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经皮吸收制剂

基本信息

  • 申请号 CN00810380.1 
  • 公开号 CN1361686A 
  • 申请日 2000/07/11 
  • 公开日 2002/07/31 
  • 申请人 久光制药株式会社  
  • 优先权日期  
  • 发明人 高田恭宪 田中幸司 池浦康弘  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 日本佐贺 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中原信达知识产权代理有限责任公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 王维玉 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

含有盐式酸性药物的经皮吸收制剂(优选非水的、特别是基质型贴剂或软膏),其特征在于,通过在其中结合一种碱性物的加合盐改善药物的经皮吸收性,且对皮肤刺激性低;以及一种含有碱性物的加合盐的盐式酸性药物的经皮吸收加速剂。
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权利要求书


1.一种经皮吸收制剂,其含有盐式酸性药物和碱性物的加合盐 化合物。

2.权利要求1所述的经皮吸收制剂,其中以盐式酸性药物的0.5- 10倍摩尔混合所述碱性物的加合盐化合物。

3.权利要求1或2所述的经皮吸收制剂,其中所述碱性物的加 合盐化合物是铵盐化合物。

4.权利要求1至3的任一项所述的经皮吸收制剂,其中所述经 皮吸收制剂为非水制剂。

5.权利要求1至4的任一项所述的经皮吸收制剂,其中所述经 皮吸收制剂是基质型贴剂或软膏。

6.权利要求1至5的任一项所述的经皮吸收制剂,其中所述盐 式酸性药物是抗炎药或肌肉松弛药。

7.权利要求6所述的经皮吸收制剂,其中所述盐式酸性药物是 抗炎药,并且以所述盐式抗炎药的0.5-7倍摩尔结合碱性物的加合盐 化合物。

8.权利要求1至7的任一项所述的经皮吸收制剂,它是基质型 经皮吸收制剂,其中在一种粘合剂底物层内含有所述盐式抗炎药及碱 性物的加合盐化合物。

9.权利要求8所述的基质型经皮吸收制剂,其中所述粘合剂底 物层由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯和丙烯酸粘合 剂中的一种或多于两种组成。

10.盐式酸性药物的加速经皮吸收组合物,其含有碱性物的加合 盐化合物。

11.权利要求10所述的加速经皮吸收组合物,其中所述碱性物 的加合盐化合物是铵盐化合物。

12.权利要求10或11所述的加速经皮吸收组合物,其中所述盐 式酸性药物是一种抗炎药。
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说明书

发明领域 本发明涉及一种经皮吸收制剂,其中改善了盐式酸性药物的可经 皮吸收性。
本发明还涉及一种用于加速盐式酸性药物经皮吸收的组合 物,该组合物包含碱性物的加合盐化合物。
发明背景 作为给药的方法,已知例如口服给药、直肠给药、皮下给药、静 脉内给药等多种方法,并且在这些方法中,广泛采用口服给药。
然而, 口服给药已存在缺陷,即药物吸收后容易在肝脏中经历初级代谢,并 且在给药后,瞬间观察到血液中不必要的药物高浓度。
而且,对于口 服给药,已报导了许多副作用,例如胃肠肝功能紊乱、呕吐感、食欲 减退等。
因此,最近经皮给药方法已引起注意,原因在于,预计此种方法 能解决口服给药的上述缺陷,实现药物安全持续的吸收。
经皮给药制 剂的开发已经取得进展,已有产品投放市场。
但是,皮肤具有防止异物入侵体内的屏障作用,由于皮肤对盐式 酸性药物具有更强的阻挡作用,所以药物的渗透性低而且不能期望产 生足够的疗效。
因此,人们已经做了各种研究尝试,以便增强经皮吸 收性。
例如,日本特许公报No.47535/1995提出,通过添加比酸性药物 的酸性更强的有机酸使药物成为自由形态,从而增强经皮吸收性。
但 是,由于使药物成为自由形态,所以存在因添加有机酸而导致的药物 稳定性降低以及例如刺激皮肤和主要成分物理性能降低等问题。
另外,也出现了巧妙的方法,其中通过加入经皮吸收促进剂增强 药物的经皮吸收。
例如已经提出了将吸收促进剂与脂肪酸酯结合的技 术(日本公开特许公报No.102656/1990),例如吸收促进剂与低级烷基 酰胺结合,例如乙醇、异丙醇、棕榈酸异丙酯等与二甲基乙酰胺结合(美 国专利3,472,931)。
但是,目前的状况是,这些常规吸收促进剂和吸 收加速组合物对皮肤的刺激性很强,因此仍很难说它们有足够的安全 性。
发明公开 本发明旨在解决以上常规技术的问题,其目的是提供一种经皮吸 收制剂,该制剂增强了盐式酸性药物的可经皮吸收性,并且对皮肤的 刺激性低。
本发明的具体目的是,提供一种基质型经皮吸收制剂,该 制剂增强盐式抗炎药物的经皮吸收性,并对皮肤低刺激。
为了解决前述问题,进行了深入研究,结果本发明发现,在含盐 式酸性药物的非水底物中结合碱性物的加合盐化合物,特别是,通过 结合盐式抗炎药和粘合剂底物中的铵盐化合物,明显改善了盐式抗炎 药物的经皮吸收性。
本发明已经发现,酸性药物经皮吸收性明显改善 的原因是,通过该酸性药物的盐和该碱性物等的加合盐化合物的碱之 间在底物中交换离子,增加了对皮肤的分配系数。
基于这些发现,完 成了本发明。
因此,本发明提供一种改善了经皮吸收性的经皮吸收制剂,其特 征在于,该经皮吸收制剂含盐式酸性药物,将碱性物的加合盐化合物 结合到其中。
本发明提供一种底物中包含盐式酸性药物以及碱性物的加合盐化 合物的经皮吸收制剂。
本发明还提供一种经皮吸收性获得改善的经皮吸收制剂,该制剂 含例如抗炎药或肌肉松弛药的盐式酸性药物。
另外,本发明涉及一种盐式酸性药物的经皮吸收促进剂或一种加 速盐式酸性药物经皮吸收的组合物,其含碱性物的加合盐化合物。
发明的最佳实施方式 以下详述本发明。
不特别限定本发明的盐式酸性药物,只要其是可接受的药物。
酸 性药物中构成盐的盐是金属例如碱金属、碱土金属、铝等,胺例如氨 丁三醇等。
具体药物包括,例如催眠性镇静剂/抗焦虑药物(异戊巴比 妥钠、司可巴比妥钠、苯巴比妥钠、磷酸三氯乙酯钠、氯氮卓二钾等), 抗炎药(水杨酸钠、安乃近、氨芬酸钠、二氯伐草克钠(Sodium dichlorofenac)、氯索洛芬钠、甲苯酰吡酸钠、氯苯扎利二钠、酮咯酸 氨丁三醇、酮洛芬钠、布洛芬钠、联苯乙酸钠、氟比洛芬钠、吲哚美 辛钠、sodium zomerac、氟灭酸铝、苯氧苯丙酸钙、溴代伐草克钠(sodium bromofenac)、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠、地塞米松磷 酸钠、地塞米松间磺基苯酸钠、倍他米松磷酸钠、强的松龙琥珀酸钠、 强的松龙磷酸钠、甲基强的松龙琥珀酸钠、普拉睾酮硫酸钠等),肌肉 松弛药物(丹曲林钠、米戊库瑞钠等),强心药物(布拉地新钠等),利尿 剂类药物(可可碱钠、高铼酸钾等),心血管药物(奥扎格雷钠、普伐他 汀钠、calcium nisvastatin等),过敏症治疗药物(色甘酸钠、potassium pecirolaste等),滤泡黄体激素药物(雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠等), 皮肤病治疗药物(环吡司胺等),凝血抑制剂(苄丙酮香豆素钾等)和糖 尿病治疗药物(格列嘧啶钠等)。
它们当中,优选的是抗炎药物、肌肉松弛药、强心药物、心血管 药物和过敏症药物。
这些盐式酸性药物可单独使用或两种或更多种结合使用。
不具体 限定结合在经皮吸收制剂中盐式酸性药物的用量,只要其是发挥药理 学作用的剂量,但一般优选0.1-40重量%或0.5-30重量%。
当本发明 经皮吸收制剂中的酸性药物是抗炎药以外的药物时,它的用量范围可 为0.1-20重量%,并优选0.5-15重量%。
本发明碱性物的加合盐化合物是一种化合物,通过向该碱性物中 添加其它物质,该化合物形成一种盐,该碱性物优选是路易斯碱。
优 选那些包括阳离子部分和阴离子的盐,该盐是通过向路易斯碱的电子 过剩部分添加例如路易斯酸的缺电子体系物质或例如有机卤化物的能 形成缺电子体系的物质而形成的。
所成加成盐的阴离子部分可以是羧 酸盐或磺酸盐等的有机阴离子部分,或者可以是卤素离子、磷酸盐、 碳酸盐、硫酸盐等的无机阴离子部分,并且只要它是药学可接受的, 就没有特别限制。
而且,本发明的碱性物加合盐化合物不限于水溶性 的,但优选水溶性的。
优选的本发明碱性物的加合盐化合物具体包括,铵盐化合物(氨 或胺类的酸加成盐)。
铵盐化合物可为无机铵盐化合物例如卤化铵,或 有机铵盐化合物例如伯、仲、叔和季铵盐。
优选的铵盐化合物包括, 例如,氨、二甲胺、二乙胺、三甲胺、四甲基铵、一乙醇胺、二乙醇 胺、三乙醇胺的水溶性盐;伯、仲或叔烷基胺;烷醇胺的水溶性盐; 水溶性季铵盐;具有吡啶鎓基的水溶性盐,以及具有吡咯烷鎓基的水 溶性盐。
更具体优选氯化铵、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺、2-乙基己基 胺盐酸盐、正十二烷基三甲基氯化铵、苯甲烃铵、四甲基氯化铵、氯 化正十六烷基吡啶鎓、盐酸三乙醇胺、苄索氯铵、杜灭芬、盐酸壬胺、 盐酸胆碱、磷酸胆碱、氯化十六烷基吡啶鎓、龙胆紫、盐酸精氨酸、 盐酸赖氨酸、卡巴胆碱、硫酸羟喹等。
这些碱性物的加合盐化合物可单独或者两种或更多种结合使用。
对经皮吸收制剂中要加入的这类碱性物的加合盐化合物的量没有特别 限制,只要其足以与酸性药物形成电子对等,而通常,优选该量为盐 式酸性药物量的0.5-10倍摩尔和0.5-7倍摩尔。
在此范围内的结合赋 予酸性药物高经皮吸收性。
当结合的量为0.5倍摩尔或更少时,酸性 药物的经皮吸收性不足,从而不能获得足够的疗效。
当该量大于10 倍摩尔时,尽管获得高效的酸性药物经皮吸收性,但碱性物的加合盐 化合物在底物中的溶解性降低,导致制剂的物理性质下降,因此,这 也不是优选的。
当酸性药物为抗炎药时,优选多达7倍摩尔的结合量。
还未详细获知本发明碱性物的加合盐化合物的作用机理。
但是据 信,碱性物的加合盐化合物的阳离子部分与酸性药物阳离子部分的一 部分或全部形成了离子交换或复合离子物质,而生成的离子交换或复 合离子物质改善了经皮吸收性。
本发明的经皮吸收制剂没有限制,只要它是用于经皮吸收的配制 物,例如乳膏、糖浆、洗剂、软膏、基质型贴剂,但优选非水性体系。
具体地,可优选非水性软膏、基质型贴剂等。
本发明的经皮吸收制剂 特别包括基质型贴剂,其中正如一个优选实施方案那样,将抗炎药作 为一种活性成分。
因此,在更具体的实施方案中,本发明提供改善经皮吸收性的基 质型经皮吸收制剂,其特征在于,在含盐式抗炎药的基质型经皮吸收 制剂中结合铵盐化合物。
即,本发明提供在粘性底物层中含盐式抗炎 药和铵盐化合物的基质型经皮吸收制剂。
优选本发明的粘性底物层由 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯和丙烯酸粘合剂中的 一种或两种或更多种结合构成,并且该抗炎药为酸性药物。
本发明还提供经皮吸收性获得改善的含盐式抗炎药的基质型经皮 吸收制剂。
进一步地,本发明涉及用于加速盐式抗炎药经皮吸收的含 铵盐化合物的经皮吸收促进剂或组合物。
可通过标准方法将本发明的经皮吸收制剂配制成前述配制物。
可 以为目标配制物适当选择底物成分。
例如,软膏中,软膏用的各种底物成分可以被用作它们的底物成 分。
可举出的例子如白矿脂、蜡、高级醇、烃、高级脂肪酸、表面活 性剂等成分,并且可两种或多种结合地使用它们。
还可以通过标准方法配制本申请的基质型经皮吸收制剂。
例如, 可以通过在粘合剂底物中混合/结合所要求的成分,然后将其涂敷到脱 模纸上随后干燥并接着附着在支持物上,由此制造目标基质型经皮吸 收制剂。
本申请中,蜡可以是任意的植物蜡、动物蜡和矿物蜡,且特别优 选矿物蜡。
植物蜡包括巴西棕榈蜡、小烛树蜡等,动物蜡包括鲸蜡、 蜂蜡、虫胶、羊毛脂等,而矿物蜡包括微晶体蜡、褐煤蜡、地蜡、纯 白地蜡等。
它们当中,特别优选微晶体蜡。
其结合量为软膏总量的1- 14重量%,优选4-10重量%。
当结合量少于1重量%时,难以保持软 膏的粘度。
当结合量多于14重量%时,由于软膏会变硬且干燥度增加 而不被优选。
至于高级醇,优选的是液态或固态,碳数为10或更多的高级醇。
例如,包括十四烷酸酯醇、异十八烷醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、烯 丙醇、2-辛基癸醇、胆固醇、植物甾醇、2-己基癸醇、二十二醇、月 桂醇等。
它们当中,特别优选硬脂醇、油醇、2-辛基癸醇和二十二醇。
它的结合量为软膏总量的1-40重量%,并优选5-30重量%。
当结合量 少于1重量%时,其变得难以长期保持光滑。
当其多于40重量%时, 由于难于保持软膏的粘度而不被优选。
烃包括,例如液体石蜡、轻液状石蜡、轻液状异石蜡烃、三十碳 六烯、异三十烷、异十八烷等,它们当中,特别优选液体石蜡和异三 十烷。
其结合量为软膏总量的1-30重量%并优选3-25重量%。
当结合 量少于1重量%时,其变得难以长期保持光滑。
当其多于30重量%时, 由于表面粘性显著增加而不被优选。
高级脂肪酸包括,例如单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、三硬脂酸铝、 硬脂酸锌、硬脂酸镁、月桂酸锌、肉豆蔻酸锌等,它们当中,特别优 选单硬脂酸铝、二硬脂酸铝和三硬脂酸铝。
其结合量为软膏总量的0.1-3 重量%并优选0.5-2重量%。
当结合量少于0.1重量%时,难以保持软 膏的粘度。
当其多于3重量%时,由于表面粘性显著增加而不被优选。
表面活性剂可以是离子或非离子的表面活性剂,但考虑皮肤安全 性,优选非离子的表面活性剂。
这些表面活性剂的实例包括,脂肪酸 失水山梨糖醇酯(例如,单硬脂酸失水山梨糖醇酯、单异硬脂酸失水山 梨糖醇酯、倍半油酸脱水山梨糖醇酯等),脂肪酸甘油酯(例如,单硬 脂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯等),脂肪酸多甘油酯(例如,单油酸 二甘油酯、单异硬脂酸二甘油酯、五硬脂酸癸甘油酯、单硬脂酸四甘 油酯等),聚乙二醇脂肪酸酯(例如,聚氧化亚乙基二醇(2)单硬脂酸酯、 聚氧化亚乙基二醇(2)单油酸酯等),聚氧乙烯烷基苯基醚(例如聚氧乙 烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚等)。
它们当中,特别优选 亲水-亲油平衡(HLB)值为10或更低的聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、五 硬脂酸癸甘油酯、单油酸二甘油酯、单异硬脂酸二甘油酯和单异硬脂 酸失水山梨糖醇酯。
其结合量为软膏总量的1-10重量%并优选1-5重 量%。
当结合量少于1重量%时,长期稳定性受到削弱。
当其为10重 量%或更多时,由于表面粘性显著增加而不被优选。
本发明经皮吸收制剂基质型贴剂的底物包括,例如苯乙烯-异戊 二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯- 异戊二烯胶、苯乙烯-丁二烯胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯胶、 硅橡胶、丙烯酸类聚合物(丙烯酸2-乙基己基酯、醋酸乙烯酯、甲基丙 烯酸酯、丙烯酸甲氧基乙基酯和丙烯酸中至少两种的共聚物),天然树 胶、聚氨酯树胶等。
可以两种或更多种结合地使用这些底物。
它们当 中,优选结合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯和丙烯 酸粘合剂中的一种或两种或更多种。
更具体地,作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,可以从 Cariflex TR-1107、TR-1111、TR-1112或TR-1117(品名,Schell Kagaku Co.,Ltd.),Quintac 3530 3570 C或3421(品名,Zeon Corporation),JSR SIS-5000或5002(日本合成橡胶有限公司)以及Solprene 428(品名, Philip Petroleum Co.,Ltd.)中结合一种或两种或多种。
其结合量为贴 剂总量的10-40重量%并优选15-35重量%。
此量显著改善粘性、对皮 肤的长期粘附性,药物的经皮吸收性,药物的可分散性,剥离时的痛 感,皮肤痉挛等。
当该结合量少于10重量%时,由于内聚力和形状保 持力降低而不优选。
当该结合量超过40重量%时,由于底物内聚力增 加导致软膏体的粘着力和平整性降低,所以也不优选。
至于聚异丁烯,可从Opanol B-3、B-10、B-15、B-50、B-100、B-200(品 名,BASF),Vistanex LM-MS、LM-MH、MML-80、LLM-100、LLM- 120、LLM-140(品名,Exxon Chemical Co.,Ltd),Tetrax 3T、4T、5T、 6T(品名,Nippon Oil Chemical Co.,Ltd)中结合一种或两种或更多种。
其结合量为贴剂总量的6-40重量%并优选6.5-30重量%。
此量显著改 善粘性、对皮肤的长期粘附性,药物的经皮吸收性,药物的可分散性, 剥离时的疼痛,皮肤痉挛等。
当该结合量少于6重量%时,由于粘性 和对皮肤的长期粘附性降低导致剥离时疼痛增加和皮肤痉挛而不优 选。
当该结合量超过40重量%时,由于形状保持力降低及表面粘性增 加,所以也不优选。
丙烯酸粘合剂由丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、醋酸乙烯酯、 甲基丙烯酸酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸甲氧 乙基酯和丙烯酸中的至少两种共聚物组成。
具体地,它们是DURO-TAK 87-2097、87-2194、87-2196、87-2287、87-2516、87-2852(品名,National Starch and Chemical Corporation),Nissetsu KP-77、AS-370(品名,Nippon Carbide Industries Co.,Inc.)等。
其结合量为基质型经皮吸收制剂总量 的5-99重量%并优选10-90重量%。
该量显著改善粘性、对皮肤的长 期粘附性,药物的经皮吸收性,药物的可分散性,剥离时的疼痛,皮 肤痉挛等。
当该结合量少于5重量%时,由于粘性和对皮肤的长期粘 附性降低导致剥离时疼痛增加和皮肤痉挛而不优选。
需要时,可在基质型贴剂中结合增粘剂和增塑剂。
作为增粘剂,可使用例如松香酯、氢化松香酯、顺丁烯二酸酐化 的(maleinized)松香、脂环族饱和烃树脂、萜化酚等。
具体地,可以从 酯胶A、AA-G、H或HP(品名,Arakawa Chemical Industries Ltd.), Haliester-L、S或P(品名,Arakawa Chemical Industries Ltd.),Pinecrystal KE-100(品名,Arakawa Chemical Industries Ltd.),KE-311(品名,Arakawa Chemical Industries Ltd.),Hercoline D(品名,Chemical Hercules Co., Ltd.),Foffal 85或105(品名,Chemical Hercules Co.,Ltd.),Stevelight Ester 7或10(品名,Chemical Hercules Co.,Ltd.),Ventaline 4820或 4740(品名,Chemical Hercules Co.,Ltd.),Alcon P-85或P-100(品名, Arakawa Chemical Industries Ltd.)等中结合加入1种或2种或多种。
其 结合量为贴剂总量的5-60重量%并优选10-50重量%。
该量显著改善 粘性、对皮肤的长期粘附性,药物的经皮吸收性,药物的可分散性, 剥离时的疼痛,皮肤痉挛等。
当该结合量少于5重量%时,由于粘性 和对皮肤的长期粘附性降低而不优选。
当多于60重量%时,由于药物 的经皮吸收性和形状保持力降低导致剥离时痛感、皮肤痉挛、表面粘 性等增加,因而不优选。
作为增塑剂,可以从石油油料(例如,石蜡加工油、环烷加工油、 芳族加工油等)、异三十烷、三十碳六烯、植物油(例如,橄榄油、山 茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、二价酸酯(例如,邻苯二甲酸二丁 酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态胶质(例如,聚丁烯、液态异戊二烯 树胶等)等等中结合加入1种或2种或多种。
它们当中,特别优选液体 石蜡和液体聚丁烯。
其结合量为贴剂总量的7-70重量%并优选10-60 重量%。
该量显著改善粘性、对皮肤的长期粘附性,药物的经皮吸收 性,药物的可分散性,剥离时的疼痛,皮肤痉挛等。
当该结合量少于 7重量%时,由于粘性、药物的经皮吸收性和药物的可分散性降低而 不优选。
当其多于70重量%时,由于底物内聚力和形状保持力降低导 致剥离时疼痛、表面粘性等增加,因而不优选。
本发明的基质型经皮吸收制剂中,可根据需要进一步结合,抗氧 化剂(例如,抗坏血酸、丙基没食子酸、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基 甲苯[BHT]、去甲二氢愈创木酸、维生素E、醋酸维生素E等),紫外 线吸收剂(例如,对-氨基苯甲酸盐、对-氨基苯甲酸酯、对-二甲基氨基 苯甲酸戊基酯、水杨酸酯、氨基苯甲酸甲酯、伞形酮、七叶苷、肉桂 酸苄酯、桂醚酯、愈创烯、咪唑丙烯酸、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并 三唑、4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、奥他苯酮、双 羟苯甲酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮、sulinbenzone、苯并间苯二酚、 对-氨基苯甲酸辛基二甲基酯、对-甲氧基肉桂酸乙基己基酯等),抗菌 剂(例如,对氧苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸盐、山梨酸、山梨酸酯、脱 氢乙酸盐、4-异丙基-3-甲基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚、4-异丙基环 庚二烯酚酮、甲酚、2,4,4-三氯-2’-羟基联苯醚、3,4,4’-三氯脲 (trichlorocarbanide)、氯代丁醇等),填料(例如,氢氧化铝、水合硅酸 铝、高岭土、氧化钛、滑石、氧化锌、水合氧化硅、碳酸镁、磷酸氢 钙、硅酸镁、硅藻土、硅酸酐、膨润土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂 酸钾、硬脂酸镁、硬脂酸锌等),抗组胺剂(例如,异戊基氯化物、盐 酸苯海拉明、盐酸isoproheptine、盐酸二苯甲氧甲哌啶、盐酸二苯环 庚啶、盐酸三前赖氨酸、盐酸异丙嗪、盐酸均氯环嗪、阿利马嗪酒石 酸盐、苯海拉明单宁酸盐、8-氯茶碱二苯甲氧甲哌啶、氯马斯汀富马 酸盐、氯代非尼拉敏马来酸盐、二甲茚啶马来酸盐、美喹他嗪等),制 冷剂、香味剂等。
下面给出并更具体描述实施例,但本发明不限于这些实施例,并 能做各种改变。
实施例和对比例中描述的份数代表重量份。
实施例 实施例1 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1107)                            30.0份 液体石蜡                                            42.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-85)                  20.0份 氨芬酸钠                                            5.0份 盐酸二乙胺                                          3.0份 加热使这些成分全部熔化,然后将其以100μm厚度涂敷在脱模 纸上,随后用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制剂。
实施例2 丙烯酸2-乙基己基酯                                  50.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                                  27.0份 醋酸乙烯酯                                          14.7份 偶氮二异丁腈                                        0.3份 氨芬酸钠                                            5.0份 盐酸二甲胺                                          3.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应器中,升温到65℃在氮气保护下开始聚合反应。
滴入120份乙酸乙酯,控制温度继续反应10小时,并在80℃进一步 熟成2小时,获得共聚物溶液。
将氨芬酸钠和盐酸二甲胺加入所得的 共聚物溶液中并混合,然后以干燥后100μm的厚度涂敷在脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制剂。
实施例3 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1111)                               25.0份 液体石蜡                                               42.0份 松香树脂(品名:Forral-85)                              15.0份 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                           10.0份 氨芬酸钠                                               5.0份 盐酸壬胺                                               3.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的基 质型经皮吸收制剂。
实施例4 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:JSR SIS-5000)                                    20.0份 液体石蜡                                                41.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)                     20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex MML-140)                        15.0份 二氯伐草克钠                                            3.0份 氯化铵                                                  1.0份 加热使这些成分全部熔化,然后将其以100μm厚度涂敷在脱模 纸上,随后用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制剂。
实施例5 丙烯酸2-乙基己基酯                                      50.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                                      30.0份 醋酸乙烯酯                                              14.7份 偶氮二异丁腈                                            0.3份 二氯伐草克钠                                        3.0份 盐酸壬胺                                            2.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应器中,升温到65℃在氮气保护下开始聚合反应。
滴入120份乙酸乙酯,在受控温度下继续反应10小时,并在80℃进 一步熟成2小时,获得共聚物溶液。
将二氯伐草克钠和盐酸壬胺加入 所得的共聚物溶液中并混合,然后以干燥后100μm的厚度涂敷在脱 模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制 剂。
实施例6 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1117)                             35.0份 液体石蜡                                             45.5份 松香树脂(品名:Pinecrystal KE-100)                   15.0份 二氯伐草克钠                                         3.0份 盐酸二乙胺                                           1.5份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的基 质型经皮吸收制剂。
实施例7 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Quintac 3530)                                   30.0份 液体石蜡                                               39.0份 松香树脂(品名:Ester Gum H)                            20.0份 氯索洛芬钠                                             5.0份 正十二烷基三甲基氯化铵                                 6.0份 加热使这些成分全部熔化,然后将其以100μm厚度涂敷在脱模 纸上,随后用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制剂。
实施例8 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1112)                              15.0份 液体石蜡                                              33.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)                   25.0份 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                          20.0份 氯索洛芬钠                                            5.0份 氯化铵                                                2.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的基 质型经皮吸收制剂。
实施例9 丙烯酸2-乙基己基酯                                    43.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                                    35.0份 醋酸乙烯酯                                            9.7份 偶氮二异丁腈                                          0.3份 氯索洛芬钠                                            5.0份 苯扎氯铵                                              7.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应器中,升温到65℃在氮气保护下开始聚合反应。
滴入120份乙酸乙酯,控制温度继续反应10小时,并在80℃进一步 熟成2小时,获得共聚物溶液。
将氯索洛芬钠和苯扎氯铵加入所得的 共聚物溶液中并混合,然后以干燥后100μm的厚度涂敷在脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制剂。
实施例10 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:JSR SIS-5002)                           20.0份 液体石蜡                                       47.0份 松香树脂(品名:Stevelight Ester 7)             10.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MH)                 20.0份 酮咯酸氨丁三醇                                 2.0份 盐酸二甲胺                                     1.0份 加热使这些成分全部熔化,然后将其以100μm厚度涂敷在脱模 纸上,随后用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制剂。
实施例11 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Quintac 3421)                             15.0份 液体石蜡                                         40.0份 松香树脂(品名:KE-311)                           10.0份 聚异丁烯(品名:Opanol B-50)                      30.0份 酮咯酸氨丁三醇                                   2.0份 正十二烷基三甲基氯化铵                           3.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经 皮吸收制剂。
实施例12 丙烯酸2-乙基己基酯                               55.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                               26.0份 醋酸乙烯酯                                          14.7份 偶氮二异丁腈                                        0.3份 酮咯酸氨丁三醇                                      2.0份 盐酸2-乙基己基胺                                    2.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应容器中,在氮气氛中提高温度为65℃开始聚合, 滴加120份乙酸乙酯,控制温度继续反应10小时,进而在80℃熟成 2小时,以获得共聚物溶液。
将酮咯酸氨丁三醇和盐酸2-乙基己基胺 加入所生成的共聚物溶液中混合,然后将其以干燥后100μm的厚度 涂敷在脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经 皮吸收制剂。
实施例13 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1107)                            25.0份 液体石蜡                                            43.0份 松香树脂(品名:KE-311)                              7.0份 聚异丁烯(品名:Tetrax 5T)                           13.0份 布拉地新钠                                          7.0份 正十六烷基吡啶鎓氯化物                              5.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经 皮吸收制剂。
实施例14 丙烯酸2-乙基己基酯                                   50.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                                   23.0份 醋酸乙烯酯                                           14.7份 偶氮二异丁腈                                    0.3份 布拉地新钠                                      7.0份 2-乙基己基胺盐酸盐                              5.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应容器中,在氮气氛中提高温度为65℃开始聚合, 滴加120份乙酸乙酯,控制温度继续反应10小时,进而在80℃熟成 2小时,以获得共聚物溶液。
将布拉地新钠和2-乙基己基胺盐酸盐加 入所生成的共聚物溶液中混合,然后将其以干燥后100μm厚度涂敷 在脱模纸上,干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸 收制剂。
实施例15 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Quintac 3570C)                           20.0份 液体石蜡                                        42.5份 松香树脂(品名:Pentaline 4820)                  20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MS)                  15.0份 奥扎格雷钠                                      2.0份 氯化四甲基铵                                    0.5份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经 皮吸收制剂。
实施例16 丙烯酸2-乙基己基酯                              55.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                              30.0份 醋酸乙烯酯                                      11.7份 偶氮二异丁腈                                    0.3份 奥扎格雷钠                                        2.0份 盐酸二乙胺                                        1.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应容器中,在氮气氛下提高温度为65℃开始聚合, 滴加120份乙酸乙酯,控制温度继续反应10小时,进而在80℃熟成 2小时,以获得共聚物溶液。
将奥扎格雷钠、盐酸二乙胺加入所生成 的共聚物溶液中混合,然后将其以干燥后100μm厚度涂敷在脱模纸 上,干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经皮吸收制剂。
实施例17 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:JSR SIS-5000)                            30.0份 液体石蜡                                        40.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)             15.0份 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                    10.0份 色甘酸钠                                        4.0份 氯化铵                                          1.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经 皮吸收制剂。
实施例18 丙烯酸2-乙基己基酯                              52.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                              27.0份 醋酸乙烯酯                                      14.7份 偶氮二异丁腈                                    0.3份 色甘酸钠                                        4.0份 盐酸二甲胺                                      2.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应容器中,在氮气氛中提高温度为65℃开始聚合, 滴加120份乙酸乙酯,控制温度继续反应10小时,进而在80℃熟成 2小时,以获得共聚物溶液。
加入色甘酸钠和盐酸二甲胺到该所生成 的共聚物溶液中混合,然后将其以干燥后100μm厚度涂敷在脱模纸 上,干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经皮吸收制剂。
实施例19 单硬脂酸二甘油酯                                 5.0份 山嵛醇                                           5.0份 单硬脂酸铝                                       1.0份 液体石蜡                                         8.0份 异三十烷                                         4.0份 白矿脂                                           73.0份 二氯伐草克钠                                     3.0份 氯化铵                                           1.0份 所有这些组分在90~95℃下均匀混合,然后搅拌冷却到35℃,获 得白色和光滑的软膏。
实施例20 单硬脂酸二甘油酯                                 5.0份 山嵛醇                                           5.0份 单硬脂酸铝                                       1.0份 液体石蜡                                         8.0份 异三十烷                                         4.0份 白矿脂                                           70.0份 氯索洛芬钠                                       5.0份 氯化铵                                           2.0份 所有这些组分在90-95℃下均匀混合,然后搅拌冷却到35℃,获 得白色光滑的软膏。
实施例21 单硬脂酸二甘油酯                                5.0份 山嵛醇                                          5.0份 单硬脂酸铝                                      1.0份 液体石蜡                                        8.0份 异三十烷                                        4.0份 白矿脂                                          72.0份 酮咯酸氨丁三醇                                  2.0份 正十八烷基三甲基氯化铵                          3.0份 所有这些组分在90-95℃下均匀混合,然后搅拌冷却到35℃,获 得白色光滑的软膏。
实施例22 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Solprene 428)                             30.0份 液体石蜡                                         44.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-85)               20.0份 丹曲林钠                                         1.0份 杜灭芬                                           5.0份 加热使这些成分全部熔化,然后将其以100μm厚度涂敷在脱模 纸上,接着用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收制剂。
实施例23 丙烯酸2-乙基己基酯                               55.0份 丙烯酸甲氧基乙基酯                               30.0份 醋酸乙烯酯                                       10.7份 偶氮二异丁腈                                     0.3份 丹曲林钠                                         1.0份 正十六烷基吡啶  氯化物                           3.0份 将丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶 氮二异丁腈加入反应容器中,在氮气氛中提高温度为65℃开始聚合, 滴加120份醋酸乙烯酯,控制温度继续反应10小时,进而在80℃熟 成2小时,以获得共聚物溶液。
加入丹曲林钠和正-十六烷基吡啶氯 化物到所生成的共聚物溶液中并混合,然后将其以干燥后为100μm 的厚度涂敷在脱模纸上,干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本 发明的经皮吸收制剂。
实施例24 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1117)                        20.0份 液体石蜡                                        48.4份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)             20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MH)                  10.0份 丹曲林钠                                        1.0份 苯扎氯铵                                        0.6份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经 皮吸收制剂。
实施例25 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1117)                        20.0份 液体石蜡                                         47.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)              20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MH)                   10.0份 丹曲林钠                                         1.0份 苯扎氯铵                                         2.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经 皮吸收制剂。
实施例26 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1117)                        20.0份 液体石蜡                                        44.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)             20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MH)                  10.0份 丹曲林钠                                        1.0份 苯扎氯铵                                        5.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的经 皮吸收制剂。
实施例27 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1117)                         20.0份 液体石蜡                                         39.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)              20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MH)                   10.0份 丹曲林钠                                         1.0份 苯扎氯铵                                        10.0份 将所有这些成分融进甲苯溶剂中,并以干燥后100μm的厚度涂 覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的基 质型经皮吸收制剂。
对比例1 按照和实施例1相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸二乙胺。
对比例2 按照和实施例2相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸二甲胺。
对比例3 按照和实施例3相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸壬胺。
对比例4 按照和实施例4相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例5 按照和实施例5相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸壬胺。
对比例6 按照和实施例6相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸二乙胺。
对比例7 按照和实施例7相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,正十二烷基三甲基氯化铵。
对比例8 按照和实施例8相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例9 按照和实施例9相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴剂, 不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,苯扎氯铵。
对比例10 按照和实施例10相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸二乙胺。
对比例11 按照和实施例11相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,正十二烷基三甲基氯 化铵。
对比例12 按照和实施例12相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,2-乙基己基胺盐酸盐。
对比例13 按照和实施例13相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,正十六烷基吡啶氯 化物。
对比例14 按照和实施例14相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,2-乙基己基胺盐酸盐。
对比例15 按照和实施例15相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化四甲基铵。
对比例16 按照和实施例16相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸二乙胺。
对比例17 按照和实施例17相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例18 按照和实施例18相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,盐酸二乙胺。
对比例19 按照和实施例19相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例20 按照和实施例20相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例21 按照和实施例21相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,正十二烷基三甲基氯 化铵。
对比例22 按照和实施例22相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,杜灭芬。
对比例23 按照和实施例23相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,正十六烷基吡啶氯 化物。
对比例24 按照和实施例24相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,苯扎氯铵。
对比例25 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1117)                        20.0份 液体石蜡                                        48.8份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)             20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MH)                  10.0份 丹曲林钠                                        1.0份 苯扎氯铵                                        0.2份 将所有这些成分融入甲苯溶剂中,然后以干燥后100μm的厚度 将该混合物涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提 供本发明的经皮吸收制剂。
对比例26 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1117)                        20.0份 液体石蜡                                        36.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)             20.0份 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MH)                  10.0份 丹曲林钠                                        1.0份 苯扎氯铵                                        13.0份 将所有这些成分融入甲苯溶剂中,然后以干燥后100μm的厚度 将该混合物涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提 供本发明的基质型经皮吸收制剂。
测试实施例1(体外皮肤渗透性试验) 切取无毛小鼠(8周龄,雌性)背部皮肤块,并小心剔除真皮侧上 的脂肪层。
向流通池内加入在受体层周围循环的温度为37℃的水,使 得真皮侧变成受体层。
将实施例或对比例的经皮吸收制剂贴补或涂敷 在角质层侧上。
并且在受体层一侧上使用pH值为7.4的磷酸盐缓冲 液。
然后,以1毫升/小时的速率每1小时取样直到24小时。
对于每 小时获得的溶液,精确测量其数量,并通过高效液相色谱分析法测定 药物的浓度。
计算每小时的透过率,并按照下式确定稳定状态下皮肤 的透过率。
皮肤透过率(μg/cm2/hr)=[样品浓度(μg/ml)×流体流量(ml)]/制剂的 施用面积(cm2) 结果列于表1。
              表1     皮肤透过率
    (μg/cm2/hr)
    实施例1
    6.82
    对比例1
    0.85
    实施例2
    对比例2
    3.22
    0.36
    实施例3
    对比例3
    7.32
    1.11
    实施例4
    对比例4
    9.51
    1.34
    实施例5
    对比例5
    5.52
    0.88
    实施例6
    对比例6
    7.56
    0.66
    实施例7
    对比例7
    8.33
    1.36
    实施例8
    对比例8
    15.68
    1.58
    实施例9
    对比例9
    4.62
    0.31
    实施例10
    对比例10
    8.69
    0.31
    实施例11
    对比例11
    9.97
    0.46
    实施例12
    对比例12
    2.52
    0.15
    实施例13
    对比例13
    2.06
    0.08
    实施例14
    对比例14
    1.56
    0.06
    实施例15
    对比例15
    2.33
    0.16
    实施例16
    1.57
    对比例16
    0.09
    实施例17
    对比例17
    3.22
    0.25
    实施例18
    对比例18
    1.88
    0.19
    实施例19
    对比例19
    6.24
    1.30
    实施例20
    对比例20
    10.30
    2.20
    实施例21
    对比例21
    5.83
    1.05
    实施例22
    对比例22
    0.82
    0.06
    实施例23
    对比例23
    0.41
    0.02
    实施例24
    实施例25
    实施例26
    实施例27
    对比例24
    对比例25
    对比例26
    0.40
    0.61
    0.88
    1.02
    0.05
    0.10
    1.01
这些试验结果显示出,与不含加合盐化合物的那些制剂相比,本 发明含碱性物加合盐化合物的经皮吸收制剂的经皮吸收显著增加。
数 据还显示,虽然结合碱性物的加合盐化合物改善了经皮吸收,但其结 合量太多或太少都不优选(参见对比例25和26)。
实施例28 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1107)                         30.0份 液体石蜡                                         42.0份 脂环族饱和烃树脂、 (品名:Alcon P-85)                               20.0份 二氯伐草克钠                                     5.0份 盐酸二乙胺                                       3.0份 将所有这些成分加入甲苯中,溶解粘合剂底物成分,然后以干燥 后100μm的厚度将该混合物涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持 物附着它,以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例29 丙烯酸粘合剂 (品名:DURO-TAK 87-2194)                        76.0份 二氯伐草克钠                                    20.0份 盐酸二乙胺                                      4.0份 将二氯伐草克钠和盐酸二乙胺溶解在丙烯酸粘合剂溶液中,然后 将其以干燥后为50μm的厚度涂敷在脱模纸上,干燥后,用聚酯支持 物附着它,以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例30 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1111)                        25.0份 液体石蜡                                        32.0份 松香树脂(品名:Forral 85)                       20.0份 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                    15.0份 二氯伐草克钠                                    5.0份 氯化铵                                          3.0份 将所有这些成分加入甲苯中,溶解粘合剂底物成分,然后以干燥 后100μm的厚度将该混合物涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持 物附着它,以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例31 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:JSR SIS-5000)                            30.0份 丙烯酸粘合剂(品名:DURO-TAK 87-2516)            57.0份 二氯伐草克钠                                    10.0份 氯化铵                                          3.0份 将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、二氯伐草克钠和氯化铵 溶解在丙烯酸粘合剂溶液中,然后将其以干燥后50μm的厚度涂敷在 脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明经皮吸收 制剂。
实施例32 聚异丁烯(品名:Vistanex LM-MS)                  30.0份 丙烯酸粘合剂(品名:DURO-TAK 87-2516)            56.0份 二氯伐草克钠                                    10.0份 盐酸二乙胺                                      4.0份 将二氯伐草克钠和盐酸二乙胺溶解在丙烯酸粘合剂溶液中,向其 中加入聚异丁烯的甲苯溶液并混合均匀。
然后将该溶液以干燥后50μm 的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本 发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例33 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1107)                        35.0份 液体石蜡                                        44.0份 松香树脂(品名:KE-311)                          15.0份 酮咯酸氨丁三醇                                  2.0份 正十二烷基三甲基氯化铵                          4.0份 将所有这些成分加入甲苯中,溶解粘合剂底物成分,然后以干燥 后100μm的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它, 以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例34 丙烯酸粘合剂(品名:Nissetsu KP-77)              55.0份 酮咯酸氨丁三醇                                  25.0份 2-乙基己基胺盐酸盐                              20.0份 将酮咯酸氨丁三醇和二乙胺盐酸盐溶解在丙烯酸粘合剂溶液中, 然后以干燥后50μm的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物 附着它,以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例35 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:cariflex TR-1111)                        10.0份 液体石蜡                                        39.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)             20.0份 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                    20.0份 酮咯酸氨丁三醇                                  5.0份 苯扎氯铵                                        6.0份 将所有这些成分加入甲苯中,溶解粘合剂底物成分,然后以干燥 后100μm的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它, 以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例36 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:JSR SIS-5000)                            35.0份 丙烯酸粘合剂 (品名:Nissetsu AS-370)                         47.0份 酮咯酸氨丁三醇                                  10.0份 氯化铵                                          8.0份 将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、酮咯酸氨丁三醇和氯化 铵溶解在丙烯酸粘合剂溶液中,然后以干燥后50μm的厚度涂覆到脱 模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的基质型经 皮吸收制剂。
实施例37 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                    20.0份 丙烯酸粘合剂(品名:DURO-TAK 87-2196)            56.0份 酮咯酸氨丁三醇                                  20.0份 二乙胺盐酸盐                                    4.0份 将酮咯酸氨丁三醇和二乙胺盐酸盐溶解在丙烯酸粘合剂溶液中, 向其中加入聚异丁烯的甲苯溶液并混合均匀。
然后将该溶液以干燥后 50μm的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便 提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例38 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1107)                        35.0份 液体石蜡                                        44.0份 松香树脂(品名:KE-311)                          15.0份 氯索洛芬钠                                       2.0份 正十二烷基三甲基氯化铵                           4.0份 将所有这些成分加入甲苯中,溶解粘合剂底物成分,然后以干燥 后100μm的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它, 以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例39 丙烯酸粘合剂(品名:Nissetsu KP-77)               55.0份 氯索洛芬钠                                       25.0份 2-乙基己基胺盐酸盐                               20.0份 将氯索洛芬钠和二乙胺盐酸盐溶解在丙烯酸粘合剂的溶液中,然 后以干燥后50μm的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附 着它,以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例40 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:Cariflex TR-1111)                        10.0份 液体石蜡                                        10.0份 脂环族饱和烃树脂(品名:Alcon P-100)             50.0份 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                    19.0份 氯索洛芬钠                                      5.0份 苯扎氯铵                                        6.0份 将所有这些成分加入甲苯中,溶解粘合剂底物成分,然后以干燥 后100μm的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它, 以便提供本发明的基质型经皮吸收制剂。
实施例41 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (品名:JSR SIS-5000)                            35.0份 丙烯酸粘合剂(品名:Nissetsu AS-370)             47.0份 氯索洛芬钠                                      10.0份 氯化铵                                          8.0份 将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、氯索洛芬钠和氯化铵溶 解在丙烯酸粘合剂溶液中,然后以干燥后50μm的厚度涂覆到脱模纸 上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本发明的基质型经皮吸 收制剂。
实施例42 聚异丁烯(品名:Opanol B-100)                    20.0份 丙烯酸粘合剂(品名:DURO-TAK 87-2196)            56.0份 氯索洛芬钠                                      20.0份 二乙胺盐酸盐                                    4.0份 将氯索洛芬钠和二乙胺盐酸盐溶解在丙烯酸粘合剂溶液中,向其 中加入聚异丁烯的甲苯溶液并混合均匀。
然后将该溶液以干燥后50μm 的厚度涂覆到脱模纸上。
干燥后,用聚酯支持物附着它,以便提供本 发明的基质型经皮吸收制剂。
对比例27 按照和实施例28相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,二乙胺盐酸盐。
对比例28 按照和实施例29相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,二乙胺盐酸盐。
对比例29 按照和实施例30相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例30 按照和实施例31相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例31 按照和实施例32相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,二乙胺盐酸盐。
对比例32 按照和实施例33相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,正十二烷基三甲基氯 化铵。
对比例33 按照和实施例34相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,2-乙基己基胺盐酸盐。
对比例34 按照和实施例35相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,苯扎氯铵。
对比例35 按照和实施例36相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例36 按照和实施例37相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,二乙胺盐酸盐。
对比例37 按照和实施例38相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,正十二烷基三甲基氯 化铵。
对比例38 按照和实施例39相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,2-乙基己基胺盐酸盐。
对比例39 按照和实施例40相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,苯扎氯铵。
对比例40 按照和实施例41相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,氯化铵。
对比例41 按照和实施例42相同的组合物及制造方法以试验方式制造贴 剂,不同的是,未结合碱性物的加合盐化合物,二乙胺盐酸盐。
测试实施例2(体外皮肤渗透性试验) 切取无毛小鼠(8周龄,雌性)背部皮肤块,小心剔除真皮侧上的 脂肪层。
向流通池内加入在受体层周围循环的温度为37℃的水,使得 真皮侧变成受体层。
将实施例或对比例的经皮吸收制剂贴补或涂敷在 角质层侧上,并且在受体层一侧上使用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液。
然后,以1毫升/小时的速率每1小时取样直到24小时。
对于每小时 获得的溶液,精确测量其数量,并通过高效液相色谱分析法测定药物 的浓度。
计算每小时的透过率并按照下式确定稳定状态下皮肤的透过 率。
皮肤透过率(μg/cm2/hr)=[样品浓度(μg/ml)×流体流量(ml)]/制剂的 施用面积(cm2) 结果列于表2。
                表2     皮肤透过率
    (μg/cm2/hr)
    实施例28
    对比例27
    8.56
    0.85
    实施例29
    对比例28
    9.12
    0.36
    实施例30
    对比例29
    11.08
    1.11
    实施例31
    对比例30
    9.51
    1.34
    实施例32
    对比例31
    5.52
    0.88
    实施例33
    对比例32
    7.56
    0.66
    实施例34
    对比例33
    8.33
    1.36
    实施例35
    对比例34
    15.68
    1.58
    实施例36
    对比例35
    4.62
    0.31
    实施例37
    对比例36
    8.69
    0.31
    实施例38
    对比例37
    8.25
    1.02
    实施例39
    对比例38
    6.93
    0.58
    实施例40
    对比例39
    12.52
    2.01
    实施例41
    对比例40
    3.32
    0.05
    实施例42
    对比例41
    9.12
    0.55
本试验结果显示出,与不含加合盐化合物的那些制剂相比,本发 明含碱性物加合盐化合物的经皮吸收制剂的经皮吸收显著增加。
当使 用酸性药物时,尤其是当抗炎药作为酸性药物时,结果显示,甚至在 其含量高达25重量%时,仍观察到优异的经皮吸收性(见实施例36 和39)。
工业实用性 如上所述,本发明提供盐式酸性药物的经皮吸收性得到增强的经 皮吸收制剂,特别是,盐式抗炎药的经皮吸收性得到增强的基质型经 皮吸收制剂,其不需结合专门的经皮吸收促进剂。
本发明还提供一种 新的加速经皮吸收的组合物,其中通过以良好平衡的方法控制多重复 合盐,能显著改善盐式酸性药物的皮肤透过性和经皮吸收性。
因此,本发明的经皮吸收制剂能获得有用的药物制剂。
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