) ,3.80(br-s,2H),4.01-4.11(m,4H),6.55(br-s,1H),7.19-7.54(m,9H) 参考例22 {3-[1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 在室温下,将异硫氰酸苯甲酰酯(4.8ml)滴入参考例21所得化合物 (12.4g)的氯仿(100ml)溶液中,搅拌30分钟。
将反应液减压浓缩,并将 残余物溶解在浓硫酸(50ml)中,在室温下搅拌30分钟,之后在70℃搅 拌4小时。
将反应液注入冰中,用5N-氢氧化钠水溶液中和,之后用乙 酸乙酯进行萃取,将有机层洗涤、干燥,之后减压浓缩,将残余物用 硅胶柱进行精制,得到目标物质(4.2g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(d,3H,J=7.2Hz),4.48(q,1H,J=7.2Hz) ,5.05(br-s,2H),7.41-7.82(m,9H) 参考例23 2-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)丙酰胺 将氟比洛芬(30.0g)、甲苯(300ml)、亚硫酰氯(9.4ml)以及DMF(2滴) 混合物回流2小时。
冷却至室温后,将溶剂浓缩,再加入甲苯(100ml) 进行共沸。
减压浓缩,向残余物中加入甲苯(300ml),将反应液保持在 20℃或以下,同时吹入氨气。
3小时后,加入水、乙酸乙酯,之后分液 萃取。
将有机层水洗、干燥,之后减压浓缩,得到目标物质(28.6g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.56(d,3H,J=7.2Hz),3.64(q,1H,J=7.2Hz) ,5.42(br-s,1H),5.58(br-s,1H),7.11-7.19(m,2H),7.34-7.56(m,6H) 参考例24 N’-氯-2-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)丙烷亚氨酰胺 将二甲基硫酸(8.1ml)加入参考例23所得的化合物(20.0g)中,并在 100℃搅拌6小时。
冷却至室温后,搅拌2天。
向所得油状物中加入乙酸 乙酯,并用饱和碳酸氢钠水溶液中和,将有机层分液、萃取,然后水 洗、干燥,之后减压浓缩。
将残余物溶解在甲醇(200ml)中,加入氯化 铵(4.4g),回流3.5小时。
将反应液减压浓缩,之后加入水100ml、乙酸 乙酯100ml,进行萃取。
向水层加入二乙醚(100ml),使其成为2层体系, 之后冷却至0℃,滴加入次氯酸钠水溶液直至反应结束为止。
将有机层 萃取、水洗、干燥,之后减压浓缩,将残余物用硅胶柱进行精制,得 到目标物质(7.0g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.59(d,3H,J=7.2Hz),3.87(q,1H,J=7.2Hz) ,5.10(br-s,2H),7.09-7.20(m,2H),7.35-7.59(m,6H) 参考例25 3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-胺 在0℃,向参考例24所得化合物(7.0g)的甲醇(140ml)溶液中加入硫 氰酸钾(3.7g),搅拌30分钟,之后返回至室温,搅拌3天。
减压浓缩后 加入水、乙酸乙酯进行分液、萃取,将有机层水洗、干燥后,进行减 压浓缩,得到目标物质(6.9g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.70(d,3H,J=7.2Hz),4.26(q,1H,J=7.2Hz) ,5.50(br-s,2H),7.09-7.18(m,2H),7.31-7.55(m,6H) 参考例26 3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基二硫代亚氨 碳酸二甲酯 将参考例25所得化合物(2.70g)溶解在DMF(9ml)中,在0℃滴加入 20M氢氧化钠水溶液(0.54mL),在0℃搅拌30分钟后,滴加入二硫化碳 (1.08mL),再在0℃搅拌30分钟。
再次加入20M氢氧化钠水溶液 (0.54mL),并在0℃搅拌30分钟,之后滴加入碘甲烷(1.12mL),在室温 下再搅拌2小时。
将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液中,用乙酸乙酯 进行萃取,用硫酸镁进行干燥,之后通过蒸发器将其浓缩。
将残余物 用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯=9/1-4/1)进行精制,得到淡黄色、油 状目标物质(2.61g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(d,3H,J=7.1Hz),2.64(s,6H),4.47(q,1 H,J=7.20Hz),6.91-7.23(m,2H),7.31-7.45(m,4H),7.49-7.54(m,2H) 参考例27 N-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基}-4-吗啉 碳酰亚氨硫代酸甲酯 将参考例26所得化合物(2.61g)溶解在乙醇(6.5mL)中,在室温下加 入吗啉(1.13mL),搅拌1小时。
将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液 中,用乙酸乙酯进行萃取,用硫酸镁进行干燥,之后通过蒸发器将其 浓缩。
将残余物用硅胶快速色谱法(己烷/乙酸乙酯=1/1)进行精制,得   到黄色、油状目标物质(2.35g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.77(d,3H,J=7.1Hz),2.25(s,3H),3.72-3.7 5(m,4H),3.87-3.90(m,4H),4.40(q,1H,J=7.2Hz),7.15-7.23(m,2H),7.31 -7.45(m,4H),7.51-7.53(m,2H) 参考例28 2-(3-苯甲酰基苯基)丙酰胺 向酮洛芬(50.0g)中加入甲苯(500ml)、亚硫酰氯(15ml)、DMF(1滴), 并在90℃搅拌1小时。
冷却至室温后,将反应液减压浓缩,从所得残余 物中取出25.5g,将其溶解在甲苯(250ml)中。
在室温下,吹入氨气,反 应结束后,加入水,用乙酸乙酯进行萃取。
将有机层水洗、干燥,之 后减压浓缩,得到目标物质(22.5g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.56(d,3H,J=7.2Hz),3.69(q,1H,J=7.2Hz) ,5.52(br-s,2H),7.44-7.84(m,9H) 参考例29 {3-[1-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 通过与参考例24和参考例25相同的操作,利用参考例28所得的化 合物制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),4.26(q,1H,J=7.2Hz) ,6.09(br-s,2H),7.35-7.64(m,6H),7.74-7.84(m,3H) 参考例30 3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基二硫代亚氨碳酸二 甲酯 通过与参考例26相同的操作,利用参考例29所得的化合物制得目 标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.77(d,3H,J=7.1Hz),2.62(s,6H),4.50(q, 1H,J=7.1Hz),7.36-7.86(m,9H) 参考例31 N-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-5-基}-4-吗啉碳酰亚 氨硫代酸甲酯 将参考例30所得化合物(2.14g)溶解在乙醇(50mL)中,在室温下加 入吗啉(0.68mL),搅拌4小时。
将反应混合物通过蒸发器进行浓缩,将 残余物倒入饱和氯化钠水溶液中,用乙酸乙酯进行萃取,用硫酸镁进 行干燥,之后通过蒸发器将其浓缩。
将残余物用硅胶快速色谱法(己烷 /乙酸乙酯=1/1)进行精制,得到无色、油状目标物质(1.79g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.75(d,3H,J=7.1Hz),2.22(s,3H),3.70-3. 73(m,4H),3.85-3.88(m,4H),4.44(q,1H,J=7.1Hz),7.37-7.68(m,6H),7.7 6-7.80(m,3H) 参考例32 3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-胺 将已知的氰化物:4-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)-3-氧基戊腈(2.00g)(特 开昭63-152368)溶解在乙醇(30ml)、乙酸(20ml)中,再加入肼一水合物 (0.73ml),在室温下搅拌10小时后,在50℃搅拌5小时。
将反应液与甲 苯一起浓缩,之后用乙酸乙酯进行稀释,用饱和氯化钠溶液洗涤。
将 有机层干燥后减压浓缩,将残余物用硅胶柱(己烷/乙酸乙酯=3/1)进行 精制,得到目标物质(1.95g)。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.41(d,3H,J=7.3Hz),4.07(q,1H,J=7.3Hz ),5.15(s,1H),6.87-7.55(m,8H) 参考例33 3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-5-胺 向已知的氰化物:4-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)-3-氧基戊腈(3.0g)(特 开昭63-152368)的乙醇(30ml)溶液中加入甲基肼(1.2ml),在60℃加热3 小时。
将反应液减压浓缩,然后将残余物用硅胶柱(只用乙酸乙酯)进 行精制,得到目标物质(2.6g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.58(d,3H,J=7.2Hz),3.42(br-s,2H),3.6 2(s,3H),4.05(q,1H,J=7.2Hz),5.36(s,1H),7.02-7.14(m,2H),7.28-7.53 (m,6H) 参考例34 3-氧-4-[3-(2-苯基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基]戊腈 在将60%氢化钠(8.44g)的THF(200ml)悬浮液加热回流的过程中, 在4小时内滴加入参考例20所得化合物(30.0g)和乙腈(8.67g)的 THF(100ml)溶液。
滴加结束后,再加热回流2小时,之后返回至室温, 并用饱和氯化铵水溶液进行中和,用乙酸乙酯进行萃取。
将有机层用 饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥之后,减压浓缩,并将残余物用硅胶柱 进行精制,得到目标物质(28.2g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.42(d,3H,J=7.0Hz),3.33(s,2H),3.88(q, 1H,J=7.0Hz),4.03-4.08(m,4H),7.25-7.51(m,9H) 参考例35 {3-[1-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 向参考例34所得化合物(4.0g)的乙醇(40ml)溶液中加入甲基肼 (1.3ml),在60℃加热3小时。
冷却至室温后,将反应液减压浓缩,然后 将残余物溶解在THF(20ml)中。
加入1N-盐酸(20ml),在60℃加热2.5小 时。
用1N-氢氧化钠水溶液中和,之后用乙酸乙酯进行萃取,将有机层 水洗、干燥,之后减压浓缩。
将残余物用硅胶(只用乙酸乙酯)进行精 制,得到目标物质(2.3g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.60(d,3H,J=7.2Hz),3.42(br-s,2H),3.6 2(s,3H),4.11(q,1H,J=7.2Hz),5.33(s,1H),7.34-7.82(m,9H) 参考例36 3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-胺 将钠(6.8g)加入乙醇(200ml)中,配制乙醇钠溶液。
在0℃,加入氨 基胍盐酸盐(32g),接下来,将氟比洛芬乙基酯(20g)溶解在乙醇(200ml) 中,并将该溶液滴加入先前的反应液。
滴加后,将反应液回流13小时。
冷却至室温,之后浓缩乙醇。
向残余物中加入水,并用1N-盐酸中和, 之后用乙酸乙酯进行萃取。
将有机层水洗、干燥、减压浓缩,将所得 残余物用硅胶柱(氯仿/甲醇=10/1)进行精制,得到目标物质(4.0g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),4.15(q,1H,J=7.2Hz ),7.07-7.17(m,2H),7.32-7.56(m,6H) 参考例37 N-苯甲酰基-N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑 -5-基}硫脲 将参考例36所得化合物(1.0g)溶解在1,2-二氯乙烷(15ml)中,加入 异硫氰酸苯甲酰基酯(0.53ml),对反应液进行回流。
5小时后,将反应 液浓缩,将残余物用硅胶柱(乙酸乙酯/己烷=1/2)进行精制,得到目标 物质(0.8g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.72(d,3H,J=7.2Hz),4.26(q,1H,J=7.2Hz ),7.08-7.19(m,2H),7.30-7.68(m,9H),7.85-7.92(m,2H) 参考例38 N-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}硫脲 将参考例37所得化合物(0.7g)溶解在THF(5ml)和甲醇(5ml)中,加入 碳酸钾(0.33g)。
在70℃搅拌2小时后,返回至室温,向反应液中加入水, 用乙酸乙酯进行萃取。
将有机层水洗、干燥,之后减压浓缩,然后将 残余物用硅胶柱(乙酸乙酯/己烷=1/1-3/1)进行精制,得到目标物质 (0.3g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.61(d,3H,J=7.2Hz),4.34(q,1H,J=7.2Hz ),7.16-7.28(m,2H),7.35-7.54(m,6H),8.69(br-s,1H),9.06(br-s,1H) 参考例39 N’-{5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}亚氨 硫代氨基甲酸甲酯 将参考例38所得化合物(4.2g)溶解在丙酮(100ml)中,在室温下加入 碳酸钾(1.86g)、碘甲烷(0.84ml)。
1.5小时后,向反应液中加入水,将丙 酮浓缩,之后用乙酸乙酯进行萃取。
将有机层水洗、干燥之后浓缩, 将残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷=1∶2)进行精制,得到目标物质 (4.0g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.70(d,3H,J=7.3Hz),2.48(s,3H),4.23(q ,1H,J=7.3Hz),7.11-7.20(m,2H),7.30-7.55(m,6H) 参考例40 N’-{3-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基} 亚氨硫代氨基甲酸甲酯 在0℃,向60%氢化钠(0.25g)的THF(30ml)悬浮液中滴加入参考例 39所得化合物(2.0g)的THF(15ml)溶液。
30分钟后,加入碘甲烷 (0.39ml),1小时后,将其升至室温,并在该状态下放置一夜。
向反应 液中加入水、乙酸乙酯,进行分液、萃取,将有机层水洗、干燥之后 浓缩。
将残余物用硅胶柱(乙酸乙酯/己烷=1∶1-3∶1)进行精制,得到目 标物质(1.6g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.75(d,3H,J=7.2Hz),2.56(s,3H),3.60(s ,3H),4.18(q,1H,J=7.2Hz),6.99-7.08(m,2H),7.33-7.54(m,6H) 参考例41 2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈 将参考例28所得化合物(86g)溶解在甲苯(1000ml)中,加入磷酰氯 (35ml),使反应液回流。
1小时后,将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液 中,搅拌片刻。
对甲苯层进行萃取后,水洗、干燥,将溶剂浓缩,得 到目标物质(80g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),3.99(q,1H,J=7.2Hz ),7.47-7.67(m,5H),7.72-7.83(m,4H) 参考例42 2-(3-苯甲酰基苯基)丙烷亚氨酸甲酯盐酸盐 将参考例41所得化合物(80g)溶解在甲苯(600ml)中,加入甲醇 (13.8ml)。
冷却至0℃,之后向反应液中吹入氯化氢气体。
在0℃静置2 天,将反应液浓缩,然后将所得结晶减压干燥,得到目标物质(100g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.70(d,3H,J=7.3Hz),4.30(s,3H),4.65(q ,1H,J=7.3Hz),7.45-7.54(m,3H),7.57-7.73(m,2H),7.77-7.90(m,4H) 参考例43 (1Z)-2-(3-苯甲酰基苯基)-N-氰基丙烷亚氨酸甲酯 将参考例42所得化合物(30g)溶解在甲醇(300ml)中,加入氨腈 (13g),在50℃搅拌2小时。
将甲醇浓缩,向所得残余物中加入氯仿、水, 进行分液、萃取。
将有机层干燥,然后浓缩,得到目标物质(36g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.60(d,3H,J=7.2Hz),3.88(s,3H),4.49(q ,1H,J=7.2Hz),7.43-7.52(m,3H),7.56-7.73(m,2H),7.71(m,1H),7.76-7. 82(m,3H) 参考例44 {3-[1-(5-氨基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 将参考例43所得化合物(31.5g)溶解在乙醇(300ml)中,加入甲基肼 (4.8ml),在0℃搅拌10分钟,在室温下搅拌30分钟。
向反应液中加入水, 将乙醇浓缩后用氯仿进行萃取。
将有机层干燥,然后浓缩,将残余物 通过柱色谱法(只用乙酸乙酯-氯仿∶甲醇=5∶1)进行精制,得到目标物 质(18.8g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.66(d,3H,J=7.2Hz),3.60(s,3H),4.12(q ,1H,J=7.2Hz),5.38(br,2H),7.34-7.62(m,6H),7.77-7.82(m,3H) 参考例45 N-苯甲酰基-N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三 唑-5-基}硫脲 将参考例44所得化合物(4.8g)溶解在二氯乙烷(50ml)中,加入异硫 氰酸苯甲酰基酯(2.8ml),将反应液回流4小时。
将反应液浓缩,并将残 余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷=2∶3-1∶1)进行精制,得到目标物 质(5.6g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.73(d,3H,J=7.3Hz),3.81(s,3H),4.31(q ,1H,J=7.3Hz),7.40-7.72(m,9H),7.77-7.92(m,5H),9.32(br,1H),12.12( br,1H) 参考例46 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}亚氨 硫代氨基甲酸甲酯 将参考例45所得化合物(5.6g)溶解在THF(50ml)、甲醇(50ml)中,加 入碳酸钾(2.47g),之后使反应液回流4小时。
加入水,将溶剂浓缩,然 后用氯仿进行萃取。
将有机层干燥、浓缩,将残余物溶解在丙酮(70ml) 中。
加入碳酸钾(1.81g)、碘甲烷(0.82ml),在室温下搅拌2小时。
将丙 酮浓缩之后,加入水、氯仿,进行分液、萃取。
将有机层干燥、浓缩, 将残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷=1∶2)进行精制,得到目标物 质(3.4g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.67(d,3H,J=7.3Hz),2.49(s,3H),3.74(s ,3H),4.21(q,1H,J=7.3Hz),7.35-7.50(m,3H),7.53-7.64(m,3H),7.76-7. 86(m,3H) 参考例47 3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-5-{[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基](甲硫基 (メチルスルファニル))次甲基]氨基}-1-甲基-1H-1,2,4-三唑 在0℃,向60%氢化钠(0.50g)的THF(20ml)悬浮液中滴加入参考例 46所得化合物(1.9g)的THF(20ml)溶液。
5分钟后,滴加入Boc20(2.19g), 搅拌45分钟。
升温至室温,再搅拌3小时。
加入水、乙酸乙酯,进行分 液、萃取,之后将有机层水洗、干燥、浓缩。
将残余物用硅胶色谱法(乙 酸乙酯/己烷=1∶2)进行精制,得到目标物质(2.1g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.49(s,3H),1.70(d,3H,J=7.3Hz),2.43(s ,3H),3.77(s,3H),4.24(q,1H,J=7.3Hz),7.38-7.50(m,3H),7.54-7.65(m, 3H),7.76-7.81(m,3H),12.35(br,1H) 参考例48 3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基二硫代亚 氨碳酸二甲酯 通过与参考例18相同的操作,利用参考例44所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.70(d,3H,J=7.2Hz),2.55(brs,6H),3.75 (s,3H),4.27(q,1H,J=7.2Hz),7.36-7.52(m,3H),7.54-7.67(m,3H),7.77- 7.90(m,3H) 参考例49 N-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基}-4-吗 啉碳酰亚氨硫代酸甲酯 通过与参考例19相同的操作,利用参考例48所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.3Hz),1.97(s,3H),3.60(s ,3H),3.67-3.75(m,8H),4.23(q,1H,J=7.3Hz),7.35-7.50(m,3H),7.54-7. 64(m,3H),7.76-7.83(m,3H) 参考例50 {3-[1-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑)乙基]苯基}(苯基)甲酮 将参考例43所得化合物(36g)溶解在乙醇(300ml)中,加入肼1水合 物(4.8ml),在0℃搅拌10分钟,在室温下搅拌20分钟,向反应液中加入 水,将乙醇浓缩之后,用氯仿进行萃取。
将有机层干燥,之后浓缩, 将残余物用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷=3∶1-氯仿∶甲醇=10∶1)进行精 制,得到目标物质(20.9g)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm:1.58(d,3H,J=7.0Hz),4.11(q,1H,J=7.0H z),5.94(br,2H),7.51-7.83(m,10H) 参考例51 N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}亚氨硫代氨 基甲酸甲酯 通过与参考例46和参考例47相同的操作,利用参考例50所得化合 物制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.70(d,3H,J=7.2Hz),2.45(s,3H),4.20(q ,1H,J=7.2Hz),7.31-7.63(m,6H),7.70-7.83(m,3H)     参考例52 N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基}亚氨 硫代氨基甲酸甲酯 通过与参考例40相同的操作,利用参考例51所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.73(d,3H,J=7.2Hz),2.52(s,3H),3.57(s ,3H),4.21(q,1H,J=7.2Hz),7.34-7.50(m,4H),7.54-7.64(m,2H),7.72-7. 78(m,3H) 参考例53 (3-{1-[5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑--3-基]乙基}苯基)(苯 基)甲酮 在0℃,向60%氢化钠(0.75g)的THF(30ml)悬浮液中滴加入参考例 50所得化合物(5.0g)的THF(20ml)、DMF(10ml)溶液。
30分钟后,加入 苯磺酰氯(2.4ml)。
30分钟后,加入水、乙酸乙酯,进行分液、萃取。
将有机层水洗、干燥,之后浓缩。
将残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/ 己烷=1∶3)进行精制,得到目标物质(6.6g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.50(d,3H,J=7.2Hz),3.98(q,1H,J=7.2Hz ),5.83(br,2H),7.25-7.93(m,14H) 参考例54 3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1 2 4-三唑-5-基二 硫代亚氨碳酸二甲酯 将参考例53所得化合物(6.6g)溶解在THF(100ml)中,在0℃加入 60%氢化钠(0.67g)。
30分钟后,加入二硫化碳(1.85ml),50分钟后,加 入60%氢化钠(0.67g)。
1.5小时后,滴加入碘甲烷(3.8ml),在0℃搅拌1 小时。
加入水、乙酸乙酯,进行分液、萃取。
将有机层水洗、干燥、 浓缩,将残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷=1∶2)进行精制,得到目 标物质(6.2g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.64(d,3H,J=7.3Hz),2.58(s,6H),4.24(q ,1H,J=7.3Hz),7.31-7.64(m,9H),7.73-7.84(m,3H),7.96-8.02(m,2H) 参考例55 N-[3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1 2,4-三唑-5- 基]-4-吗啉碳酰亚氨硫代酸甲酯 通过与参考例27相同的操作,利用参考例54所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.63(d,3H,J=7.3Hz),1.97(s,3H),3.67(s, 8H),4.19(q,1H,J=7.3Hz),7.31-7.64(m,9H),7.73-7.78(m,3H),7.95-8.01 (m,2H) 参考例56 N-氰基-4-吗啉碳酰亚氨硫代酸甲酯 将氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(50g)溶解在乙醇(500ml)中,在室 温下加入吗啉(45ml)。
2小时后,将生成的结晶过滤,并用乙醇洗涤。
将所得结晶干燥,得到目标物质(51g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.80(s,3H),3.70-3.75(m,4H),3.83-3.88(m,4H) 参考例57 2-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)丙烷硫代酸O-乙酯 向氟比洛芬乙基酯(20.0g)的二甲苯溶液中加入劳森试剂 (Lawesson’s Reagent;17.8g),将其加热回流39小时。
将反应溶液冷却 至室温,减压浓缩,之后将残余物用硅胶柱进行精制,得到目标物质 (14.2g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.37(t,3H,J=7.1Hz),1.62(d,3H,J=7.1Hz) ,4.17(q,1H,J=7.1Hz),4.45-4.56(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.34-7.46(m, 4H),7.52-7.55(m,2H) 参考例58 5-[1-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)乙基]-1,2,4-噻二唑-3-胺 在用冰冷却的条件下,将55%-氢化钠(1.94g)分几次加入到乙酰胍 (4.10g)的THF(20.0ml)悬浮液中,搅拌30分钟后,返回至室温,加入参 考例57所得的化合物(14.0g)。
确认原料消失后,加入己烷(200ml),并 舍弃上清液。
向残余物中加入乙醇(50ml)和乙酸(2.6ml),在用冰冷却的 条件下,向其中滴加入溶解在氯仿(20ml)中的溴(2.71ml)。
返回至室温, 搅拌30分钟后,用过量的饱和碳酸氢钠水溶液中和,并用乙酸乙酯进 行萃取。
将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥,之后浓缩。
将残 余物用硅胶柱进行精制,得到目标物质(2.65g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.68(d,3H,J=7.1Hz),4.62(q,1H,J=7.1Hz) ,6.69(s,2H),7.29-7.56(m,8H) 参考例59 2-(3-苯甲酰基苯基)丙烷硫代酸O-甲酯 将硫酸二甲酯(29.7g)加入到参考例28所得化合物(59.8g)中,在100 ℃加热1小时。
将反应液冷却至室温后,用1,4-二噁烷(200ml)稀释,在 用冰冷却的条件下,加入吡啶(70ml),向其中吹送硫化氢1.5小时。
将 该反应液注入饱和氯化钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取。
用1N-盐酸、饱 和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,并将其干燥,之 后减压浓缩,用硅胶柱进行精制,得到目标物质(19.8g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.64(d,3H,J=7.1Hz),4.05(s,3H),4.23(q, 1H,J=7.1Hz),7.40-7.69(m,6H),7.79-7.82(m,3H) 参考例60 {3-[1-(3-氨基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 通过与参考例58相同的操作,利用参考例59所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(d,3H,J=7.1Hz),4.46(q,1H,J=7.1Hz) ,4.96(s,2H),7.45-7.51(m,3H),7.55-7.63(m,2H),7.72(ddd,1H,J=7.5, 1.5,1.5Hz),7.78-7.81(m,3H)     参考例61 N-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-3-基}-4-吗啉硫代酰 胺 取参考例60所得化合物(1.57g、5mmol)、氯仿100ml、碳酸氢钠 (2.31g、27.5mmol)、水25ml,在用冰冷却的条件下搅拌。
向其中一点 一点地滴加硫光气(0.95ml、12.5mmol)。
滴加后,在用冰冷却的条件下 搅拌5小时,之后将反应液分液,用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,之 后用硫酸钠进行干燥、过滤、馏去溶剂。
将残余物溶解在乙腈10ml中, 加入吗啉1.7ml,在室温下搅拌。
30分钟后,加入水、乙酸乙酯,然后 分液,用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层,用硫酸钠进行干燥,过滤, 馏去溶剂。
将其用柱进行精制,得到黄色油状目标物质(1.415g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:8.18(s,1H),7.71-7.81(m,4H),7.46-7.64(5H,m ),4.52(q,J=7.1Hz,1H),3.83-3.91(m,4H),3.72-3.81(m,4H),1.80(d,J=7.1Hz, 3H) 参考例62 N-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1,2,4-噻二唑-3-基}-4-吗啉碳酰亚 氨硫代酸甲酯 通过与参考例39相同的操作,利用参考例61所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.76-7.82(m,3H),7.67-7.73(m,1H),7.55-7. 63(m,2H),7.42-7.51(m,3H),4.55(q,J=7.1Hz,1H),3.77-3.81(m,4H),3.70-3.7 5(m,4H),1.99(s,3H),1.83(d,J=7.1Hz,3H) 参考例63 2-(2-氟[1,1’-联苯基]-4-基)-2-甲基丙酸 在0℃,30分钟内向60%-氢化钠(11.3g)的DMF(300ml)悬浮液中滴 加入氟比洛芬(30g)的DMF(300ml)溶液。
返回至室温,搅拌1小时后, 加入碘甲烷(18.4ml),搅拌一夜。
将反应液注入冰中,用乙酸乙酯进行 萃取,将有机层水洗、干燥,减压浓缩,将残余物溶解在乙醇(300ml) 中,加入6N-氢氧化钾水溶液,将反应液在50℃加热。
30分钟后,加入 水,减压馏去乙醇。
用乙酸乙酯/己烷(v/v=1/1)萃取所得水溶液。
用1N- 盐酸使水层成为酸性,用乙酸乙酯进行萃取、分液。
将有机层水洗、 干燥、减压浓缩,得到目标物质(24g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.63(s,6H),7.19-7.56(m,8H) 参考例64 2-(3-苯甲酰基苯基)-2-甲基丙酸 通过与参考例63相同的操作,从酮洛芬制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.68(s,6H),7.40-7.72(m,6H),7.77-7.89( m,3H) 参考例65 2-(3-苯甲酰基苯基)-2-甲基丙酰肼 通过与参考例15相同的操作,利用参考例64所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.63(s,6H),3.83(brs,2H),6.51(brs,1 H),7.33-7.85(m,9H) 参考例66 {3-[1-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]苯基}(苯基)甲酮 在室温下,向参考例65所得化合物(2.95g)的N,N-二甲基甲酰胺 (20ml)溶液中加入水(20ml)、甲基硫脲1/2硫酸盐(1.07g),将其加热回 流。
48小时后,将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中,用乙酸 乙酯(100ml)萃取3次。
用饱和氯化钠水溶液洗涤所得有机层,之后用 硫酸钠进行干燥,减压浓缩。
将所得残余物通过硅胶色谱法(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精制,得到目   标物质(860mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.77(s,6H),4.27(brs,2H),7.41-7.83( m,9H) 参考例67 (3-{1-[5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}苯 基)(苯基)甲酮 通过与参考例53相同的操作,利用参考例66所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.62(s,6H),6.05(brs,2H),7.32-7.95(m ,14H) 参考例68 3-[1-(3-苯甲酰基苯基)-1-甲基乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑 -5-基二硫代亚氨碳酸二甲酯 通过与参考例26相同的操作,利用参考例67所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.76(s,6H),2.58(s,6H),7.31-8.01(m, 14H) 参考例69 N-[3-[1-(3-苯甲酰基苯基)-1-甲基乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-   三唑-5-基]-4-吗啉碳酰亚氨硫代酸甲酯 通过与参考例27相同的操作,利用参考例68所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.73(s,6H),2.00(s,3H),3.69(s,8H), 7.30-8.01(m,14H) 参考例70 (3-{[5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}苯基)(苯基)甲酮 通过与参考例42、参考例43和参考例50相同的操作,从3-苯甲酰 基苄基氰制得目标物质。
参考例71 (3-{[5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}苯基)(苯基) 甲酮 通过与参考例53相同的操作,利用参考例70所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.87(s,2H),5.97(brs,2H),7.35-7.69(m,8 H),7.75-7.80(m,2H),7.96-8.01(m,2H)     参考例72 3-(3-苯甲酰基苄基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-基二硫代亚 氨碳酸二甲酯 通过与参考例27相同的操作,利用参考例71所得化合物制得目标 物质。
参考例73 2-[1,1’-联苯基]-4-基-2-甲基丙酸 通过与参考例63相同的操作,从联苯基乙酸制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.55(s,6H),7.24-7.57(m,9H) 参考例74 2-[1,1’-联苯基]-4-基-N-氰基-2-甲基丙酰胺 使参考例73所得化合物(2.40g)悬浮在甲苯(50mL)中,加入5滴DMF 后,加入亚硫酰氯(1.60mL),在室温下搅拌4小时。
通过蒸发器将过剩 的亚硫酰氯和溶剂蒸发除去,之后将其溶解在丙酮(25mL)中。
将氨腈 一水合物(631mg)溶解在2M-氢氧化钠水溶液(8mL)中,向其中滴加先前 的丙酮溶液,在室温下搅拌3小时。
用水将反应液稀释,用乙酸乙酯进 行萃取,用硫酸镁干燥,之后通过蒸发器进行浓缩,定量地得到目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.65(s,6H),7.34-7.48(m,5H),7.56-7.64( m,4H) 参考例75 3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基-1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 通过与参考例53相同的操作,利用参考例74所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.71(s,6H),4.45(br s,2H),7.32-7.43(m,5 H),7.50-7.55(m,4H) 参考例76 3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基-1-甲基乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三 唑-5-基二硫代亚氨碳酸二甲酯 通过与参考例53和参考例26相同的操作,利用参考例75所得化合 物制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.76(s,6H),2.59(s,6H),7.27-7.34(m,3H) ,7.38-7.46(m,4H),7.51-7.57(m,4H),7.63-7.68(m,1H),8.02-8.06(m,2H) 参考例77 N-[3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基-1-甲基乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4- 三唑-5-基]-4-吗啉碳酰亚氨硫代酸甲酯 通过与参考例27相同的操作,利用参考例76所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.74(s,6H),2.01(s,3H),3.68(s,8H),7.2 9-7.34(m,3H),7.40-7.45(m,4H),7.51-7.56(m,4H),7.63-7.69(m,1H),8.0 1-8.04(m,2H) 参考例78 2-[1,1’-联苯基]-4-基乙烷亚氨酸甲酯盐酸盐 通过与参考例42相同的操作,从4-联苯基乙腈制得目标物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:4.09(s,5H),7.35-7.40(m,1H),7.44-7.49 (m,4H),7.62-7.69(m,4H) 参考例79 2-[1,1’-联苯基]-4-基-N-氰基乙烷亚氨酸甲酯 通过与参考例43相同的操作,利用参考例78所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:3.88(s,3H),4.02(s,2H),7.32-7.47(m, 5H),7.54-7.59(m,4H) 参考例80 3-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 通过与参考例50相同的操作,利用参考例79所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:3.83(s,2H),5.64(br.s,2H)7.28-7.37( m,3H),7.38-7.45(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.54-7.59(m,2H),11.57(br. s,1H) 参考例81 3-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 通过与参考例53相同的操作,利用参考例80所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:3.83(s,2H),6.04(br.s,2H),7.20-7.25 (m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.47-7.59(m,6H),7 .65-7.72(m,1H),7.94-7.98(m,2H) 参考例82 3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-基   二硫代亚氨碳酸二甲酯 通过与参考例26相同的操作,利用参考例81所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.58(s,6H),4.04(s,2H),7.25-7.33(m ,1H),7.33-7.42(m,4H),7.45-7.56(m,6H),7.57-7.64(m,1H),8.00 -8.05(m,2H) 参考例83 N-[3-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5- 基]-4-吗啉碳酰亚氨硫代酸甲酯 通过与参考例27相同的操作,利用参考例82所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.03(s,3H),3.69(s,8H),3.97(s,2H ),7.30-7.37(m,3H),7.39-7.44(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.52-7.57 (m,4H),7.63-7.68(m,1H),8.03-8.07(m,2H) 参考例84 2-[1,1’-联苯基]-4-基丙腈 将氢氧化四丁铵溶液(64.8g、40%水溶液)溶于水(45mL)中,在搅 拌条件下向所形成的溶液中滴加入联苯基乙腈(19.3g)和碘甲烷(6.2mL) 的氯仿溶液。
通过HPLC检测反应的情况。
再滴加入碘甲烷(6.2mL)的 氯仿(10mL)溶液,并搅拌14小时。
取出有机层,将溶剂馏去。
将残余 物通过硅胶柱色谱法进行精制,得到目标物质(13g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(d,3H,J=7.2Hz),3.95(q,1H,J =7.2Hz),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,4H),7.55-7.63(m,4H) 参考例85 2-[1,1’-联苯基]-4-基丙烷亚氨酸甲酯盐酸盐 通过与参考例42相同的操作,利用参考例84所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.69(m,d,3H,J=7.2Hz),4.30(s,3H ),4.59(q,1H,J=7.2Hz),7.32-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7. 53-7.62(m,6H),11.75(br.s,1H),12.80(br.s,1H) 参考例86 2-[1,1’-联苯基]-4-基-N-氰基丙烷亚氨酸甲酯 通过与参考例43相同的操作,利用参考例85所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.62(d,3H,J=7.1Hz),3.90(s,3H), 4.49(q,1H,J=7.1Hz),7.32-7.38(m,1H),7.40-7.47(m,4H),7.53- 7.60(m,4H) 参考例87 3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 通过与参考例50相同的操作,利用参考例86所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δppm:1.64(d,3H,J=7.1Hz),4.11(q,1H, J=7.1Hz),7.28-7.35(m,1H),7.36-7.45(m,4H),7.48-7.58(m,4H) 参考例88 3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 通过与参考例53相同的操作,利用参考例85所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.57(d,3H,J=7.1Hz),4.00(q,1H,J =7.1Hz),6.17(br.s,2H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7. 38-7.45(m,2H),7.45-7.60(m,6H),6.62-6.69(m,1H),7.89-7.96(m, 2H) 参考例89 3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5-基 二硫代亚氨碳酸二甲酯 通过与参考例26相同的操作,利用参考例88所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.67(d,3H,J=7.2Hz),2 62(s,6H), 4.24(q,1H,J=7.2Hz),7.28-7.34(m,1H),7.38-7.43(m,4H),7.46- 7.50(m,2H),7.50-7.57(m,4H),7.62-7.67(m,1H),8.01-8.05(m,2H ) 参考例90 N-[3-(1-[1,1’-联苯基]-4-基乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-5- 基]-4-吗啉碳酰亚氨硫代酸甲酯 通过与参考例27相同的操作,利用参考例89所得化合物制得目标 物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.67(d,3H,J=7.2Hz),1.99(s,3H), 3.69(s,8H),4 18(q,1H,J=7.2Hz),7.29-7.34(m,1H),7.36-7.44 (m,4H),7.46-7.51(m,2H),7.51-7.56(m,4H),7.62-7.67(m,1H),8. 01-8.05(m,2H) 参考例91 [4-(溴甲基)苯基](苯基)甲酮 将4-甲基二苯酮(25g)溶解在四氯化碳(250ml)中,加入 AIBN(0.2g)、NBS(22.7g)。
将该反应液回流2小时后,通过过滤除去产 生的琥珀酰亚胺,将滤液浓缩。
使残余物从乙醇中再结晶,得到目标 物质(19.6g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.58(s,3H),4.54(s,2H),7.46-7.54(m,4H),7 .60(m,1H),7.76-7.83(m,4H) 参考例92 (4-苯甲酰基苯基)乙腈 将参考例91所得化合物(16.3g)溶解在DMF(200ml)中,加入氰化钠 (3.2g),在室温下搅拌1小时。
将反应液注入水中,用乙酸乙酯进行萃 取,将有机层水洗、干燥。
将溶剂浓缩,将所得残余物通过柱色谱法 进行精制,得到目标物质(6.1g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.57(s,3H),3.86(s,2H),7.45-7.54(m,4H),7 .61(m,1H),7.77-7.86(m,4H) 参考例93 (4-苯甲酰基苯基)乙酸甲酯 将参考例92所得化合物(7.2g)溶解在硫酸(30ml)、醋酸(30ml)、水 (30ml)中,在80℃搅拌5小时。
将反应液注入冰中,搅拌片刻,之后用 乙酸乙酯进行萃取。
将有机层水洗、干燥、浓缩,得到羧酸。
将所得 羧酸溶于甲苯(100ml),加入亚硫酰氯(2.4ml)、二甲基甲酰胺(2滴),回 流1小时。
加入甲醇(15ml),并搅拌1小时。
将反应液浓缩,之后将残 余物通过柱色谱法进行精制,得到目标物质(8.5g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:3.72(s,2H),3.73(s,3H),7.38-7.53(m,4H),7. 59(m,1H),7.76-7.82(m,4H) 参考例94 2-(对苯甲酰基苯基)-2-甲基丙酸甲酯 将参考例93所得化合物(8.11gr;31.9mmol)溶解在DMF(80ml)中, 加入碘甲烷(5.6ml;90mmol)。
通过冰冷却浴使反应体系冷却,在30分 钟内,向其中缓慢加入氢化钠(60%在油中;3.0gr;75mmol)。
在用冰 冷却的条件下搅拌1小时,在室温下搅拌5小时,之后加入过量的1N盐 酸使反应中止,用甲苯萃取有机物。
经常规方法处理后,定量地得到 目标物质。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.63(s,3H+3H),3.69(s,3H),7.42-7.82(m, 9H) 参考例95 2-(对苯甲酰基苯基)-2-甲基丙酸 将参考例94所得化合物全部用于该参考例。
先将其溶解在乙醇 (80ml)中,加入10N苛性苏打水(20ml),在70℃加热搅拌2.5小时。
冷却 至室温,之后加入醋酸(10ml)使反应猝灭,并用乙酸乙酯萃取产物。
粗制产物是通过硅胶柱(氯仿/甲醇=20/1)生成的,得到呈淡橙色结晶状 的目标物质(4.13gr;95%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.66(s,6H),7.45-7.62(m,5H),7.78-7.82 (m,4H) 参考例96 {4-[1-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]苯基}(苯基)甲酮 通过与参考例15和参考例66相同的操作,利用参考例95所得化合 物制得目标物质。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.76(s,6H),4.36(brs,2H),7.26-7.50(m, 4H),7.54-7.60(m,1H),7.73-7.81(m,4H) 测试例1 佐剂性关节炎的抑制 本实验的实验动物采用SD品系的雄性大鼠。
将丁酸分枝杆菌 (Mycobacterium butyricum)的死菌菌体悬浮于液体石蜡,使其浓度为 0.5%,将该悬浮液注入大鼠的右侧后肢脚掌皮下。
17天后,筛选出在 左侧后肢也有明显二次炎症发病的大鼠,然后将悬浮在0.5%甲基纤维 素溶液中的本发明化合物连续5日经口投药给所选出的大鼠,比较投药 结束5小时之后的后肢体积和投药开始时的后肢体积,通过二者的差来 评估肿胀抑制作用。
其结果列在表30中。
                                表30

投予的化合物
经口投药量
动物数
浮肿量的增加(ml)
  (mg/kg)
  注射足
  非注射足
1
对照
    -
    10
  0.23
    0.06
实施例49的化合物
    50
    10
  -0.24
    -0.17
吲哚美辛
    0.5
    10
  -0.70
    -0.57
2
对照
    -
    8
  0.42
    0.67
实施例1的化合物
    50
    8
  -0.12
    0.02
实施例73的化合物
    50
    8
  -0.95
    -0.78
吲哚美辛
    0.5
    8
  -0.88
    -0.59
3
对照
    -
    8
  0.21
    0.36
实施例75的化合物
    25
    8
  -1.08
    -0.53
吲哚美辛
    0.5
    8
  -1.34
    -0.57
4
对照
    -
    8
  0.69
    0.22
实施例320的化合物
    25
    8
  -1.20
    -0.53
吲哚美辛
    0.5
    8
  -0.45
    -0.39
                      工业上的可利用性 本发明权利要求1的化合物具有优异的免疫异常改善作用和慢性 炎症改善作用。
作为自身免疫疾病、炎性疾病等的治疗药物或预防药 物是有用的。
此外,权利要求11的三唑化合物不仅作为权利要求1的化 合物的合成中间体是有用的,而且其本身也具有免疫异常改善作用和 抗炎作用,作为自身免疫疾病、炎性疾病等的治疗药物或预防药物是 有用的。
特别是其水溶性良好,因而在生物利用度方面非常优越。
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