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作为IL-1β和TNF-α的抑制剂的氨基二苯酮

基本信息

  • 申请号 CN00810386.0 
  • 公开号 CN1361763A 
  • 申请日 2000/07/11 
  • 公开日 2002/07/31 
  • 申请人 里奥药物制品有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 E·R·奥托森  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 丹麦巴勒鲁普 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 杨宏军 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及通式I的化合物,其中,R展开

权利要求书


1.通式I的化合物 其中: R1、R2和R3表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:卤素, 羟基,巯基,三氟甲基,氨基,(C1~C3)烷基,(C2~C3)烯基,(C1~ C3)烷氧基,(C1~C3)烷硫基,(C1~C6)烷基氨基,(C1~C3)烷氧羰基, 氰基,-CONH2,苯基或硝基;进一步地,R2可以是氢,而R3可以是羧 基和氨基甲酰基; R4表示氢,(C1~C3)烷基或烯丙基; X表示氧或硫; Q表示-(CO)-,-(CS)-或一个键; Y表示(C5~C15)烷基;(C2~C15)烯基;(C3~C10)单环烃基;或者苯 基;它们的任一个可任选被一个或多个选自下组的相同或不同取代基 取代:下文定义的式R5;(C1~C4)烷基,它被一个或多个选自基R5的 取代基取代;或者式-(Z-O)n-Z的基,其中,Z是(C1~C3)烷基,n是 >1的整数;而且基Y中没有超过15个的连续线形原子链段; R5表示卤素,羟基,巯基,三氟甲基,氨基,(C1~C3)烷氧基,(C1~ C3)烷硫基,(C1~C6)烷基氨基,(C1~C3)烷氧羰基,氰基,叠氮基, 硝基,-COOH,-CONH2,-CONHR′或-COONR′R′,其中,R′表示(C1~C3) 烷基; 或其与药物上可接受的酸形成的盐,水合物或溶剂化物。

2.权利要求1的化合物,其中, ·R1表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氟,氯,溴, 羟基,三氟甲基,氨基,(C1~C2)烷基,(C2~C3)烯基,(C1~C3)烷 氧基,(C1~C3)烷氧羰基,氰基或CONH2; ·R2表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氢,氟,氯, 溴,羟基,三氟甲基,氨基,(C1~C3)烷基,(C2~C3)烯基,(C1~C3) 烷氧基; ·R3表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氢,卤素,羟 基,三氟甲基,(C1~C3)烷基,(C2~C3)烯基,(C1~C3)烷氧基,(C1~C3)烷氧羰基,氰基,羧基或-CONH2; ·R4表示氢,(C1~C2)烷基或烯丙基; ·X表示氧; ·Q表示-(CO)-或一个键; ·Y表示(C6~C10)烷基;(C2~C10)烯基;(C3~C8)环烷基;(C3~C8) 环烯基;或者苯基;它们的任一个可任选被一个或多个选自下组的相 同或不同取代基取代:下文定义的式R5,(C1~C5)烷基,它被一个或 多个式R5的取代基取代;以及式-(Z-O)n-Z的基,其中,Z是(C1~C3) 烷基,n是>1的整数;而且基Y中没有超过9个的连续线形原子链段; 优选的是,Q-Y表示-(CO)-(C5)烷基,或者-(CS)-(C5)烷基,它们的任 一个可任选被一个或多个由式R5所表示的相同或不同取代基取代; ·R5表示卤素,羟基,氨基,(C1~C2)烷氧基,(C1~C4)烷基氨基, (C1~C3)烷氧羰基,氰基,叠氮基,-COOH,-CONH2,-CONHR′或-CONR′R′, 其中,R′表示(C1~C2)烷基。

3.前述权利要求任一项的化合物,其中 ·R1表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氟,氯,溴, 羟基,甲基或甲氧基; ·R2表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氢,氟,氯, 溴,羟基,甲基或甲氧基; ·R3表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氢,氟,氯, 溴,羟基,甲基或甲氧基; ·R4表示氢或(C1~C2)烷基; ·Y表示(C5~C7)烷基;(C2~C4)链烯基;它们的任一个可任选被一 个或多个选自下组的相同或不同取代基取代:式R5;或者(C1~C4)烷 基,它被一个或多个式R5的取代基取代,R5表示氟,氯,溴,羟基, 氨基,(C1~C2)烷氧羰基,-COOH,-CONH2或-CON(CH3)2;以及式 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3的基。

4.式I的化合物,其中,当Y是-CF3时,Q不表示-(CO)-。

5.选自下组的权利要求1的化合物: N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-琥珀酰胺酸(化合物 101), 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-辛酰苯胺(化合物102), 4-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-丁酰苯胺(化合物 103), 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]琥珀酰苯胺乙酯(化合物104), 2-(2-甲氧基-乙氧基)-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰 苯胺(化合物105), N,N-二甲基-N′-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基琥珀酰胺 (化合物106), 2-羟基-2′-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 109), 2-氨基-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 110), 2-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯胺基]乙酸乙酯(化合物 111), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-丁-3-烯酰苯胺(化合 物115), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]-4-甲基N-戊酰苯胺(化 合物116), N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸 (化合物119), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,3-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物120), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物122), N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸(化 合物123), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,4,5-三甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰 胺酸(化合物124), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,5-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物126), 及其与药物上可接受的酸形成的盐,水合物和溶剂化物。

6.具有通式Ia的权利要求1的化合物: 其中,R1、R2、R3、R4、Q和Y具有权利要求1中给定的含义。

7.选自下组的前述权利要求的化合物: N-[2-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸(化 合物129), 2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-辛酰苯胺(化合物 130), 4-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-丁酰苯胺(化合 物131), 2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]琥珀酰苯胺乙酯(化合 物132), 2-(2-甲氧基-乙氧基)-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨 基]N-乙酰苯胺(化合物133), N,N-二甲基-N′-2-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基琥 珀酰胺(化合物134), 2-羟基-2′-[3-氟-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-乙酰苯胺(化 合物137), 2-氨基-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-乙酰苯胺(化 合物138), 2-[2-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯胺基]乙酸乙酯(化 合物139), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-丁-3-烯酰苯 胺(化合物143), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]-4-甲基N-戊酰 苯胺(化合物144), N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物147), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,3-二甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物148), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物150), N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥珀酰 胺酸(化合物151), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,4,5-三甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基] 琥珀酰胺酸(化合物152), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,5-二甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物154), 及其与药物上可接受的酸形成的盐,水合物和溶剂化物。

8.前述权利要求任一项的化合物,其中,R1和R2中的一个或两个 表示一个取代基,所述取代基优选处于邻位。

9.一种药物组合物,它包含作为活性组分的权利要求1~8任一 项的化合物与药物上可接受的载体以及任选包含第二种任选选自下组 物质的活性组分:糖皮质激素、维生素D、抗组胺剂、血小板活化因 子(PAF)拮抗物、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、水杨酸 盐、吲哚美辛、氟芬那酸盐(flufenamate)、萘普生、替美加定、氯 金酸盐、青霉胺、血清胆固醇减少剂、类维生素A、锌盐和柳氮磺胺 吡啶。

10.权利要求1~8任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防下 列疾病的药物方面的应用:哮喘,变态反应,关节炎,包括类风湿性 关节炎和脊椎关节炎,痛风,动脉粥样硬化,慢性炎性肠病(局限性回 肠炎),增生性和炎性皮肤障碍,包括牛皮癣、特应性皮炎,眼色素层 炎,败血症性休克,艾滋病,骨质疏松症和痤疮。

11.一种治疗和/或预防下列疾病的方法:哮喘,变态反应,关节 炎,包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎,痛风,动脉粥样硬化,慢性 炎性肠病(局限性回肠炎),增生性和炎性皮肤障碍,例如牛皮癣、特 应性皮炎,眼色素层炎,败血症性休克,艾滋病和骨质疏松症,其特 征在于,对患有所述疾病的患者施用有效量的、权利要求1~8任一 项中所述一种或多种化合物,任选连同或伴随一种或多种选择下组物 质的其它治疗活性组分:糖皮质激素、维生素D、抗组胺剂、血小板 活化因子(PAF)拮抗物、抗胆碱能剂、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能剂、 水杨酸盐、吲哚美辛、氟芬那酸盐(flufenamate)、萘普生、替美加 定、氯金酸盐、青霉胺、血清胆固醇减少剂、类维生素A、锌盐和柳 氮磺胺吡啶,以及药物上可接受的载体。
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说明书

发明领域 本发明涉及一类迄今未知的显示抗炎效果的化合物,涉及含这些 化合物的药物制剂,涉及这样的制剂的单元剂量,并且涉及它们在治 疗和预防下列疾病方面的应用:哮喘,变态反应,关节炎(包括类风湿 性关节炎和脊椎关节炎),痛风,动脉粥样硬化,慢性炎性肠病(局限 性回肠炎),增生性和炎性皮肤障碍(例如牛皮癣和特应性皮炎),眼色 素层炎,败血症性休克,艾滋病和痤疮。
发明背景 以前,描述了[Hussein,F.A.等,伊拉克科学杂志(Iraqi J.Sci), 22,54~66(1981)]一系列密切相关的氨基二苯酮[例如,4-(2-氨基 -4-硝基苯基氨基)二苯酮]。
然而,没有描述它们的应用。
PCT/DK98/00008公开了体外分泌的白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死 因子(TNF-α)的氨基二苯酮抑制剂,所述化合物可能适用于治疗在病 理中涉及细胞因子的产生的炎性疾病,例如,哮喘、类风湿性关节炎、 牛皮癣、接触性皮炎和特应性皮炎。
此外,测试了PCT/DK98/00008 的化合物在体内对12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)引起的鼠 慢性皮炎模型中的抗炎特性[De Young,L.M.等,药剂与作用(Agents Actions),26,335~341(1989);Carison,R.P.等,药剂与作用,17, 197~204(1985);Alford,J.G.等,药剂与作用,37,(1992); Stanley,P.L.等,皮肤药理学(Skin Pharmacol),4,262~271(1991)]。
在该慢性皮炎模型中,所述化合物与参比化合物氢化可的松相比具有 相同的效能。
本发明的目的是提供进一步的药理活性氨基二苯酮衍生物和相关 化合物。
用通式I的新型氨基二苯酮衍生物实现了该目的,发现氨基二苯 酮衍生物是体外分泌的白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子 α(TNF-α)的有效抑制剂,使它们有可能适用于治疗炎性疾病,其中, 在病理中涉及细胞因子[或者更具体地说,是白细胞介素1β(IL-1β)和 肿瘤坏死因子α(TNF-α)]的分泌和调节。
细胞因子的抑制和下调可能 是由于MAP激酶的抑制的缘故。
发明概述 本发明的化合物由下列通式I表示 其中: R1、R2和R3表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:卤素, 羟基,巯基,三氟甲基,氨基,(C1~C3)烷基,(C2~C3)烯基,(C1~ C3)烷氧基,(C1~C3)烷硫基,(C1~C6)烷基氨基,(C1~C3)烷氧羰基, 氰基,-CONH2,苯基或硝基;进一步地,R2可以是氢,而R3可以是羧 基和氨基甲酰基; R4表示氢,(C1~C3)烷基或烯丙基; X表示氧或硫; Q表示-(CO)-,-(CS)-或一个键; Y表示(C5~C15)烷基;(C2~C15)烯基;(C3~C10)单环烃基;或者苯 基;它们的任一个可任选被一个或多个选自下组的相同或不同取代基 取代:下文定义的式R5;(C1~C4)烷基,它被一个或多个选自基R5的 取代基取代;或者式-(Z-O)n-Z的基,其中,Z是(C1~C3)烷基,n是 >1的整数;而且基Y中没有超过15个的连续线形原子链段; R5表示卤素,羟基,巯基,三氟甲基,氨基,(C1~C3)烷氧基,(C1~ C3)烷硫基,(C1~C6)烷基氨基,(C1~C3)烷氧羰基,氰基,叠氮基, 硝基,-COOH,-CONH2,-CONHR′或-COONR′R′,其中,R′表示(C1~C3) 烷基; 或其与药物上可接受的酸的盐,水合物或溶剂化物。
在式I的化合物中,R1优选表示一个或多个选自下组的相同或不 同的取代基:氟,氯,溴,羟基,三氟甲基,氨基,(C1~C2)烷基, (C2~C3)链烯基,(C1~C3)烷氧基,(C1~C3)烷氧羰基,氰基或-CONH2; R2表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氢,氟,氯,溴, 羟基,三氟甲基,氨基,(C1~C3)烷基,(C2~C3)链烯基,(C1~C3) 烷氧基。
R3表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氢,卤素,羟基, 三氟甲基,(C1~C3)烷基,(C2~C3)链烯基,(C1~C3)烷氧基,(C1~ C3)烷氧羰基,氰基,羧基或-CONH2
R4表示氢,(C1~C2)烷基或烯丙基; X表示氧或硫; Q表示-(CO)-或一个键; Y表示(C5~C10)烷基;(C2~C10)链烯基;(C3~C8)环烷基;(C5~C8) 环烯基;或者苯基;它们的任一个可任选被一个或多个选自下组的相 同或不同取代基取代:下文定义的式R5;(C1~C4)烷基,它被一个或 多个式R5的取代基取代;或者式-(Z-O)n-Z的基,其中,Z是(C1~C3) 烷基,n是>1的整数;而且基Y中没有超过9个的连续线形原子链段; R5表示卤素,羟基,氨基,(C1~C2)烷氧基,(C1~C4)烷基氨基,(C1~C3)烷氧羰基,氰基,叠氮基,-COOH,-CONH2,-CONHR′或-CONR′R′, 其中,R′表示(C1~C2)烷基。
更优选的是,R1优选表示一个或多个选自下组的相同或不同的取 代基:氟,氯,溴,羟基,甲基或甲氧基;R2表示一个或多个选自下 组的相同或不同的取代基:氢,氟,氯,溴,羟基,甲基或甲氧基; R3表示一个或多个选自下组的相同或不同的取代基:氢,氟,氯,溴, 羟基,甲基或甲氧基;R4表示氢;X表示氧;Q表示-(CO)-或一个键; Y表示(C5~C7)烷基;(C2~C4)链烯基;它们的任一个可任选被一个 或多个选自下组的相同或不同取代基取代:式R5的基,(C1~C4)烷基, 它被一个或多个式R5的取代基取代,以及式-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3的 基;R5优选表示氟,氯,溴,羟基,氨基,(C1~C2)烷氧羰基,-COOH, -CONH2,CON(CH3)2
优选的是,在式I的化合物(其中,Y是-CF3)中Q不表示-(CO)-。
R1和R2的苯基可任选被例如下列基取代:羟基;氨基;硝基;氰 基;卤素,优选是氟,氯或溴;甲基;或者甲氧基。
式I的具体化合物是: N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-琥珀酰胺酸(化合物 101), 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-辛酰苯胺(化合物102), 4-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-丁酰苯胺(化合物 103), 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]琥珀酰苯胺乙酯(化合物104), 2-(2-甲氧基-乙氧基)-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰 苯胺(化合物105), N,N-二甲基-N′-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基琥珀酰胺 (化合物106), 2-羟基-2′-[3-氯-4-(2-甲氧基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 107), 2-羟基-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 108), 2-羟基-2′-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 109), 2-氨基-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 110), 2-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯胺基]乙酸乙酯(化合物 111), 2-氯-4-[2-(6-羟基己氨基)苯基氨基]-2′-甲基二苯酮(化合物112), 2-氯-4-[2-(3-羟基丙氨基)苯基氨基]-2′-甲基二苯酮(化合物113), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-己酰苯胺(化合物 114), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-丁-3-烯酰苯胺 (but-3-eneanilide)(化合物115), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]-4-甲基N-戊酰苯胺(化 合物116), 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]-2-甲基N-戊酰苯胺(化合物 117), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-乙氧基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀 酰胺酸(化合物118), N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸 (化合物119), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,3-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物120), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-正丁基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀 酰胺酸(化合物121), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物122), N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸(化 合物123), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,4,5-三甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰 胺酸(化合物124), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物125), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,5-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物126), N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀 酰胺酸(化合物127), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物128), 及其与药物上可接受的酸的盐,水合物和溶剂化物。
下式Ia的式I化合物(其中,X=S)通常也是优选的: 其中,R1、R2、R3、R4、Q和Y具有上述含义。
式Ia的具体化合物是: N-[2-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸(化 合物129), 2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-辛酰苯胺(化合物 130), 4-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-丁酰苯胺(化合 物131), 2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]琥珀酰苯胺乙酯(化合 物132), 2-(2-甲氧基-乙氧基)-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨 基]N-乙酰苯胺(化合物133), N,N-二甲基-N′-2-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基琥 珀酰胺(化合物134), 2-羟基-2′-[3-氯-4-(2-甲氧基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-乙酰苯胺 (化合物135), 2-羟基-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-乙酰苯胺(化 合物136), 2-羟基-2′-[3-氟-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-乙酰苯胺(化 合物137), 2-氨基-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-乙酰苯胺(化 合物138), 2-[2-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯胺基]乙酸乙酯(化 合物139), 2-氯-4-[2-(6-羟基己氨基)苯基氨基]-2′-甲基(二苯甲硫酮)(化合物 140), 2-氯-4-[2-(3-羟基丙氨基)苯基氨基]-2′-甲基(二苯甲硫酮)(化合物 141), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-己酰苯胺(化 合物142), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]N-丁-3-烯酰苯 胺(化合物143), 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]-4-甲基N-戊酰 苯胺(化合物144), 2′-[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]-2-甲基N-戊酰苯胺(化 合物145), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-乙氧基-2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯 基]琥珀酰胺酸(化合物146), N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物147), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,3-二甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物148), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-正丁基-2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯 基]琥珀酰胺酸(化合物149), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物150), N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥珀酰 胺酸(化合物151), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,4,5-三甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基] 琥珀酰胺酸(化合物152), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物153), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,5-二甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物154), N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯 基]琥珀酰胺酸(化合物155), N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基(硫代苯甲酰))苯基氨基]苯基]琥 珀酰胺酸(化合物156), 及其与药物上可接受的酸的盐,水合物和溶剂化物。
通式I的进一步优选的化合物是这样的化合物:其中,R1、R2和 R3表示一个取代基。
R1和R2优选处于邻位。
可应用呈它们的盐形式的式I和Ia的化合物,它们的盐形式是与 下列与药物上可接受的无机酸或有机酸形成的,例如,盐酸,氢溴酸 和氢碘酸,磷酸,硫酸,硝酸,对-甲苯磺酸,甲磺酸,甲酸,乙酸, 丙酸,柠檬酸,酒石酸,琥珀酸,苯甲酸,马来酸,应将这些实例看 作本发明的非限制性实例。
用于本说明书中时,除非给定相反的含义,下列术语具有所示含 义: “烷基”表示通过从任意碳原子除去一个氢原子而得自烷烃的任 何一价基,包括如下小类:正烷基(n-烷基),分别是伯、仲和叔烷基, 具有给定的碳原子数,包括例如,(C1~C3)烷基,(C1~C5)烷基,(C5) 烷基,(C6~C10)烷基,(C6~C15)烷基,甲基,乙基,正丙基,异丙 基,正丁基,异丁基,仲丁基和叔丁基。
烷烃表示具有通式C2H2n+2的 无环支链烃或非支链烃,所以,完全由氢原子和饱和碳原子构成。
“烯基”表示具有一个或多个碳-碳双键(合适的话是E或Z立体 化学构型)、并且具有给定的碳原子数的直链或支链无环烃。
该术语包 括例如,(C2~C15)烯基,优选是(C2~C15)链烯基;(C2~C3)烯基, 优选是(C2~C3)链烯基;乙烯基;烯丙基;1-丁烯基;2-丁烯基;以 及2-甲基-2-丙烯基。
只具有一个碳-碳双键的烯基(本文称为“链烯 基”)是优选的。
“烷氧基”概括地表示式-OR的基(其中,R如上文定义),例如, (C1~C3)烷氧基,(C1~C2)烷氧基,甲氧基,乙氧基,正丙氧基等。
“(C1~C3)烷硫基”概括地表示式-SR的基(其中,R是上文定义 的烷基),包括甲硫基,乙硫基,正丙基硫基和2-丙基硫基。
“(C1~C6)烷基氨基”概括地表示具有1~6个碳原子的式-NHR或-NR2的基(其中,R是上文定义的烷基),包括例如,甲氨基,二甲 氨基,二正丙基氨基和正丁基(乙基)氨基。
“(C1~C3)烷氧羰基”概括地表示式-COOR的基(其中,R是上文 定义的烷基),包括例如,甲氧羰基,乙氧羰基,正丙氧羰基和异丙氧 羰基。
“(C3~C10)单环烃基”包括饱和环烷烃和不饱和环烯烃(例如, 具有一个桥环双键并且具有3~10个碳原子的环烯烃),包括例如, (C3~C8)环烷基,环丙基,环戊基,环己基和环辛基,(C3~C10)环烯 基,以及(C3~C8)环烯基。
具体实例有:环丙-2-烯基,环丁-2-烯基, 环戊-2-烯基,环己-3-烯基和环壬-4-烯基。
“氨基”表示基-NH2
“氨基甲酰基”表示基-CONH2、-CONHR和-CONRR′中的任一个,其 中,R和R′表示上文定义的烷基。
“羧基”表示式-COOH的基。
“卤素”表示氟、氯、溴和碘中的相同或不同原子,氟、氯和溴 是优选的。
药理方法 为了研究本发明的化合物的体外效果,应用下列方法测定了对 IL-1β和TNF-α分泌的抑制作用: 测定了在脂多糖(LPS)刺激的外周血单核细胞培养基中的细胞因 子生产。
通过Lymphoprep(Nycomed,Norway)分级从人外周血液分离 了单核细胞,以5×105个细胞/ml的浓度悬浮于含胎牛血清(FCS,2 %)的RPMI 1640(生长培养基)中。
以1ml等分样将细胞置于24孔组 织培养板中保温。
将试验化合物溶于二甲亚砜(DMSO,10mM),用培养 基稀释。
将化合物加到细胞中达30分钟,然后添加LPS(1mg/ml最终 浓度)。
将培养板保温18小时,接着通过酶联免疫吸附测定法测定了 培养基中IL-1β和TNF-α的浓度。
计算了化合物的半抑制浓度(IC50)。
结果如下表1中所示。
本发明的化合物还在抑制PMN(多形核)超氧化物分泌的能力方面 表现相似的活性,这也是可能适用的抗炎药物的象征。
应用如下方法 测试了所述化合物。
通过葡聚糖沉降、Lymphoprep分级和污染的红细 胞的低渗溶解从人血分离了人多形核(PMN)粒细胞。
作为高铁细胞色素 C的超氧化物歧化酶抑制性减少测定了超氧化物阴离子产生 [Madhu,S.B.等,炎症(Inflammation),16,241,(1992)]。
将细胞悬浮 于Hank氏平衡盐溶液中,在37℃下与试验化合物保温10分钟。
这样 敏化细胞:添加TNF-α(3ng/ml最终浓度)达10分钟,然后添加高铁 细胞色素C(最终浓度为750μg/ml)、牛血清白蛋白(BSA,最终浓度 为1mg/ml)和甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP,最终浓度为 10-7M)达3分钟。
将细胞在冰上冷冻,向下旋转。
用分光光度计测定不 含细胞的上清液的光密度。
计算了化合物的半抑制浓度(IC50)。
结果如 下表1中所示。
  表1

本发明的化合物对细胞因子和PMN-超氧化物体外生产
的抑制
      下列物质的半抑制浓度(IC50,nM)
  化合物标号
   IL-1β
    TNF-α
    PMN-超氧化物
  101
   200
    25
    63
  102
   6.3
    6.3
    5.0
  参比a)
   13
    7.1
    5.0
参比a):4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,PCT/DK98/0008 中公开的化合物106。
这些结果表明,本发明的化合物能抑制IL-1β、TNF-α和PMN-超氧 化物的生产,并且说明了药理活性比得上参比化合物,于是使它们可 能适用于治疗炎性疾病。
为了在体内研究本发明的化合物,可应用12-0-十四烷酰佛波醇 -13-乙酸酯(TPA)诱导的鼠慢性皮肤炎症模型[De Young,L.M.等,药 剂与作用,26,335~341(1989);Carison,R.P.等,药剂与作用, 17,197~204(1985);Alford,J.G.等,药剂与作用,37,(1992); Stanley,P.L.等,皮肤药理学,4,262~271(1991)],参照并入本 文作参考的PCT/DK98/00008中方法的描述。
这些结果说明了,本发明 的化合物具有比得上已知参比化合物的相同效应,例如,氢化可的松 具有它为人所知的副作用,而本发明的化合物是良好耐受的和无毒的。
这类化合物中的一些显示很低的吸收性,于是使它们特别适用于治疗 各种皮肤病。
通常,通过例如经口、静脉内、鼻内、局部或经皮途径 施用它们。
制备方法 本发明的化合物可按有机合成领域技术人员熟知的一些方法制 备。
可应用下文概述的方法,以及合成有机化学领域已知的方法,或 者本领域技术人员懂得的它们的变化形式来合成本发明的化合物。
优 选的方法包括但不限于下文描述的那些。
式I和Ia的新型化合物可应用本节描述的反应和技术来制备。
反 应都是在适合应用的试剂和物质并且适合进行的转化的溶剂中进行 的。
另外,在下述合成方法中,应懂得,全部提出的反应条件(包括溶 剂的选择、反应气氛、反应温度、试验持续时间和后处理操作)都被选 定为适合该反应的标准条件,本领域技术人员应当容易识别它们。
有 机合成领域技术人员应懂得,离析物分子的不同部位存在的官能度必 须与提出的试剂和反应相适应。
并非属于给定那一类的全部式I化合 物都可能适应某些描述的方法中所需的一些反应条件。
这类对适应反 应条件的取代基的限制将是本领域技术人员容易懂得的,而且可应用 备选的方法。
并且,R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。
示意图1 本发明的化合物(其中,Q表示-(CO)-)可通过包括如下步骤的方法 制备,即,将式II的胺与式III的酸或其活化衍生物偶合,如示意图1 中所示,其中,R1、 R2、R3、R4、X和Y同通式I中的定义,不同的是, 在上述偶合反应中具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶 合反应进行之前被保护,然后被去保护。
偶合反应或缩合是应用有机合成领域技术人员已知的形成酰胺键 的很多方法中的任一种进行的。
这些方法包括但不限于:标准偶合方 法的应用,例如,混合的碳酸酐(氯甲酸异丁酯)法,碳二亚胺(N,N- 二甲氨基丙基-NI-乙基碳二亚胺(EDC),二环己基碳二亚胺,二异丙基 碳二亚胺)法,活性酯(五氟苯酯,对-硝基苯酯,N-羟基琥珀酰亚氨基 酯)法,碳酰二咪唑法,叠氮化物法,亚磷试剂(例如,BOP-C1)法,叠 氮化物法,式III的酸至酰基氯的转化。
这些方法的一些(特别是碳二亚 胺)可通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)而增强。
本发明的化合物(其中,C=X,并且Q同时表示-(CS)-)可通过一 种方法从本发明的化合物(其中,C=X或Q,或者二者都表示-(CO)-) 制备,所述方法应用合适的硫代羰基化试剂[例如五硫化二磷(P4S10)] 或Lawesson氏试剂[2,4-双(4-甲氧基苯 基)-1,3,2,4-dithiaphosphetane-2,4-二硫化物]等。
本发明的化合 物(其中,Q表示-(CS)-)也可通过这种方法制备,即,将式II的胺与 式IV的硫代酰化试剂偶合,如示意图2中所示,其中,R1、R2、R3、R4、 X和Y同通式I中的定义,不同的是,在偶合反应中具有潜在反应性 的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护,然后被去 保护。
这样的硫代酰化试剂有但不限于:硫羰酯、二硫代酯和N-硫代 酰基吡咯(来自咪唑、三唑、苯并咪唑和苯并三唑)。
并且,R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。
示意图2 本发明的化合物(其中,Q表示一个键)可通过这种方法制备,即, 将式II的胺与式V的烷基化剂偶合,如示意图3中所示,其中,R1、 R2、R3、R4、X和Y同通式I中的定义,不同的是,在偶合反应中具有 潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保 护,然后被去保护。
L:I,Br,Cl,OTs并且,R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。
示意图3 通常,式V的烷基化剂包括但不限于:碘化物(L=I)、溴化物(L =Br)、氯化物(L=Cl)和磺酸酯(L=OSO2R,其中,R表示甲基、三 氟甲基或4-甲基苯基)。
本发明通式II的化合物(X=O)可通过有机合成领域技术人员已知 的数种方法制备。
一个适用的反应顺序如示意图4中所示,该关键方 法包括,将式VII的胺与式VIII的氟化物、氯化物、溴化物、碘化物或三 氟甲基磺酸酯偶合,如示意图4中所示,其中,R1、R2、R3和R4同通式 I中的定义,从而给出通式VI的偶合产物,不同的是,在偶合反应中 具有潜在反应性的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被 保护,然后被去保护。
然后,可通过用标准还原剂处理而将所述化合 物VI还原成通式II的相应胺。
这样的还原剂实例包括但不限于:氯化 亚锡二水合物;氢,甲酸铵,或者水合肼和催化量的披钯碳。
L:Br,I,OSO2CF3,或者F和Cl                  II(X=O) Y:Cl,Br,I,OSO2CF3,OSO2CH3,或者OTsFGI:官能团转化 并且,R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。
示意图4 上述偶合反应是应用有机合成领域技术人员已知的关于二苯胺的 形成的任意方法进行的。
优选的方法是亲核芳族取代法,它包括,在 合适的溶剂中,在碱的存在下将胺与芳基氟或芳基氯偶合。
已证实, 尤其叔丁氧化钾(KOt-Bu)、叔丁氧化钠(NaOt-Bu)、氢化钠(NaH)和氢 化钾(KH)是该方法中最好的碱,不过,也可用其它碱。
上述反应通常在室温(20~25℃)下和惰性气氛(例如氩或氮)中, 在偶极非质子溶剂(例如,二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或N- 甲基吡咯烷酮(NMP))中进行。
上述偶合反应也可通过钯催化的胺化法来进行,该方法包括,在 碱、合适的Pd源和合适的膦配体存在下,在惰性溶剂中将胺与芳基卤 化物(碘化物、溴化物、三氟甲基磺酸酯,或者在某些情况下氯化物) 偶合。
对反应中应用的钯化合物没有特别限制,具体实例有:乙酸钯 (II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦) 钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。
优选的配体包括但不限于:外消 旋的或非外消旋的2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘(下文被称为 BINAP)、三-邻-甲苯基膦、三-叔丁基膦、1,1′-二(二苯基膦基)二茂 铁、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二环己基-膦酰 (phosphanyl)-2′-二甲氨基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯和9,9-二甲 基-4,6-二(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)。
上述方法中使用的钯和配体 的量相对于使用的芳族卤化物(或triflate)的量在0.1~10mol% 范围内。
已证实,尤其叔丁氧化钠(NaOt-Bu)和碳酸铯(Cs2CO3)是该方 法中最好的碱,不过,也可用其它碱。
上述反应通常在高温(80~120 ℃)下和惰性气氛(例如氩或氮)中,在惰性溶剂(例如,1,4-二噁烷、 甲苯、苯和四氢呋喃)中进行。
本发明的化合物(其中,R4不是氢)可通过这种方法制备,即,将 式VI的胺(R4=H)与烷基化剂偶合,如示意图4中所示,其中,R1、R2R3和R4同通式I中的定义,不同的是,在偶合反应中具有潜在反应性 的任何取代基或官能团自身可在偶合反应进行之前被保护,然后被去 保护。
烷基化剂包括但不限于:碘化物(Y=I)、溴化物(Y=Br)、氯化 物(Y=Cl)和磺酸酯(Y=OSO2R′,其中,R′表示甲基、三氟甲基或4- 甲基苯基)。
本发明的化合物可在特定的情况下通过简单的官能团转换 (FGI)(有机合成领域技术人员已知的一种标准方法)来制备,其中,在 一步或多步合成步骤中将通式I的化合物(或本文描述的任何其它中 间体)中的官能团转化为不同的官能团,导致通式I的新型化合物。
这 样的方法实例有但不限于:在碱性条件下酯的水解而给出酸;通过用 例如三溴化硼(BBr3)处理将甲基醚去保护而给出酚;以及烯烃的催化 氢化而给出饱和烃。
hal:Br、I并且R1和R2具有前述含义 示意图5 本发明通式VII的化合物可通过有机合成领域技术人员已知的数种 方法制备。
一个适用的反应顺序如示意图5中所示,关键步骤包括, 将式X的溴化物(或碘化物)与通式XI的酰基氯偶合,给出通式IX的二 苯酮。
然后可通过用标准还原剂处理而将化合物IX还原成相应的通式 VII的胺。
这样的还原剂实例包括但不限于:氯化亚锡二水合物;氢, 甲酸铵,或者水合肼和催化量的披钯碳。
上述偶合反应是这样进行的, 即,通过将溴化物(X)转化为活性有机金属中间体,例如,通过用丁 基锂处理而给出锂衍生物或者通过用镁处理而给出镁衍生物。
然后, 通过至例如锌的金属转移作用(通过用ZnCl2、ZnCl2、或ZnI2处理)调 节所述中间体的反应性。
再将此有机锌化合物与通式XI的酰基氯在催 化量的钯(O)络合物影响下偶合。
这样的催化剂实例包括但不具体限 于:四(三苯膦)钯(O)、四(三苯胂)钯(O)、二氯二(三苯膦)钯(II)或 苄基氯二(三苯膦)钯(II)。
可能更有利的是,在某些情况下改变上述方法的顺序。
不能认为 所述反应顺序是制备通式I的本发明化合物的限制性顺序,对所述反 应顺序的更改是有机合成领域技术人员已知的明显选择。
本发明的化合物旨在用于适用于治疗前述疾病的药物组合物中。
治疗效果所需式I和Ia的化合物(下文被称为活性组分)的量当 然将随具体化合物、施药途径和受治疗的哺乳动物而变。
用于全身治 疗的式I化合物的合适剂量是0.1~200mg/kg体重,最优选的剂量 是0.2~50mg/kg哺乳动物体重,每天施药一次或多次。
虽然可以作为原始化学品而单独施用活性组分,但优选以药物制 剂提供它。
合适的活性组分占制剂的0.1wt%~100wt%。
合适的 制剂单元剂量含0.07mg~1g活性组分。
就局部施药来说,活性组 分优选占制剂的1wt%~20wt%,但活性组分可占多达50%w/w。
适合经鼻或颊施药的制剂可包含0.1wt%~20wt%(例如约2%w/w) 的活性组分。
术语“单元剂量”表示一个单元的(即,单一的)剂量,它能被对 患者施用,并且它容易被加工和包装,余下作为物理和化学上稳定的 单元剂量,它包含照原样的活性物质或者它与固态或液态药物稀释剂 或载体的混合物。
供兽医和人医疗使用的本发明的制剂包含与药物上可接受的载体 组合的活性组分和任选其它的治疗组分。
所述载体在与制剂的其它组 分相容的意义上必须是“可接受的”而且不毒害它的接受者。
制剂包括呈适合下列方式施药的那些:经口,经眼,经直肠,肠 胃外(包括皮下、肌内和静脉内),经皮,关节内,局部,经鼻或经颊。
可就便呈单元剂型提供所述制剂,并且可通过制药领域熟知的任 何方法制备。
所有方法都包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分 的载体组合的步骤。
通常,是这样制备制剂的,即,将活性组分与液 态载体或细分散的固态载体或者这二者均匀地、密切地拌和,然后(如 果需要的话),将产品加工成所需的制剂。
适合经口施药的本发明制剂可呈胶囊、囊剂、片剂或锭剂的离散 单元形式,每单元包含预定量的活性组分;呈粉末或颗粒的形式;呈 水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液的形式;或者呈水包油乳液或 油包水乳液的形式。
活性组分还可呈大丸剂、药糖剂或糊剂的形式。
经直肠施药的制剂可呈栓剂形式,其中掺合了活性组分和载体(例 如可可脂),或者呈灌肠剂的形式。
适合肠胃外施药的制剂就便包含活性组分的无菌油性或水性制 品,它优选与接受者的血液是等渗的。
适合关节内施药的制剂就可呈活性组分(它可呈微晶形式)的无菌 水性制品形式,例如,呈水性微晶悬浮液的形式。
还可应用脂质体制 剂或生物可降解的聚合物体系来为关节内和眼内施药提供活性组分。
适合局部施药(包括眼治疗)的制剂包括液态或半液态制品,例如, 搽剂,洗剂,凝胶,涂敷剂(applicants),水包油乳液或油包水乳液, 例如,乳膏,软膏或糊剂;或者溶液或悬浮液(例如滴剂)。
适合对鼻或口腔施药的制剂包括粉末,自身喷射和喷雾制剂,例 如,气溶胶和雾化剂。
除上述组分以外,本发明的制剂还可包含一种或多种另外的组分。
所述组合物可进一步包含常用于治疗上述病理状况的其它治疗活 性化合物,例如,糖皮质激素,维生素D,抗组胺剂,血小板活化因 子(PAF)拮抗物,抗胆碱能剂,甲基黄嘌呤,β-肾上腺素能剂,水杨酸 盐,吲哚美辛,氟芬那酸盐(flufenamate),萘普生,替美加定,氯 金酸盐,青霉胺,血清胆固醇减少剂,类维生素A,锌盐,以及柳氮 磺胺吡啶。
本发明的新型化合物在人医和兽医医疗中有价值,可作为全身和 局部治疗剂用于治疗和预防疾病。
所述新型化合物显示抗痤疮特性, 尤其具有抗炎和细胞因子调节作用(可能是由于MAP激酶抑制作用的 缘故),所以,适用于治疗和预防:哮喘,变态反应,关节炎(包括类 风湿性关节炎和脊椎关节炎),痛风,动脉粥样硬化,慢性炎性肠病(局 限性回肠炎),增生性和炎性皮肤障碍(例如牛皮癣、特应性皮炎),眼 色素层炎,败血症性休克,艾滋病和骨质疏松症。
现在将在如下非限制性的一般操作、制备和实施例中进一步描述 本发明。
实施例 一般操作、制备和实施例 表2中列出了式I化合物的具体实例。
所有熔点都未校正。
对于1H和13C核磁共振(NMR)谱(300MHz)来 说,除非另外说明,提到的化学位移(δ)(以ppm表示)都关于氘代氯仿 和六氘代二甲亚砜相对于内标四甲基硅烷(δ0.00)或氨仿(1H NMRδ 7.25,13C NMRδ76.81)。
除非提到了范围(s单峰,b宽峰),给出 了关于多重峰(m)的值(位于中点附近),或者规定了[双峰(d),三重峰 (t),四重峰(q)]或者未规定。
术语“色谱法”表示应用急骤技术并 且在硅胶上进行的柱色谱。
在本说明中用到了如下缩写: CDCl3=氘代氯仿,DMF=N,N-二甲基甲酰胺,DMSO-d6=六氘代二 甲亚砜,Et3N=三乙胺,EtOAc=乙酸乙酯,Et2O=乙醚,HMPA=六 甲基磷酰胺,NMM=N-甲基吗啉,THF=四氢呋喃,BOP-Cl=二(2- 氧代-3噁唑烷基),TLC=薄层色谱法。
表2通式I的化合物 化合物编号  X   R1       R2     R3 R4  Q       Y 实施例编号 101,Ex.1   O   2-Me      2-Cl    H   H    -(CO)-   -(CH2)2COOH 102,Ex.2   O   2-Me      2-Cl    H   H    -(CO)-   -(CH2)6CH3103,Ex.3   O   2-Me      2-Cl    H   H    -(CO)-   -(CH2)3Br 104,Ex.4   O   2-Me      2-Cl    H   H    -(CO)-   -(CH2)2COOCH2CH3105,EX.5   O   2-Me      2-Cl    H   H    -(CO)-   -(CH2)-O-(CH2)2-O-                                                 CH3106,Ex.6   O   2-Me      2-Cl    H   H    -(CO)-   -(CH2)2CON(CH3)2107,Ex.7   O   2-OMe     2-Cl    H   H    -(CO)-   -CH2OH 108,Ex.8   O   2-Me      2-Cl    H   H    -(CO)-   -CH2OH 化合物编号    X    R1                  R2    R3   R4   Q          Y 实施例编号 109,Ex.9     O    2-Me                 2-F    H     H     -(CO)-     -CH2OH 110,Ex.10    O    2-Me                 2-Cl   H     H     -(CO)-     -CH2NH2111,Ex.11    O    2-Me                 2-Cl   H     H     Bond       -CH2COOCH2CH3112,Ex.12    O    2-Me                 2-Cl   H     H     Bond       -(CH2)6OH 113,Ex.13    O    2-Me                 2-Cl   H     H     Bond       -(CH2)3OH 114,Ex.14    O    2-Me                 2-Cl   4-Bt  H     -(CO)-     -(CH2)4CH3115,Ex.15    O    2-Me                 2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -CH2CH=CH2116,Ex.16    O    2-Me                 2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2CH(CH3)2117,Ex.17    O    2-Me                 2-Cl   H     H     -(CO)-     -CH(CH3)(CH2)2CH3118,Ex.18    O    2-Me,4-OEt          2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 119,Ex.19    O    2-Me                 2-OEt  4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 120,Ex.20    O    2-Me,3-Me           2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 121,Ex.21    O    2-Me,4-(CH2)3CH32-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 122,Ex.22    O    2-Me,4-Cl           2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 123,Ex.23    O    2-Me                 2-F    4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 124,Ex.24    O    2-Me,4-Me,5-Me     2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 125,Ex.25    O    2-Me,4-F            2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 126,Ex.26    O    2-Me,5-Me           2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 127,Ex.27    O    2-Me,4-OMe          2-F    4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 128,Ex.28    O    2-Me,3-Cl           2-Cl   4-Br  H     -(CO)-     -(CH2)2COOH 表2中的编号表示下式的编号: 一般操作1 通式II的化合物与通式III的化合物(Z=Cl)偶合而给出通式(I, Q=O)的化合物或其保护的衍生物。
往冷却的(0℃)通式II的胺(0.9mmol)和Et3N(2.7mmol)于 CH2Cl2(5ml)的溶液中缓慢添加通式III的酰基氯(1.2mmol)于CH2Cl2(1 ml)中的溶液。
在0℃下将混合物搅拌2h,再在室温下搅拌一夜。
在 反应混合物中添加更多的CH2Cl2,依次用2 M HCl、水和盐水洗涤上述 溶液,然后干燥(Na2SO4),过滤并且真空浓缩。
通过结晶或色谱法纯化 残余物,给出通式I的N-某酰苯胺或其保护的衍生物。
一般操作2 通式II的化合物与通式III的化合物(Z=OH)偶合而给出通式I的 化合物(Q=O)或其保护的衍生物。
在-15℃下,将NMM(2.8mmol)加到通式III(Z=O)的酸(2.8mmol) 的THF(10ml)溶液中,接着滴加氯甲酸异丁酯(2.8mmol)。
将混合物 搅拌30min,添加通式II的胺(2.0mmol)的THF(10ml)溶液,然后 在0℃下将生成的浆料搅拌1h,再在室温下搅拌一夜。
将反应混合物 倾入EtOAc中,依次用1 M HCl、25%NaHCO3和盐水洗涤上述溶液, 然后干燥(MgSO4),过滤并且真空浓缩。
通过结晶或色谱法纯化残余物, 给出通式I的N-某酰苯胺或其保护的衍生物。
一般操作3 通式II的化合物与通式V的化合物的烷基化而给出通式I的化合 物(Q=一个键)或其保护的衍生物。
往通式II的胺(1.0mmol)、K2CO3(2.0mmol)和KI(0.1mmol)的 DMF(5ml)浆料中添加通式V的烷基化剂(1.0mmol)。
在25℃下将混 合物搅拌24h,或者直到原料消失(如在TLC上观察到)。
将反应混合 物倾入水(100ml)中,用EtOAc萃取(3*50ml)。
用盐水洗涤合并的有 机萃取液,干燥(MgSO4),过滤并真空蒸发。
通过色谱法纯化残余物, 给出通式I的烷基化N-某酰苯胺或其保护的衍生物。
一般操作4 通式II的化合物与通式III的化合物(Z=YCOO)偶合而给出通式 (I,Q=O)的化合物或其保护的衍生物。
往通式II的胺(2.9mmol)的乙酸(100%,8ml)溶液中缓慢地添加 通式III的酸酐(3.8mmol)。
在室温下将混合物搅拌2h或者直到在TLC 上再也观察不到原料。
在反应混合物中添加水,将溶液搅拌30min, 然后用EtOAc萃取两次。
干燥(MgSO4)有机相,过滤并且真空浓缩。
通 过结晶或色谱法纯化残余物,给出通式I的N-某酰苯胺或其保护的衍 生物。
实施例1 N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-琥珀酰胺酸(化合物 101) 在搅拌下将4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(3.0mmol) 于冰醋酸(5.0ml)中的溶液加热到70℃,然后,添加琥珀酐(4.0 mmol)。
将温度保持在100℃达20min,接着,真空浓缩反应混合物而 给出淡棕色糖浆状物质,它在静置时结晶。
与Et2O/CH2Cl2 3∶1的混合 物研制,接着过滤并洗涤而得到白色晶体产物。
13C NMR(DMSO-d6):δ195.3,173.9,170.6,149.3,142.4,139.4,136.5,133.5,132.4, 131.8,131.1,130.7,128.8,126.5,125.7,125.3,125.1,124.5,123.7,115.3,112.2, 30.8,29.1,19.8 实施例2 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-辛酰苯胺(化合物102) 一般操作:1 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:辛酰氯 纯化:色谱法,应用EtOAc/戊烷1∶3作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.8,172.8,148.9,139.2,137.6,135.1,133.7,132.8,131.8, 131.2,130.8,129.5,128.3,126.2,125.6,125.4,124.8,124.1,116.0,112.4,37.2,31.6, 29.1,29.0,25.7,22.6,20.3,14.0 实施例3 4-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-丁酰苯胺(化合物103) 一般操作:1 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:4-溴丁酰氯 纯化:色谱法,应用CH2Cl2、接着用EtOAc/CH2Cl21∶20作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.8,171.1,148.8,139.1,137.8,135.1,33.6,132.5,131.8, 131.3,130.9,129.6,128.7,126.3,125.9,125.4,125.0,123.8,116.1,112.5,44.3,33.8, 27.9,20.4 实施例4 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]琥珀酰苯胺乙酯(化合物104) 一般操作:2 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:琥珀酸单乙酯 纯化:色谱法,应用EtOAc/戊烷1∶4和1∶2作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.5,173.4,171.0,148.5,139.2,137.9,35.0,133.5,133.4, 131.3,130.8,129.6,128.9,126.5,125.4,125.2,124.7,123.8,116.5,112.6,61.2,29.7, 20.4,14.2,14.2 实施例5 2-(2-甲氧基-乙氧基)-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰 苯胺(化合物105) 一般操作:2 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸 纯化:色谱法,应用EtOAc/戊烷1∶5作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.4,169.1,148.7,139.3,137.7,135.0,33.6,133.1,131.2, 130.8,130.8,129.5,128.6,126.5,125.4,125.3,124.5,124.0,116.2,112.5,71.5,71.3, 70.5,59.1,20.4 实施例6 N,N-二甲基-N′-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基琥珀酰胺 (化合物106) 一般操作:2 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:N,N-二甲基琥珀酰胺酸 纯化:色谱法,应用EtOAc作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.5,172.2,148.5,139.4,137.8,134.9,133.7,133.5,131.2, 130.7,130.3,129.6,128.5,126.2,125.3,125.3,124.4,122.5,116.7,112.5,37.1,35.8, 32.4,29.6,20.4 实施例7 2-羟基-2′-[3-氯-4-(2-甲氧基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 107) 一般操作:1 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲氧基二苯酮 起始化合物III:乙酸基乙酰氯 O-乙酰化衍生物(I)的纯化是通过色谱法(应用Et2O/戊烷1∶4为 洗脱剂)进行的。
去保护:在室温下,将保护的衍生物(I)(0.38mmol) 和K2CO3(0.5mmol)在MeOH(5ml)中搅拌1h。
将反应混合物倾入EtOAc, 依次用水和盐水洗涤溶液,然后干燥(Na2SO4),过滤并且真空浓缩,从 而给出浅色固体产物。
Mp:180.0-181.3℃ 13C NMR(DMSO-d6):δ192.3,170.5,157.1,149.7,133.7,133.4,132.8,132.4,130.6, 129.4,129.2,126.8,125.7,125.4,124.8,122.2,120.4,114.7,112.0,111.7,61.5,55.6 实施例8 2-羟基-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 108) 按实施例7的操作,但用4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯 酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲氧基二苯酮,获得了所需化合 物。
通过色谱法(应用EtOAc/戊烷1∶1作为洗脱剂)进一步纯化所述化 合物。
Mp:127-129℃ 13C NMR(CDCl3):δ197.4,170.9,149.0,138.8,138.0,135.0,133.5,132.1,131.4, 131.4,131.2,129.9,128.6,126.4,126.2,125.4,125.3,123.4,116.1,112.4,62.4,20.5 实施例9 2-羟基-2′-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 109) 按实施例7的操作,但用4-(2-氨基苯基氨基)-2-氟-2′-甲基二苯 酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲氧基二苯酮,获得了所需化合 物。
通过从CH2Cl2结晶进一步纯化所述化合物。
Mp:149-150℃ 13C NMR(DMSO-d6):δ192.8,170.5,164.6,161.2,152.6,152.4,140.5,134.9,133.4, 132.9,130.5,130.3,129.8,127.3,126.0,125.7,125.4,124.8,122.3,115.7,115.5, 109.8,100.0,99.7,61.5,19.2 实施例10 2-氨基-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-乙酰苯胺(化合物 110) 一般操作:2 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸 FMOC保护的衍生物(I)的纯化是通过色谱法(应用EtOAc/戊烷 1∶4和1∶2为洗脱剂)进行的。
去保护:在室温下,将保护的衍生物 (I)(0.16mmol)和CsF(0.33mmol)在CH2Cl2(6ml)和CH3CN(2ml)中 搅拌6天。
将反应混合物倾入水和EtOAc中,分离有机相。
用更多的 EtOAc萃取水相将有机相干燥(MgSO4),过滤并且真空浓缩,从而给出 粗产品,通过色谱法(应用EtOAc/戊烷1∶2作为洗脱剂)进一步纯化。
13C NMR(CDCl3):δ196.6,171.8,148.8,139.3,137.7,135.0,133.6,132.6,131.5, 131.2,130.8,129.5,128.5,126.2,125.7,125.3,124.8,123.4,116.1,112.4,44.9,20.4 实施例11 2-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯胺基]乙酸乙酯(化合物 111) 一般操作:3 起始化合物II:4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物V:溴乙酸乙酯 纯化:色谱法,应用EtOAc/戊烷1∶2作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.5,171.1,149.9,143.6,139.4,137.7,135.1,133.6,131.2, 130.6,129.5,128.2,127.8,126.9,125.8,125.3,118.4,115.6,112.0,111.8,61.4,45.7, 20.4,14.2 实施例12 2-氯-4-[2-(6-羟基己氨基)苯基氨基]-2′-甲基二苯酮(化合物112) 往4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(0.50mmol)的 HMPA(5ml)溶液中添加6-溴己醇(0.76mmol)和NaHCO3(5.0mmol)。
在60℃下将混合物搅拌24h,添加更多的6-溴己醇(0.36mmol),继 续搅拌6h。
将反应混合物倾入冰水中,用EtOAc萃取。
用盐水洗涤 合并的有机萃取物,干燥(MgSO4),过滤并且真空浓缩。
通过色谱法(先 后应用EtOAc/己烷1∶2和Et2O/己烷1∶4作为洗脱剂)纯化残余物,从 而给出油状烷基化苯胺。
1H NMR(CDCl3):δ7.05-7.40(m,8H),6.60-6.80(m,3H),6.53(dd,1H),5.49(s,1H),3.97 (bs,1H),3.60(bt,2H),3.13(bt,2H),2,47(s,3H),1.20-1.70(m,8H) 实施例13 2-氯-4-[2-(3-羟基丙氨基)苯基氨基]-2′-甲基二苯酮(化合物113) 往4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮(10.0mmol)的 HMPA(50ml)溶液中添加3-溴丙醇(25.8mmol)和NaHCO3(50mmol)。
在60~70℃下将混合物搅拌72h。
将反应混合物倾入冰水中,滤出 沉淀的产物,用水洗涤并干燥。
通过色谱法(应用EtOAc/Et2O 1∶9作 为洗脱剂)纯化粗产物,从而给出油状烷基化苯胺。
13C NMR(DMSO-d6):δ195.0,151.0,144.2,139.6,136.1,133.6,130.9,130.4,128.5, 127.0,126.1,125.5,125.2,124.6,115.6,114.3,111.2,110.6,58.6,39.9,31.7,19.6 实施例14 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-己酰苯胺(化合物 114) 一般操作:1 起始化合物II:4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:己酰氯 纯化:色谱法,应用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.8,172.5,148.3,138.9,137.9,135.0,133.5,133.5,131.4, 131.3,131.1,129.7,129.3,129.0,126.3,125.4,118.5,116.2,112.7,37.3,31.3, 25.2,22.4,20.5,13.9 实施例15 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]N-丁-3-烯酰苯胺(化合 物115) 一般操作:2 起始化合物II:4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:3-丁烯酸 纯化:色谱法,应用二氯甲烷作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.9,169.8,148.4,138.8,137.8,135.0,133.5,131.4,131.1, 130.8,130.3,129.7,129.1,128.9,126.4,125.9,125.4,120.8,118.7,116.2,112.6, 42.1,20.4 实施例16 5′-溴-2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]-4-甲基N-戊酰苯胺(化 合物116) 一般操作:1 起始化合物II:4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:4-甲基戊酰氯 纯化:色谱法,应用EtOAc/戊烷1∶6作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.7,172.7,148.3,138.9,138.0,135.0,133.5,133.4,131.4, 131.3,131.1,129.7,129.4,129.0,126.3,125.4,118.5,116.3,112.7,35.3,34.3, 27.7,22.3,20.5 实施例17 2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]-2-甲基N-戊酰苯胺(化合物 117) 一般操作:1 起始化合物II:4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮 起始化合物III:2-甲基戊酰氯 纯化:色谱法,应用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂 13C NMR(CDCl3):δ196.6,176.0,148.9,139.2,137.8,135.1,133.6,132.6,132.1, 131.3,130.8,129.6,128.8,126.3,126.1,125.4,123.8,115.8,112.3,42.0,36.6,20.6, 20.4,17.9,14.0 实施例18 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-乙氧基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀 酰胺酸(化合物118) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-乙 氧基-2′-甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮, 获得了所需的化合物。
13C NMR(CDCl3):δ198.3,179.0,170.9,162.2,146.7,142.8,135.0,134.5,133.1, 131.0,130.1,130.0,129.8,129.5,128.3,121.7,118.0,116.6,114.9,113.7,111.1, 63.7,30.4,29.1,21.9,14.7 实施例19 N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸 (化合物119) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-乙氧基 -2′-甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,获得 了所需化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步纯化该化合物。
13C NMR():δ195.3,173.7,170.8,160.0,150.1,142.9,134.3,132.6,132.2,132.1, 129.9,128.7,127.5,126.8,126.5,125.0,124.5,118.6,114.7,107.2,98.1,62.9,30.7, 28.8,19.2,13.5 实施例20 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,3-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物120) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′,3′- 二甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,获得了 所需化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步纯化该 化合物。
13C NMR():δ195.6,173.7,170.7,148.9,140.3,137.4,134.2,133.8,133.6,133.3, 131.6,131.2,127.5,126.7,126.6,125.7,125.3,125.1,115.7,112.1,30.7,28.8,19.6, 16.0 实施例21 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-正丁基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀 酰胺酸(化合物121) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4′-正丁基 -2-氯-2′-甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯 酮,获得了所需化合物。
13C NMR(CDCl3):δ199.4,178.9,170.9,147.9,147.0,139.4,135.1,134.4,133.6, 132.0,131.9,131.5,130.2,129.5,128.4,125.7,122.0,116.6,115.2,113.6,35.6,33.2, 30.4,29.1,22.4,21.2,13.9 实施例22 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物122) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2,4′-二氯 -2′-甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,获得 了所需化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步纯化 该化合物。
13C NMR(DMSO-d6):δ194.1,173.7,170.7,148.9,139.1,137.9,135.1,133.4,133.3, 131.2,130.7,130.5,127.5,126.7,126.4,125.6,125.3,115.8,115.5,112.3,30.7,28.8, 19.4 实施例23 N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺酸(化 合物123) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-2′-甲 基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,获得了所需 化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步纯化该化合 物。
13C NMR(DMSO-d6):δ192.8,173.7,170.8,162.7,151.3,140.5,134.9,133.4,133.1, 131.1,130.5,129.8,127.5,127.3,126.7,125.6,125.4,116.0,115.9,110.3,100.6, 30.7,28.8,19.2 实施例24 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,4,5-三甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰 胺酸(化合物124) 按实施例1的操作,但用4′-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2′-氯 -2,4,5-三甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯 酮,获得了所需化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进 一步纯化该化合物。
13C NMR(DMSO-d6):δ195.2,173.7,170.7,148.2,139.7,136.2,134.3,133.2,133.1, 132.8,132.8,132.4,131.5,130.4,127.8,127.5,126.7,124.9,115.5,115.4,112.3, 30.7,28.8,19.4,19.2,18.6 实施例25 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物125) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4′-氟 -2′-甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,获得 了所需化合物。
13C NMR(CDCl3):δ197.7,178.6,170.9,164.5,147.6,142.4,134.3,134.0,133.6, 133.5,132.0,130.8,129.6,129.1,128.0,123.1,118.6,116.4,116.1,113.5,112.7, 30.7,29.1,21.1 实施例26 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2,5-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物126) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2′,5′-二 甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,获得了所需 化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步纯化该化合物。
13C NMR(DMSO-d6):δ195.3,173.7,170.7,148.6,139.0,134.6,133.3,133.2,133.2, 131.3,130.9,129.1,127.5,127.0,126.7,125.1,115.6,112.3,30.7,28.8,20.3,19.3 实施例27 N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀 酰胺酸(化合物127) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-4′-甲 氧基-2′-甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮, 获得了所需化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步 纯化该化合物。
13C NMR(DMSO-d6):δ191.9,173.7,170.8,162.0,160.7,150.4,138.9,133.2,132.8, 132.1,131.4,131.1,127.5,126.7,125.2,117.0,116.3,115.6,110.6,110.4,100.7, 55.2,30.7,28.8,20.1 实施例28 N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]琥珀酰胺 酸(化合物128) 按实施例1的操作,但用4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2,3′-二氯 -2′-甲基二苯酮代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮,获得 了所需化合物。
通过从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶进一步纯化 该化合物。
13C NMR(DMSO-d6):δ193.8,173.7,170.7,149.4,142.2,134.5,134.2,134.0,133.5, 133.2,130.9,130.7,127.5,127.2,126.7,126.6,125.6,125.4,116.0,115.7,112.2, 30.7,28.8,16.6 实施例29 含化合物111的片剂 化合物111(活性物质)                            50mg 乳糖                                           125mg 淀粉                                           12mg 甲基纤维素                                     2mg 羧甲基纤维素钠                                 10mg 硬脂酸镁                                       1mg 在合适的混合机中将活性物质、乳糖和淀粉混合至均匀状态,用 5%甲基纤维素水溶液(15cps)增湿。
继续混合直至形成颗粒。
如果需 要的话,使湿粒化物通过合适的筛并在合适的干燥器(例如,流化床) 或干燥箱中干燥至少于1%的水含量。
使干燥的颗粒通过1mm筛,与 羧甲基纤维素钠混合至均匀状态。
添加硬脂酸镁,继续短时间混合。
通过合适的压片机从粒化物生产了重量为200mg的片剂。
实施例30:含化合物111的注射制剂 化合物111(活性物质)                    1% 氯化钠                               适量 乙醇                                 10% 注射用水,配成                       100% 将活性物质溶于乙醇(10%),然后添加注射用水(变成与氯化钠等 渗的)而配成100%。
将混合物注入安瓿并灭菌。
实施例31:含化合物101的乳膏制剂 将化合物101(10g)溶于肉豆蔻酸辛基十二醇酯(250g)而形成A 部分。
将对羟苯甲酸甲酯(1g)和对羟苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基 乙醇(6g),再与0.025 M pH=7.5的磷酸盐缓冲液(632,8)混合而 形成B部分。
在70~80℃的容器内熔化十六醇十八醇混合物(50g) 和ARLACEL 165(50g)。
添加A部分并加热到60~70℃。
将水相同 样加热到60~70℃并在高速搅拌下缓慢地加到熔化的油相中。
将均 化的组分冷却到室温。
展开

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