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天冬氨酰蛋白酶抑制剂

基本信息

  • 申请号 CN00810439.5 
  • 公开号 CN1361765A 
  • 申请日 2000/06/08 
  • 公开日 2002/07/31 
  • 申请人 沃泰克斯药物股份有限公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 M·R·哈尔 R·汤 S·普里斯 R·D·维尔克斯 W·C·沙尔 A·N·扎维斯 A·斯帕藤斯坦 E·S·福林 V·萨玛诺 I·卡尔多 J·F·米勒 M·S·布林格  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 美国马萨诸塞 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 李华英 
  • 有效性 发明公开 
  • 法律状态
  •  

摘要

本发明涉及一种新的磺胺类化合物,该化合物是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中,本发明涉及一种新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂,其具有特殊的结构和物理化学特点。
本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。
本发明的化合物和药物组合物特别适用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性,因此可用作抗HIV-1和HIV-2病毒的抗病毒剂。
本发明还涉及用本发明的化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶的方法和筛选化合物的抗HIV活性的方法。
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权利要求书


1.式(I)化合物: 及其可药用盐; 其中: A选自H;Ht;-R1-Ht;-R1-C1-C6烷基、其选择性地被一个或多个 彼此独立地选自羟基、-CN、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-Ht、 -NR2-CO-N(R2)2、-SO2-N(R2)2、-SO2-R2或-CO-N(R2)2的基团所取代; -R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个彼此独立地选自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基团所取代;或 R7; 各R1彼此独立地选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、 -O-S(O)2、-NR2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-或-NR2-C(O)-C(O)-; 各Ht彼此独立地选自C3-C7环烷基;C5-C7环烯基;C6-C14芳基或含 有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或 不饱和杂环;其中所述的芳基或所述的杂环选择性地与Q稠合;并且 所述Ht中的任何一种基团均选择性地被一个或多个彼此独立地选自 氧代、-OR2、SR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、 -S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-N(R2)-C(O)O-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、 -OCF3、-S(O)n-Q、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、 Q、-OQ、-OR7、-SR7、-R7、-N(R2)(R7)或-N(R7)2的基团所取代; 各R2彼此独立地选自H或选择性地被3-7元饱和、部分饱和或不 饱和的碳环环系取代的C1-C4烷基;或含有一个或多个选自O、N、S、 S(O)n或N(R33)的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环;其 中,所述的任何环系或N(R33)选择性地被1至4个彼此独立地选自 -X’-Y’、-O-芳基烷基、-S-芳基烷基、-N(Y’)2、-N(H)-芳基烷基、 -N(C1-C4烷基)-芳基烷基、氧代、-O-(C1-C4烷基)、OH、C1-C4烷基、-SO2H、 -SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)2、 -NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-C(O)H、-N(C1-C4烷 基)-C(O)H、-NH-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-OH、-CN、-C(O)OH、 -C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、卤素或-CF3的取代基所取代; X’是-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHSO2-或-N(C1-C4) 烷基-; Y’是C1-C15烷基、C2-C15链烯基或链炔基,其中,Y中的1至5个 碳原子选择性地被C3-C7环烷基或C5-C6环烯基、C6-C14芳基或含有一个 或多个选自N、NH、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂 环所取代; 各R3彼此独立地选自H、Ht、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔 基、C3-C6环烷基或C5-C6环烯基;其中所述R3中的各基团,除H外, 均选择性地被一个或多个选自-OR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)n-N(R2)2、 -N(R2)2、-N(R2)-C(O)O(R2)、-N(R2)-C(O)N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、Ht、 -CN、-SR2、-C(O)OR2、N(R2)-C(O)-R2的取代基所取代; 各R33选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基 或C5-C6环烯基、C6-C14芳基或含有一个或多个选自N、NH、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环; 各n彼此独立地是1或2; 当G存在时,其选自H、R7或C1-C4烷基,或者,当G是C1-C4烷基 时,G和R7彼此直接或通过C1-C3连接基结合在一起形成杂环;或者 当G不存在时(即,当(G)x中的x是0时),则与G连接的氮直接 与-OR7中的R7基团连接并同时从R7中置换掉一个-ZM基团; D选自被Q取代的C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个选自C3-C6环烷基、-R3、-O-Q或Q的基团取代;被Q取代的C2-C4链烯基,其选 择性地被一个或多个选自-OR2、-S-Ht、-R3、-O-Q或Q的基团取代;选 择性地被Q取代或与Q稠合的C3-C6环烷基;或选择性地被Q取代或与 Q稠合的C5-C6环烯基; 各Q彼此独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环;或 含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n或N(R2)的杂原子的5-7元饱和、 部分饱和或不饱和的杂环;其中的Q含有一个选自-OR2、-OR8、-O-芳 基烷基、-SR8、-S-芳基烷基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳基烷基的取代基并 且可以选择性地被一个或多个另外的彼此独立地选自氧代、-OR8、-O- 芳基烷基、-SR8、-S-芳基烷基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳基烷基、-OR2、 -R2、-SO2R2、-SO2-N(R2)2、-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-OH、(C1-C4)-OH、 -CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、卤素或-CF3的取代基所取代; 各R8彼此独立地选自Ht、-C1-C15支链或直链的烷基、链烯基或链 炔基,其中,所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子彼此独 立地被W代替,或者所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子 被Ht取代;并且其中的R8还另外选择性地被一个或多个彼此独立地 选自下列的基团所取代:-OH、-S(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-N(R2)2、 卤素、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基;-Ht;-O-Ht;-NR2-CO-N(R2)2; -CO-N(R2)2;-R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个彼此独立地选 自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基 团所取代;或R7; 其中W是-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR2)-、-S(O)2-、 -NR2-S(O)2-、-S(O)2-NR2-、-NR2-C(O)-O-、-O-C(O)NR2-、-NR2-C(O)NR2-、 -NR2-C(S)NR2-、-CONR2、-NR2C(O)-、-C(S)NR2、-NR2C(S)-、 -NR2-C(=N-CN)-NR2-、-NR2C(=N-CN)O-或-C(O)O-; D’选自C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C2-C15链烯基、C2-C15链烯氧基、 C2-C15链炔基或C2-C15链炔氧基,其中,D’选择性地含有一个或多个彼 此独立地选自Ht、氧代、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、叠氮基、-SH、-SR3、 -N(R3)-N(R3)2、-O-N(R3)2、-(R3)N-O-(R3)、-N(R3)2、-CN、-CO2R3、 -C(O)-N(R3)2、-S(O)n-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、 -C(O)-R3、-S(O)n-R3、-N(R3)-S(O)n(R3)、-N(R3)-S(O)n-N(R3)2-S-NR3-C(O)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、-NR3-C(O)OR3、-O-C(O)OR3、 -O-C(O)N(R3)2、-NR3-C(S)R3、=N-OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、=NR3、 =NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S(O)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、 -NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2、 -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3、-OC(O)R3、-OC(S)R3、-OC(O)N(R3)2、 -C(O)N(R3)-N(R3)2、-N(R3)-N(R3)C(O)R3、-N(R3)-OC(O)R3、 -N(R3)-OC(O)R3、-N(R3)-OC(O)R3、-OC(S)N(R3)2、-OC(S)N(R3)(R3)或 -PO3-R3的取代基; E选自Ht;O-Ht;Ht-Ht;与Ht稠合的Ht;-O-R3;-N(R2)(R3); -N(R2)-Ht;C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团 所取代;C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团 所取代;C3-C6饱和碳环,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基 团所取代;或C5-C6不饱和的碳环,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团所取代; 各R4彼此独立地选自-R2、-OR2、-OR3、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-CO2R2、 -OC(O)-R2、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-NR2(OR2)、-S(O)2-N(R2)2、卤素、 -NR2-C(O)-R2、-NR2-OR2、-N(R2)2或-CN; 各R7彼此独立地选自氢、 其中的各M彼此独立地选自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、 C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或-R6;其中,除了与Z连接的-CH2之外, 烷基或链烯基的1至4个-CH2基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O2)或N(R2)的杂原子基团所代替;并且所述烷基、链烯基或R6中的任何 氢均选择性地被选自氧代、-C1-C4烷基、-N(R2)2、-N(R2)3、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-CN、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3或-NO2的取代基所代替; M’是H、C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或-R6;其中烷基或链烯基的1 至4个-CH2基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O2)或N(R2)的杂原子 基团所代替;并且所述烷基、链烯基或R6中的任何氢均选择性地被选 自氧代、-OR2、-C1-C4烷基、-N(R2)2、N(R2)3、-OH、-O-(C1-C4烷基)、 -CN、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)R2、 -S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3或-NO2的取代基所代替; x是0或1; Z是O、S、N(R2)2,或者,当M不存在时,是H; Y是P或S; X是O或S; R9是C(R2)2、O或N(R2);并且当Y是S时,Z不是S; R6是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环系统,或8-10 元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系;其中,所述的杂环环系含有 一个或多个选自O、N、S、S(O)n或N(R2)的杂原子;并且其中所述的 任何环系选择性地含有1至4个彼此独立地选自-OH、-C1-C4烷基、 -O-(C1-C4烷基)或-O-C(O)-(C1-C4烷基)的取代基。

2.权利要求1的化合物,其中R8是-C1-C4-支链或直链烷基,其中, 所述烷基中的1至2个碳原子彼此独立地被W所代替,其中R8还另外 选择性地被一个或多个彼此独立地选自下列的基团所取代;-OH; -C1-C4-烷氧基;-Ht;-O-Ht;-NR2-CO-N(R2)2;-CO-N(R2)2;-R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个独立选自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、 -O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基团所取代;或R7; 其中W是-O-、-NR2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)O-、-O-C(O)NR2-、 -NR2-C(O)NR2-、-NR2-C(S)NR2-、-NR2C(O)-、-C(=NR2)-、-C(O)NR2-、 -NR2-C(=N-CN)-NR2-、-NR2C(=N-CN)O-或-C(O)O-; 其中Ht、R1、R2和R7如权利要求1所定义。

3.权利要求1的化合物,其中R8是-C1-C4-支链或直链烷基,其中 有1至2个碳原子被Ht取代; 其中Ht是C6-14芳基或含有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环,其中Ht中的各基团选择性地被 一个或多个彼此独立地选自氧代、-OR2、SR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、 -CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、 -N(R2)-C(O)O-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Q、亚甲二氧 基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Q、-OQ、-OR7、-SR7、-R7、 -N(R2)(R7)或-N(R7)2的基团所取代。

4.权利要求1的化合物,其中R8选自:
5.权利要求1的化合物,其中,至少有一个R7选自: -(L)- 赖氨酸,-PO3Na2-(L)- 酪氨酸, -PO3Mg, -PO3(NH4)2,-CH2-OPO3Na2-(L)-丝氨酸, -SO3Na2-SO3Mg,-SO3(NH4)2, -CH2-OSO3Na2,-CH2-OSO3(NH4)2乙酰基, -(L)-缬氨酸, -(L)-谷氨酸,-(L)-天冬氨酸, -(L)-γ-叔丁基-天冬氨酸, -(L)-(L)-3-吡啶基丙氨酸,-(L)-组胺酸,-CHO, PO3K2,PO3Ca, PO3-精胺,PO3-(亚精胺)2或PO3-(葡甲胺)2

6.权利要求1的化合物,其中: A是R’-C(O),其中R’选自-C1-C6烷基、
7.权利要求1的化合物,其中: D’是-CH2-R”,其中R”选自:异丁基、 其中m是0至3。

8.权利要求1的化合物,其中: E选自:
9.权利要求1的化合物,具有结构式(II): 其中A、R7、D’、R8和E如权利要求1所定义。

10.权利要求9的化合物,其中R8选自:
11.权利要求9的化合物,其中R8选自:
12.权利要求9的化合物,其中R8选自:
13.权利要求9的化合物,其中R8选自:
14.权利要求9的化合物,其中R8选自:
15.权利要求9的化合物,其中所述的化合物选自如下化合物编 号:18、19、20、   22,24,25,26,27,31,33,35,36,38,41,43,48,49,   51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,68,69,71,72,   73,74,202-204,209,213,215,217,223,227,231,233,   236,237,239,243,247,250,260,263,271,281,289,   293,295,304,309,317,319,320,322,334,335,348,   364,367,368,375,382,383和396.
16.权利要求15的化合物,其中所述的化合物选自如下化合物编 号:26、27、   31,33,35,36,38,41,43,48,49,51,52,53,54,55,   56,57,58,59,60,69,71,72,73,74,209,215,227,   233,237,281,289,295,304,309,322,335,364,368, 382和383.
17.权利要求16的化合物,其中所述的化合物选自如下化合物编 号:54、209、237、281、295、309、367和368。

18.组合物,该组合物含有其含量足以抑制天冬氨酰蛋白酶的权 利要求1至17中任意一项所述的化合物和可药用载体。

19.权利要求18的组合物,其中所述的组合物是用于向人类给药 的可药用形式。

20.权利要求18的组合物,其中所述的组合物还含有另外的抗病 毒剂。

21.权利要求18的组合物,其中所述的组合物含有至少一种选自 下列的另外的治疗剂:(1α,2β,3α)-9-[2,3-二(羟基甲基)环丁基]- 鸟嘌呤[(-)BHCG,SQ-34514];氧环烷菌素-G(3,4-二-(羟基甲 基)2-oxetanosyl)鸟嘌呤);无环的核苷,例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、 泛昔洛韦、更昔洛韦或喷昔洛韦;无环的磷酸核苷,例如(S)-1-(3- 羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC);核糖核苷酸还原酶抑制 剂,例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯氨基)硫代羰基]硫代羰基腙 (thiocarbonohydrazone)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷;其它2’,3’-二 脱氧核苷例如2’,3’-二脱氧胞苷、2’,3’-二脱氧腺苷、2’,3’-二脱氧 肌苷或2’,3’-二脱氢胸苷;其它天冬氨酰蛋白酶抑制剂,例如印地 那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)或 [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨 基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-四氢-3-呋喃基酯(安泼那韦);氧硫 杂环戊烷核苷类似物,例如(-)-顺-1-(2-羟基甲基)-1,3-氧硫杂环戊 烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定(lamivudine))或顺-1-(2-(羟基甲 基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC);3’-脱氧-3’-氟胸 苷;5-氯-2’,3’-二脱氧-3’-氟尿苷;(-)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基 氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇;利巴韦林(ribavirin); 9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G);tat抑制剂,例如 7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-(H)酮(Ro5-3335)或7- 氯-1,3-二氢-5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-胺 (Ro24-7429);干扰素,例如α-干扰素;肾排泄抑制剂例如丙磺舒; 核苷转运抑制剂例如双嘧达莫;己酮可可碱;N-乙酰半胱氨酸(NAC); 前半胱氨酸;α-天花粉蛋白;膦酰基甲酸;免疫调节剂,例如白介素 II或胸腺素;粒细胞巨噬细胞集落刺激因子;促红细胞生成素;可 溶性CD4及其基因工程衍生物;非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs),例 如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(loviride)(α-APA)或得拉维利丁 (delavuridine)(BHAP);乙膦甲酸;1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2- 酮NNRTIs,例如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢 -2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮(L-743、726或DMP-266);或喹喔啉NNRTIs, 例如(2S)-7-氟-3,4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸异丙酯 (HBY1293)。

22.权利要求18-21中任意一项所述的组合物,其中所述的组合 物是口服剂型。

23.对感染病毒的患者进行治疗的方法,其中所述的病毒在其生 命周期中的专性过程依赖天冬氨酰蛋白酶,该方法包括向所述患者施 用权利要求18的组合物的步骤。

24.对感染HIV-I或HIV-II的患者进行治疗的方法,该方法包括 向所述患者施用权利要求18的组合物的步骤。

25.权利要求23或24所述的方法,还包括向所述患者施用选自 下列的另外的治疗剂的步骤:(1α,2β,3α)-9-[2,3-二(羟基甲基)环丁 基]-鸟嘌呤[(-)BHCG,SQ-34514];氧环烷菌素-G(3,4-二-(羟基甲 基)2-oxetanosyl)鸟嘌呤);无环的核苷,例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、 泛昔洛韦、更昔洛韦或喷昔洛韦;无环的磷酸核苷,例如(S)-1-(3- 羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC);核糖核苷酸还原酶抑制 剂,例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯氨基)硫代羰基]硫代羰基腙、3’- 叠氮基-3’-脱氧胸苷;其它2’,3’-二脱氧核苷例如2’,3’-二脱氧胞 苷、2’,3’-二脱氧腺苷、2’,3’-二脱氧肌苷或2’,3’-二脱氢胸苷;其 它天冬氨酰蛋白酶抑制剂,例如印地那韦、利托那韦、那非那韦或 [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨 基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-四氢-3-呋喃基酯(安泼那韦);氧硫 杂环戊烷核苷类似物,例如(-)-顺-1-(2-羟基甲基)-1,3-氧硫杂环戊 烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)或顺-1-(2-(羟基甲基)-1,3-氧硫杂环戊 烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC);3’-脱氧-3’-氟胸苷;5-氯-2’,3’-二脱 氧-3’-氟尿苷;(-)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9- 基]-2-环戊烯-1-甲醇;利巴韦林;9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1- 基]-鸟嘌呤(H2G);tat抑制剂,例如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1,4-苯 并二氮杂-2-(H)酮(Ro5-3335)或7-氯-1,3-二氢-5-(1H-吡咯-2- 基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-胺(Ro24-7429);干扰素,例如α-干扰 素;肾排泄抑制剂例如丙磺舒;核苷转运抑制剂例如双嘧达莫;己酮 可可碱;N-乙酰半胱氨酸(NAC);前半胱氨酸;α-天花粉蛋白;膦酰 基甲酸;免疫调节剂,例如白介素II或胸腺素;粒细胞巨噬细胞集 落刺激因子;促红细胞生成素;可溶性CD4及其基因工程衍生物;非 核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs),例如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺 (α-APA)或得拉维利丁(BHAP);乙膦甲酸;1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁 嗪-2-酮NNRTIs,例如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4- 二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮(L-743、726或DMP-266);或喹喔啉 NNRTIs,例如(2S)-7-氟-3,4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲 酸异丙酯(HBY1293),其中所述的另外的治疗剂以独立的剂型或以与所 述化合物一起的单一剂型向患者给药。

26.对诊断为患有艾滋病;艾滋病相关复征(ARC);进行性全身 化的淋巴结病(PGL);卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜;艾滋病相关 的神经病学疾病,例如艾滋病痴呆复征、多发性硬化症或热带痉挛性 轻截瘫;抗-HIV抗体阳性疾病;或HIV-阳性疾病的患者进行治疗的 方法,该方法包括向所述患者施用权利要求18的组合物的步骤。

27.权利要求26所述的方法,还包括向所述患者施用选自下列的 另外的治疗剂的步骤:(1α,2β,3α)-9-[2,3-二(羟基甲基)环丁基]- 鸟嘌呤[(-)BHCG,SQ-34514];氧环烷菌素-G(3,4-二-(羟基甲 基)2-oxetanosyl)鸟嘌呤);无环的核苷,例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、 泛昔洛韦、更昔洛韦或喷昔洛韦;无环的磷酸核苷,例如(S)-1-(3- 羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC);核糖核苷酸还原酶抑制 剂,例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯氨基)硫代羰基]硫代羰基腙、3’- 叠氮基-3’-脱氧胸苷;其它2’,3’-二脱氧核苷例如2’,3’-二脱氧胞 苷、2’,3’-二脱氧腺苷、2’,3’-二脱氧肌苷或2’,3’-二脱氢胸苷;其 它天冬氨酰蛋白酶抑制剂,例如印地那韦、利托那韦、那非那韦或 [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨 基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-四氢-3-呋喃基酯(安泼那韦);氧硫 杂环戊烷核苷类似物,例如(-)-顺-1-(2-羟基甲基)-1,3-氧硫杂环戊 烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)或顺-1-(2-(羟基甲基)-1,3-氧硫杂环戊 烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC);3’-脱氧-3’-氟胸苷;5-氯-2’,3’-二脱 氧-3’-氟尿苷;(-)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9- 基]-2-环戊烯-1-甲醇;利巴韦林;9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1- 基]-鸟嘌呤(H2G);tat抑制剂,例如7-氯-5-(2-吡咯基)-3H-1,4-苯 并二氮杂-2-(H)酮(Ro5-3335)或7-氯-1,3-二氢-5-(1H-吡咯-2- 基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-胺(Ro24-7429);干扰素,例如α-干扰 素;肾排泄抑制剂例如丙磺舒;核苷转运抑制剂例如双嘧达莫;己酮 可可碱;N-乙酰半胱氨酸(NAC);前半胱氨酸;α-天花粉蛋白;膦酰 基甲酸;免疫调节剂,例如白介素II或胸腺素;粒细胞巨噬细胞集 落刺激因子;促红细胞生成素;可溶性CD4及其基因工程衍生物;非 核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs),例如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺 (α-APA)或得拉维利丁(BHAP);乙膦甲酸;1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁 嗪-2-酮NNRTIs,例如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4- 二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮(L-743、726或DMP-266);或喹喔啉 NNRTIs,例如(2S)-7-氟-3,4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲 酸异丙酯(HBY1293),其中所述的另外的治疗剂以独立的剂型或以与所 述化合物一起的单一剂型向患者给药。
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说明书

                      技术领域 本发明涉及一种新的磺胺类化合物,该化合物是天冬氨酰蛋白酶 抑制剂。
在一个实施方案中,本发明涉及一种新的HIV天冬氨酰蛋白 酶抑制剂,其具有特殊的结构和物理化学特点。
本发明还涉及含有这 些化合物的药物组合物。
本发明的化合物和药物组合物特别适用于抑 制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性,因此可用作抗HIV-1和HIV-2病毒的 抗病毒剂。
本发明还涉及用本发明的化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶 的方法和筛选抗HIV活性化合物的方法。
                        发明背景 人免疫缺陷病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合征(“艾滋病”)-- 一种以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征并同时易于发生机 会感染的疾病--及其前身艾滋病相关复征(“ARC”)--一种以持续的全 身化的淋巴结病、发烧和体重减轻等症状为特征的综合征的发病原因。
和许多其它逆转录病毒一样,HIV在形成感染性病毒颗粒所需的 过程中编码进行前体多肽的翻译后裂解的蛋白酶的生产(S.Crawford 等,“蛋白水解加工gag和pol多蛋白的Moloney鼠白血病病毒块的 pol基因的5’部分的缺失突变”,J.Virol.,53,899页(1985))。
这些基因产物包括pol,它编码病毒颗粒RNA依赖型的DNA聚合酶(逆 转录酶),一种内切核酸酶、HIV蛋白酶,以及gag,它编码病毒颗粒 的核心蛋白(H.Toh等,“果蝇转座遗传因子17.6和Moloney鼠白血 病病毒的pol基因产物的推定聚合酶之间的密切的结构相似处”,EMBO J.,4,1267页(1985);L.H.Pearl等,“逆转录病毒蛋白酶的结 构模型“,Nature,329-351页(1987);M.D.Power等,“SRV-1, D型类人猿获得性免疫缺陷综合征逆转录病毒的核苷酸序列”, Science,231,1567页(1986))。
已经设计出了许多针对HIV复制周期的不同阶段的合成抗病毒 剂。
这些物质包括阻断病毒与CD4+T-淋巴细胞(例如,可溶性CD4)结 合的化合物,以及通过抑制病毒逆转录酶(例如二脱氧肌苷和齐多夫定 (AZT))和抑制病毒DNA整合到细胞DNA内来干扰病毒复制的化合物(M. S.Hirsh和R.T.D’Aqulia,“人免疫缺陷病毒感染的治疗”,N.Eng. J.Med.,328,1686页(1993))。
但是,这些物质针对的主要是病毒 复制的早期阶段,它们并不能阻止慢性感染的细胞内感染性病毒颗粒 的生产。
此外,当以有效量施用其中的一些物质时会引起细胞毒性和 不希望出现的副作用,例如贫血和骨髓抑制。
最近,抗病毒药物的设计集中在了生产可以通过干扰病毒多蛋白 前体的加工来抑制感染性病毒颗粒形成的化合物上。
这些前体蛋白的 加工需要病毒编码的蛋白酶的作用,这些蛋白酶是病毒复制所必需的 (Kohl,N.E.等,“活性HIV蛋白酶是病毒的感染性所必需的”,Proc. NatI.Acad.Sci.USA,85,4686页(1988))。
已经用肽基抑制剂证 实了抑制HIV蛋白酶的抗病毒可能性。
最近,已经有许多小分子蛋白酶抑制剂可以用来治疗HIV感染。
其中包括含有磺胺的分子,Agenerase(安泼那韦(amprenavir))。
Agenerase记载于美国专利5,585,397中。
其它天冬氨酰蛋白酶的磺 胺抑制剂记载于美国专利5,691,372、5,510,388、5,521,219、 5,639,769、5,714,605、5,744,481、5,786,483、5,830,897和 5,843,946中。
由于HIV感染的患者通常会出现对特定蛋白酶抑制剂的抗药性, 因此仍需要其它可以抑制天冬氨酰蛋白酶、特别是HIV蛋白酶的作用 的化合物来治疗和预防慢性和急性病毒感染。
此外,还需要可以有效 抑制对常规的蛋白酶抑制剂有抗药性的HIV突变株的作用的化合物。
                      发明概述 本发明提供了一种可用作天冬氨酰蛋白酶、特别是HIV天冬氨酰 蛋白酶抑制剂的新化合物及其可药用衍生物。
这些化合物可以单独使 用或与其它治疗或预防剂、例如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫 苗联合使用来治疗或预防病毒感染。
根据一个优选的实施方案,本发明的化合物可以抑制病毒在人 CD4+T-细胞中复制。
这些化合物可用作治疗和预防剂来治疗或预防由 HIV-1或相关病毒引起的感染,这些病毒可以引起无症状的感染、艾 滋病相关复征(“ARC”)、获得性免疫缺陷综合征(“艾滋病”)或免疫 系统的类似疾病。
根据本发明的另一个优选的实施方案,本发明的化合物可用作治 疗或预防剂来治疗或预防由HIV突变株引起的感染。
本发明的主要目的是提供一种新的磺胺类化合物,该化合物是天 冬氨酰蛋白酶抑制剂,具体地讲,是HIV天冬氨酰蛋白酶的抑制剂。
本发明的新的磺胺类化合物是式I化合物: 及其可药用盐; 其中: A选自H;Ht;-R1-Ht;-R1-C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个 彼此独立地选自羟基、-CN、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-Ht、 -NR2-CO-N(R2)2、-SO2-N(R2)2、-SO2-R2或-CO-N(R2)2的基团所取代; -R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个彼此独立地选自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基团所取代;或 R7; 各R1彼此独立地选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、 -O-S(O)2、-NR2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-或-NR2-C(O)-C(O)-; 各Ht彼此独立地选自C3-C7环烷基;C5-C7环烯基;C6-C14芳基或含 有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或 不饱和杂环;其中所述的芳基或所述的杂环选择性地与Q稠合;并且 所述Ht中的任何一种基团均选择性地被一个或多个彼此独立地选自 氧代、-OR2、SR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、 -S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-N(R2)-C(O)O-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、 -OCF3、-S(O)n-Q、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、 Q、-OQ、-OR7、-SR7、-R7、-N(R2)(R7)或-N(R7)2的基团所取代; 各R2彼此独立地选自H或选择性地被3-7元饱和、部分饱和或不 饱和的碳环环系取代的C1-C4烷基;或含有一个或多个选自O、N、S、 S(O)n或N(R33)的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环;其 中,所述的任何环系或N(R33)选择性地被1至4个彼此独立地选自 -X’-Y’、-O-芳基烷基、-S-芳基烷基、-N(Y’)2、-N(H)-芳基烷基、 -N(C1-C4烷基)-芳基烷基、氧代、-O-(C1-C4烷基)、OH、C1-C4烷基、-SO2H、 -SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)2、 -NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-C(O)H、-N(C1-C4烷 基)-C(O)H、-NH-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-OH、-CN、-C(O)OH、 -C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、卤素或-CF3的取代基所取代; X’是-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHSO2-或-N(C1-C4) 烷基-; Y’是C1-C15烷基、C2-C15链烯基或链炔基,其中,Y中的1至5个 碳原子选择性地被C3-C7环烷基或C5-C6环烯基、C6-C14芳基或含有一个 或多个选自N、NH、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂 环所取代; 各R3彼此独立地选自H、Ht、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔 基、C3-C6环烷基或C5-C6环烯基;其中所述R3中的各基团,除H外, 均选择性地被一个或多个选自-OR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)n-N(R2)2、 -N(R2)2、-N(R2)-C(O)O(R2)、-N(R2)-C(O)N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、Ht、 -CN、-SR2、-C(O)OR2、N(R2)-C(O)-R2的取代基所取代; 各R33选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷 基或C5-C6环烯基、C6-C14芳基或含有一个或多个选自N、NH、O、S和 S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环; 各n彼此独立地是1或2; 当G存在时,其选自H、R7或C1-C4烷基,或者,当G是C1-C4烷基 时,G和R7彼此直接或通过C1-C3连接基结合在一起形成杂环;或者 当G不存在时(即,当(G)x中的x是0时),则与G连接的氮直接 与-OR7中的R7基团连接并同时从R7中置换掉一个-ZM基团; D选自被Q取代的C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个选自C3-C6环烷基、-R3、-O-Q或Q的基团取代;被Q取代的C2-C4链烯基,其选 择性地被一个或多个选自-OR2、-S-Ht、-R3、-O-Q或Q的基团取代;选 择性地被Q取代或与Q稠合的C3-C6环烷基;或选择性地被Q取代或与 Q稠合的C5-C6环烯基; 各Q彼此独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环;或 含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n或N(R2)的杂原子的5-7元饱和、 部分饱和或不饱和的杂环;其中的Q含有一个选自-OR2、-OR8、-O-芳 基烷基、-SR8、-S-芳基烷基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳基烷基的取代基并 且可以选择性地被一个或多个另外的彼此独立地选自氧代、-OR8、-O- 芳基烷基、-SR8、-S-芳基烷基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳基烷基、-OR2、 -R2、-SO2R2、-SO2-N(R2)2、-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-OH、(C1-C4)-OH、 -CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、卤素或-CF3的取代基所取代; 各R8彼此独立地选自Ht、-C1-C15支链或直链的烷基、链烯基或链 炔基,其中,所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子彼此独 立地被W代替,或者所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子 被Ht取代;并且其中的R8还另外选择性地被一个或多个彼此独立地 选自下列的基团所取代:-OH、-S(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-N(R2)2、 卤素、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基;-Ht;-O-Ht;-NR2-CO-N(R2)2; -CO-N(R2)2;-R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个彼此独立地选 自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基 团所取代;或R7; 其中W是-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR2)-、-S(O)2-、 -NR2-S(O)2-、-S(O)2-NR2-、-NR2-C(O)-O-、-O-C(O)NR2-、-NR2-C(O)NR2-、 -NR2-C(S)NR2-、-CONR2、-NR2C(O)-、-C(S)NR2、-NR2C(S)-、 -NR2-C(=N-CN)-NR2-、-NR2C(=N-CN)O-或-C(O)O-; D’选自C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C2-C15链烯基、C2-C15链烯氧基、 C2-C15链炔基或C2-C15链炔氧基,其中,D’选择性地含有一个或多个彼 此独立地选自Ht、氧代、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、叠氮基、-SH、-SR3、 -N(R3)-N(R3)2、-O-N(R3)2、-(R3)N-O-(R3)、-N(R3)2、-CN、-CO2R3、 -C(O)-N(R3)2、-S(O)n-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、 -C(O)-R3、-S(O)n-R3、-N(R3)-S(O)n(R3)、-N(R3)-S(O)n-N(R3)2、 -S-NR3-C(O)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、-NR3-C(O)OR3、-O-C(O)OR3、 -O-C(O)N(R3)2、-NR3-C(S)R3、=N-OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、=NR3、 =NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S(O)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、 -NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2、 -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3、-OC(O)R3、-OC(S)R3、-OC(O)N(R3)2、 -C(O)N(R3)-N(R3)2、-N(R3)-N(R3)C(O)R3、-N(R3)-OC(O)R3、 -N(R3)-OC(O)R3、-N(R3)-OC(O)R3、-OC(S)N(R3)2、-OC(S)N(R3)(R3)或 -PO3-R3的取代基; E选自Ht;O-Ht;Ht-Ht;与Ht稠合的Ht;-O-R3;-N(R2)(R3); -N(R2)-Ht;C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团 所取代;C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团 所取代;C3-C6饱和碳环,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基 团所取代;或C5-C6不饱和的碳环,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团所取代; 各R4彼此独立地选自-R2、-OR2、-OR3、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-CO2R2、 -OC(O)-R2、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-NR2(OR2)、-S(O)2-N(R2)2、卤素、 -NR2-C(O)-R2、-NR2-OR2、-N(R2)2或-CN; 各R7彼此独立地选自氢、 其中的各M彼此独立地选自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、 C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或-R6;其中,除了与Z连接的-CH2之外, 烷基或链烯基的1至4个-CH2基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O2)或N(R2)的杂原子基团所代替;并且所述烷基、链烯基或R6中的任何 氢均选择性地被选自氧代、-C1-C4烷基、-N(R2)2、-N(R2)3、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-CN、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、 C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3或-NO2的取代基所代替; M’是H、C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或-R6;其中烷基或链烯基的1 至4个-CH2基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O2)或N(R2)的杂原子 基团所代替;并且所述烷基、链烯基或R6中的任何氢均选择性地被选 自氧代、-OR2、-C1-C4烷基、-N(R2)2、N(R2)3、-OH、-O-(C1-C4烷基)、 -CN、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)R2、 -S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3或-NO2的取代基所代替; x是0或1; Z是O、S、N(R2)2,或者,当M不存在时,是H; Y是P或S; X是O或S; R9是C(R2)2、O或N(R2);并且当Y是S时,Z不是S; R6是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环系统,或8-10 元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系;其中,所述的杂环环系含有 一个或多个选自O、N、S、S(O)n或N(R2)的杂原子;并且其中所述的 任何环系选择性地含有1至4个彼此独立地选自-OH、-C1-C4烷基、 -O-(C1-C4烷基)或-O-C(O)-(C1-C4烷基)的取代基。
本发明还提供了含有式(I)的磺胺类化合物的药物组合物及其用 作HIV天冬氨酰蛋白酶抑制的方法。
                      发明详述 为了能够更完整地理解本文所述的发明,以下将进行详细描述。
在说明书中,使用了如下术语: 若无相反描述,文中所用的术语“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或 砜的衍生物(即,两个基团均与S连接)而不是亚磺酸酯。
对于式I化合物及其中间体,当分子以延长的之字形表示法画出 时(例如对于式I化合物所画出的),OR7的立体化学是相对于相邻碳上 的D而定义的。
如果OR7和D是在化合物的延长主链所确定的平面的同 一侧,OR7的立体化学被称为“顺式”。
如果OR7和D在该平面的相反 的两侧,则OR7的立体化学被称为“反式”。
术语“烷基”在单独或与其它任何术语组合使用时,是指含有指 定碳原子数的直链或支链的饱和脂肪族烃基,或者,在没有指定碳原 子数时,优选是1至约15个、更优选1至约10个碳原子。
烷基的例 子包括但不仅限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
术语“链烯基”在单独或与其它任何术语组合使用时,是指含有 指定碳原子数的直链或支链单或多不饱和的脂肪族烃基,或者,在没 有指定碳原子数时,优选是2至约18个碳原子、更优选2至约8个碳 原子。
链烯基的例子包括但不仅限于,乙烯基、丙烯基、异丙烯基、 1,4-丁二烯基、戊烯基等。
术语“烷氧基”是指烷基醚基团,其中的术语“烷基”如上所定 义。
适宜的烷基醚基团的例子包括但不仅限于,甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳基”在单独或与其它任何术语组合使用时,是指含有指 定碳原子数、优选6-15个碳原子、更优选6-10个碳原子的碳环芳香 族基团(例如苯基或萘基),其选择性地被一个或多个选自C1-6烷氧基 (例如甲氧基)、硝基、氰基、-SCH3、卤素(例如氯)、氨基、羧酸酯和 羟基的取代基取代。
芳基的例子包括但不仅限于苯基、萘基、茚基、 二氢化茚基、薁基、芴基、蒽基等。
术语“杂环”是指稳定的3-7元单环杂环或8-11元二环杂环,其 可以是饱和或不饱和的,并且如果是单环的话,可以选择性地与苯环 稠合。
各杂环由一个或多个碳原子和1至4个选自氮、氧和硫的杂原 子组成。
本文所用的术语“氮和硫杂原子”包括氮和硫的各种氧化的 形式,以及任何碱性氮的季铵化的形式。
杂环基团可以通过任何能够 产生稳定结构的环内碳或杂原子进行连接。
优选的杂环包括5-7元单 环杂环和8-10元二环杂环。
所述基团的例子包括咪唑基、咪唑啉酮基 (imidazolinoyl)、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、 吲唑啉基(indazolinolyl)、全氢pyridazyl、pyridazyl、吡啶基、 吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、quinoxolyl、哌啶 基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉 基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、 苯并呋喃基(benzofuranoyl)、硫吗啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧 代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代吖庚因基、吖庚因基、异噁唑基、异 噻唑基、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、间 二氧杂环戊烯基、二噁英基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、苯并 间二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、噻吩基、四氢噻 吩基、四氢噻吩砜基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢呋喃并二氢呋喃 基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基和四氢 吡喃并呋喃基。
术语“药物有效量”是指作为单一疗法或与其它药物联用时在治 疗患者的病毒感染、例如HIV感染中有效的量。
文中所用的术语“治 疗”是指减轻患者具体疾病的症状或者改善与具体疾病有关的可确定 的指标。
术语“预防有效量”是指在预防患者的病毒感染、例如HIV 感染中有效的量。
文中所用的术语“患者”是指哺乳动物,包括人。
术语“HIV蛋白酶”和“HIV天冬氨酰蛋白酶”可以互换使用,它 们是指由1或2型人免疫缺陷病毒编码的天冬氨酰蛋白酶。
在本发明 的一个优选的实施方案中,这些术语是指1型人免疫缺陷病毒天冬氨 酰蛋白酶。
术语“硫代氨基甲酸酯”是指含有功能基N-SO2-O的化合物。
本发明所包括的取代基和可变参数的组合仅是那些可以形成稳定 化合物的组合。
本文所用的术语“稳定”是指具有足以通过本领域已 知的方法进行生产和向哺乳动物给药的稳定性的化合物。
通常,该化 合物在40℃或更低的温度下、在不潮湿或者没有其它化学反应性条件 下可以稳定至少一周。
本发明还包括本文所公开化合物的任何含碱性氮基团的季铵化形 式。
碱性氮可以用本领域技术人员已知的任何物质季铵化,包括,例 如低级烷基卤化物,例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和 碘化物;硫酸二烷基酯,包括硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯; 长链卤化物,例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物 和碘化物;以及芳烷基卤化物,包括苄基和苯乙基溴化物。
可以通过 所述季铵化得到可溶解或分散于水或油中的产物。
本发明的新的磺胺 化合物是式I化合物及其可药用盐: 其中: A选自H;Ht;-R1-Ht;-R1-C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个 彼此独立地选自羟基、-CN、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-Ht、 -NR2-CO-N(R2)2、-SO2-N(R2)2、-SO2-R2或-CO-N(R2)2的基团所取代; -R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个彼此独立地选自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基团所取代;或R7; 各R1彼此独立地选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、 -O-S(O)2、-NR2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-或-NR2-C(O)-C(O)-; 各Ht彼此独立地选自C3-C7环烷基;C5-C7环烯基;C6-C14芳基或含 有一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或 不饱和杂环;其中所述的芳基或所述的杂环选择性地与Q稠合;并且 所述Ht中的任何一种基团均选择性地被一个或多个彼此独立地选自 氧代、-OR2、SR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、 -S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-N(R2)-C(O)O-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、 -OCF3、-S(O)n-Q、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、 Q、-OQ、-OR7、-SR7、-R7、-N(R2)(R7)或-N(R7)2的基团所取代; 各R2彼此独立地选自H或选择性地被3-7元饱和、部分饱和或不 饱和的碳环环系取代的C1-C4烷基;或含有一个或多个选自O、N、S、 S(O)n或N(R33)的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环;其 中,所述的任何环系或N(R33)选择性地被1至4个彼此独立地选自 -X’-Y’、-O-芳基烷基、-S-芳基烷基、-N(Y’)2、-N(H)-芳基烷基、 -N(C1-C4烷基)-芳基烷基、氧代、-O-(C1-C4烷基)、OH、C1-C4烷基、-SO2H、 -SO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)2、 -NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-C(O)H、-N(C1-C4烷 基)-C(O)H、-NH-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-OH、-CN、-C(O)OH、 -C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2、卤素或-CF3的取代基所取代; X’是-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHSO2-或-N(C1-C4) 烷基-; Y’是C1-C15烷基、C2-C15链烯基或链炔基,其中,Y中的1至5个碳 原子选择性地被C3-C7环烷基或C5-C6环烯基、C6-C14芳基或含有一个或多 个选自N、NH、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环所取代; 各R3彼此独立地选自H、Ht、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔 基、C3-C6环烷基或C5-C6环烯基;其中所述R3中的各基团,除H外, 均选择性地被一个或多个选自-OR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)n-N(R2)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)O(R2)、-N(R2)-C(O)N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、Ht、 -CN、-SR2、-C(O)OR2、N(R2)-C(O)-R2的取代基所取代; 各R33选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷 基或C5-C6环烯基、C6-C14芳基或含有一个或多个选自N、NH、O、S和 S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环; 各n彼此独立地是1或2; 当G存在时,其选自H、R7或C1-C4烷基,或者,当G是C1-C4烷基 时,G和R7彼此直接或通过C1-C3连接基结合在一起形成杂环;或者 当G不存在时(即,当(G)x中的x是0时),则与G连接的氮直接 与-OR7中的R7基团连接并同时从R7中置换掉一个-ZM基团; D选自被Q取代的C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个选自C3-C6环烷基、-R3、-O-Q或Q的基团取代;被Q取代的C2-C4链烯基,其选 择性地被一个或多个选自-OR2、-S-Ht、-R3、-O-Q或Q的基团取代;选 择性地被Q取代或与Q稠合的C3-C6环烷基;或选择性地被Q取代或与 Q稠合的C5-C6环烯基; 各Q彼此独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环;或 含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n或N(R2)的杂原子的5-7元饱和、 部分饱和或不饱和的杂环;其中的Q含有一个选自-OR2、-OR8、-O-芳 基烷基、-SR8、-S-芳基烷基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳基烷基的取代基并 且可以选择性地被一个或多个另外的彼此独立地选自氧代、-OR8、-O- 芳基烷基、-SR8、-S-芳基烷基、-N(R2)R8、-N(R2)-芳基烷基、-OR2、 -R2、-SO2R2、-SO2-N(R2)2、-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-OH、(C1-C4)-OH、 -CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2、卤素或-CF3的取代基所取代; 各R8彼此独立地选自Ht、-C1-C15支链或直链的烷基、链烯基或链 炔基,其中,所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子彼此独 立地被W代替,或者所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子 被Ht取代;并且其中的R8还另外选择性地被一个或多个彼此独立地 选自下列的基团所取代;-OH、-S(C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-N(R2)2、 卤素、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基;-Ht;-O-Ht;-NR2-CO-N(R2)2-CO-N(R2)2;-R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个彼此独立地选 自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基 团所取代;或R7; 其中W是-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR2)-、-S(O)2-、 -NR2-S(O)2-、-S(O)2-NR2-、-NR2-C(O)-O-、-O-C(O)NR2-、-NR2-C(O)NR2-、 -NR2-C(S)NR2-、-CONR2、-NR2C(O)-、-C(S)NR2、-NR2C(S)-、 -NR2-C(=N-CN)-NR2-、-NR2C(=N-CN)O-或-C(O)O-; D’选自C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C2-C15链烯基、C2-C15链烯氧基、 C2-C15链炔基或C2-C15链炔氧基,其中,D’选择性地含有一个或多个彼 此独立地选自Ht、氧代、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、叠氮基、-SH、-SR3、 -N(R3)-N(R3)2、-O-N(R3)2、-(R3)N-O-(R3)、-N(R3)2、-CN、-CO2R3、 -C(O)-N(R3)2、-S(O)n-N(R3)2、-N(R3)-C(O)-R3、-N(R3)-C(O)-N(R3)2、 -C(O)-R3、-S(O)n-R3、-N(R3)-S(O)n(R3)、-N(R3)-S(O)n-N(R3)2、 -S-NR3-C(O)R3、-C(S)N(R3)2、-C(S)R3、-NR3-C(O)OR3、-O-C(O)OR3、 -O-C(O)N(R3)2、-NR3-C(S)R3、=N-OH、=N-OR3、=N-N(R3)2、=NR3、 =NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S(O)n-N(R3)2、-NR3-C(S)OR3、 -NR3-C(S)N(R3)2、-NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2、-N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2、 -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3、-OC(O)R3、-OC(S)R3、-OC(O)N(R3)2、 -C(O)N(R3)-N(R3)2、-N(R3)-N(R3)C(O)R3、-N(R3)-OC(O)R3、 -N(R3)-OC(O)R3、-N(R3)-OC(O)R3、-OC(S)N(R3)2、-OC(S)N(R3)(R3)或 -PO3-R3的取代基; E选自Ht;O-Ht;Ht-Ht;与Ht稠合的Ht;-O-R3;-N(R2)(R3); -N(R2)-Ht;C1-C6烷基,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团 所取代;C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团 所取代;C3-C6饱和碳环,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基 团所取代;或C5-C6不饱和的碳环,其选择性地被一个或多个选自R4或Ht的基团所取代; 各R4彼此独立地选自-R2、-OR2、-OR3、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-CO2R2、 -OC(O)-R2、-C(O)-N(R2)2、-C(O)-NR2(OR2)、-S(O)2-N(R2)2、卤素、 -NR2-C(O)-R2、-NR2-OR2、-N(R2)2或-CN; 各R7彼此独立地选自氢、 其中的各M彼此独立地选自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R2)4、 C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或-R6;其中,除了与Z连接的-CH2之外, 烷基或链烯基的1至4个-CH2基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O2)或N(R2)的杂原子基团所代替;并且所述烷基、链烯基或R6中的任何 氢均选择性地被选自氧代、-C1-C4烷基、-N(R2)2、-N(R2)3、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-CN、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、 C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3或-NO2的取代基所代替; M’是H、C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基或-R6;其中烷基或链烯基的1 至4个-CH2基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O2)或N(R2)的杂原子 基团所代替;并且所述烷基、链烯基或R6中的任何氢均选择性地被选 自氧代、-OR2、-C1-C4烷基、-N(R2)2、N(R2)3、-OH、-O-(C1-C4烷基)、 -CN、-C(O)OR2、-C(O)-N(R2)2、-S(O)2-N(R2)2、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)R2、 -S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3或-NO2的取代基所代替; x是0或1; Z是O、S、N(R2)2,或者,当M不存在时,是H; Y是P或S; X是O或S; R9是C(R2)2、O或N(R2);并且当Y是S时,Z不是S; R6是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环系统,或8-10 元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系;其中,所述的杂环环系含有 一个或多个选自O、N、S、S(O)n或N(R2)的杂原子;并且其中所述的 任何环系选择性地含有1至4个彼此独立地选自-OH、-C1-C4烷基、 -O-(C1-C4烷基)或-O-C(O)-(C1-C4烷基)的取代基。
优选至少有一个R7是选自: -(L)- 赖氨酸,-PO3Na2-(L)- 酪氨酸, -PO3Mg, -PO3(NH4)2,-CH2-OPO3Na2-(L)-丝氨酸, -SO3Na2-SO3Mg,-SO3(NH4)2, -CH2-OSO3Na2,-CH2-OSO3(NH4)2乙酰基, -(L)-缬氨酸, -(L)-谷氨酸,-(L)-天冬氨酸, -(L)-γ-叔丁基-天冬氨酸, -(L)-(L)-3-吡啶基丙氨酸,-(L)-组胺酸,-CHO, PO3K2,PO3Ca, PO3-精胺,PO3-(亚精胺)2或PO3-葡甲胺(meglamine)2本领域技术人员可以理解,本文所给出的结构式中的成分M或M’ 可以和Z或R9之间存在共价、共价/两性离子或离子缔合,这取决于对 M或M’的具体选择。
当M或M’是氢、烷基、链烯基或R6时,M或M’ 与R9或Z共价结合。
如果M是单价或二价金属或其它带电荷的基团(即, NH4+),在M和Z之间有离子相互作用,所形成的化合物是盐。
当(M)x中的x是0时,Z可以是带电荷的基团。
再该情况下,另一 个M可以带有相反的电荷以在分子上产生0净电荷。
或者,抗衡离子 可以存在于分子的其它位置。
根据另一个优选的实施方案,A是R’-C(O),其中R’选自下表1、 2和3中所示的任何R’基团。
更优选R’选自-R1-C1-C6烷基、 在另一个优选的实施方案中,D’是-CH2-R″,其中R”选自下表1、 2和3中所示的任何R″基团。
更优选R″选自: 其中m是0至3。
根据另一个优选的实施方案,E选自下表1、2和3中所示的任何 E基团。
更优选E选自: 优选W是-O-、-NR2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)O-、-O-C(O)NR2-、 -NR2-C(O)NR2-、-NR2-C(S)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2-、 -NR2-C(=N-CN)-NR2-、-NR2C(=N-CN)O-或-C(O)O-。
更优选W是-NR2-、-NR2C(O)-或-C(O)NR2
首选W是-NH-、-NHC(O)或-C(O)NH-。
根据一个优选的实施方案,R8是-C1-C4支链或直链的烷基链,其中, 所述烷基中的1至2个碳原子彼此独立地被W所代替,其中R8还另外 选择性地被一个或多个彼此独立地选自下列的基团所取代:-OH; -C1-C4-烷氧基;-Ht;-O-Ht;-NR2-CO-N(R2)2;-CO-N(R2)2;-R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个独立选自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、 -O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基团所取代;或R7
根据另一个优选的实施方案,R8是Ht,其中Ht是C6-14芳基或含有 一个或多个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不 饱和杂环,其中Ht如上所述被选择性取代。
根据另一个优选的实施方案,R8是-C1-C4支链或直链的烷基链,其 中的1至2个碳原子被Ht取代,其中Ht是C6-14芳基或含有一个或多 个选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环, 其中的Ht选择性地按照以上定义被取代。
根据一个更优选的实施方案,R8是-C1-C4支链或直链的烷基链,其 中所述烷基链中的1个碳原子被Ht取代,其中Ht是苯基或者Ht是含 有一个或多个选自N、N(R2)、O和S的杂原子的5-6元饱和或不饱和 杂环,其中的Ht选择性地按照以上定义被取代。
优选R8中的所述Ht 选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基、噻唑基、吗啉基、嘧啶基、噻唑烷基、咪唑基、1,2,3- 三唑基、吡咯烷基、吡唑基、piperazyl、1,2,4-噁二唑基、4-4’-噻 二唑基、1,2,3-噻二唑基、异噁唑基和异噻唑基,其中所述的Ht选择 性地按照以上定义被取代。
更优选R8选自表1、2和3中所述的任何 R8基团。
首选R8选自: 更优选的式I化合物是式II所示的化合物: 其中A、R7、D’、E和R8如上所定义。
优选的上述式II化合物是如下化合物,其中-OR7中的R7是 -PO(OM)2或C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3;其中M是H、Li、Na、Ca、Mg、 K或C1-C4烷基。
还优选如下式II化合物,其中R8选自-C1-C15支链或直链烷基、链 烯基或链炔基,其中,所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原 子彼此独立地被W代替,或者所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5 个碳原子被Ht取代;并且其中的R8还另外选择性地被一个或多个彼 此独立地选自下列的基团所取代:-OH、-SCH3、-CN、-CF3、氨基、卤 素、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基;-Ht;-O-Ht;-NR2-CO-N(R2)2; -CO-N(R2)2;-R1-C2-C6链烯基,其选择性地被一个或多个彼此独立地选 自羟基、C1-C4烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR2-CO-N(R2)2或-CO-N(R2)2的基 团所取代;或R7
更优选式II化合物中的R8选自表1、2和3中所述的任何R8基团。
根据另一个更优选的实施方案,式II化合物中的R8选自: 首选R8选自: 根据另一个更优选的实施方案,R8选自: 根据另一个更优选的实施方案,R8选自: 根据另一个更优选的实施方案,R8选自: 根据另一个更优选的实施方案,R8选自: 根据另一个更优选的实施方案,R8选自: 本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子,因此可以以外消 旋体和外消旋体混合物、单个的对映体、非对映体混合物和单个的非 对映体的形式存在。
本发明包括了这些化合物的所有这些异构体形式。
各手性碳可以是R或S构型。
虽然在本申请中举例说明的具体化合物 可能以特定的立体化学构型表示,但在任何给定的手性中心具有相反 立体化学的化合物或其混合物也包括在本发明的范围内。
在下表1、2和3中列出了本发明的具体的优选化合物。
表1和2 中的箭头以及表3中的虚线表示指定部分与分子的其余部分的连接位 置。
表1: 表2: 表3 优选的本发明化合物是如下编号的化合物: 18,19,20,22,24,25,26,27,31,33, 35,36,38,41,43,48,49,51,52,53,54,55,56,57, 58,59,60,68,69,71,72,73,74,202-204,209,213, 215,217,223,227,231,233,236,237,239,243,247, 250,260,263,271,281,289,293,295,304,309,317, 319,320,322,334,335,348,364,367,368,375,382, 383和396. 更优选如下编号的化合物:26、27、31、33、 35,36,38,41,43,48,49,51,52,53,54,55,56,57, 58,59,60,69,71,72,73,74,209,215,227,233,237, 281,289,295,304,309,322,335,364,368,382和383. 首选如下编号的化合物:54、209、237、281、295、309、367和 368。
本发明的化合物很容易通过本领域已知的方法制备。
反应方案I 图示说明了本发明化合物的一般合成路线。
反应方案I 反应方案II 在反应方案I的步骤1中,将二保护的氨基酸通过首先转化成 Wienreb酰胺(a)然后用乙烯基锂烷基化(b)和立体选择性地还原(c) 进行同系化。
可将非对映体通过硅胶色谱进行分离(d)。
在步骤2中, 将仲醇以THP醚的形式保护(e),这对氧化步骤是必需的。
然后将烯烃 用臭氧氧化成醛并将形成的臭氧化物用硼氢化钠还原成醇(步骤f和 g)。
在酸性条件下除去THP基团(h)后,按照Sharpless的方法[K.B. Sharpless,Tetrahedron 1992,48(35),10515-10530]将二醇在单 釜反应中转化成环氧化物(i、i’和i″)。
然后将环氧化物4用H2N-D’开环并在i-Pr2Net的存在下用E-SO2Cl酰化生成式5所示的化合物。
或者,也可以在这时候引入D’基团。
在反应方案II中描述了表II中 所示的化合物中的D’的合成。
然后可将这些化合物通过除去Bn基团和通过与相应的烷基卤化 物反应引入各种R8基团进行进一步的处理。
可以通过除去碳酸叔丁酯 (1)然后重新引入表示为A的另一个基团或氨基甲酸酯进行进一步修 饰,生成化合物6(式II)。
我们发现,反应“m”中的偶联在如下一 般条件下是有效的:烷基卤化物(R8-Cl,2.5当量CsCO3,二氧六环, 80℃,2-4小时。
在J.Med.Chem 1992,1688中报道了类似的烷基 化条件,同时还有合成某些R8-Cl中间体的代表性路线。
引入A时所 描述的偶联反应,步骤“o”通常在如下条件下进行是有效的:活化的 对-NO2-苯基碳酸酯(p-NO2-O-A),i-Pr2NEt,CH2Cl2,RT,12小时。
使 用活化的琥珀酸酯可以产生另一种偶联试剂(琥珀酸酯-A)。
或者,本发明的化合物还可以按照如下反应方案III制备。
反应方案III 因此,反应方案I和反应方案III中描述的合成方法可以很容易 地推广到合成本发明的其它化合物。
以上合成方案并不是想要包含可 以用来合成本申请所描述以及要求保护的化合物的所有方法。
其它方 法对于本领域普通技术人员是显而易见的。
如上所述,本发明的新化合物是天冬氨酰蛋白酶、特别是HIV-1 和HIV-2蛋白酶的极佳的配体。
因此,这些化合物可以靶向于并抑制 HIV复制的晚期阶段,即,由编码HIV的蛋白酶加工病毒多蛋白。
这 些化合物可以通过抑制天冬氨酰蛋白酶来抑制病毒多蛋白前体的蛋白 水解加工。
因为天冬氨酰蛋白酶是生产成熟的病毒颗粒所必需的,对 该加工的抑制可以通过抑制感染性病毒颗粒的生产(特别是从慢性感 染的细胞)有效地阻断病毒的传播。
经细胞外p24抗原(一种病毒复制 的特殊标记物)试验证实,本发明的化合物可以在数天的时间内抑制 HIV-1病毒感染无限增殖化人T细胞的能力。
其它抗病毒试验也证实 了这些化合物的效力。
本发明的化合物可以通过常规方式用于治疗在其生命周期中必需 依赖于天冬氨酰蛋白酶的病毒,例如HIV和HTLV。
这些治疗方法、其 剂量水平和要求可以由本领域普通技术人员根据已知方法和技术来选 择。
例如,可将本发明的化合物与可药用辅剂混合,以药物可接受的 方式和减轻病毒感染严重性的有效量向病毒感染的患者给药。
或者,可将本发明的化合物用于疫苗和可以在较长的时间内预防 个体发生病毒感染的方法。
可将该化合物单独或与本发明的其它化合 物一起以在疫苗中使用蛋白酶抑制剂的常规方式用于所述的疫苗。
例 如,可将本发明的化合物与疫苗中常用的可药用辅剂混合然后以预防 有效量给药,以在较长的时间内防止个体发生HIV感染。
因此,可将 本发明的新的蛋白酶抑制剂作为药物进行给药以治疗或预防哺乳动物 的HIV感染。
式I化合物、特别是分子量小于约700g/摩尔的化合物,很容易 在口服给药时吸收到哺乳动物的血流中。
分子量小于约600g/摩尔的 式I化合物最有可能显示出口服有效性。
这种令人惊奇的口服有效性 使得该化合物成了极佳的用于口服给药来治疗和预防HIV感染的药 物。
本发明的化合物可以作为单一药物或与其它可以干扰HIV复制周 期的抗病毒药物联合向健康或HIV感染的患者给药。
通过将本发明的 化合物和其它靶向于病毒生命周期的不同事件的抗病毒剂一起给药, 这些化合物的治疗效果可以得到增强。
例如,共同给药的抗病毒剂可 以是靶向于病毒生命周期的早期事件(例如进入细胞、逆转录和病毒 DNA整合到细胞DNA内)的药物。
靶向于该早期的生命周期事件的抗HIV 药物包括二脱氧肌苷(ddI)、二脱氧胞苷(alcitabine)(ddC)、d4T、齐 多夫定(AZT)、多硫酸化的多糖、sT4(可溶性CD4)、更昔洛韦、二脱 氧胞苷、膦酰基甲酸三钠、依氟鸟氨酸、利巴韦林,阿昔洛韦、α干扰 素和trimenotrexate。
或者,可以用逆转录酶的非核苷抑制剂例如 TIBO或奈韦拉平来增强本发明化合物的效果,也可以使用病毒脱壳抑 制剂、反激活蛋白例如tat或rev的抑制剂或病毒整合酶的抑制剂。
本发明的联合疗法在抑制HIV复制时显示协同作用,因为联合药 物的各成分作用于HIV复制的不同位置。
与将常规的抗逆转录病毒药 物单独给药相比,使用该联合形式还可以有利地减少达到所需的治疗 或预防效果时常规的抗逆转录病毒药物的剂量。
这些联合形式还可以 减轻或消除常规的单一抗病毒药物疗法的副反应而不会干扰这些药物 的抗病毒活性。
这些联合形式可以降低对单一药物疗法产生抗药性的 可能性,并同时将任何相关的毒性降至最低。
这些联合形式还可以增 加常规抗病毒剂的效力而不会增加相关的毒性。
具体地讲,我们发现 这些化合物在防止HIV在人T细胞中复制时可以起到协同作用。
优选 的联合疗法包括将本发明的化合物与AZT、ddI、ddC或d4T一起给药。
或者,还可将本发明的化合物与其它HIV蛋白酶抑制剂例如Ro 31-8959(Roche)、L-735,524(Merck)、XM 323(Du-Pont Merck)和 A-80,987(Abbott)共同给药以增加对各种病毒突变株或其它HIV类似 毒株的治疗或预防效果。
我们优选将本发明的化合物作为单一药物给药或与逆转录病毒逆 转录酶抑制剂例如AZT的衍生物或其它HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂联 合给药。
我们相信,将本发明的化合物与逆转录病毒逆转录酶抑制剂 或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂联合给药可以产生明显的协同作用,从 而可以预防、明显减轻或者完全消除病毒的感染性及其相关症状。
本发明的化合物还可以和免疫调节剂(例如,溴匹立明、抗人α- 干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α、二硫代氨基 甲酸二乙酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮和rEPO);抗生素(例如,戊烷脒 盐羟乙磺酸盐)联合给药来预防或对抗与HIV感染有关的感染和疾病, 例如例如艾滋病和ARC。
当将本发明的化合物与其它药物联合给药时,可将它们依次或同 时向患者给药。
或者,本发明的药物或预防剂组合物可以含有本发明 的天冬氨酰蛋白酶抑制剂和其它治疗或预防剂的联合形式。
虽然本发明集中在使用本文所公开的化合物来预防和治疗HIV感 染,但本发明的化合物也可用作在其生命周期中必需依赖类似的天冬 氨酰蛋白酶的其它病毒的抑制剂。
除了由逆转录病毒例如类人猿免疫 缺陷病毒引起的其它艾滋病样的疾病之外,这些病毒包括但不仅限于 HTLV-I和HTLV-II。
此外,本发明的化合物还可用于抑制其它天冬氨 酰蛋白酶、特别是其它的人类天冬氨酰蛋白酶,包括加工内皮素前体 的肾素和天冬氨酰蛋白酶。
本发明的药物组合物含有本发明的化合物 及其可药用盐以及可药用载体、辅剂或赋形剂。
可用于本发明药物组 合物的可药用载体、辅剂和赋形剂包括但不仅限于,离子交换剂、氧 化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例 如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯 混合物、水、盐或电解质,例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢 钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤 维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯- 聚氧丙基嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、 直肠、鼻、颊部、阴道或通过植入的储库进行给药。
我们优选口服给 药或通过注射给药。
本发明的药物组合物可以含有任何常规的无毒可 药用载体、辅剂或赋形剂。
本文中所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、 静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注 射或输注技术。
药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式,例如无菌可注射水或 油混悬液。
该混悬液可以按照本领域已知的方法用适宜的分散剂或湿 润剂(例如Tween 80)和助悬剂来配制。
无菌可注射制剂还可以是在无 毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液,例 如在1,3-丁二醇中的溶液。
在可接受的赋形剂和溶剂中,可以使用甘 露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
此外,无菌的不挥发油也 常用作溶剂或悬浮溶媒。
为此,可以使用任何温和的不挥发油,包括 合成的单或二甘油酯。
脂肪酸,例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制 备可注射制剂,也可以使用天然的可药用油,例如橄榄油或蓖麻油, 特别是它们的聚乙氧基化的形式。
这些油溶液或混悬液还可以含有长 链的醇稀释剂或赋形剂,例如Ph.Helv或类似的醇。
本发明的药物组合物可以以任何可口服的剂量形式口服给药,包 括但不仅限于胶囊、片剂、含水混悬液和溶液。
对于口服应用的片剂, 常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。
还经常加入润滑剂,例如硬脂酸镁。
对于以胶囊的形式口服给药,可以使用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉 米淀粉。
当用含水混悬液口服给药时,可将活性成分与乳化剂和助悬 剂混合。
如需要,可以加入某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以以栓剂的形式进行直肠给药。
这些组 合物可以通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性的赋形剂混合进行 制备,所述赋形剂在室温下为固体,但在直肠的温度下为液体,从而 可以在直肠中熔化或释放出活性成分。
所述物质包括但不仅限于可可 脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需的治疗涉及易于进行局部应用的区域或器管时,将本发明 的药物组合物进行局部给药是特别有用的。
对于皮肤的局部应用,应 将药物组合物用含有悬浮或溶解在载体中的活性成分的适宜软膏进行 配制。
用于本发明化合物局部给药的载体包括但不仅限于,矿物油、 液状石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和 水。
或者,可将药物组合物用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物 的适宜的洗剂或霜剂进行配制。
适宜的载体包括但不仅限于,矿物油、 脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡基硬脂醇、 2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
还可将本发明的药物组合物通过直肠栓 剂或以适宜的灌肠制剂局部应用于下肠道。
局部透皮贴剂也包括在本 发明的范围内。
本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂进行给药。
该组 合物按照药物制剂领域公知的技术制备,并且可以用苄醇或其它适宜 的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、氟化碳和/或本领域已 知的其它增溶剂或分散剂配制成在盐水中的溶液的形式。
用于预防和治疗病毒感染、包括HIV感染的剂量水平为约0.01至 约100mg/kg体重/天、优选约0.5至约50mg/kg体重/天活性成分。
常,本发明的药物组合物可以每天给药约1至约5次,或者以连续输 注的方式给药。
所述给药可以作为慢性或急性治疗。
用于和载体物质 混合以生产单个剂量形式的活性成分的量会随着所治疗的对象以及具 体的给药方式而变化。
一般的制剂含有约5%至约95%活性化合物 (w/w)。
优选所述制剂含有约20%至约80%活性化合物。
在改善患者的病情时,如需要,可以施用本发明的化合物、组合 物或联合形式的维持剂量。
随后,随着症状的变化可以减少给药剂量 或频率或同时减少给药剂量和频率至改善的病情得以保持的水平,当 症状减轻至所需的水平时,应停止治疗。
但是,患者可能需要在长时 间内当疾病的症状再现时进行间断的治疗。
本领域技术人员可以理解,可能会需要低于或高于上述剂量的剂 量。
对于特定患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素,包括所用 的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、日常饮食、 给药时间、排泄速率、药物联用、感染的严重程度和病程、患者对感 染的处置以及主治医生的判断。
本发明的化合物还可用作商用试剂,该试剂可有效地与天冬氨酰 蛋白酶、特别是HIV天冬氨酰蛋白酶结合。
作为商用试剂,本发明的 化合物及其衍生物可用来阻断靶肽的蛋白水解,或者可以结合在稳定 的树脂上作为亲合色谱的系链(tethered)底物。
体现商用天冬氨酰蛋 白酶抑制剂的特点的这些以及其它的用途对于本领域普通技术人员是 显而易见的。
本文中,本发明的化合物被定义为包括它的可药用衍生物或前药。
“可药用衍生物”或“可药用前药”是指任何可药用的盐、酯、酯的 盐或其它在向接受者给药后能够提供(直接或间接地)本发明化合物或 其活性代谢物或残基的本发明化合物的衍生物。
特别优选的衍生物和 前药是当将该化合物向哺乳动物给药时可以增加本发明化合物的生物 利用度(例如,使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)或者可以 增强母体化合物向生物学隔室(例如,脑或淋巴系统)输送的衍生物或 前药。
本发明的化合物可以以从无机酸或有机酸衍生的盐的形式使用。
所述的酸盐包括,例如:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯 甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑 磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸 盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、 庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、 乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸 盐、pectianate、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸 盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
其它 的酸(例如草酸),尽管它们本身是不可药用的,但可用于制备在获得 本发明的化合物及其可药用酸加成盐中用作中间体的盐。
从适宜的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、 铵和+NW4(其中W是C1-4烷基)盐。
氢原子或氨基的生理可接受的盐包 括有机羧酸例如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和 琥珀酸;有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸以及无 机酸例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。
带有羟基的化合物的生 理可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适宜的阳离子例如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C1-4烷基)的组合。
可药用盐包括有机羧酸例如抗坏血酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒 石酸、苹果酸、马来酸、羟乙磺酸(isothionic)、乳糖酸、对氨基苯 甲酸和琥珀酸;有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸 以及无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和焦磷酸的盐。
对于治疗应用,本发明化合物的盐应是可药用的。
但是,不可药 用的酸和碱的盐也是有用的,例如,用于制备或纯化可药用的化合物。
优选的盐包括从盐酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸和抗坏血酸 形成的盐。
优选的本发明化合物的酯彼此独立地选自:(1)通过将羟基酯化 得到的羧酸酯,其中,酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链 的烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基 (例如,选择性地被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯 基);(2)磺酸酯,例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基);(3)氨 基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰);(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三 磷酸酯。
磷酸酯还可以进一步被例如C1-20醇或其活泼的衍生物酯化, 或被2,3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
若无另外说明,在这些酯中所存在的任何烷基部分优选含有1至 18个碳原子、特别是1至6个碳原子、更优选1至4个碳原子,这些 酯中所存在的任何环烷基部分优选含有3至6个碳原子。
这些酯中所 存在的任何芳基部分优选含有苯基。
关于任何上述化合物的任何描述均包括其可药用盐。
本发明的化合物特别适用于治疗艾滋病和相关的临床病症,例如 艾滋病相关复征(ARC)、进行性全身化的淋巴结病(PGL)、卡波济氏肉 瘤、血小板减少性紫癜、艾滋病相关的神经病学疾病例如艾滋病痴呆 复征、多发性硬化症或热带痉挛性轻截瘫,以及抗-HIV抗体阳性和 HIV-阳性疾病,包括无症状患者中的所述病症。
在本发明的另一方面,提供了本发明的化合物用于药物疗法,特 别是用于治疗或预防病毒感染,例如HIV感染。
根据本发明的另一方面,本发明提供了在感染的动物、例如哺乳 动物(包括人)中治疗或预防病毒感染的症状或影响的方法,该方法包 括,用治疗有效量的本发明化合物对所述动物进行治疗。
根据本发明 该方面的一个具体的实施方案,病毒感染是HIV感染。
本发明的另一 方面包括了治疗或预防HBV感染的症状或影响的方法。
本发明的化合物还可用于治疗HIV感染或与HIV有关的症状或影 响(例如卡波济氏肉瘤)的辅助疗法。
本发明还提供了在动物、例如哺乳动物(包括人)中治疗临床病症 的方法,所述临床病症包括在以上的介绍中讨论过的病症,该方法包 括,用治疗有效量的本发明化合物对所述动物进行治疗。
本发明还包 括治疗或预防上述的感染或病症的方法。
本文中所提到的治疗包括预防以及对确定的感染或症状的治疗。
上述本发明的化合物及其可药用衍生物可以和用于治疗上述感染 或病症的其它治疗剂联合使用。
本发明的联合疗法包括施用至少一种 式(I)化合物或其可药用衍生物和至少一种其它药物活性成分。
活性成 分和药物活性物质可以以相同或不同的药物制剂同时给药,或者以任 何顺序依次给药。
可以对活性成分和药物活性物质的量以及相对给药 时间进行选择以达到理想的联合治疗效果。
优选的联合疗法包括施用 一种本发明的化合物和一种以下描述的药物。
这些其它治疗剂的例子包括可以有效治疗病毒感染或相关病症的 物质,(1α,2β,3α)-9-[2,3-二(羟基甲基)环丁基]-鸟嘌呤[(-)BHCG, SQ-34514]、氧环烷菌素-G(3,4-二-(羟基甲基)2-oxetanosyl)鸟嘌 呤)、无环的核苷(例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦或 喷昔洛韦)、无环的磷酸核苷(例如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙 基)胞嘧啶(HPMPC)及其PMEA类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂例如 2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯氨基)硫代羰基]硫代羰基腙 (thiocarbonohydrazone)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷、其它2’,3’-二 脱氧核苷例如2’,3’-二脱氧胞苷、2’,3’-二脱氧腺苷、2’,3’-二脱氧 肌苷或2’,3’-二脱氢胸苷、蛋白酶抑制剂例如印地那韦、利托那韦、 那非那韦、[3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲 基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-四氢-3-呋喃基酯 (141W94)、氧硫杂环戊烷核苷类似物例如(-)-顺-1-(2-羟基甲 基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)或顺-1-(2-(羟基甲 基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3’-脱氧-3’-氟胸 苷、5-氯-2’,3’-二脱氧-3’-氟尿苷、(-)-顺-4-[2-氨基-6-(环丙基 氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、利巴韦林、9-[4-羟基 -2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、tat抑制剂例如7-氯-5-(2- 吡咯基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-(H)酮(Ro5-3335)、7-氯-1,3-二氢 -5-(1H-吡咯-2-基)-3H-1,4-苯并二氮杂-2-胺(Ro24-7429)、干扰 素例如α-干扰素、肾排泄抑制剂例如丙磺舒、核苷转运抑制剂例如双 嘧达莫;己酮可可碱、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、前半胱氨酸 (Procysteine)、α-天花粉蛋白、膦酰基甲酸以及免疫调节剂例如白 介素II或胸腺素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、 可溶性CD4及其基因工程衍生物、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)例 如奈韦拉平(BI-RG-587)、洛韦胺(α-APA)或得拉维利丁 (delavuridine)(BHAP)、乙膦甲酸、1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2- 酮NNRTIs例如(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢 -2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮(L-743、726或DMP-266)以及喹喔啉NNRTIs 例如(2S)-7-氟-3,4-二氢-2-乙基-3-氧代-1(2H)-喹喔啉甲酸异丙酯 (HBY1293)。
更优选该联合疗法包括施用一种上述的物质和一种优选的或特别 优选的上述式(I)化合物。
首选的联合疗法包括共同使用一种以上提到 的物质和一种本文中具体命名的式(I)化合物。
本发明还包括本发明的化合物在生产用于和至少一种其它治疗剂 例如上文中定义的治疗剂同时或依次给药的药物中的用途。
为了能够更完整地理解本发明,给出了以下实施例。
这些实施例 的目的仅仅是为了说明,并不以任何方式限定本发明的范围。
未给出 实验的化合物可以通过类似的方法制备。
                    实施例1     基于BOC苄基酪氨酸的Weinreb酰胺的合成(反应方案1,步骤a) 将N-t-BOC-O-苄基-L-酪氨酸(1,Sigma)(25g,67.3mmol)与无 水DMF(200ml)混合并在氮气氛下冷却至0℃。
以固体的形式加入 HOBT(15.5g,114.4mmol,1.7当量)和EDC(15.5g,80.8mmol,1.2 当量)并搅拌至溶解。
加入二异丙基乙基胺(17.6ml,101mmol,1.5当 量)和4-二甲基氨基吡啶(0.001g)并将反应液于0℃下搅拌50分钟。
以固体的形式加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(8.5g,87.5mmol,1.3 当量)并将反应液于0℃下搅拌10分钟,然后升温至室温并搅拌过夜。
室温下18小时后,将反应液冷却至0℃,用200ml 5%的碳酸氢钠溶液 终止反应。
将反应液用乙酸乙酯萃取两次。
将合并的有机层用水洗涤 5次,然后用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤然后真空蒸除溶剂。
得 到28g酰胺并将其直接使用。
HPLC(5-100%CH3CN/水)显示1个在10.77分钟的峰,NMR(CDCl3)与 预期的结构一致。
                      实施例2 BOC苄基酪氨酸衍生的乙烯基酮(反应方案1,步骤b) 将N-t-BOC-O-苄基-L-酪氨酸Weinreb酰胺(18.8g,45.3mmol) 与无水THF(200ml)混合并冷却至-78℃。
通过加液漏斗于-78℃下在 20分钟内滴加乙烯基锂的溶液(2.3M,50ml,2.5当量)。
加入10ml 无水THF冲洗漏斗。
将反应液在氮气氛下于-78℃搅拌。
1.5小时时的 HPLC显示反应完成了约50%。
于-78℃下在10分钟内滴加另外1.0当 量(20ml)乙烯基锂并用15ml THF冲洗。
将反应液于-78℃搅拌过夜。
18小时后,HPLC显示剩余约15%的Weinreb酰胺。
于-78℃下加入另 外0.2当量(4ml)乙烯基锂。
-78℃下26小时后,缓慢加入300ml 1N HCl终止反应。
将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配。
将水相用乙酸乙 酯萃取。
将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫 酸镁干燥,过滤然后真空蒸除溶剂。
得到19.9g粗品物质。
将该物质通过快速色谱纯化(梯度:CH2Cl2至10%EtOAc/CH2Cl2) 得到13.5g(78%)纯净的物质。
HPLC(5-100%CH3CN/水)显示1个在13.37分钟的峰,LC/MS显示1 个M+H=382.4的所需化合物的峰。
                    实施例3 BOC苄基酪氨酸衍生的烯丙醇(反应方案1,步骤c,化合物2) 将N-t-BOC-O-苄基-L-酪氨酸乙烯基酮(13.5g,35.4mmol)与甲醇 (120ml)和二氯甲烷(30ml)混合并冷却至0℃。
然后加入固体形式的七 水合氯化铈(14.5g,39mmol,1.1当量)。
将反应液于0℃搅拌5分钟 然后冷却至-78℃。
将硼氢化钠(2.0g,53.1mmol,1.5当量)在40ml MeOH中的溶液冷却至-78℃然后在40分钟内通过套管滴加到反应液 中。
反应液变为粘稠的白色悬浮液,加入50ml MeOH以促进搅拌。
将 反应液于-78℃搅拌1.5小时,然后于-78℃下用150ml饱和氯化铵溶 液终止反应。
将反应液用乙酸乙酯萃取3次,将合并的有机层依次用 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤然后真空蒸除溶 剂得到13.6g粗品物质。
质子NMR(CDCl3)显示比例为7∶3的非对映体。
将该物质通过色谱 法进行纯化(4∶5∶1,己烷∶CH2Cl2∶EtOAc)得到5.4g所需物质(比 例为83∶17的非对映体)以及7.3g需要再次纯化的非对映体混合物形 式的烯丙醇。
质子NMR(CDCl3)与所需物质的结构一致。
                         实施例4 BOC苄基酪氨酸烯丙醇 (THP保护的)反应方案1,步骤e: 将BOC苄基酪氨酸烯丙醇(1.59g,4.1mmol)溶于10ml无水CH2Cl2
加入二氢吡喃(500μL,5.4mmol,1.3当量)和吡啶对甲苯磺酸盐 (210mg,0.8mmol,0.2当量)并将反应液在氮气氛下室温搅拌。
19小 时后,真空蒸除溶剂并将残余物在EtOAc和10%柠檬酸溶液之间进行 分配。
分出有机层,用盐水洗涤然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,用硫 酸钠干燥,过滤然后真空蒸除溶剂得到1.98g白色固体状的粗品物质。
将该物质通过色谱法进行纯化(25%EtOAc/己烷(含0.5ml NEt3/L)) 得到1.85g(96%)所需物质。
NMR(CDCl3)与THP醇上的非对映体混合 物(1∶1)的结构一致。
                         实施例5 BOC苄基酪氨酸二醇(THP保护的) (反应方案1,步骤f和g,化合物3) 将THP保护的BOC苄基酪氨酸烯丙醇(1.5g,3.2mmol)溶于甲醇 (5ml)和二氯甲烷(20ml)并冷却至-78℃。
于-78℃下向搅拌的溶液中通 入臭氧气泡1.5小时。
然后将该溶液用氮气冲洗以除去臭氧。
然后于 -78℃下在5分钟内分成小份加入硼氢化钠(920mg,25.6mmol,8当 量)。
加入甲醇(35ml)并将反应液于-78℃搅拌5分钟;然后缓慢升温 至0℃。
在大约-20℃时开始有大量气泡产生。
0℃下1.5小时后,用 饱和碳酸氢钠溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。
将合并的有机层用盐 水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤然后真空蒸除溶剂得到1.49g粗品物质。
将该物质通过色谱法进行纯化(EtOAc/己烷,20%-30%-40%,含有 0.5ml NEt3/L)得到1.15g(76%)所需物质。
HPLC(5-100%CH3CN/水) 显示1个在13.81分钟的峰,质子NMR(CDCl3)与THP醇上的非对映体 混合物(约1∶1)的结构一致。
                      实施例6 环氧化物(4) 将THP-保护的二醇(3)(0.40g,0.85mmol)与催化量的对甲苯磺 酸(0.004g)在氮气氛下在甲醇(20ml)中混合。
室温搅拌约15分钟后, 最初的白色悬浮液完全溶解。
继续于室温下搅拌约1小时,此时的TLC 证实原料(3)已经完全消失。
真空蒸除溶剂得到白色固体状的二醇,其 中混有残余的对甲苯磺酸。
将粗品二醇溶于无水二氯甲烷(15ml)并在 搅拌下滴加原乙酸三甲酯(0.130ml,1.02mmol)。
在加入原乙酸三甲酯 后,浑浊的溶液变为无色。
室温下搅拌约1小时后,TLC再次表明原 料已经完全消失。
真空蒸除溶剂得到粘稠的白色油状所需的环状原乙 酸酯,将其重新溶于无水DCM(15ml)中。
于搅拌下滴加三甲基氯硅烷 (0.129ml,1.02mmol)。
室温下1.5小时后通常已不再有原料存在。
真 空蒸除溶剂得到黄色油状的所需氯乙酸酯,将其溶于甲醇(20ml)。
一 次性加入碳酸铯(0.48g,1.48mmol)并将溶液室温搅拌2小时,此时的 TLC证实已不存在任何原料。
真空蒸除溶剂得到浅黄色的油,将其在 饱和氯化铵水溶液(30ml)和DCM(30ml)之间进行分配。
分出有机层并 将水层再次用DCM(2×30ml)萃取。
将合并的有机萃取液用硫酸镁干 燥,然后真空蒸除溶剂得到黄色油状的粗品环氧化物(4)。
可将该物质 以粗品的形式使用,也可以将其通过快速柱色谱纯化(3∶7乙酸乙酯/ 己烷至4∶1乙酸乙酯/甲醇)得到白色固体状的环氧化物(4):Rf=0.60 (3∶7乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3)7.49-7.29(5H,m),7.14(2H, d,J=8.3Hz),6.93(2H,d,J=8.3Hz),5.05(2H,s),4.44 (1H,br.s),3.64(1H,br.s),2.97-2.86(2H,m),2.85-2.72(3H, m),1.39(9H,s);联合的LCMS显示产物为在RT2.84分钟的m/z 370 [M+H]+或m/z 312[M+H-tBu]+的单个主峰;运行时间为20分钟的HPLC (205nm)显示粗品物质为非对映体环氧化物的9∶1的混合物,RT为14.2 分钟(主要的非对映体)和14.3分钟(次要的非对映体)。
                      实施例7 异丁基氨基醇(反应方案1,步骤j) 将粗品环氧化物(4)(0.37g,0.85mmol)和异丁基胺(大大过量, 4ml)在氮气氛下在乙醇(4ml)中混合。
将反应混合物在搅拌下加热回流 2.5小时。
真空蒸除溶剂得到浅黄色的油状残余物。
用己烷研制得到 白色固体状的异丁基氨基醇(0.285g,75%):Rf=0.05(3∶7乙酸乙 酯/己烷);1H NMR(CDCl3)7.47-7.29(5H,m),7.15 (2H,d,J=8.5Hz),6.91(2H,d,J=8.5Hz),5.04(2H, s),4.69(1H,br.d,J=8.8Hz),3.76(1H,br.s),3.49- 3.40(1H,m),2.91(1H,dd,J=14.1,4.7Hz),2.87-2.77 (1H,m),2.67(2H,d,J=4.7Hz),2.40(2H,d,J=6.7 Hz),1.71(1H,七重峰,J=6.7Hz),1.36(9H,s),0.91 (3H,d,J=6.7Hz),0.90(3H,d,J=6.7Hz), 未观察到OH和NH信号;观察到了明显的次要非对映体的信号:4.55 (1H,d,J=8.7Hz),2.49(2H,d,J=6.6Hz);NMR积分显示研 制的产物为非对映体异丁基胺基醇的9∶1的混合物;联合的LCMS显 示产物为在RT2.41分钟的m/z 443[M+H]+的单个主峰。
                    实施例8 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺苄基醚 (反应方案1,化合物5e) 将异丁基氨基醇(0.170g,0.38mmol)与亚甲二氧基苯磺酰氯 (0.085g,0.38mmol)在氮气氛下在无水DCM(5ml)中混合。
将溶液用 冰浴冷却至0℃,然后滴加二异丙基乙基胺(0.20ml,1.20mmol),将 反应液升温至室温并搅拌4小时。
真空蒸除溶剂,将得到的浅黄色油 通过快速柱色谱纯化(3∶7乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状的Boc亚 甲二氧基苯磺酰胺苄基醚(0.185g,75%):Rf=0.30(3∶7乙酸乙酯 /己烷);1H NMR(CDCl3)7.47-7.29(6H,m),7.21- 7.11(3H,m),6.92(2H,d,J=8.4Hz),6.88(1H,d,J= 8.2 Hz),6.07(2H,s),5.04(2H,s),4.67-4.58(1H,m), 3.97-3.85(1H,m),3.82-3.56(2H,m),3.10-3.02(2H,m), 2.98-2.72(4H,m),1.84(1H,七重峰,J=6.5Hz),1.36 (9H,s),0.91(3H,d,J=6.5Hz),0.87(3H,d,J=6.5 Hz);联合的LCMS显示产物为在RT3.16分钟的m/z 627[M+H]+的单个主峰。
                         实施例9 Boc间-硝基苯磺酰胺苄基醚 (反应方案1,化合物5c) 将按照反应方案I的描述通过将i-BuNH2加入到化合物4中制得的 异丁基氨基醇(0.059g,0.13mmol)与间-硝基苯磺酰氯(0.044g, 0.20mmol)在氮气氛下在无水DCM(2ml)中混合。
滴加二异丙基乙基胺 (0.070ml,0.40mmol)并将反应液室温搅拌48小时。
真空蒸除溶剂并 将得到黄色油通过快速柱色谱纯化(3∶7乙酸乙酯/己烷)得到无色油 状的Boc间-硝基苯磺酰胺苄基醚(5)(0.050g,61%):Rf=0.31(3∶ 7乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3)8.63(1H,d,J=1.8Hz),   8.41(1H,d,J=8.1Hz),8.10(1H,d,J=6.8Hz),7.72   (1H,t,J=7.9Hz),7.50-7.28(5H,m),7.15(2H,d,J=   8.6Hz),6.92(2H,d,J=8.6Hz),5.00(2H,s),4.65-   4.55(1H,m),3.99-3.84(1H,m),3.83-3.74(1H,m),3.74- 3.64(1H,m),3.21(2H,d,J=5.4Hz),3.01(2H,d,J= 7.2Hz),2.93-2.80(2H,m),1.88(1H,septet,J=6.4 Hz),1.36(9H,s),0.91-0.75(6H,m).                          实施例10 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺苄基醚(46) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺苄基醚(0.040g,0.064mmol)溶于DCM (2ml)。
滴加三氟乙酸(1ml)并将反应液室温搅拌1小时。
真空蒸除溶 剂并将得到的橙色油溶于DCM(1.5ml),然后将溶液用冰浴冷却至0 ℃。
于搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.33ml,1.92mmol),然后以固体 的形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝 基苯基碳酸酯(0.021g,0.071mmol)。
5分钟后,移走冰浴,将反应混 合物升温至室温并搅拌过夜。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快 速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状二-THF亚甲二氧 基苯磺酰胺苄基醚(46)(0.035g,80%):Rf=0.31(1∶1乙酸乙酯/ 己烷);1H NMR(CDCl3)7.45-7.29(6H,m),7.17 (1H,d,J=1.8Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),6.90(2H, d,J=8.3Hz),6.94-6.86(1H,m),6.07(2H,s),5.66 (1H,d,J=5.2Hz),5.10-4.98(1H,m),5.02(2H,s), 4.94(1H,d,J=8.5Hz),3.96(1H,dd,J=9.6,6.4Hz), 3.89-3.78(3H,m),3.76-3.65(2H,m),3.18-3.09(1H,m), 3.04-2.85(4H,m),2.82-2.70(2H,m),1.90-1.77(1H,m), 1.73-1.48(2H,m),0.93(3H,d,J=6.5Hz),0.89(3H,d, J=6.5Hz),OH信号未观察到;联合的LCMS显示产物为m/z 683 [M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质为在RT 2.73分钟的单 个主峰(纯度=96%)。
                        实施例11 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(47) 将二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺苄基醚(46)(0.022g,0.032mmol) 和10%钯碳(湿的;Degussa形式)(0.008g)在脱气的乙酸乙酯(10ml) 中的溶液在气囊氢气氛下搅拌。
通过TLC监测反应,20小时后,原料 (47)仍未被消耗掉。
向反应混合物中加入新的10%钯碳(湿的;Degussa 形式)(0.008g)然后将反应液在气囊氢气氛下继续搅拌4.5小时。
将 反应混合物用硅藻土垫过滤并将滤液真空干燥得到浅黄色油。
快速柱 色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到无色油状二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺 游离酚(47)(0.008g,42%):Rf=0.44(1∶1乙酸乙酯/己烷); 1H NMR(CDCl3);7.33(1H,dd,J=8.2, 1.7Hz),7.17(1H,s),7.07(2H,d,J=8.1Hz),6.90 (1H,d,J=8.2Hz),6.74(2H,d,J=8.1Hz),6.09(2H, s),5.66(1H,d,J=5.2Hz),5.10-5.00(2H,m),4.05- 3.68(7H,m),3.18-3.07(1H,m),3.06-2.90(4H,m),2.87- 2.68(2H,m),1.89-1.48(3H,m),0.93(3H,d,J=6.6 Hz),0.89(3H,d,J=6.6Hz);OH信号未观察到;联合的LCMS 显示产物为m/z 593[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质为 在RT 1.94分钟的单个主峰(纯度=98%)。
                         实施例12 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚 (反应方案1,化合物6e) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺苄基醚(0.063g,0.101mmol)和10%钯 碳(湿的;Degussa形式)(0.024g)在脱气的乙酸乙酯(10ml)中的溶液 在气囊氢气氛下搅拌。
通过TLC监测反应,2小时后原料仍未被消耗 掉。
向反应混合物中加入新的10%钯碳(湿的;Degussa形式) (0.024g),然后将反应液在气囊氢气氛下继续搅拌5小时。
将反应混 合物用硅藻土垫过滤并将滤液真空干燥得到无色油。
快速柱色谱(1∶1 乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(6) (0.036g,60%):Rf=0.74(1∶1乙酸乙酯/己烷);                     1H NMR(CDCl3);7.32(1H,d,J =8.3Hz),7.17(1H,s),7.12-7.02(2H,m),6.88(1H,d, J=8.3Hz),6.78-6.69(2H,m),6.08(2H,s),4.75(1H, d,J=8.1Hz),3.88-3.62(3H,m),3.49(1H,s),3.09- 3.01(2H,m),2.97-2.85(2H,m),2.84-2.72(2H,m),1.84 (1H,七重峰,J=6.6Hz),1.37(9H,s),0.90(3H,d,J= =6.6Hz),0.86(3H,d,J=6.6Hz);              联合的LCMS显示产物为在RT 2.50分钟的m/z 537 [M+H]+的单个主峰。
                  实施例13 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙酰基吗啉系链的产物(21) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.036g,0.067mmol)的1,4- 二氧六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.055g,0.168mmol)和4-(2-氯乙酰基) 吗啉(0.016g,0.100mmol)混合。
将溶液在搅拌下于85℃加热2小时, 然后冷却并真空干燥得到浅黄色油。
经快速柱色谱(乙酸乙酯)得到白 色泡沫状Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙酰基吗啉系链的产物(21) (0.032g,71%):Rf=0.51(乙酸乙酯);1H NMR(CDCl3);7.34(1H, dd,J=     8.0,1.7Hz),7.22-7.14(3H,m),6.93-6.84(3H,m),6.09 (2H,s),4.70-4.59(1H,m),4.67(2H,s),3.97-3.90(1H, m),3.82-3.58(10H,m),3.12-3.04(2H,m),2.99-2.78(4H, m),1.84(1H,七重峰,J=6.6Hz),1.36(9H,s),0.91 (3H,d,J=6.6 Hz),0.88(3H,d,J=6.6Hz);                           联合的LCMS显示产物为m/z 664 [M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质为在RT 2.38分钟的单 个主峰(纯度=99%)。
                          实施例14 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吗啉系链的产物(17) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.034g,0.063mmol)的1,4- 二氧六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.052g,0.158mmol)和N-(2-氯乙基) 吗啉(0.014g,0.095mmol)混合。
将溶液在搅拌下于85℃加热5小时, 然后冷却并真空干燥得到浅黄色油。
经快速柱色谱(4∶1乙酸乙酯/己 烷)得到浅黄色油状Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吗啉系链的产物(17) (0.012g,29%):Rf=0.32(4∶1乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3);7.32(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.18(1H,d, J=1.5Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),6.88(1H,d,J= 8.2Hz),6.84(2H,d,J=8.3Hz),6.09(2H,s),4.63 (1H,d,J=8.2Hz),3.93(1H,br.s),3.83-3.64(7H,m), 3.06(2H.d.J=4.9Hz),2.98-2.76(6H,m),2.68-2.55 (4H,m),2.54-2.48(1H,m),1.84(1H,七重峰,J=6.7 Hz),1.35(9H,s),0.90(3H,d,J=6.7Hz),0.87(3H,d, J=6.7Hz);     联合的LCMS显示产物为m/z 650[M+H]+的单个主峰;HPLC (205nm)显示该物质为在RT 2.06分钟的单个主峰(纯度=92%)。
                         实施例15 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺丙基吗啉系链的产物(20) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.038g,0.071mmol)的1,4- 二氧六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.058g,0.177mmol)和N-(3-氯丙基) 吗啉(0.017g,0.107mmol)混合。
将溶液在搅拌下于85℃加热8小时, 然后冷却并真空干燥得到浅黄色油。
经快速柱色谱(4∶1乙酸乙酯/己 烷)得到浅黄色油状Boc亚甲二氧基苯磺酰胺丙基吗啉系链的产物(20) (0.006g,13%):Rf=0.15(4∶1乙酸乙酯/己烷); 1H NMR(CDCl3);7.32(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.19(1H, d,J=1.8Hz),7.14(2H,d,J=8.4Hz),6.88(1H,d,J =8.1Hz),6.83(2H,d,J=8.4Hz),6.08(2H,s),4.62 (1H,br.s),4.00(2H,t,J=6.3Hz),3.84-3.65(8H,m), 3.61(2H,t,J=6.6Hz),3.10-3.03(2H,m),3.00-2.77 (3H,m),2.64-2.35(4H,m),2.05-1.91(2H,m),1.85(1H, 七重峰,J=6.6Hz),1.37(9H,s),0.90(3H,d,J=6.6 Hz),0.87(3H,d,J=6.6Hz);联合的LCMS显示产物为m/z 664 [M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质为在RT 2.23分钟的单 个主峰(纯度=80%)。
                          实施例16 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺二-甲氧基乙基胺系链的产物(18) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.034g,0.063mmol)的1,4- 二氧六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.052g,0.158mmol)和新制备的 2-[N,N-二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基氯化物(约0.031g,约 0.016mmol)混合。
将溶液在搅拌下于85℃加热3.5小时,然后冷却并 真空干燥得到浅黄色油。
经快速柱色谱(乙酸乙酯)得到白色泡沫状Boc 亚甲二氧基苯磺酰胺二-甲氧基乙基胺系链的产物(18)(0.024g,54%): Rf=0.35(乙酸乙酯);1H NMR(CDCl3)7.32(1H,dd,J= 8.2,1.6Hz),7.18(1H,d,J=1.6Hz),7.14(2H,d,J= 8.5Hz),6.88(1H,d,J=8.2Hz),6.83(2H,d,J=8.5     Hz),6.08(2H,s),4.63(1H,d,J=7.7Hz),4.03(2H,t, J=6.1Hz),3.92(1H,br.s),3.81-3.73(1H,m),3.73- 3.63(1H,m),3.50(4H,t,J=5.8Hz),3.34(6H,s), 3.10-3.03(2H,m),3.01(2H,t,J=6.1Hz),2.98-2.75 (4H,m),2.84(4R,t,J=5.8Hz),1.83(1H,七重峰,J= 6.6Hz),1.35(9H,s),0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.87 (3H,d,J=6.6Hz);联合的LCMS显示产物为m/z 696[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质为在RT 2.20分钟的单个主峰 (纯度=100%)。
                      实施例17 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺3-吡啶甲基系链的产物(合成化合物53的中 间体) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.010g,0.020mmol)的1,4- 二氧六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.015g,0.047mmol)、3-(氯甲基)吡啶 (约0.004g,约0.030mmol;通过将10mg 3-(氯甲基)吡啶盐酸盐溶于 氢氧化钠(1.5ml)和乙醚(1.5ml)中,将有机萃取液用硫酸镁干燥然后 真空蒸除溶剂制得)和碘化钾(约1mg,0.006mmol)混合。
将溶液在搅 拌下于60℃加热8小时,然后冷却并真空干燥得到浅黄色油。
经快速 柱色谱(3∶7乙酸乙酯/己烷)得到无色油状Boc亚甲二氧基苯磺酰胺 3-吡啶甲基系链的产物(0.004g,34%):Rf=0.05(1∶1乙酸乙酯/ 己烷);联合的LCMS显示产物为在RT2.27分钟的m/z 628[M+H]+的 单个主峰。
                       实施例18 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺2-吡啶甲基系链的产物(合成52的中间体) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.010g,0.020mmol)的1,4- 二氧六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.015g,0.047mmol)、2-(氯甲基)吡啶 (约0.004g,约0.030mmol;通过将10mg 2-(氯甲基)吡啶盐酸盐溶于 氢氧化钠(1.5ml)和乙醚(1.5ml)中,将有机萃取液用硫酸镁干燥然后 真空蒸除溶剂制得)和碘化钾(约1mg,0.006mmol)混合。
将溶液在搅 拌下于60℃加热8小时,然后冷却并真空干燥得到浅黄色油。
经快速 柱色谱(3∶7乙酸乙酯/己烷)得到无色油状Boc亚甲二氧基苯磺酰胺 2-吡啶甲基系链的产物(0.004g,34%):Rf=0.3(1∶1乙酸乙酯/己 烷);联合的LCMS显示产物在RT2.35分钟具有m/z 628[M+H]+
                     实施例19 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺4-吡啶甲基系链的产物(合成化合物54的中 间体) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.010g,0.020mmol)的1,4- 二氧六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.015g,0.047mmol)、4-(氯甲基)吡啶 (约0.004g,约0.030mmol;通过将10mg 4-(氯甲基)吡啶盐酸盐溶于 氢氧化钠(1.5ml)和乙醚(1.5ml)中,将有机萃取液用硫酸镁干燥然后 真空蒸除溶剂制得)和碘化钾(约1mg,0.006mmol)混合。
将溶液在搅 拌下于60℃加热16小时,然后冷却并真空干燥得到浅黄色油。
经快 速柱色谱(3∶7乙酸乙酯/己烷)得到无色油状Boc亚甲二氧基苯磺酰 胺4-吡啶甲基系链的产物(0.004g,34%):Rf=0.10(2∶3乙酸乙酯 /己烷);联合的LCMS显示产物在RT 2.24分钟具有m/z 628[M+H]+
                         实施例20 Boc亚甲二氧基苯磺酰胺3-甲基-5-甲基异噁唑系链的产物(合成化合 物55的中间体) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.010g,0.020mmol)的1,4-二氧 六环(1ml)溶液与碳酸铯(0.015g,0.047mmol)、3-氯甲基-5-甲基异噁 唑(0.004g,0.028mmol)和碘化钾(约1mg,0.006mmol)混合。
将溶液 在搅拌下于60℃加热16小时,然后冷却并真空干燥得到浅黄色油。
经快速柱色谱(3∶7乙酸乙酯/己烷)得到无色油状Boc亚甲二氧基苯 磺酰胺3-甲基-5-甲基异噁唑系链的产物(0.005g,42%):Rf=0.25(3∶ 7乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3)7.34(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.21-7.13(3H, m),6.90(3H,m),6.11(1H,s),6.09(2H,s),5.09(2H, s),4.65(1H,d,J=8.2Hz),3.92(1H,br.s),3.82-3.75 (1H,m),3.73-3.63(1H,m),3.09-3.03(2H,m),2.98-2.80 (4H,m),2.43(3H,s),1.84(1H,七重峰,J=6.6Hz), 1.36(9H,s),0.91(3H,d,J=6.6Hz),0.88(3H,d,J= 6.6Hz).                     实施例21A Boc亚甲二氧基苯磺酰胺1-甲基-3,5-二甲基吡唑系链的产物 (合成化合物56的中间体) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.010g,0.020mmol)的DMF (1ml)溶液与无水碳酸铯(0.015g,0.047mmol)混合。
滴加新制备的1- 氯甲基-3,5-二甲基吡唑盐酸盐(0.006g,0.033mmol)的DMF(0.5ml) 溶液。
将溶液在搅拌下于60℃加热15分钟,然后冷却并真空干燥得 到绿色的油。
经快速柱色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的Boc 亚甲二氧基苯磺酰胺1-甲基-3,5-二甲基吡唑系链的产物(0.002g, 17%):Rf=0.25(1∶1乙酸乙酯/己烷);联合的LCMS显示产物为在 RT1.68分钟的m/z 645[M+H]+的单个主峰。
                    实施例21B Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吡唑系链的产物(合成化合物57的中间体) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺游离酚(0.010g,0.020mmol)的丙酮 (1ml)溶液与碳酸铯(0.015g,0.047mmol)、1-(2-氯乙基)吡唑(0.004g, 0.031mmol)和碘化钠(约1mg,0.007mmol)混合。
将溶液在搅拌下于 55℃加热60小时,然后冷却并真空干燥得到黄色的油。
经快速柱色谱 (1∶3乙酸乙酯/己烷)得到无色油状Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吡 唑系链的产物(0.0015g,13%):Rf=0.20(1∶1乙酸乙酯/己烷);联 合的LCMS显示产物为在RT1.65分钟的m/z 631[M+H]+的单个主峰。
                       实施例22 二-THF间-硝基苯磺酰胺苄基醚 (合成化合物25、34-37的中间体) 将Boc间-硝基苯磺酰胺苄基醚(5c;0.050g,0.08mmol)溶于DCM (3.4ml)。
滴加三氟乙酸(1.6ml),将反应液室温搅拌1小时。
真空蒸除 溶剂并将得到的橙色油溶于DCM(1.5ml),然后将溶液用冰浴冷却至0 ℃。
在搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.42ml,2.39mmol),然后以固体的 形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝基苯 基碳酸酯(0.026g,0.088mmol)。
5分钟后,移走冰浴,将反应混合物升 温至室温并搅拌过夜。
真空蒸除溶剂,将得到的黄色油通过快速柱色谱 纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状的二-THF间-硝基苯磺酰胺 苄基醚(6;0.036g,66%):Rf=0.39(1∶1乙酸乙酯/己烷); 1H NMR(CDCl3)8.62 (1H,d,J=2.3Hz),8.42(1H,dt,J=8.1,0.9Hz),8.10 (1H,d,J=7.7Hz),7.73(1H,t,J=8.1Hz),7.45-7.29 (5H,m),7.12(2H,d,J=8.6Hz),6.89(2H,d,J=8.6 Hz),5.65(1H,d,J=5.4Hz),5.10-4.98(1H,m),5.02 (2H,s),4.93(1H,d,J=8.1Hz),3.96(1H,dd,J=9.0, 6.3Hz),3.91-3.76(3H,m),3.76-3.61(2H,m),3.24(1H, dd,J=15.4,8.1Hz),3.16(1H,dd,15.2,3.0Hz), 3.06-2.96(3H,m),2.96-2.88(1H,m),2.74(1H,dd,J= 14.2,9.3Hz),1.88(1H,七重峰,J=6.7Hz),1.73-1.59(1H, m),1.59-1.48(1H,m),0.90(6H,t,J=6.3Hz),OH信号未观察到。
                    实施例23 二-THF间-氨基苯基磺酰胺苄基醚和二-THF间-氨基苯基磺酰胺游离 酚(合成化合物34-37的中间体) 将二-THF间-硝基苯磺酰胺苄基醚(5c;0.036g,0.053mmol)和 10%钯碳(湿的,Degussa)(0.012g)在脱气的乙酸乙酯(15ml)中的溶 液在气囊氢气氛下搅拌。
通过TLC监测反应,2小时后,原料被消耗 掉。
取出5ml反应混合物并用硅藻土垫过滤。
将滤液真空干燥得到黄 白色油性固体状的二-THF间-氨基苯基磺酰胺苄基醚(化合物22) (0.010g,29%)。
向剩余的反应混合物中加入新的10%钯碳(湿的,Degussa) (0.012g)并将反应混合物在气囊氢气氛下继续搅拌2小时。
TLC表明 仍剩余一定量的中间体产物,于是向反应混合物补加10%钯碳(湿的, Degussa)(0.012g)并将反应液在气囊氢气氛下搅拌过夜。
将反应混 合物用硅藻土垫过滤并将滤液真空干燥得到黄白色油性固体状的二 -THF间-氨基苯基磺酰胺游离酚(6∶R8=H,D’=i-Bu,E=m-NH2Ph, A=二-THF-CO-)(0.016g,54%)。
二-THF间-氨基苯基磺酰胺苄基醚:Rf=0.47(3∶1乙酸乙酯/ 己烷);                        1H NMR(CDCl3);7.45-7.28 (7H,m),7.28-7.19(1H,m),7.17-7.08(3H,m),6.89(2H, d,J=8.1Hz),5.65(1H,dd,J=9.3,5.2Hz),5.10-4.95 (4H,m),4.00-3.60(6H,m),3.30-2.80(6H,m),2.74(1H, dd,J=10.4,9.0Hz),1.92-1.80(1H,m),1.75-1.43(2H, m),0.95-0.88(6H,m);           OH和NH2信号未观察到;联 合的LCMS显示产物为m/z 654[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显 示该物质在RT2.33分钟和2.33分钟裂分成两个峰(总的纯度=89%)。
  二-THF间-氨基苯基磺酰胺游离酚:D’=i-Bu,E=m-NH2Ph,A= 二-THF-CO-,R8=H):Rf=0.21(3∶1乙酸乙酯/己烷); 1H NMR(CDCl3);7.28(1H,dd, J=15.3,7.2Hz),7.13-7.10(1H,m),7.08(2H,d,J= 8.1Hz),7.03-6.99(1H,m),6.86(1H,dd,J=7.9,1.6 Hz),6.75(2H,d,J=8.6Hz),5.66(1H,d,J=4.9Hz), 5.05(2H,d,J =7.7Hz),4.01-3.59(7H,m),3.17-3.04 (1H,m),3.04-2.89(4H,m),2.86-2.74(2H,m),1.91-1.50 (3H,m),0.93(3H,d,J=6.5Hz),0.81(3H,d,J=6.5     Hz);                                        OH和NH2信号 未观察到;联合的LCMS显示产物为m/z 565[M+H]+的单个主峰;HPLC (205nm)显示该物质为在RT1.53分钟的单个主峰(纯度=92%)。
                    实施例25 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吗啉系链的产物(化合物48) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吗啉系链的产物(化合物17; 0.011g,0.017mmol)溶于DCM(1ml)。
滴加三氟乙酸(0.5ml)并将反应 液室温搅拌1小时。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM (0.3ml),然后将溶液用冰浴冷却至0℃。
在搅拌下滴加二异丙基乙基 胺(0.088ml,0.51mmol),然后以固体的形式一次性加入(3R,3aS,6aR) 六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(0.006g, 0.020mmol)。
5分钟后,移走冰浴,将反应混合物升温至室温并搅拌 过夜。
真空蒸除溶剂,将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(从4∶1 乙酸乙酯/己烷至9∶1 DCM/甲醇)得到浅黄色油状的二-THF亚甲二氧 基苯磺酰胺乙基吗啉系链的产物(化合物48)(0.0095g,79%):Rf= 0.50(9∶1 DCM/甲醇);1H NMR(CDCl3)7.40-     7.28(1H,m),7.23-7.04(3H,m),6.97-6.87(1H,m),6.87- 6.77(2H,m),6.12(2H,s),5.68(1H,d,J=4.8Hz), 5.11-5.00(1H,m),5.00-4.87(1H,m),4.03-3.92(2H,m), 3.92-3.53(10H,m),3.21-3.07(2H,m),3.07-2.92(3H,m), 2.92-2.74(4H,m),2.74-2.54(4H,m),1.96-1.37(3H,m), 1.02-0.78(6H,m),                   OH信号未观察到;联合的 LCMS显示产物为m/z 706[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物 质为在RT1.83分钟的单个主峰(纯度=95%)。
                    实施例26 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺丙基吗啉系链的产物(化合物49) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺丙基吗啉系链的产物(20)(0.006g, 0.009mmol)溶于DCM(1ml)。
滴加三氟乙酸(0.5ml)并将反应液室温搅 拌1小时。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM(0.3ml),然后 将溶液用冰浴冷却至0℃。
在搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.047ml, 0.27mmol),然后以固体的形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并 [2,3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(0.003g,0.011mmol)。
5分钟 后,移走冰浴,将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。
真空蒸除溶剂, 将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(从4∶1乙酸乙酯/己烷至9∶1 DCM/甲醇)得到黄色油状的二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺丙基吗啉系链 的产物(化合物49)(0.0045g,69%):Rf=0.50(9∶1 DCM/甲醇); 1H NMR(CDCl3) 7.36-7.30(1H,m),7.19(1H,s),7.13(2H,d,J=8.4 Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),6.82(2H,d,J=8.3Hz), 6.11(2H,s),5.67(1H,d,J=5.1Hz),5.19-5.08(1H, dd,J=13.6,6.1Hz),4.92(1H,d,J=9.0Hz),4.07- 3.92(4H,m),3.92-3.65(8H,m),3.19-3.08(1H,m),3.05- 2.85(4H,m),2.85-2.71(2H,m),2.71-2.43(6H,m),2.13- 1.94(2H,m),1.94-1.77(1H,m),1.77-1.49(2H,m), 0.95 (3H,d,J=6.5Hz),0.90(3H,d,J=6.7Hz),                     OH信号未观察到;联合的LCMS显示产 物为m/z 720[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质为在RT1.90分钟的单个主峰(纯度=93%)。
                     实施例27 Boc苯并噻唑磺酰胺苄基醚(化合物5g,反应方案1) 将异丁基氨基醇(0.50g,1.13mmol)与2-氨基苯并噻唑-6-磺酰氯 (0.373g,1.50mmol)在氮气氛下在无水DCM(10ml)中混合。
滴加二异 丙基乙基胺(0.59ml,3.39mmol)并将反应液室温搅拌42小时。
真空蒸 除溶剂,将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(4∶1乙酸乙酯/己烷) 得到白色固体状的Boc苯并噻唑磺酰胺苄基醚(5∶D’=i-Bu,E=2- 氨基苯并噻唑)(0.30g,42%):Rf=0.60(4∶1乙酸乙酯/己烷); 1H NMR(CDCl3)8.05 (1H,d,J=1.8Hz),7.72(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),7.60 (1H,d,J=8.6Hz),7.49-7.32(5H,m),7.19(2H,d,J= 8.6Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),5.67(2H,br.s,NH2), 5.07(2H,s),4.70(1H,br.d,J=7.7Hz),4.00(1H, br.s,OH),3.89-3.80(1H,m),3.80-3.66(1H,m),3.23- 3.06(2H,m),3.06-2.77(4H,m),1.89(1H,七重峰,J= 7.2Hz),1.38(9H,s),0.94(3H,d,J=6.3Hz),0.90 (3H,d,J=6.3Hz).                     实施例28 二-THF苯并噻唑磺酰胺苄基醚(化合物44) 将Boc苯并噻唑磺酰胺苄基醚(化合物5,反应方案1∶D’=i-Bu, E=2-氨基苯并噻唑)(0.30g,0.46mmol)溶于DCM(10ml)。
滴加三 氟乙酸(5ml)并将反应液室温搅拌1小时。
真空蒸除溶剂并将得到的橙 色油溶于DCM(15ml)。
于搅拌下滴加三乙胺(1.28ml,9.20mmol),然 后以固体的形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2- 基4-硝基苯基碳酸酯(0.149g,0.50mmol)。
将反应混合物室温搅拌过 夜。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化得 到白色固体状二-THF苯并噻唑磺酰胺苄基醚(化合物44)(0.158g,48%): Rf=0.50(乙酸乙酯);1H NMR(CDCl3)8.03(1H,s),7.71(1H,d,J= 8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz),7.48-7.32(5H,m), 7.15(2H,d,J=8.1Hz),6.91(2H,d,J=8.6Hz),5.93 (2H,br.s,NH2),5.67(1H,d,J=5.4Hz),5.16(1H,d,J =8.6Hz),5.04(2H,s),4.05-3.60(7H,m),3.27-3.15 (1H,m),3.12-2.97(4H,m),2.97-2.83(2H,m),2.78(1H,     dd,J=14.3,8.8Hz),1.95-1.48(3H,m),0.96(3H,d,J =6.8Hz),0.92(3H,d,J=6.8Hz);                       联 合的LCMS显示产物为m/z 712[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示 该物质为在RT2.26分钟的单个主峰(纯度=100%)。
                         实施例29 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺乙酰基吗啉系链的产物(50) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙酰基吗啉系链的产物(21)(0.027g, 0.041mmol)溶于DCM(2ml)。
滴加三氟乙酸(1ml)并将反应液室温搅拌1 小时。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM(1.5ml),然后将溶液用 冰浴冷却至0℃。
于搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.21ml,1.22mmol), 然后以固体的形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2- 基4-硝基苯基碳酸酯(0.013g,0.045mmol)。
5分钟后,移走冰浴,将反 应混合物升温至室温并搅拌过夜。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过 快速柱色谱纯化(乙酸乙酯→甲醇)得到黄色泡沫状二-THF亚甲二氧基苯 磺酰胺乙酰基吗啉系链的产物(50)(0.011g,38%):Rf=0.10(乙酸乙 酯);1H NMR(CDCl3)7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.20-7.08(3H,m), 6.94-6.83(3H,m),6.09(2H,  s),5.72-5.61(1H,m),5.10-4.97(2H,m),4.67(2H,s), 4.02-3.92(1H,m),3.91-3.77(3H,m),3.76-3.56(10H,m), 3.19-3.07(1H,m),3.06-2.88(4H,m),2.87-2.71(2H,m), 1.89-1.75(1H,m),1.74-1.62(1H,m),1.61-1.48(1H,m), 0.93(3H,d,J=6.6Hz),0.89(3H,d,J=6.6Hz),                                          OH信号未观察到; 联合的LCMS显示产物为m/z 720[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示 该物质为在RT2.02分钟的单个主峰(纯度=88%)。
                       实施例32 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺二-甲氧基乙基胺系链的产物(51) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺二甲氧基乙基胺系链的产物(18) (0.023g,0.033mmol)溶于DCM(1ml)。
滴加三氟乙酸(0.5ml)并将反 应液室温搅拌1小时。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM (1ml),然后将溶液用冰浴冷却至0℃。
于搅拌下滴加二异丙基乙基胺 (0.173ml,0.99mmol),然后以固体的形式一次性加入(3R,3aS,6aR) 六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝基苯基碳酸酯(0.012g, 0.040mmol)。
5分钟后,移走冰浴,将反应混合物升温至室温并搅拌 过夜。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(4∶1乙 酸乙酯/己烷→乙酸乙酯→9∶1 DCM/甲醇)得到黄色泡沫状二-THF亚 甲二氧基苯磺酰胺二-甲氧基乙基胺系链的产物(51)(0.022g,89%): Rf=0.50(9∶1 DCM/甲醇);1H NMR(CDCl3)7.33(1H,dd,J =8.2,1.8Hz),7.17(1H,d,J=1.8Hz),7.13(2H,d,J =8.6Hz),6.89(1H,d,J=8.2Hz),6.80(2H,d,J=8.6 Hz),6.09(2H,s),5.65(1H,d,J=5.2Hz),5.08-4.98 (2H,m),4.35-4.24(2H,m),4.00-3.90(1H,m),3.90-3.63 (6H,m),3.61-3.49(2H,m),3.42-3.31(2H,m),3.35(6H, s),3.16-3.07(2H,m),3.05-2.88(4H,m),2.88-2.74(2H, m),1.83(1H,七重峰,J=6.6Hz),1.74-1.54(1H,m), 1.48-1.35(5H,m),0.92(3H,d,J=6.6Hz),0.88(3H,d, J=6.6Hz),              OH信号未观察到;联合的LCMS显示产 物为m/z 752[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质为在RT1.92分钟的单个主峰(纯度=91%)。
                       实施例33 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺2-吡啶甲基系链的产物(53) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺2-吡啶甲基系链的产物(0.004g, 0.006mmol)溶于DCM(0.6ml)。
滴加三氟乙酸(0.3ml)并将反应液室温 搅拌45分钟。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM(1.5ml)。
于 室温搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.060ml,0.33mmol),然后以固体的 形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝基 苯基碳酸酯(0.005g,0.017mmol)。
将黄色的反应混合物室温搅拌过 夜。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(从2∶3乙 酸乙酯/己烷至5∶1乙酸乙酯/甲醇)得到浅黄色油状二-THF亚甲二氧 基苯磺酰胺2-吡啶甲基系链的产物(53)(0.0013g,30%):Rf=0.35 (5∶1乙酸乙酯/甲醇);1H NMR (CDCl3)8.62-8.57(1H,m),7.75-7.70(1H,m),7.55-7.48 (1H,m),7.34(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.28-7.20(1H, 模糊的m),7.17-7.10(3H,m),6.93-6.87(3H,m),6.08 (2H,s),5.65(1H,d,J=5.0Hz),5.17(2H,br.s), 5.07-5.01(1H,m),4.95-4.89(1H,m),4.01-3.93(1H,m), 3.89-3.80(3H,m),3.76-3.67(1H,m),3.62-3.58(1H,m), 3.18-3.09(1H,m),3.04-2.87(4H,m),2.83-2.73(2H,m), 1.88-1.79(1H,m),1.70-1.47(2H,模糊的m),0.93(3H, d,J=6.3Hz),0.89(3H,d,J=6.3Hz),                              OH信号未观察到;积分的LCMS 显示产物为m/z 684[M+H]+的单个主峰;积分LCMS(205nm)显示该物 质为在RT2.15分钟的单个主峰(纯度=93%)。
                      实施例34 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺3-吡啶甲基系链的产物(52) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺3-吡啶甲基系链的产物(0.004g, 0.006mmol)溶于DCM(0.6ml)。
滴加三氟乙酸(0.3ml)并将反应液室温 搅拌45分钟。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM(1ml)。
于室 温搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.030ml,0.19mmol),然后以固体的形 式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝基苯 基碳酸酯(0.003g,0.009mmol)。
将黄色的反应混合物室温搅拌过夜。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(2∶3乙酸乙酯/ 己烷)得到浅黄色油状二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺3-吡啶甲基系链的 产物(52)(0.0012g;与烷基化的噁唑烷酮的不可分离的混合物):Rf= 0.20(乙酸乙酯);     1H NMR(CDCl3)8.68(1H,br.s), 8.63-8.56(1H,m),7.81-7.74(1H,m),7.39-7.30(1H, 模糊的m),7.34(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.22-7.12 (3H,m),6.94-6.85(1H,模糊的m),6.90(2H,d,J=8.6 Hz),6.09(2H,s),5.67(1H,d,J=5.5Hz),5.05(2H, br.s),4.95(1H,d,J=8.6Hz,),4.03-3.92(1H,m),  3.91-3.79(3H,m),3.76-3.67(2H,m),3.67-3.63(1H,m), 3.24-3.07(2H,m),3.05-2.85(4H,m),2.84-2.76(1H,m), 1.91-1.78(1H,m),1.77-1.46(2H,模糊的m)0.91-0.85(6H,ml), OH信号未观察到;联合的LCMS显示产物(烷基化的二-THF衍生物/烷 基化的噁唑烷酮)为m/z 684[M+H]+的单个主峰;积分LCMS(204.5nm) 显示该物质(烷基化的二-THF衍生物/烷基化的噁唑烷酮)为在RT2.03 分钟的单个主峰(总纯度=80%;所需产物和烷基化的噁唑烷酮)。
                   实施例35 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺4-吡啶甲基系链的产物(54) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺4-吡啶甲基系链的产物(0.004g, 0.006mmol)溶于DCM(0.3ml)。
滴加三氟乙酸(0.1ml)并将反应液室温 搅拌45分钟。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM(1ml)。
于室 温搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.030ml,0.19mmol),然后以固体的形 式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝基苯 基碳酸酯(0.003g,0.009mmol)。
将黄色的反应混合物室温搅拌7小时。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(2∶3乙酸乙酯/ 己烷→5∶1乙酸乙酯/甲醇)得到浅黄色油状二-THF亚甲二氧基苯磺酰 胺4-吡啶甲基系链的产物(54)(0.0015g;与烷基化的噁唑烷酮的不 可分离的混合物):Rf=0.40(5∶1乙酸乙酯/甲醇);联合的LCMS 显示产物(烷基化的二-THF衍生物/烷基化的噁唑烷酮)为m/z 684 [M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm)显示该物质(烷基化的二-THF衍生 物/烷基化的噁唑烷酮)为在RT1.97分钟的峰(总纯度=60%;所需产 物和烷基化的噁唑烷酮)。
                    实施例36 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺3-甲基-5-甲基异噁唑系链的产物(55) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺3-甲基-5-甲基异噁唑系链的产物 (0.005g,0.008mmol)溶于DCM(0.3ml)。
滴加三氟乙酸(0.1ml)并将 反应液室温搅拌45分钟。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM (1.5ml)。
于室温搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.040ml,0.24mmol), 然后以固体的形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃 -2-基4-硝基苯基碳酸酯(0.004g,0.012mmol)。
将黄色的反应混合物 室温搅拌9小时。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱纯 化(乙酸乙酯→5∶1乙酸乙酯/甲醇)得到浅黄色油状二-THF亚甲二氧 基苯磺酰胺3-甲基-5-甲基异噁唑系链的产物(55)(0.005g,97%):Rf=0.50(5∶1乙酸乙酯/甲醇); 1H NMR(CDCl3)7.33(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.17-7.10 (3H,m),6.91-6.86(3H,m),6.09(3H,br.s),5.65(1H, d,J=5.0Hz),5.06(2H,s),4.94(1H,d,J=8.7Hz), 4.00-3.92(2H,m),3.88-3.79(3H,m),3.74-3.66(2H,m), 3.64-3.58(1H,m),3.17-3.07(1H,m),3.03-2.87(4H,m), 2.82-2.71(2H,m),2.42(3H,s),1.86-1.76(1H,m),1.70- 1.49(2H,m),0.93(3H,d,J=6.6Hz),0.88(3H,d,J= 6.6Hz); 联合的LCMS显示产物为m/z 688[M+H]+的单个主峰;HPLC(205nm) 显示该物质为在RT2.38分钟的单个主峰(纯度=82%)。
                     实施例37 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺1-甲基-3,5-二甲基吡唑系链的产物(56) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺1-甲基-3,5-二甲基吡唑系链的产物 (0.003g,0.005mmol)溶于DCM(0.15ml)。
滴加三氟乙酸(0.05ml)并将 反应液室温搅拌45分钟。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM (1ml)。
于室温搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.030ml,0.18mmol),然 后以固体的形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2- 基4-硝基苯基碳酸酯(0.002g,0.007mmol)。
将黄色的反应混合物室温 搅拌9小时。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(1∶1 乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺1-甲基 -3,5-二甲基吡唑系链的产物(56)(0.001g,31%):Rf=0.50(乙酸乙 酯);联合的LCMS显示产物为m/z 701[M+H]+的单个主峰;积分LCMS (204.5nm)显示该物质为在RT1.52分钟的单个主峰(纯度=91%)。
                       实施例38 二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吡唑系链的产物(57) 将Boc亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吡唑系链的产物(0.003g, 0.005mmol)溶于DCM(0.15ml)。
滴加三氟乙酸(0.05ml)并将反应液室 温搅拌45分钟。
真空蒸除溶剂并将得到的橙色油溶于DCM(1ml)。
于 室温搅拌下滴加二异丙基乙基胺(0.030ml,0.18mmol),然后以固体的 形式一次性加入(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-2-基4-硝基 苯基碳酸酯(0.002g,0.007mmol)。
将黄色的反应混合物室温搅拌9 小时。
真空蒸除溶剂并将得到的黄色油通过快速柱色谱纯化(1∶1乙 酸乙酯/己烷)得到无色油状二-THF亚甲二氧基苯磺酰胺乙基吡唑系 链的产物(57)(0.001g,31%):Rf=0.30(乙酸乙酯);联合的LCMS 显示产物为m/z 687[M+H]+的单个主峰;积分LCMS(204.5nm)显示该 物质为在RT1.49分钟的单个主峰(纯度=94%)。
                     实施例39 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基) 丙基氨基甲酸酯(201) 将8.00g(11.7mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯的200ml THF溶液 在8.0g 10%钯碳(Degussa型)的存在下于50psi下进行氢化。
18小时 后,将反应瓶用氮气净化,用硅藻土滤除催化剂,将滤液减压浓缩至 体积为30ml。
将溶液迅速搅拌并加入30ml EtOAc,然后加入250ml 己烷。
将形成的白色悬浮液室温搅拌1小时。
真空过滤收集固体然后 真空干燥得到6.83g(98%)白色粉末状的所需化合物。
1H NMR (DMSO-d6): 9.00(s,1H),7.25(d,1H),7.17(s,1H),7.12(d,1H), 7.01(d,1H),6.92(d,2H),6.52(d,2H),6.12(s,2H), 5.46(d,1H),4.93(d,1H),4.80(q,1H),3.80(dd,1H), 3.70(t,1H),3.52(m,3H),3.40(m,1H),3.25(m,1H), 3.01-2.62(m,5H),2.28(t,1H),1.89(m,1H),1.38(m, 1H),1.22(m,1H),0.80(d,3H),0.72(d,3H).MS(ESI): 593(M+H).                            实施例40 (3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(苯乙氧 基)苄基]丙基氨基甲酸酯(202) 向66mg(0.25mmol)三苯膦和30μL(0.25mmol)苯乙醇的3ml无 水二氯甲烷溶液中加入58mg(0.25mmo1)偶氮二甲酸二叔丁酯。
将形 成的溶液室温搅拌5分钟,然后用50mg(0.084mmol)(3R,3aS,6aR) 六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲 酸酯的2ml二氯甲烷溶液处理。
室温搅拌1.5小时后,将溶液浓缩至 干并将残余物通过快速色谱纯化(SiO2,4∶6己烷/EtOAc)得到白色泡 沫状所需产物,收率72%。
1H NMR (CDCl3):7.34-7.17(m,6H),7.15(s,1H),7.07(d,2H), 6.86(d,1H),6.78(d,2H),6.03(s,2H),5.61(d,1H), 4.98(m,1H),4.86(d,1H),4.09(t,2H),3.92(m,1H), 3.84-3.56(m,6H),3.17-3.01(m,3H),3.00-2.81(m,4H), 2.80-2.64(m,2H),1.78(m,1H),1.56(m,1H),1.47(m, 1H),0.91(d,3H),0.85(d,3H).MS(ESI):697(M+H).                    实施例41 (3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3[(1,3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-([3-苯基丙 基]氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(203) 标题化合物按照实施例202的方法制备,所不同的是用3-苯基-1- 丙醇代替苯乙醇。
1H NMR(CDCl3):7.33-7.11     (m,7H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.76(d,2H),6.04 (s,2H),5.61(d,1H),4.99(q,1H),4.86(d,1H),3.97- 3.72(m,7H),3.65(m,2H),3.09(dd,1H),3.01-2.81(m, 4H),2.80-2.64(m,4H),2.06(m,2H),1.85-1.40(m,3H), 0.91(d.3H).0.84(d,3H).MS(ESI):711(M+H).                        实施例42 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(2,3-二氢 -1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(4,4,4- 三氟丁氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(204) 标题化合物按照实施例202的方法制备,所不同的是用4,4,4-三 氟丁醇代替苯乙醇。
1H NMR(CDCl3):7.28-7.16 (m,2H),7.08(d,2H),6.91(d,1H),6.75(d,2H),5.61 (d,1H),5.04-4.85(m,2H),4.25(m,4H),3.91(m,3H), 3.88-3.51(m,9H),3.07(m,1H),3.10-2.82(m,4H),2.81- 2.65(m,2H),2.26(m,2H),2.00(m,2H),1.84-1.43(m, 3H),0.90(d,3H),0.82(d,3H).MS(ESI):717(M+H).                        实施例43 苯酚的Mitsunobu烷基化的一般方法 将A与各种醇结合(205-218):将2-5当量三苯膦和适宜的醇在无 水二氯甲烷中的溶液(通常的浓度为0.05M)用偶氮二甲酸二叔丁酯 (2-5当量)处理。
对实施例15-18使用以聚合物为载体的三苯膦 (Aldrich Chemical)以除去氧化三苯膦副产物。
室温搅拌5分钟后, 将溶液用1当量固体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯处理并继续在室温下搅 拌。
当通过薄层色谱证实反应结束后(2-18小时),将溶液真空浓缩并 将残余物通过快速色谱纯化(硅胶,己烷/EtOAc或二氯甲烷/2M NH3的 MeOH溶液)得到所需产物。
化合物205-218的质谱数据:   上表中选出的化合物的质子NMR数据:   实施例(化合物209)1H NMR(CDCl3):7.28(d,1H),7.17- 7.04(m,4H),6.95-6.76(m,5H),6.03(s,2H),5.61(d, 1H),5.00(q,1H),4.85(d,1H),4.10(t,2H),3.92(dd, 1H),3.79(m,3H),3.71-3.48(m,3H),3.24(t,2H),3.10 (m,1H),3.01-2.82(m,4H),2.72(m,2H),1.78(m,1H), 1.65-1.42(m,2H),0.90(d,3H),0.84(d,3H).   实施例(化合物211)1H NMR(CDCl3):8.53(br s,2H), 7.28(m,3H),7.13(d,1H),7.09(d,2H),6.84(d,1H), 6.76(d,2H),6.03(s,2H),5.61(d,1H),5.01-4.85(m, 2H),4.15(t,2H),3.92(dd,1H),3.85-3.55(m,6H),3.08 (m,3H),3.01-2.81(m,4H),2.72(m,2H),1.79(m,1H), 1.64-1.41(m,2H),0.89(d,3H),0.82(d,3H).   实施例(化合物213)1H NMR(CDCl3):8.60(s,1H),7.29 (d,1H),7.12(s,1H),7.09(s,2H),6.83(d,1H),6.78 (d,2H),6.03(s,2H),5.61(d,1H),4.99(q,1H),4.89 (d,1H),4.05(t,2H),3.92(dd,1H),3.78(m,3H),3.63 (m,3H),3.20(t,2H),3.08(m,1H),3.01-2.81(m,4H), 2.72(m,2H),2.41(s,3H),1.78(m,1H),1.58(m,1H), 1.46(m,1H),0.89(s,3H),0.82(s,3H).   实施例(化合物214)1H NMR(CDCl3):8.42(br s,2H), 7.56(d,1H),7.34-7.19(m,2H),7.13(s,1H),7.07(d, 2H),6.85(d,1H),6.73(d,2H),6.03(s,2H),5.60(d, 1H),5.10-4.89(m,2H),3.98-3.58(m,9H),3.14-2.65(m, 9H),2.08(m,2H),1.80(m,1H),1.61(m,1H),1.50(m, 1H),0.89(d,3H),0.81(d,3H).   实施例(化合物215)1H NMR(CDCl3):7.56(d,2H),7.35 (d,2H),7.27(d,1H),7.14(s,1H),7.07(d,2H),6.83 (d,1H),6.73(d,2H),6.02(s,2H),5.61(d,1H),4.98 (q,1H),4.89(d,1H),4.12(t,2H),3.97-3.58(m,7H), 3.08(m,3H),3.01-2.81(m,4H),2.81-2.63(m,2H),1.79 (m,1H),1.62-1.38(m,2H),0.89(d,3H),0.83(d,3H).   实施例(化合物216)1H NMR(CDCl3):7.38(d,1H),7.21 (s,1H),7.17(d,2H),6.94(d,1H),6.84(d,2H),6.12 (s,2H),5.69(d,1H),5.13-4.92(m,2H),4.01(m,3H), 3.88(m,3H),3.74(m,3H),3.16(m,1H),3.10-2.89(m, 4H),2.81(m,2H),2.43-2.20(m,2H),2.08(m,2H),1.94- 1.50(m,3H),0.98(d,3H),0.92(d,3H).   实施例(化合物217)1H NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.12 (m,3H),6.84(d,1H),6.79(d,2H),6.04(s,2H),5.62 (d,1H),5.00(q,1H),4.89(d,1H),4.12(t,2H),3.92 (dd,1H),3.80(m,2H),3.66(m,2H),3.12(dd,1H), 3.01-2.83(m,4H),2.75(m,2H),2.56(m,2H),1.83-1.44 (m,5H),0.91(d,3H),0.83(d,3H).                       实施例44 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-(4-{2-[(叔丁氧基羰 基)氨基]乙氧基}苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯(219) 标题化合物按照实施例202的方法制备,所不同的是用2-羟基乙 基氨基甲酸叔丁酯代替苯乙醇。
    1H NMR(CDCl3):7.30(dd,1H),7.10(m,3H),6.86 (d,1H),6.77(d,2H),6.04(s,2H),5.61(d,1H),5.03- 4.82(m,3H),3.92(m,3H),3.80(m,3H),3.68(m,2H), 3.57(s,1H),3.48(m,2H),3.08(dd,1H),2.92(m,4H), 2.75(m,2H),1.78(m,1H),1.64(m,1H),1.41(m,10H), 0.90(d,3H),0.83(d,3H).MS(ESI):736(M+H).                       实施例45 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(2-氨基 乙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(220) 将0.65g(0.89mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-1-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苄基)-2-羟基丙基氨基 甲酸酯的10ml无水二氯甲烷溶液用15ml TFA处理并将形成的溶液室 温搅拌。
2小时后,将溶液减压蒸发并将残余物溶于二氯甲烷。
将溶 液用0.5M NaOH水溶液(1次)、水(2次)洗涤,用硫酸镁干燥然后真空 浓缩。
将粗产物通过快速色谱纯化(SiO2,95∶5 CH2Cl2/2M NH3的MeOH 溶液)得到0.40g(70%)白色泡沫状所需化合物。
1H NMR(CDCl3): 7.39(dd,1H),7.12(s,1H),7.08(d,2H),6.84(d,1H), 6.77(d,2H),6.03(s,2H),5.61(d,1H),4.95(m,2H), 4.00-3.60(m,8H),3.16-2.62(m,10H),2.20-1.40(m,5H), 0.90 (d,3H)。
MS(ESI):636(M+H)。
                       实施例46 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-(4-{3-[(叔丁氧基羰 基)氨基]丙氧基}苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯(221) 标题化合物按照实施例202的方法制备,所不同的是用3-羟基丙 基氨基甲酸叔丁酯代替苯乙醇。
    1H NMR(CDCl3):7.30(d,1H),7.13(s,1H),7.08 (d,2H),6.84(d,1H),6.76(d,2H),6.06(s,2H),5.61 (d,1H),5.00(q,1H),4.88(d,1H),4.70(br s,1H), 3.93(m,3H),3.80(m,4H),3.67(m,2H),3.26(m,2H), 3.09(dd,1H),2.92(m,4H),2.72(m,2H),1.91(m,2H), 1.79(m,1H),1.62(m,1H),1.51(m,1H),1.40(s,9H), 0.90(d,3H),0.83(d,3H).).MS(ESI):750(M+H).                       实施例47 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(3-氨基 丙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(222) 标题化合物按照实施例202的方法制备。
1H NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.15(s,1H),7.09(d,2H), 6.85(d,1H),6.78(d,2H),6.04(s,2H),5.61(d,1H), 5.00(m,2H),4.03-3.87(m,4H),3.80(m,3H),3.66(m, 2H),3.14-2.40(m,11H),1.94(m,2H),1.80(m,1H),1.62 (m,1H),1.49(m,1H),0.90(d,3H),0.82(d,3H). MS(ESI):650(M+H).                        实施例48 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-(4-{4-[(叔丁氧基羰 基)氨基]丁氧基}苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯(223) 标题化合物按照实施例202的方法制备,所不同的是用3-羟基丁 基氨基甲酸叔丁酯(通过将4-氨基-1-丁醇与二碳酸二叔丁酯在二氯 甲烷中反应制得)代替苯乙醇。
   1H NMR(CDCl3):7.37(d,   1H),7.21(s,1H),7.14(d,2H),6.93(d,1H),6.84(d,   2H),6.13(s,2H),5.69(d,1H),5.08(q,1H),4.95(d,   1H),4.63(br s,1H),4.08-3.63(m,9H),3.30-2.72(m,   9H),1.96-1.40(m,16H),0.97(d,3H),0.90(d,3H).   MS(ESI):764(M+H).                        实施例49 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(4-氨基 丁氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基) 氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(224) 标题化合物按照实施例202的方法制备。
1H NMR(CDCl3):7.30(d,1H),7.13(s,1H),7.06(d,2H), 6.85(d,1H),6.75(d,2H),6.04(s,2H),5.60(d,1H), 5.00(m,2H),3.97-3.71(m,7H),3.66(m,2H),3.22-2.60 (m,11H),1.87-1.53(m,6H),1.43(m,1H),0.88(d,3H), 0.82(d,3H).MS(ESI):664(M+H).                        实施例50 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-{4-[2-(乙 酰基氨基)乙氧基]苄基}-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(225) 将21mg(0.033mmol)(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-1-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯在2ml 1∶1 THF/CH2Cl2中的溶液用9μL(0.050mmol)N,N-二异丙基乙基胺处理, 然后用2.6μL(0.036mmol)乙酰氯处理。
将形成的溶液室温搅拌。
1.5 小时后,将溶液真空浓缩并将残余物进行快速色谱(SiO2,95∶5 CH2Cl2/MeOH)得到白色泡沫状的所需化合物,收率86%。
                         1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H), 7.16-7.04(m,3H),7.05(d,1H),6.76(d,2H),6.05(s, 2H),5.91(br s,1H),5.01(d,1H),5.05-4.89(m,2H), 3.94(m,3H),3.80(m,3H),3.72-3.51(m,5H),3.08(dd, 1H),3.01-2.83(m,4H),2.74(m,2H),1.97(s,3H),1.86- 1.45(m,3H),0.90(d,3H),0.84(d,3H).MS(ESI): 678(M+H).                        实施例51 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-{2-[(甲 氧基羰基)氨基]乙氧基}苄基)丙基氨基甲酸酯(226) 标题化合物按照实施例225描述的方法制备,所不同的是用氯甲 酸甲酯代替乙酰氯。
         1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H),   7.16-7.02(m,3H),6.84(d,1H),6.76(d,2H),6.04(s,   2H),5.61(d,1H),5.18-4.84(m,3H),4.02-3.43(m,14H),   3.09(m,1H),2.91(m,4H),2.72(m,2H),1.85-1.43(m,   3H),0.89(d,3H),0.92(d,3H).MS(ESI):694(M+H).                        实施例52 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-{2-[(甲 基磺酰基)氨基]乙氧基}苄基)丙基氨基甲酸酯(227) 标题化合物按照实施例225描述的方法制备,所不同的是用甲磺 酰氯代替乙酰氯。
           1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H),   7.11(m,3H),6.86(d,1H),6.77(d,2H),6.04(s,2H),   5.61(d,1H),4.98(m,2H),4.84(m,1H),4.09-3.44(m,   11H),3.12-2.82(m,8H),2.74(m,2H),1.88-1.43(m,3H),   0.89(d,3H),0.81(d,3H),MS(ESI):714(M+H).                        实施例53 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-[4-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基)乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯 (228) 标题化合物按照实施例225描述的方法制备,所不同的是用异氰 酸甲酯代替乙酰氯。
                      1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H), 7.13(s,1H),7.08(d,2H),6.84(d,1H),6.76(d,2H), 6.05(s,2H),5.61(d,1H),5.10-4.90(m,2H),4.04-3.48 (m,11H),3.15-2.67(m,10H),1.80(m,1H),1.62(m,1H), 1.47(m,1H),0.85(m,6H).MS(ESI):693(M+H).                     实施例54 伯胺反应的一般方法 将伯胺与各种亲电试剂结合(229-260):将伯胺(0.02M)的无水二 氯甲烷溶液于0℃下用1.5当量N,N-二异丙基乙基胺(省略了与异氰酸 酯和异硫氰酸酯的反应,实施例56-60)处理,然后用1.05当量适宜 的亲电试剂(酰氯、氯甲酸酯、磺酰氯、氨基甲酰氯、异氰酸酯、异硫 氰酸酯)处理。
将形成的溶液在搅拌下升温至室温。
当TLC分析表明反 应结束时(2-18小时),将溶液真空浓缩并将残余物进行快速色谱(SiO2, CH2Cl2/MeOH或己烷/EtOAc)得到所需产物。
化合物29-60的质谱数据: 从上表中选出的化合物的质子NMR数据: 实施例(化合物231)     NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.13(s, 1H),7.08(d,2H),6.86(d,1H),6.75(d,2H),6.04(s, 2H),5.80(br s,1H),5.60(d,1H),4.98(m,2H),3.92 (m,3H),3.79(m,3H),3.65(m,2H),3.40(q,2H),3.15- 2.65(m,8H),2.13-1.90(m,5H),1.80(m,1H),1.62(m, 1H),1.49(m,1H),0.95-0.78(m,12H). 实施例(化合物233)                   NMR(CDCl3):7.72(d,2H),7.43(d, 1H),7.38(m,2H),7.29(d,1H),7.10(m,3H),6.84(d, 1H),6.77(d,2H),6.65(br s,1H),6.03(s,2H),5.59 (d,1H),4.98(m,2H),4.02(t,2H),3.91(dd,1H),3.79 (m,3H),3.63(m,5H),3.14-2.66(m,7H),2.07(m,2H), 1.79(m,1H),1.61(m,1H),1.49(m,1H),0.89(d,3H), 0.92(d,3H).    实施例 化合物 235)    NMR(CDCl3):7.41(s,1H),7.28(d, 1H),7.18-7.04(m,4H),6.87(d,1H),6.79(m,3H),6.45 (m,1H),6.04(s,2H),5.60(d,1H),4.96(m,2H),4.02 (t,2H),3.91(dd,1H),3.80(m,3H),3.73-3.52(m,5H), 3.08(m,1H),3.01-2.82(m,4H),2.74(m,2H),2.05(m, 2H),1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.50(m,1H),0.90(d, 3H),0.82(d,3H).   实施例 (化合物 236)NMR(CDCl3):7.38(s,1H),7.29(d, 1H),7.13(s,1H),7.07(m,3H),6.84(d,1H),6.77(d, 2H),6.46(m,2H),6.03(s,2H),5.60(d,1H),4.96(m, 2H),3.92(m,3H),3.80(m,3H),3.66(m,3H),3.47(q, 2H),3.08(dd,1H),2.92(m,4H),2.73(m,2H),1.80(m, 5H),1.62(m,1H),1.48(m,1H),0.90(d,3H),0.82(d, 3H).   实施例 (化合物 237)NMR(CDCl3):7.50(m,1H),7.43(d, 1H),7.29(d,1H),7.12(m,3H),7.02(m,1H),6.85(d, 1H),6.80(d,2H),6.43(br s,1H),6.04(s,2H),5.60 (d,1H),4.96(m,2H),4.05(t,2H),3.91(dd,1H),3.80 (m,6H),3.66(m,2H),3.08(dd,1H),3.00-2.81(m,4H), 2.73(m,2H),1.80(m,1H),1.62(m,1H),1.50(m,1H), 0.89(d,3H),0.82(d,3H).   实施例 (化合物 238)NMR(CDCl3):7.47(d,1H),7.42(d, 1H),7.30(d,1H),7.11(m,3H),7.03(t,1H),6.85(t, 1H),6.79(d,2H),6.51(br s,1H),6.04(s,2H),5.61 (d,1H),4.98(m,2H),4.02(t,2H),3.91(dd,1H),3.80 (m,3H),3.70-3.52(m,4H),3.08(m,1H),3.00-2.83(m, 5H),2.81-2.67(m,2H),2.07(m,2H),1.80(m,1H),1.62 (m,1H),1.50(m,1H),0.89(d,3H),0.81(d,3H).   实施例 (化合物 241)NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.12(s, 1H),7.08(d,2H),6.89  (br s,1H),6.85(d,1H),6.77 (d,2H),6.04(s,2H),5.61(d,1H),4.99(q,1H),4.91 (d,1H),4.01-3.89(m,3H),3.88-3.72(m,6H),3.67(m, 2H),3.46(q,2H),3.39(s,3H),3.09(dd,1H),3.01-2.82 (m,4H),2.81-2.67(m,2H),1.98(m,2H),1.80(m,1H), 1.63(m,1H),1.50(m,1H),0,89(d,3H),0.82(d,3H).   实施例 (化合物 243)NMR(CDCl3):7.38(d,1H),7.20(s, 1H),7.16(d,2H),6.92(d,1H),6.85(d,2H),6.12(s, 2H),5.69(d,1H),5.14-4.89(m,3H),4.01(m,3H),3.89 (m,3H),3.73(m,6H),3.42(m,2H),3.18(dd,1H),3.11- 2.90(m,4H),2.82(m,2H),2.01(m,2H),1.93-1.52(m, 3H),0.98(d,3H),0.92(d,3H).   实施例 (化合物244)NMR(CDCl3):7.38(d,1H),7.22(s, 1H),7.14(d,2H),6.93(d,1H),6.85(d,2H),6.13(s, 2H),5.69(d,1H),5.12-4.90(m,2H),4.82(br s,1H), 4.07-3.61(m,12H),3.36-3.10(m,3H),3.09-2.90(m,4H), 2.90-2.70(m,2H),1.95-1.62(m,6H),1.56(m,1H),0.98 (d,3H),0.91(d,3H).   实施例 (化合物 247)NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.13(s, 1H),7.07(d,2H),6.84(d,1H),6.76(d,2H),6.06(s, 2H),5.61(d,1H),5.02-4.84(m,2H),4.71(br s,1H), 4.08(q,2H),3.97-3.73(m,7H),3.65(m,2H),3.20(m, 2H),3.08(dd,1H),3.00-2.82(m,4H),2.73(m,2H),1.78 (m,3H),1.64(m,3H),1.49(m,1H),1.20(t,3H),0.89 (d,3H),0.82(d,3H).   实施例 (化合物 249)NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.12(s, 1H),7.09(d,2H),6.84(d,1H),6.77(d,2H),6.06(s, 2H),5.61(d,1H),5.04-4.70(m,4H),3.94(m,3H),3.80 (m,3H),3.67(m,2H),3.32(m,2H),3.07(dd,1H),2.91 (m,5H),2.75(m,2H),1.94(m,2H),1.80(m,1H),1.63 (m,1H),1.51(m,1H),1.20(d,6H),0.90(d,3H),0.82 (d,3H).       实施例 (化合物 250)NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.12(s, 1H),7.02(d,2H),6.84(d,1H),6.76(d,2H),6.03(s, 2H),5.61(d,1H),5.00(q,1H),4.88(m,2H),4.65(br s,1H),3.90(m,3H),3.80(m,3H),3.66(m,2H),3.20 (m,2H),3.10(dd,1H),2.91(m,5H),2.73(m,2H),1.78 (m,3H),1.62(m,3H),1.48(m,1H),1.20(d,6H),0.89 (d,3H),0.81(d,3H).   实施例(化合物 252)NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.13(s, 1H),7.08(d,2H),6.83(d,1H),6.76(d,2H),6.04(s, 2H),5.60(d,1H),4.96(m,2H),4.53(br s,1H),3.92     (m,3H),3.79(m,3H),3.67(m,2H),3.16(m,2H),3.07 (dd,1H),3.04-2.82(m,8H),2.81-2.65(m,2H),1.87-1.54 (m,6H),1.49(m,1H),0.89(d,3H),0.82(d,3H).   实施例 (化合物 254)NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.12(s, 1H),7.08(d,2H),6.85(d,1H),6.74(d,2H),6.04(s, 2H),5.60(d,1H),5.00(m,2H),4.82(br s,1H),4.01- 3.88(m,3H),3.80(m,3H),3.66(m,2H),3.37(t,2H), 3.15-2.82(m,12H),2.81-2.65(m,2H),1.96(m,2H),1.80 (m,1H),1.62(m,1H),1.50(m,1H),0.90(d,3H),0.82 (d,3H). 实施例(化合物260)NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.13(s,   1H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.75(d,2H), 6.04(s,   2H),5.60(d,1H),4.98(m,2H),3.90(m,3H),3.80(m,   3H),3.65(m,2H),3.48(br s,2H),3.08(m,1H),3.02-   2.81(m,10H),2.80-2.62(m,2H),1.80(m,5H),1.61(m,   1H),1.48(m,1H),0.88(d,3H),0.81(d,3H).                        实施例55 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[3-(3-呋喃甲酰 基氨基)丙氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(261) 将44mg(0.068mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-1-[4-(3-氨基丙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯、15mg (0.14mmol)3-呋喃甲酸和36μL(0.20mmol)N,N-二异丙基乙基胺的 2ml无水DMF溶液用52mg(0.14mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)处理并将形成的溶液室温搅 拌。
18小时后,将溶液真空浓缩并将残余物进行快速色谱(SiO2,97∶3 CH2Cl2/MeOH)得到38mg(75%)白色泡沫状所需化合物。
                1H NMR(CDCl3):7.88(s,1H),7.38(s, 1H),7.29(d,1H),7.10(m,3H),6.84(d,1H),6.76(d, 2H),6.56(s,1H),6.34(br s,1H),6.05(s,2H),5.60 (d,1H),5.00(m,2H),4.01(t,2H),3.90(dd,1H),3.80 (m,3H),3.64(m,2H),3.55(q,2H),3.17-2.63(m,8H), 2.03(m,2H),1.80(m,1H),1.61(m,1H),1.49(m,1H), 0.89(d,3H),0.83(d,3H).MS(ESI):744(M+H).                        实施例56 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(2-{[(E和/或 Z)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基]氨基}乙氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基 甲酸酯(262) 将0.20g(0.32mmol)(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-1-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯、83mg (0.35mmol)氰基羰基亚胺酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate) 和66μL(0.47mmol)三乙胺的12ml 1∶1 i-PrOH/CH2Cl2溶液室温搅拌。
2.5小时后,将溶液减压浓缩至干并将残余物进行快速色谱(SiO2,95∶ 5 CH2Cl2/MeOH)得到0.24g(96%)白色泡沫状所需化合物。
                       1H NMR(CDCl3):7.47-7.21(m,   4H),7.20-7.02(m,5H),6.88-6.63(m,3H),6.42(br s,   1H),6.05(s,2H),5.61(d,1H),4.99(m,2H),4.20-3.50   (m,11H),3.09(m,1H),3.01-2.82(m,4H),2.76(m,2H),   1.78(m,1H),1.72-1.43(m,2H),0.90(d,3H),0.81(d,   3H).MS(ESI):780(M+H).                        实施例57 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(4-{[(E和/或 Z)-(氰基亚氨基)(苯氧基)甲基]氨基}丁氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基 甲酸酯(263) 按照实施例262,将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-1-[4-(4-氨基丁氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯以98%的收率转 化成白色泡沫状的所需化合物。
  1H NMR(CDCl3):7.52-7.26(m,4H),7.25-7.07(m,5H),   6.97-6.67(m,4H),6.12(s,2H),5.69(d,1H),5.06(m,   2H),4.10-3.40(m,11H),3.22-2.73(m,7H),2.00-1.55(m,   7H),0.96(d,3H),0.91(d,3H).MS(ESI):808(M+H).                     实施例58 从亚氨基氨基甲酸酯合成氰基胍的一般方法(264-269): 将0.05mmol亚氨基氨基甲酸酯中间体在3m1异丙醇中的混合物在 封管中用10-20当量的胺(2M NH3的MeOH溶液、8M MeNH2的EtOH溶液、 2M Me2NH的THF溶液、纯的吗啉)处理。
在加热时,固体原料溶解形成 透明的溶液。
于80℃搅拌3小时后,将溶液冷却至室温然后减压浓缩 至干。
将残余物进行快速色谱(SiO2,CH2Cl2/MeOH或CH2Cl2/2M NH3的 MeOH溶液)得到白色泡沫状所需化合物。
化合物264-269的质谱数据 从上表中选出的化合物的质子NMR数据: 实施例(化合物265)       1H NMR(CDCl3):7.30(d,1H),7.11 (m,3H),6.86(d,1H),6.76(d,2H),6.04(s,2H),5.87 (br s,1H),5.65-5.42(m,2H),5.09(d,1H),5.00(q, 1H),4.01(m,2H),3.92(dd,1H),3.79(m,3H),3.71-3.52 (m,5H),3.11-2.66(10H),1.80(m,1H),1.61(m,1H), 1.50(m,1H),0.86(m,6H). 实施例(化合物269)                   1H NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.12 (s,1H),7.08(d,2H),6.84(d,1H),6.74(d,2H),6.03 (s,2H),5.60(d,1H),5.06-4.87(m,3H),3.91(m,3H), 3.79(m,3H),3.64(m,3H),3.49(q,2H),3.15-2.65(m, 13H),1.89-1.54(m,6H),1.48(m,1H),0.86(m,6H).                        实施例59 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-(4-{3-[(5-氰基-2- 吡啶基)氨基]丙氧基}苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯(270) 将35mg(0.054mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-1-[4-(3-氨基丙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯、22mg (0.16mmol)2-氯-5-氰基吡啶和38μL(0.22mmol)N,N-二异丙基乙基 胺的0.5ml无水DMF溶液在搅拌下于80℃加热。
6小时后,将溶液冷 却至室温然后真空浓缩至干。
将残余物通过快速色谱纯化(SiO2,95∶5 CH2Cl2/MeOH)得到33mg(80%)白色泡沫状所需化合物。
1H NMR (CDCl3):8.30(s,1H),7.50(d,1H),7.29(d,1H),7.13 (s,1H),7.09(d,2H),6.84(d,1H),6.78(d,2H),6.37 (d,1H),6.04(s,2H),5.62(d,1H),5.44(br s,1H), 4.96(m,2H),4.00(t,2H),3.91(m,1H),3.80(m,3H), 3.71-3.49(m,5H),3.18-2.65(m,7H),2.08(m,2H),1.80 (m,1H),1.61(m,1H),1.50(m,1H),0.90(d,3H),0.81 (d,3H).MS(ESI):752(M+H).                        实施例60 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[3-(2- 嘧啶基氨基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(271) 标题化合物按照实施例270制备,所不同的是用2-氯嘧啶代替2- 氯-5-氰基吡啶。
                     1H NMR(CDCl3):8.23   (m,2H),7.29(d,1H),7.12(s,1H),7.06(d,2H),6.86   (d,1H),6.80(d,2H),6.50(t,1H),6.06(s,2H),5.60   (d,1H),5.50(br s,1H),5.00(m,1H),4.88(d,1H),   4.00(t,2H),3.92(m,1H),3.80(m,3H),3.71-3.52(m,   5H),3.09(m,1H),3.00-2.81(m,4H),2.73(m,2H),2.13-   1.71(m,3H),1.64(m,1H),1.52(m,1H),0.90(d,3H),   0.83(d.3H).MS(ESI):728(M+H).                         实施例61 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-[4-(3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}丙氧基)苄基]丙基氨基 甲酸酯(272) 标题化合物按照实施例270制备,所不同的是用2-溴-5-(三氟甲 基)吡啶代替2-氯-5-氰基吡啶。
1H NMR(CDCl3):8.34(s,1H),7.60(d,1H),7.37(d,1H), 7.21(s,1H),7.16(d,2H),6.93(d,1H),6.86(d,2H), 6.45(d,1H),6.12(s,2H),5.69(d,2H),5.32(br s, 1H),5.07(m,2H),4.15-3.66(m,9H),3.60(m,2H),3.22- 2.70(m,7H),2.13(m,2H),1.87(m,1H),1.77-1.48(m, 2H),0.98(d,3H),0.91(d,3H).MS(ESI):795(M+H).                        实施例62 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[2-(二甲基氨基) 乙氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(273) 将21mg(0.033mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-1-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯的3ml 8∶2 THF/CH2Cl2溶液用13μL(0.17mmol)37%甲醛水溶液处理,然后用35mg (0.17mmol)NaBH(OAc)3处理并将形成的浑浊溶液室温搅拌。
3小时后, 将溶液过滤除去固体并将滤液真空浓缩。
将残余物通过快速色谱纯化 (SiO2,95∶5 CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液)得到白色泡沫状所需化合物, 收率68%。
               1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H),   7.13(s,1H),7.07(d,2H),6.85(d,1H),6.80(d,2H),   6.03(s,2H),5.61(d,1H),4.98(q,1H),4.89(d,1H),   4.01(t,2H),3.92(m,1H),3.80(m,3H),3.66(m,2H),   3.09(dd,1H),2.92(m,5H),2.74(m,4H),2.32(s,6H),   1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.42(m,1H),0.90(d,3H),   0.84(d,3H).MS(ESI):664(M+H).                         实施例63 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[3-(二甲基氨基) 丙氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(274) 按照实施例273的描述,将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋 喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(3-氨基丙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯用甲醛 进行还原烷基化得到白色泡沫状所需化合物,收率76%。
                          1H NMR(CDCl3):7.37(d, 1H),7.22(s,1H),7.15(d,2H),6.92(d,1H),6.84(d, 2H),6.13(s,2H),5.70(d,1H),5.07(q,1H),4.95(d, 1H),4.08-3.63(m,9H),3.18(dd,1H),3.00(m,4H),2.82 (m,2H),2.50(t,2H),2.31(s,6H),2.10-1.50(m,5H), 0.97(d,3H),0.91(d,3H).MS(ESI):678(M+H).                       实施例64 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[4-(二甲基氨基) 丁氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(275) 按照实施例273描述的方法,将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(4-氨基丁氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2羟基丙基氨基甲酸酯用甲 醛进行还原烷基化得到白色泡沫状所需化合物,收率74%。
                        1H NMR(CDCl3):7.37(d,   1H),7.22(s,1H),7.15(d,2H),6.93(d,1H),6.86(d,   2H),6.12(s,2H),5.69(d,1H),5.07(q,1H),4.94(d,   1H),4.06-3.60(m,9H),3.17(dd,1H),3.00(m,4H),2.81   (m,2H),2.40(t,2H),2.32(s,6H),1.95-1.50(m,7H),       0.98(d,3H),0.91(d,3H).MS(ESI):692(M+H).                        实施例65 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(3-碘丙 氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(276) 标题化合物按照实施例202的方法制备,所不同的是用3-碘-1- 丙醇代替苯乙醇。
             1H NMR(CDCl3):7.29(d,   1H),7.13(s,1H),7.09(d,2H),6.86(d,1H),6.78(d,   2H),6.04(s,2H),5.61(d,1H),4.99(q,1H),4.85(d,   1H),3.94(m,3H),3.80(m,3H),3.67(m,2H),3.55(m,   1H),3.32(t,2H),3.09(dd,1H),3.92(m,4H),2.73(m,   2H),2.21(m,2H),1.80(m,1H),1.63(m,1H), 1.49(m,1H),0.90(d,3H),0.83(d,3H)。
MS(ESI):761(M+H)。
                       实施例66 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-{4-[3-(1,3-噻唑烷-3-基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(277) 将35mg(0.046mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-[4-(3-碘丙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯、11μL (0.14mmol)噻唑烷和32μl(0.18mmol)N,N-二异丙基乙基胺的0.5ml 无水DMF溶液在搅拌下加热至80℃。
1.5小时后,TLC表明反应也结 束。
将溶液冷却至室温然后真空浓缩。
将残余物进行快速色谱(SiO2,95∶ 5 CH2Cl2/MeOH)得到22mg(67%)白色泡沫状所需化合物。
   1H NMR(CDCl3):7.29(d,1H),7.13(s,1H),7.08 (d,2H),7.85(d,1H),6.77(d,2H),6.04(s,2H),5.60 (d,1H),5.00(q,1H),4.88(d,1H),4.01(s,2H),4.00- 3.88(m,3H),3.80(m,3H),3.67(m,2H),3.55(br s, 1H),3.19-3.01(m,4H),3.00-2.65(m,7H),2.52(t,2H), 1.93(m,2H),1.79(m,1H),1.70-1.42(m,2H),0.89(d, 3H),0.83(d,3H).MS(ESI):722(M+H).                        实施例67 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[3-(1H- 咪唑-1-基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(278) 标题化合物按照实施例66制备,所不同的是用咪唑代替噻唑烷。
          1H NMR(CDCl3):7.54(s,1H),7.38(d,1H),   7.21(s,1H),7.17(d,2H),7.11(s,1H),6.92(m,2H),   6.82(d,2H),6.13(s,2H),5.70(d,1H),5.09(m,2H),   4.22(t,2H),4.07-3.68(m,8H),3.22-2.73(m,8H),2.25   (m,2H),1.88(m,1H),1.77-1.55(m,2H),0.93(m,6H).   MS(ESI):701(M+H).                        实施例68 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-{4-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯和 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-{4-[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯 (279) 按照实施例66描述的方法,将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异 丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(3-碘丙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯与 1,2,3-三唑反应得到约1∶1的三唑异构体的混合物(通过1H-NMR和 HPLC)证实。
MS(ESI):702(M+H)。
                       实施例69 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[3-(1- 吡咯烷基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(280) 标题化合物按照实施例66描述的方法制备,所不同的是用吡咯烷 代替噻唑烷。
    1H NMR(CDCl3):7.36(d,1H),7.21(s,1H),   7.13(d,2H),6.92(d,1H),6.83(d,2H),6.12(s,2H),   5.68(d,1H),5.02(m,2H),4.00(m,3H),3.93-3.62(m,   6H),3.15(dd,1H),3.00(m,4H),2.88-2.61(m,8H),2.10   (m,2H),1.88(m,5H),1.78-1.50(m,2H),0.96(d,3H),   0.91(d.3H).MS(ESI):704(M+H).                        实施例70 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[3-(1H- 吡唑-3-基氨基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(281) 标题化合物按照实施例66描述的方法制备,所不同的是用3-氨 基吡唑代替噻唑烷。
1H NMR(CDCl3):7.28(m,2H),7.14(s,   1H),7.05(d,2H),6.84(d,1H),6.75(d,2H),6.03(s,   2H),5.58(m,2H),5.15(d,1H),4.99(q,1H),4.80-4.20   (br s,2H),4.00(t,2H),3.90(dd,1H),3.78(m,3H),   3.67(m,2H),3.31(t,2H),3.08(m,1H),3.01-2.63(m,   7H),2.01(m,2H),1.80(m,1H),1.61(m,1H),1.47(m,   1H),0.88(d,3H),0.81(d,3H).MS(ESI):716(M+H).                        实施例71 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[3-(4- 甲基-1-哌嗪基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(282) 标题化合物按照实施例66描述的方法制备,所不同的是用1-甲 基哌嗪代替噻唑烷。
           1H NMR(CDCl3):7.37(d, 1H),7.20(s,1H),7.14(d,2H),6.92(d,1H),6.84(d, 2H),6.12(s,2H),5.68(d,1H),5.14-4.92(m,2H),4.00 (m,3H),3.86(m,3H),3.72(m,3H),3.16(dd,1H),3.08- 2.90(m,4H),2.89-2.39(m,12H),2.33(s,3H),2.00(m, 2H),1.87(m,1H),1.68(m,1H),1.52(m,1H),0.98(d, 3H),0.91(d,3H).MS(ESI):733(M+H).                        实施例72 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-{3-[(2- 甲氧基乙基)氨基]丙氧基}苄基)丙基氨基甲酸酯(283) 标题化合物按照实施例66描述的方法制备,所不同的是用2-甲 氧基乙基胺代替噻唑烷。
        1H NMR(CDCl3):7.38(d, 1H),7.20(s,1H),7.14(d,2H),6.91(d,1H),6.86(d, 2H),6.12(s,2H),5.69(d,1H),5.13-4.90(m,2H),4.01 (m,3H),3.87(m,3H),3.74(m,3H),3.52(t,2H),3.40 (s,3H),3.18(dd,1H),3.00(m,4H),2.81(m,7H),2.08- 1.50(m,5H),0.98(d,3H),0.91(d,3H).MS(ESI): 708(M+H).                        实施例73 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[3-(1H- 吡唑-1-基)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(284) 标题化合物按照实施例66描述的方法制备,所不同的是用吡唑代 替噻唑烷。
    1H NMR(CDCl3):7.50(s,1H),7.32(s,1H), 7.29(d,1H),7.13(s,1H),7.08(d,2H),6.85(d,1H), 6.76(d,2H),6.20(s,1H),6.06(s,2H),5.61(d,1H), 5.00(q,1H),4.88(d,1H),4.33(t,2H),3.92(dd,1H), 3.80(m,5H),3.68(m,2H),3.58(br s,1H),3.09(dd, 1H),2.90(m,4H),2.73(m,2H),2.28(m,2H),1.85-1.43 (m,3H),0.89(d,3H),0.82(d,3H).MS(ESI):701(M+H).                        实施例74 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(4-氨基 -4-氧代丁氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(285) 将25mg(0.037mmol)4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丁酸和 19μL(0.11mmol)N,N-二异丙基乙基胺的1ml无水DMF溶液用28mg (0.074mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸 盐(HATU)处理。
将形成的溶液室温搅拌15分钟,然后用0.5ml 2M NH3的MeOH溶液处理。
20分钟后,TLC表明反应已经结束。
将溶液减压浓 缩至于并将残余物进行快速色谱(SiO2,95∶5 CH2Cl2/2M NH3的MeOH 溶液)得到11mg(44%)白色粉末状所需化合物。
1H NMR(CDCl3):7.30(d,1H),7.14(s,1H),7.07(d,2H), 6.85(d,2H),6.75(d,2H),6.05(s,2H),5.60(d,1H), 5.56-5.34(m,2H),4.97(m,2H),3.94(m,3H),3.78(m, 3H),3.66(m,2H),3.09(m,1H),3.00-2.64(m,7H),2.40 (t,2H),2.08(m,2H),1.80(m,1H),1.61(m,1H),1.48 (m,1H),0.90(d,3H),0.82(d,3H).MS(ESI):678(M+H).                        实施例75 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[4-(甲基 氨基)-4-氧代丁氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(286) 将35mg(0.052mmol)4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丁酸和 27μL(0.16mmol)N,N-二异丙基乙基胺的1ml无水DMF溶液用49mg (0.13mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸 盐(HATU)处理。
将形成的溶液室温搅拌15分钟,然后用0.5ml 8M MeNH2的EtOH溶液处理。
18小时后,TLC表明反应已经结束。
将溶液减压浓 缩至干并将残余物进行快速色谱(SiO2,95∶5 CH2Cl2/MeOH)得到22mg (61%)白色粉末状所需化合物。
                  1H NMR (CDCl3):7.37(d,1H),7.22(s,1H),7.13(d,2H),6.92 (d,1H),6.82(d,2H),6.13(s,2H),5.67(m,2H),5.05 (m,2H),4.00(m,3H),3.88(m,3H),3.72(m,2H),3.24- 2.71(m,11H),2.40(t,2H),2.16(m,2H),1.88(m,1H), 1.67(m,1H),1.53(m,1H),0.94(m,6H).MS(ESI): 692(M+H).                        实施例76 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[4-(二甲基氨 基)-4-氧代丁氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(287) 标题化合物按照实施例286描述的方法制备,所不同的是用1ml 2M Me2NH/THF代替MeNH2/EtOH。
1H NMR(CDCl3):7.36(d,1H), 7.21(s,1H),7.13(d,2H),0.92(d,1H),6.85(d,2H), 6.12(s,2H),5.69(d,1H),5.02(m,2H),4.01(m,3H), 3.87(m,3H),3.73(m,2H),3.16(dd,1H),3.10-2.88(m, 11H),2.81(m,2H),2.54(t,2H),2.16(m,2H),1.86(m, 1H),1.79-1.50(m,2H),0.98(d,3H),0.90(d,3H). MS(ESI):706(M+H).                        实施例77 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[4-(丁基氨 基)-4-氧代丁氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(288) 标题化合物按照实施例286描述的方法制备,所不同的是用60μL 正丁基胺代替MeNH2/EtOH。
   1H NMR(CDCl3):7.38(d,1H), 7.21(s,1H),7.14(d,2H),6.93(d,1H),6.84(d,2H), 6.12(s,2H),5.69(d,1H),5.60(br s,1H),5.03(m, 2H),4.00(m,3H),3.87(m,3H),3.73(m,2H),3.39-2.72 (m,10H),2.39(t,2H),2.13(m,2H),1.88(m,1H),1.69 (m,1H),1.60-1.27(m,5H),0.93(m,9H).MS(ESI): 734(M+H).                             实施例78 步骤1: 叔丁基-(1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基氨基-2-羟基丙基-氨 基甲酸酯 将异丁基胺(7.0g,94.7mmol)加入到叔丁基-(1S,2R)-1-(4-苄氧 基-苄基)-2,3-环氧丙基-氨基甲酸酯(5.0g,13.5mmol)(按照参考文 献Chen,P.等,Tetrahedron Letters 1997,38,3175-3178制备) 的异丙醇(70ml)溶液中。
将该混合物与85℃搅拌2小时,然后冷却至 5℃。
滴加水(400ml)。
将形成的悬浮液于5℃搅拌30分钟,然后过滤。
将固体用水(3×100ml)洗涤然后真空干燥得到标题产物(5.5g,92%)。
1H NMR(CDCl3):δ0.88(6H,d),1.34(9H,s),1.68(1H, m),2.38(2H,d),2.64(2H,d),2.80(1H,m),2.86(1H, dd),3.40(1H,m),3.70(2H,broad s),4.63(1H,d),5.01 (2H.s),6.88(2H,d),7.12(2H,d),7.40(5H,m). 步骤2: 叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3-硝基苯)磺 酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯 将步骤1的产物(1.7g,3.8mmol)、3-硝基苯磺酰氯(1.1g, 4.8mmol)和二异丙基乙基胺(1.0g,7.8mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液于 20℃搅拌4小时。
然后向反应混合物中加入水(70ml)并分液。
将水相 用CH2Cl2(3×100ml)萃取。
将合并的有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。
将残余物溶于乙醚(300ml)并向溶液中加入硅胶(50g)。
然后将混合物 过滤。
将滤液减压浓缩。
向残余物中加入己烷(300ml),于20℃搅拌3 小时然后滤出白色固体并干燥得到标题化合物(1.9g,80%)。
  1H NMR(CDCl3):δ0.88(6H,d),1.35(9H,s),1.86(1H,   m),2.85(2H,m),2.99(2H,d),3.19(2H,d),3.77(2H, m),4.57(1H,d),5.03(2H,s),6.90(1H,d),7.12(1H, d),7.40(5H,m),7.69(1H,t),8.08(1H,d),8.39(1H, d),8.62(1H,s). 步骤3: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4-苄 氧基-苄基)-3-异丁基-[(3-硝基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基 甲酸酯 将三氟乙酸(15ml)滴加到步骤2产物(1.5g,5mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中。
将混合物于20℃搅拌1小时,然后减压浓缩。
将残余 物溶于CH2Cl2(200ml)并加入10%Na2CO3水溶液(100ml)。
将混合物于 20℃搅拌15分钟。
分液,将水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取。
然后将合 并的有机相用Na2CO3干燥并减压浓缩。
将残余物溶于乙腈(40ml)。
加 入二异丙基乙基胺(2.0g,15.3mmol)和(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基-4-硝基苯基碳酸酯(2.0g,6.7mmol)并将该溶液于 20℃搅拌12小时。
然后加入25%氢氧化铵水溶液(6ml)并将该混合物 继续搅拌0.5小时。
减压蒸除溶剂。
将残余物溶于EtOAc(100ml), 将该溶液用5%Na2CO3水溶液(10×75ml)萃取然后用盐水(1×75ml) 洗涤。
将有机相用Na2CO3干燥然后真空浓缩。
向残余物中加入己烷 (30ml)并将该混合物于20℃搅拌1小时。
然后滤出白色固体并晾干得 到标题化合物(1.5g,60%)。
  1H NMR(CDCl3):δ0.86(3H,d),0.88(3H,d),1.54(1H,       m),1.65(1H,m),1.85(1H,m),2.75(1H,m),2.97(4H, m),3.14(2H,m),3.37(1H,m),3.68(2H,m),3.82(2H, m),3.94(2H,m),4.85(1H,d),5.00(3H,s),5.60(1H, d),6.88(2H,d),7.09(2H,d),7.35(5H,m),7.72(1H, t),8.07(1H,d),8.38(1H,d),8.61(1H,s);MS:684 (M+). 步骤4: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基 -(4S,5R)-4-(4-苄氧基-苄基)-5-异丁基-[(3-硝基苯)磺酰基]-氨基 -2,2-二甲基噁唑烷 向步骤3的产物(0.5g,0.7mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入 2,2-二甲氧基丙烷(0.8ml,6.5mmol)和对甲苯磺酸(40mg,0.2mmol)。
将混合物回流4小时,冷却至20℃然后用5%碳酸钠水溶液(10ml)洗涤。
将有机相用硫酸镁干燥,过滤然后减压浓缩。
将残余物进行硅胶色谱, 用己烷-EtOAc(1∶1)作为洗脱剂得到标题化合物(0.5g,95%)。
1H NMR(CDCl3):δ0.83(3H,d),0.91(3H,d),1.33,1.40 (3H,s)*,1.50,1.57(3H,s)*,1.85(2H,m),1.97(1H,m), 2.70(3H,m),3.10(3H,m),3.22(1H,d),3.36(1H,d), 3.43(1H,m),3.80(2H,m),3.94(1H,m),4.21(2H,m), 5.03(2H,s),5.65,5.68(1H,d)*,6.87(2H,d),7.02(1H, d),7.38(5H,m),7.62(1H,t),7.85(1H,d),8.35(1H, t),8.54(1H,s);MS:724(M+). *旋转异构体的可能迹象 步骤5: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基 -(4S,5R)-4-(4-羟基苄基)-5-异丁基-[(3-氨基苯)磺酰基]-氨基甲 基-2,2-二甲基-噁唑烷 将Pd/C(10%Pd,Degussa型)(0.5g)加入到步骤4产物(0.5g, 0.7mmol)的THF(10ml)溶液中。
将该混合物在常压的氢气下氢化12 小时。
用硅藻土滤除催化剂然后真空蒸除溶剂。
将残余物在己烷中研 制。
滤出白色固体然后用己烷(2×20ml)洗涤得到标题化合物(210mg, 50%).1H NMR(DMSO-d6):δ0.80(6H,m),1.22,1.35(3H,s)*, 1.45,1.53(3H,s)*,1.75(2H,m),1.95(1H,m),2.50-3.30 (10H,m),3.60(2H,d),3.80(1H,m),4.06(1H,m),4.74 (1H,dd),5.52(2H,d),6.65(3H,m),6.90(3H,m),7.12 (1H,t),9.22(1H,s);MS:604(M+). *旋转异构体的可能迹象 步骤6: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-[4-(3- 氰基苄氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3-氨基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙 基-氨基甲酸酯(289) 将Cs2CO3(134.4mg,0.4mmol)和3-(溴甲基)苄腈(65mg,0.3mmol) 加入到步骤5的产物(200mg,0.3mmol)的DMF(2ml)溶液中。
将该混 合物于20℃搅拌4小时,用乙醚(50ml)稀释然后过滤。
将滤液用水(1 ×35ml)洗涤,用硫酸镁干燥然后减压浓缩。
将残余物溶于1,4-二氧 六环(6ml),加入4M HCl的二氧六环(7.5ml)溶液和水(0.2g)。
将该溶 液于20℃搅拌2小时然后用水(50ml)稀释。
加入5%Na2CO3水溶液直 至pH 12-14,然后将混合物用CH2Cl2(3×20ml)萃取。
将合并的有 机相用硫酸镁干燥然后减压浓缩。
将残余物进行硅胶色谱,用EtOAc- 己烷(4∶1)洗脱得到标题化合物(85mg,45%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.83(3H,d),1.25(2H, m),1.34(1H,m),1.90(1H,m),2.36(1H,t),2.71(3H, m),2.93(2H,m),3.54(4H,m),3.66(1H,t),3.80(1H, dd),4.80(1H,dd),4.95(1H,d),5.08(2H,s),5.47(1H, d),5.53(2H,s),6.73(1H,d),6.80(1H,d),6.84(2H, d),6.92(1H,s),7.10(2H,d),7.15(2H,t),7.57(1H, t),7.75(2H,t),7.85(1H,s);MS:679(M+).                        实施例79 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4-苄 氧基-苄基)-3-异丁基-[(3-氨基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基 甲酸酯(290) 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N-((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3-硝基苯)磺酰基]- 氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(100mg,0.15mmol)的THF(3ml)溶液中 加入Pt/C(3%Pt)(30mg)。
将该混合物在常压氢气下氢化12小时。
用硅藻土滤除催化剂然后真空蒸除溶剂得到标题化合物(60mg,65%)。
1H NMR(CDCl3):δ0.82(3H,d),0.89(3H,d),1.22(1H, m),1.60(1H,m),1.81(2H,m),2.77(2H,m),2.97(4H, m),3.15(1H,m),3.64(3H,m),3.82(3H,m),3.95(1H, m),4.96(1H,d),5.02(3H,d),5.63(1H,d),6.80(1H, d),6.88(2H,d),6.96(3H,m),7.08(3H,m),7.12(1H, m),7.35(4H,m);MS:654(M+).                        实施例80 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4-羟 基苄基)-3-异丁基-[(3-氨基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸 酯(291) 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4- 苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3-硝基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨 基甲酸酯(300mg,0.44mmol)的THF(8ml)溶液中加入Pd/C(10%Pd, Degussa型)(300mg)。
将该混合物在常压氢气下氢化12小时。
用硅 藻土滤除催化剂然后真空蒸除溶剂得到标题化合物(95mg,50%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.82  (3H,d),1.25(2H, m),1.40(1H,m),1.93(1H,m),2.32(1H,t),2.72(3H, m),2.85(1H,d),2.95(1H,m),3.55(4H,m),3.71(1H, t),3.81(1H,dd),4.82(1H,dd),4.92(1H,m),5.48(1H, d),5.53(2H,s),6.56(2H,d),6.73(1H,d),6.79(1H, d),6.94(3H,m),7.14(2H,m),9.00(1H,s).                        实施例81 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4-(丁 基胺)苄基)-3-异丁基-[(3-氨基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基 甲酸酯(292) 将叔丁基-N-(4-羟基丁基)氨基甲酸酯(75.7mg,0.40mmol)和三苯膦 (105mg,0.40mmol)在CH2Cl2(5ml)中混合然后于0℃搅拌30分钟。
然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(92.1mg,0.40mmol),然后加入 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4-羟 基苄基)-3-异丁基-[(3-氨基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸 酯(90mg,0.16mmol)。
将该混合物于20℃搅拌12小时。
然后蒸除溶 剂并将残余物进行硅胶色谱,用EtOAc-己烷(4∶1)作为洗脱剂。
分离出的中间体溶于二氯甲烷(16ml)。
加入TFA(4ml)。
将该混合物 室温搅拌2小时然后浓缩得到TFA盐形式的标题化合物(65mg,50%)。
  1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.82(3H,d),1.20(2H,   m),1.38(1H,m),1.60(6H,m),1.90(1H,m),2.38(1H,   t),2.75(3H,m),2.92(1H,m),3.37(2H,m),3.72(1H,   t),3.82(1H,dd),3.90(1H,m),4.37(1H,t),4.80(1H,   dd),5.48(1H,d),6.77(3H,m),6.85(1H,d),6.97(1H,   s),7.09(2H,d),7.16(2H,dd),7.65(2H,宽峰s);MS:   635(M+).                           实施例82 步骤1: 叔丁基-(1S,2R)-1-(4-羟基苄基)-2,3-环氧(epoxydo)-丙基-氨基甲 酸酯 将Pd(OH)2/C(20%Pd,Degussa型)(70mg)加入到叔丁基 -(1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-2,3-环氧-丙基-氨基甲酸酯(700mg, 1.9mmol)(按照参考文献Chen,P.等,Tetrahedron Letters 1997,38, 3175-3178制备)的EtOH(12ml)和EtOAc(3ml)溶液中。
将混合物在 常压氢气下氢化2小时,用硅藻土过滤然后浓缩得到标题化合物 (530mg,100%)。
  1H NMR(DMSO-d6):δ1.25(9H,s),2.55(4H,m),2.82(1H,   m),3.36(1H,m),6.60(2H,d),6.75(1H,d),6.95(2H,   d),9.09(1H,s). 步骤2: 叔丁基-(1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲基氧基)苄基)-2,3-环氧-丙基- 氨基甲酸酯 向Cs2CO3(1.60g,5.05mmol)的DMF(10ml)溶液中加入2-吡啶甲 基氯化物盐酸盐(400mg,2.44mmol)。
室温搅拌5分钟后,加入叔丁基 (1S,2R)-1-(4-羟基苄基)-2,3-环氧-丙基-氨基甲酸酯(450mg, 1.61mmol)。
将混合物于20℃继续搅拌2小时,用乙醚(50ml)稀释然 后过滤。
将滤液用水洗涤,用硫酸镁干燥然后浓缩。
将残余物进行硅 胶色谱,用EtOAc-己烷(3∶2)洗脱得到标题化合物(505mg,85%)。
  1H NMR(DMSO-d6):δ1.22(9H,s),2.45(1H,s),2.62(1H,   m),2.74(1H,dd),2.84(1H,m),3.42(1H,m),5.08(2H,   s),6.79(1H,d),6.87(2H,d),7.07(2H,d),7.28(1H,   dd),7.44(1H,d),7.78(1H,t),8.52(1H,d);MS:371   (M+). 步骤3: 叔丁基-(1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲基氧基)苄基)-3-异丁基氨基-2- 羟基丙基-氨基甲酸酯 将异丁基胺(610mg,8.33mmol)加入到叔丁基-(1S,2R)-1-(4-(2- 吡啶基甲基氧基)苄基)-2,3-环氧-丙基-氨基甲酸酯(440mg, 1.20mmol)的异丙醇(10ml)溶液中。
然后将混合物于85℃搅拌2小时, 冷却至5℃,用水(75ml)稀释然后用氯仿(4×70ml)萃取。
将合并的 有机相用硫酸镁干燥,过滤然后浓缩得到标题产物(320mg,60%)。
1H NMR(CDCl3):δ0.87(6H,d),1.33(9H,s),1.67(1H, m),2.37(2H,d),2.65(2H,d),2.77(1H,m),2.85(1H, dd),3.41(1H,m),3.72(2H,m),4.63(1H,d),5.15(2H, s),6.89(2H,d),7.12(2H,d),7.19(1H,dd),7.49(1H, d),7.67(1H,t),8.57(1H,d). 步骤4: 叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲基氧基)苄基)-3-异丁基 -[(3-硝基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯 将叔丁基-(1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲基氧基)苄基)-3-异丁基氨 基-2-羟基丙基氨基甲酸酯(320mg,0.72mmol)、3-硝基苯磺酰氯 (200mg,0.90mmol)和二异丙基乙基胺(186mg,1.44mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液于20℃搅拌12小时。
然后向反应混合物中加入水(20ml) 并分液。
将水相用二氯甲烷(3×25ml)萃取。
将合并的有机相用硫酸 镁干燥然后浓缩。
然后将残余物用SiO2过滤,用CH2Cl2-丙酮(3∶2) 作为洗脱剂。
将滤液减压浓缩得到标题产物(330mg,75%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(6H,d),1.20(9H,s),1.93(1H, m),2.37(1H,dd),2.85(1H,dd),3.10(2H,m),3.42(1H, d),4.88(1H,d),5.08(2H,s),6.61(1H,d),6.85(2H, d),7.04(2H,d),7.29(1H,m),7.44(1H,d),7.82(2H, m),8.19(1H,d),8.43(2H,s),8.53(1H,d). 步骤5: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4-(2- 吡啶基甲基氧基)苄基)-3-异丁基-[(3-硝基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基 丙基-氨基甲酸酯 将三氟乙酸(4ml)滴加到叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲 基氧基)苄基)-3-异丁基-[(3-硝基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨 基甲酸酯(330mg,0.52mmol)的CH2Cl2(8ml)溶液中。
将混合物于20 ℃搅拌1.5小时然后减压浓缩。
将残余物溶于CH2Cl2(50ml)并加入10% Na2CO3水溶液(50ml)。
将混合物于20℃搅拌15分钟。
分液并将水相用 CH2Cl2(2×50ml)萃取。
然后将合并的有机相用Na2CO3干燥然后减压 浓缩。
将残余物溶于乙腈(7ml)。
加入二异丙基乙基胺(269mg, 2.08mmol)和(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-4-硝基苯 基碳酸酯(272mg,0.92mmol)并将该溶液于20℃搅拌12小时。
然后加 入25%氢氧化铵水溶液(2ml)并将该混合物继续搅拌0.5小时。
减压蒸 除溶剂。
将残余物溶于EtOAc(50ml),将该溶液用5%Na2CO3水溶液 (10×25ml)萃取然后用盐水(1×75ml)洗涤。
将有机相用Na2CO3干燥 然后真空浓缩。
将残余物进行硅胶色谱,用EtOAc洗脱得到标题化合 物(175mg,50%)。
  1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.21(1H,   m),1.33(1H,m),1.92(1H,m),2.35(1H,dd),2.73(1H,   m),2.85(2H,m),3.05(1H,m),3.12(1H,m),3.45(1H,   m),3.52(1H,m),3.64(1H,t),3.78(1H,dd),4.81(1H,   q),4.97(1H,d),5.06(2H,s),5.46(1H,d),6.85(2H,   d),7.05(2H,d),7.17(1H,d),7.29(1H,dd),7.44(1H,   d),7.78(1H,t),7.84(1H,t),8.19(1H,d),8.42(2H,   m),8.53(1H,d):MS:685(M+). 步骤6: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-(4-(2- 吡啶基甲基氧基)苄基)-3-异丁基-[(3-氨基苯)磺酰基]-氨基-2-羟基 丙基-氨基甲酸酯(293) 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N-((1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲基氧基)苄基)-3-异丁基-[(3-硝基 苯)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(170mg,0.25mmol)的THF (7ml)溶液中加入Pt/C(3%Pt)(100mg)。
将该混合物在常压氢气下 氢化12小时。
用硅藻土滤除催化剂然后真空蒸除溶剂。
将残余物进行 硅胶色谱,用EtAOc洗脱得到标题化合物(75mg,46%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.21(1H, m),1.30(1H,m),1.93(1H,m),2.36(1H,t),2.72(3H, m),2.97(2H,m),3.55(4H,m),3.65(1H,t),3.79(1H, dd),4.80(1H,m),4.95(1H,d),5.06(2H,s),5.45(1H, d),5.53(2H,宽峰s),6.72(1H,d),6.79(1H,d),6.83 (2H,d),6.91(1H,s),7.08(2H,d),7.13(1H,t),7.17 (1H,d),7.28(1H,d),7.45(1H,d),7.77(1H,t),8.53 (1H,d);MS:655(M+).                        实施例83 步骤1: 叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基)苄基)-3-异丁基-[(3- 甲基-4-乙酰氧基)苯磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯 向叔丁基-(1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基)苄基)-3-异丁基氨基 -2-羟基丙基氨基甲酸酯(630mg,1.42mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加 入(3-甲基-4-乙酰氧基)苯磺酰氯(442mg,1.78mmol)和二异丙基乙基 胺(367mg,2.84mmol)。
将混合物室温搅拌1小时然后浓缩。
向残余物 中加入水(50ml)然后于20℃搅拌30分钟得到标题化合物(675mg, 75%)。
MS:656(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-(4-(2- 吡啶基甲氧基)苄基)-3-异丁基-[(3-甲基-4-乙酰氧基)苯磺酰基]-氨 基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(294) 将叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基)苄基)-3-异丁基 -[(3-甲基-4-乙酰氧基)苯磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯 (650mg,1mmol)的CH2Cl2(15ml)和TFA(7.5ml)溶液于20℃搅拌1 小时然后浓缩。
将残余物溶于EtOAc(50ml),用2%NaHCO3水溶液(3× 25ml)洗涤。
将有机相用硫酸镁干燥然后过滤。
然后加入二异丙基乙基 胺(517mg,4mmol)和(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-4- 硝基苯基碳酸酯(517mg,1.75mmol),然后蒸除溶剂。
将残余物溶于 CH3CN(20ml)并补加二异丙基乙基胺(517mg,4mmol)。
将形成的溶液 室温搅拌3小时然后浓缩。
将残余物溶于EtOAc(150ml),然后用水 (1×100ml)、5%Na2CO3水溶液(10×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤。
将有机相用硫酸镁干燥,过滤然后浓缩。
然后将残余物进行硅胶色谱, 用EtOAc洗脱得到标题化合物(385mg,55%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.20(1H, m),1.35(1H,m),2.17(3H,s),2.30(3H,s),2.37(1H, t),2.76(3H,m),2.91(1H,d),3.04(1H,dd),3.56(4H, m),3.66(1H,t),3.79(1H,dd),4.80(1H,dd),5.01(1H, d),5.07(2H,s),5.46(1H,d),6.85(2H,d),7.09(2H, d),7.19(1H,d),7.26(1H,d),7.30(2H,t),7.46(1H, d),7.61(1H,d),7.70(1H,s),7.78(1H,t),8.53(1H, d);MS:712(M+).                        实施例84 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-(4-(2- 吡啶基甲氧基)苄基)-3-异丁基-[(3-甲基-4-羟基)苯磺酰基]-氨基 -2-羟基丙基-氨基甲酸酯(295) 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((1S,2R)-1-(4-(2-吡啶基甲氧基)苄基)-3-异丁基-[(3-甲基-4- 乙酰氧基)苯磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(180mg, 0.25mmol)溶于MeOH(3ml)并加入K2CO3(30mg)。
将混合物室温搅拌 30分钟,用EtOAc(50ml)稀释然后用水(3×50ml)洗涤。
将有机相用 硫酸镁干燥,浓缩然后真空干燥得到标题化合物(115mg,70%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.18(1H, m),1.27(1H,m),1.90(1H,m),2.37(1H,t),2.65(3H, m),2.91(2H,m),3.52(4H,m),3.65(1H,t),3.80(1H, dd),4.79(1H,dd),5.06(2H,s),5.46(1H,d),6.84(3H, m),7.07(2H,d),7.18(1H,d),7.30(1H,dd),7.38(1H, d),7.45(2H,d),7.78(1H,d),8.52(1H,d),10.31(1H, s);MS:670(M+).                       实施例85 (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基 苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基 甲酸酯(296) 向搅拌中的(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-{异丁基[(4-硝基苯基)磺 酰基]氨基}丙基氨基甲酸酯(0.20g,0.29mmol)的3ml乙醇溶液中加 入64mg钯(吸附在活性碳上,3%Pt)。
将该混合物在常压氢气下搅拌 12小时。
滤除催化剂然后减压蒸除溶剂。
将残余物在硅胶上进行纯化, 用乙酸乙酯-己烷(4∶1)作为洗脱剂得到0.10g(52%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.81(3H,d),1.19 (1H,m),1.29(1H,m),1.89(1H,m),2.34(1H,t),2.54-2.62 (2H,m),2.71(1H,m),2.90(2H,m),3.22(1H,d),3.46 (1H,m),3.52-3.59(3H,m),3.66(1H,t)3.83(1H,dd),4.80 (1H,q),4.92(1H,d,b),4.99(2H,s),5.47(1H,d),5.94 (2H,s),6.54(2H,d),6.81(2H,d),7.07(2H,d),7.19 (1H,d),7.28(1H,d),7.35(5H,m).MS:655(M+).                      实施例86 步骤1: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-4-[4-(苄氧基) 苄基]-5-({异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}甲基)-2,2-二甲基 -1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 向(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-{异丁基[(4-硝基苯基)磺 酰基]氨基}丙基氨基甲酸酯(1.00g,1.5mmol)的20ml二氯甲烷溶液 中加入2,2-二甲氧基丙烷(1.5g,14.6mmol)和对甲苯磺酸(0.09g, 0.5mmol)。
将该溶液回流12小时然后减压蒸除溶剂。
将残余物在硅胶 上进行纯化,用乙酸乙酯-己烷(3.5∶6.5)洗脱得到0.70g(70%)标题 化合物。
     1H-NMR(CDCl3):δ0.85(3H,d),0.90(3H,d),1.35,1.44     (3H,s)*,1.55,1.61(3H,s)*,1.84-2.00(3H,m,b),2.61-2.91 (4H,m),2.91-3.08(3H,m),3.17,3.33(1H,d)*,3.56(1H,t), 3.80-3.86(2H,m),3.91-3.98(1H,m),4.23-4.27(2H,m), 5.02-5.16(2H,s),5.67(1H,d),6.91(2H,d),7.03 1H,d), 7.14(1H,d),7.31(1H,d),7.38(2H,m),7.45(2H,d),7.67 (2H,d),8.25(2H,d). *旋转异构体的可能迹象 步骤2: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[[(4-氨基 苯基)磺酰基](异丁基)氨基]甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基 -1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 向搅拌中的(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S,5R)-4-[4-(苄氧基)苄基]-5-({异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨 基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯(0.18g,0.25mmol)的 6ml 2M氨/甲醇溶液中加入0.18g钯(吸附在木炭上,10%Pd,Degussa 型)。
将该混合物在常压氢气下搅拌12小时。
滤除催化剂并减压蒸除 溶剂。
将残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-己烷(7∶3)洗脱得到81mg (54%)标题化合物。
  1H-NMR(DMSO-d6):δ0.76(3H,d),0.80(3H,d),1.19,1.33   (3H,s)*,1.44,1.50(3H,s)*,1.74(2H,m),1.89(1H,m),   2.49-2.75(6H,m),2.89-2.99(2H,m),3.19(1H,m),3.61   (2H,m),3.80(1H,m),4.07(1H,m),4.74(1H,q),5.50,5.54   (1H,d)*,5.94(2H,s,b),6.54(2H,d),6.64(2H,d),   6.93,6.99(2H,d)*,7.13,7.20(2H,d)*,9.20,9.22(1H,s)*.   MS:605(M+). *旋转异构体的可能迹象 步骤3: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[[(4-氨基 苯基)磺酰基](异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(3-氰基苄基)氧基]苄 基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 向搅拌中的(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S,5R)-5-{[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]甲基}-4-(4-羟 基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯(40mg,0.07mmol)和碳酸 铯(22mg,0.07mmol)的1.5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入3-溴甲 基苄腈(13mg,0.07mmol)。
将该混合物室温搅拌12小时,然后用25ml 乙醚稀释。
将乙醚用水(5×15ml)萃取。
将有机相用硫酸镁干燥,过 滤然后减压浓缩。
将残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-己烷(8.5∶1.5) 洗脱得到41mg(85%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.80-0.86(6H,dd),1.37(3H,s), 1.48,1.55(3H,s)*,1.75(2H,m),1.94(1H,m),2.58-2.78 (6H,m),2.92-3.09(2H,m),3.15-3.21(1H,m),3.61(2H,m), 3.81(1H,m),4.14(1H,m),4.74(1H,q),5.17(2H,s), 5.53,5.57(1H,d)*,5.99(2H,s,b),6.58(2H,d),6.95 (2H,d),7.11,7.14(2H,d)*,7.22,7.28(2H,d)*,7.60 (1H,t),7.80(2H,m,b),7.91(1H,s). *旋转异构体的可能迹象 步骤4: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基 苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-{4-[(3-氰基苄基)氧基]苄基}-2-羟 基丙基氨基甲酸酯(301) 向搅拌中的(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S,5R)-5-{[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]甲 基}-4-{4-[(3-氰基苄基)氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲 酸酯的3ml二氧六环溶液中加入4M盐酸的二氧六环(1.5ml)溶液和水 (0.05ml)。
将该溶液搅拌1小时,然后用10%Na2CO3水溶液中和。
将 该溶液用二氯甲烷(3×15ml)萃取。
将有机相用硫酸镁干燥,过滤然 后减压浓缩。
将残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-己烷(8∶2)洗脱得 到17mg(61%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.81(3H,d),1.18 (1H,m),1.28(1H,m),1.89(1H,m),2.35(1H,t),2.54-2.60 (2H,m),2.71(1H,m),2.86-2.93(2H,m),3.22-3.29(1H,dd), 3.42-3.48(1H,m),3.53-3.59  (3H,m),3.65(1H,t),3.82 (1H,q),4.80(1H,q),4.93(1H,d,b),5.07(2H,s),5.47 (1H,d),5.94(2H,s,b),6.54(2H,d),6.83(2H,d),7.08 (2H,d),7.19(1H,d),7.33(2H,d),7.56(1H,t),7.74 (2H,t),7.85(1H,s).MS:680(M+).                          实施例81 步骤1: (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基氨基甲 酸叔丁酯 向叔丁基-(1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-2,3-环氧-丙基-氨基甲 酸酯(3.2g,8.7mmol)的50ml异丙醇溶液中加入异丁基胺(4.6g, 62.4mmol)。
将该混合物于85℃搅拌2小时,然后将其冷却至5℃并随 后滴加到250ml水中。
将形成的悬浮液于5℃搅拌30分钟然后过滤。
将固体用水(3×150ml)洗涤然后减压干燥得到2.4g(61%)标题化合 物。
1H-NMR(CDCl3):δ0.91(6H,d),1.34(9H,s),1.77(1H,m), 2.37-2.48(2H,m),2.66-2.75(2H,m),2.82-2.93(2H,m), 3.42(1H,m),3.77(1H,m),4.64(1H,d),5.01(2H,s),6.89 (2H,d),7.12(2H,d),7.27-7.31(1H,m),7.34-7.41(4H,m). 步骤2: (1S,2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-(异丁基氨基)丙基氨基甲酸叔 丁酯 向搅拌中的(1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-(异丁基氨 基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.1mmol)的无水四氢呋喃(12ml)溶液 中加入0.5g钯(吸附在木炭上,10%Pd,Degussa型)。
将该混合物在 常压氢气下搅拌12小时。
滤除催化剂然后减压蒸除溶剂得到0.4g (98%)标题化合物。
  1H-NMR(CDCl3):δ0.92(6H,dd),1.35(9H,s),1.83   (1H,m),2.44-2.55(2H,m),2.73-2.85(4H,m),3.49(1H,m),   3.70-3.79(1H,m,b),4.66(1H,d),6.72(2H,d),7.05   (2H.d). 步骤3: 4-((2S,3R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基-4-{异丁基[(4-硝基 苯基)磺酰基]-氨基}丁基)苯基4-硝基苯磺酸酯 向(1S,2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-(异丁基氨基)丙基氨基甲 酸叔丁酯(50mg,0.14mmol)的3ml无水二氯甲烷溶液中加入4-硝基苯 磺酰氯(38mg,0.17mmol)和N-乙基二异丙基胺(74mg,0.57mmol)。
2 小时后,减压蒸除溶剂。
将残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-己烷(2∶ 3)洗脱得到66mg(87%)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.77,0.79(6H,dd),1.17(9H,s), 1.91(1H,m),2.36-2.43(1H,m),2.84-2.95(2H,m),2.97- 3.01(2H,m),3.07-3.12(2H,m),3.39-3.47(1H,m),4.95 (1H,d),6.67(1H,d),6.91(2H,d),7.13(2H,d),8.00 (2H,d),8.07(2H,d),8.32(2H,d),8.38(2H,d). 步骤4: 4-((2S,3R)-2-({[(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基] 羰基}氨基)-3-羟基-4-{异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁基)苯 基4-硝基苯磺酸酯(297) 向4-((2S,3R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-羟基-4-{异丁基[(4- 硝基苯基)磺酰基]-氨基}丁基)苯基4-硝基苯磺酸酯(0.21mg, 0.29mmol)的10ml二氯甲烷溶液中滴加三氟乙酸(2ml)。
将该混合物室 温搅拌1小时。
减压蒸除溶剂;将残余物重新溶于50ml二氯甲烷并加 入20ml 5%碳酸钠水溶液。
分出水相并用二氯甲烷(2×20ml)萃取。
将合并的有机相用碳酸钠干燥,过滤然后减压浓缩。
将残余物重新溶 于10ml乙腈。
加入N-乙基二异丙基胺(80μL,0.05mmol)和 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-4-硝基苯基碳酸酯 (0.11g,0.37mmol)并将溶液搅拌12小时。
减压蒸除溶剂。
将残余物 重新溶于乙酸乙酯(30ml)并将有机相用水(20ml)萃取,然后用5%碳酸 钠水溶液(5×20ml)萃取。
将有机相用碳酸钠干燥,过滤然后减压浓 缩。
将残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-己烷洗脱得到0.12g(55%) 标题化合物。
  1H-NMR(CD3OD):δ0.84(3H,d),0.90(3H,d),1.46(1H,m),   1.58(1H,m),1.99(1H,m),2.47(1H,t),2.87-2.97(2H,m),   3.04-3.10(2H,m),3.18(1H,m),3.44-3.47(1H,dd),3.62-   3.68(4H,m),3.79(1H,m),3.89(1H,q),4.91(1H,q),5.57   (1H,d),6.91(2H,d),7.20(2H,d),8.02-8.05(4H,d+d),   8.36-8.42(4H,d+d).MS:778(M-).                        实施例82 (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(4-氨基苄 基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(4-氨基苄基)氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基 甲酸酯(298) 向搅拌中的4-((2S,3R)-2-({[(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-基氧基]羰基}氨基)-3-羟基-4-{异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基] 氨基}丁基)苯基4-硝基苯磺酸酯(0.12g,0.15mmol)的2ml无水四氢 呋喃溶液中加入36mg铂(吸附在活性碳上,3%Pt)。
将该混合物在常 压氢气下搅拌3小时。
滤除催化剂并减压蒸除溶剂。
将残余物在硅胶 上纯化,用乙酸乙酯-己烷(9∶1)洗脱得到39mg(35%)标题化合物。
  1H-NMR(CD3OD):δ0.84(3H,d),0.90(3H,d),1.38-1.43   (1H,m),1.53-1.59(1H,m),1.96(1H,m),2.47(1H,t),2.70-   2,88(4H,m),2.98(1H,m),3.13,3.21(1H,dd),3.31,3.35   (1H,dd),3.64-3.71(4H,m),3.73-3.82(3H,m),3.85-3.92   (1H,m),4.91(1H,q),5.57(1H,d),6.62,6.66(4H,d+d),   6.82(2H,d),7.16(2H,d),7.38(2H,d),7.45(2H,d).MS:   720(M+).                           实施例83 步骤1: (1S)-2-(4-羟基苯基)-1-[(2S)-环氧乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯 向搅拌的叔丁基-(1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)2,3-环氧-丙基氨 基甲酸酯在乙醇-乙酸乙酯(4∶1)的混合物中的溶液中加入氢氧化钯 (吸附在碳上,20%钯)。
将该混合物在常压氢气下搅拌2小时。
滤除催 化剂,然后用乙醇、甲醇和乙酸乙酯各洗涤一次。
减压蒸除溶剂得到 0.5g(定量)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.30(9H,s), 2.59-2.75(4H,m),2.85(1H,m),3.35-3.46(1H,m),6.63(2H, d),6.78(1H,d),6.98(2H,d),9.03,9.12(1H,s)*
*旋转异构体的可能迹象 步骤2: 烷基化方法11的产物的一般方法。
向搅拌中的(1S)-2-(4-羟基苯基)-1-[(2S)-环氧乙基]乙基氨基 甲酸叔丁酯(0.25g,0.90mmol)和碳酸铯(0.73g,2.2mmol)在5ml N,N- 二甲基甲酰胺中的混合物中加入所需的烷基卤化物[1](0.90mmol)。
将该混合物室温搅拌12小时,然后用125ml乙醚稀释。
将乙醚层用水 (5×75ml)萃取。
将有机相用硫酸镁干燥,过滤然后减压浓缩。
将残 余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-己烷[2]洗脱得到如下化合物[Y: (3)]: 1.(1S)-1-[(2S)-环氧乙基]-2-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]乙基氨基 甲酸叔丁酯 [1]:2-吡啶甲基氯化物盐酸盐;[2]:未纯化;[3]:91%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.23(9H,s),2.56-2.63(3H,m),2.71- 2.76(1H,m),2.85(1H,m),3.40(1H,m),5.08(2H,s),6.79 (1H,d),6.87(2H,d),7.07(2H,d),7.29(1H,m),7.44 (1H,d),7.77(1H,t),8.52(1H,d).                     实施例84 步骤1 2.(1S)-2-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-1-[(2S)-环 氧乙基]-乙基氨基甲酸叔丁酯 [1]:4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐*;[2]:(6∶4);[3]:35%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.24(9H,s),2.57-2.63(6H,m+s), 2.72,2.76(1H,dd),2.84(1H,m),3.41(1H,m),5.00 (2H,s),6.79(1H,d),6.87(2H,d),7.07(2H,d),7.46 (1H,s). *向反应液中加入过量的碘化钠。
                   实施例85 步骤1: 3.(1S)-2-{4-[(3-氰基苄基)氧基]苯基}-1-[(2S)-环氧乙基 (oxiranyl)]乙基氨基甲酸叔丁酯 [1]:3-(溴甲基)苄腈;[2]:(1∶1);[3]:75%。
  1H-NMR(DMSO-d6):δ1.23(9H,s),2.55-2.63(3H,m),   2.72,2.75(1H,dd),2.84(1H,m),3.41(1H,m),5.09(2H,s),   6.79(1H,d),6.88(2H,d),7.08(2H,d),7.56(1H,t),7.74   (2H,t),7.84(1H,s). 实施例83,步骤3: 开环的一般方法 向前一步骤(0.4g,1.2mmol)的异丙醇溶液中加入异丁基胺(0.4g, 5.8mmol)。
将该混合物于85℃搅拌2小时,然后将其冷却至5℃并滴 加到50ml水中。
将形成的悬浮液于5℃搅拌30分钟然后过滤。
将固 体用水(3×25ml)洗涤然后减压干燥得到如下化合物[Y:(1)]: 1.(1S,2R)-2-羟基-3-(异丁基氨基)-1-[4-(2-吡啶基甲氧基)苄基]- 丙基氨基甲酸叔丁酯 [1]:82%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82(6H,dd),1.21(9H,s),1.59 (1H,m),2.25(2H,d),2.39-2.42(2H,m),2.51(1H,m),2.85 (1H,dd),3.34-3.43(3H,m),4.71(1H,s,b),5.08(2H,s), 6.65(1H,d),6.85(2H,d),7.04(2H,d),7.29(1H,m),7.43 (1H,d),7.77(1H,t),8.52(1H,d). 实施例84,步骤2: (1S,2R)-2-羟基-3-(异丁基氨基)-1-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基) 甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸叔丁酯 [1]:66%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.81(6H,d),1.22(9H,s),1.60 (1H,m),2.27(2H,m),2.40-2.55(2H,m,b),2.60(3H,s), 2.86(1H,d,b),3.35-3.42(3H,m),4.73(1H,s,b),4.99 (2H,s),6.65(1H,d),6.85(2H,d),7.03(2H,d),7.45 (1H,s). 实施例85,步骤2: (1S,2R)-1-{4-[(3-氰基苄基)氧基]苄基}-2-羟基-3-(异丁基氨基)- 丙基氨基甲酸叔丁酯 [1]:88%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.80(6H,d),1.21(9H,s),1.59 (1H,m),2.25(2H,d),2.43(2H,m),2.51(1H,m),2.86 (1H,dd),3.34(1H,m),3.41(1H,m),4.70(1H,s,b),5.07 (2H,s),6.64(1H,d),6.85(2H,d),7.04(2H,d),7.55 (1H,t),7.74(2H,t),7.84(1H,s). 实施例83,步骤4: 磺酰化的一般方法 向搅拌中的前一步骤的产物(0.42g,0.96mmol)的20ml无水二氯 甲烷溶液中加入4-硝基苯磺酰氯(0.25g,1.1mmol)和N-乙基二异丙基 胺(0.15g,1.7mmol)。
将混合物反应给定的小时数[1],然后减压蒸除 溶剂。
将残余物重新溶于二氯甲烷并用水(3×50ml)萃取。
将有机相 用硫酸镁干燥,过滤然后减压蒸除溶剂。
将残余物在硅胶上纯化,用 乙酸乙酯-己烷[2]洗脱得到如下化合物[Y:(3)]: 1.(1S,2R)-2-羟基-3-{异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨 基}-1-[4-(2-吡啶基甲氧基)苄基]丙基氨基甲酸叔丁酯 [1]:6小时;[2]:(7∶3);[3]:87%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.77,0.80(6H,dd),1.20(9H,s),1.92 (1H,m),2.36(2H,d),2.80-2.91(2H,m),2.98-3.13(2H,m), 3.42-3.46(2H,m),4.89(1H,d),5.07(2H,s),6.61(1H,d), 6.84(2H,d),7.03(2H,d),7.29(1H,m),7.43(1H,d),7.76 (1H,m),8.00(2H,d),8.32(2H,d),8.52(1H,d). 实施例84,步骤3: (1S,2R)-2-羟基-3-{异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1-{4-[(2- 甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸叔丁酯 [1]:12小时;[2]:(1∶1);[3]:83%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.79(6H,dd),1.21(9H,s),1.93 (1H,m),2.34-2.40(2H,m),2.60(3H,s),2.80-2.91(2H,m), 2.99-3.13(2H,m),3.33(1H,m),3.44(1H,m),4.89(1H,d), 4.99(2H,s),6.63(1H,d),6.85(2H,d),7.04(2H,d),7.45 (1H,s),8.01(2H,d),8.33(2H,d). 实施例85,步骤3: (1S,2R)-1-{4-[(3-氰基苄基)氧基]苄基}-2-羟基-3-{异丁基[(4-硝 基苯基)磺酰基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.78(6H,d+d),1.19(9H,s),1.92 (1H,m),2.36(2H,m),2.80-2.91(2H,m),2.98-3.13(2H,m), 3.32(1H,m),3.42(1H,m),4.89(1H,d),5.07(2H,s),6.61 (1H,d),6.84(2H,d),7.04(2H,d),7.55(1H,t),7.74 (2H,t),7.83(1H,s),8.00(2H,d),8.31(2H,d). 实施例83,步骤5 加成BisTHF单元的一般方法 向前一步骤的产物(0.36g,0.57mmol)的20ml无水二氯甲烷溶液 中滴加三氟乙酸(5ml)。
将该混合物室温搅拌1小时。
减压蒸除溶剂; 将残余物重新溶于50ml二氯甲烷并加入30ml 10%碳酸钠水溶液。
分 出水相并用二氯甲烷(2×25ml)萃取。
将合并的有机相用碳酸钠干燥, 过滤然后减压浓缩。
将残余物重新溶于10ml乙腈。
加入N-乙基二异 丙基胺(0.15g,1.1mmol)和(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-基-4-硝基苯基碳酸酯(0.20g,0.68mmol)并将溶液搅拌12小时。
减压蒸除溶剂。
将残余物重新溶于乙酸乙酯(50ml)并将有机相用水 (30ml)萃取,然后用5%碳酸钠水溶液(5×50ml)萃取。
将有机相用碳 酸钠干燥,过滤然后减压浓缩。
将残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯- 己烷[1]洗脱得到如下化合物[Y:(2)]: 1.(3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-2-羟基 -3-{异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1-[4-(2-吡啶基甲氧基)苄 基]丙基氨基甲酸酯 [1]:(9∶1→100%);[2]:Y:77%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.77(3H,d),0.81(3H,d),1.20 (1H,m),1.32(1H,m),1.92(1H,m),2.32(1H,t),2.72 (1H,m),2.84-2.89(2H,dd,b),2.95-3.00(1H,m),3.08-3.14 (1H,m),3.33(1H,d),3.45(2H,m,b),3.50-3.57(2H,m), 3.65(1H,t),3.80(1H,q),4.80(1H,q),4.98(1H,d),5.06 (2H,s),5.46(1H,d),6.83(2H,d),7.05(2H,d),7.18 (1H,d),7.29(1H,m),7.44(1H,d),7.78(1H,m),8.01 (2H,d),8.34(2H,d),8.52(1H,d). 实施例84,步骤4: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-2-羟基-3-{异 丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基) 甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯 [1]:(8∶2);[2]:59%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.77(3H,d),0.81(3H,d),1.20 (1H,m),1.29-1.36(1H,m),1.92(1H,m),2.29-2.35(1H,m), 2.60(3H,s),2.71-2.76(1H,m),2.85-2.89(2H,dd),2.95- 3.01(1H,m),3.08-3.14(1H,m),3.33(1H,d),3.45 (2H,m,b),3.50-3.58(2H,m),3.67(1H,t),3.80(1H,q), 4.80(1H,q),4.98(3H,s,b),5.47(1H,d),6.83(2H,d), 7.05(2H,d),7.18(1H,d),7.47(1H,s),8,01(2H,d),8.34 (2H,d). 实施例85,步骤4: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-{4-[(3-氰 基苄基)氧基]苄基}-2-羟基-3-{异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基} 丙基氨基甲酸酯 [1]:(2∶8);[2]:74%。
  1H-NMR(DMSO-d6):δ0.76(3H,d),0.80(3H,d),1.16-1.20   (1H,m),1.27-1.37(1H,m),1.92(1H,m),2.32(1H,t),2.72   (1H,m),2.86(2H,dd),2.94-3.00(1H,m),3.08-3.14(1H,m),   3.33(1H,d),3.45(2H,m,b),3.50-3.58(2H,m),3.65   (1H,t),3.80(1H,q),4.80(1H,q),4.98(1H,d),5.06   (2H,s),5.46(1H,d),6.83(2H,d),7.06(2H,d),7.18   (1H,d),7.56(1H,t),7.74(2H,t),7.84(1H,s),8.00   (2H,d),8.33(2H,d). 实施例83,步骤6 还原硝基的一般方法 向搅拌中的前一步骤得到的产物(0.23g,0.34mmol)的4ml无水四 氢呋喃溶液中加入70mg铂(吸附在活性碳上,3%Pt)。
将该混合物在 常压氢气下搅拌指定的小时数[1],滤除催化剂然后减压蒸除溶剂。
将 残余物在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-己烷[2]洗脱得到如下化合物(Y: [3]): (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基 苯基)磺酰基]-(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-吡啶基甲氧基)苄基] 丙基氨基甲酸酯(299) [1]:12小时;[2]:(9∶1);[3]:90%*。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.81(3H,d),1.20-1.16 (1H,m),1.29(1H,m),1.89(1H,m),2.34(1H,t),2.54-2.66 (2H,m),2.71(1H,m),2.86-2.96  (2H,m),3.22,3.25(1H,dd), 3.40-3.59(4H,m,b),3.65(1H,t),3.82(1H,m),4.80 (1H,q),4.92,4.95(1H,dd),5.06,5.08(2H,s),5.46(1H,d), 5.94(1H,s),6.54(1H,d),6.82(3H,m),7.08(2H,d),7.20 (1H,m),7.31(2H,m),7.44(1H,d),7.49(1H,d),7.78 (1H,t),8.52(2H,d),8.64(s)*,8.94(s)*.MS:657(M+), 673(M+)*. *注:以与羟胺衍生物的3∶1混合物的形式得到(1H NMR证实)。
实施例84步骤5: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基 苯基)磺酰基]-(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4- 基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(300) [1]:77小时;[2]:(9∶1);[3]:53%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.19 (1H,m),1.32(1H,m),1.89(1H,m),2.35(1H,t),2.54-2.69 (5H,dd+s),2.72(1H,m),2.87-2.93(2H,m),3.22(1H,d), 3.47(1H,m),3.53-3.60(3H,m),3.68(1H,t),3.82(1H,dd) 4.80(1H,q),4.93(1H,m),4.98(2H,s,b),5.47(1H,d), 5.94(2H,s,b),6.55(2H,d),6.83(2H,d),7.07(2H,d), 7.19(1H,d),7.33(2H,d),7.47(1H,s).MS:676(M+). 实施例85,步骤5: (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基 苯基)磺酰基]-(异丁基)氨基]-1-{4-[(3-氰基苄基)氧基]苄基}-2- 羟基丙基氨基甲酸酯(301) 分析数据参见以上实施例301(路线1)                        实施例86 (3S,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-2-羟基 -3-[[4-(羟基氨基)苄基](异丁基)氨基]-1-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑 -4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(302) [1]:3小时;[2]:未纯化;[3]:定量 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.81(3H,d),1.15-1.20 (1H,m),1.34(1H,m),1.90(1H,m),2.35(1H,t),2.60-2.75 (7H,m+s),2.87-2.96(1H,m),3.29(1H,d,b),3.42-3.56 (4H,m),3.68(1H,t),3.82(1H,dd),4.80(1H,q),4.98,4.95 (3H,s+d),5.47(1H,d),6.82,6.84(4H,d+d),7.07(2H,d), 7.20(1H,d),7.48,7.51(3H,sd),8.64(1H,s),8.94(1H,s). MS:676(M+).                        实施例87 步骤1: (4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-4-[4-(苄氧基)苄基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 该反应按照以上描述的类似的转化反应进行,用前述的 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯作为原料。
将残 余物在硅胶上纯化,用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到2.68g(88%)标 题化合物。
1H-NMR:(CDCl3):δ0.86(3H,d),0.98(3H,d),1.40,1.45     (3H,s)*,1.50,1.55(3H,s)*,1.64(3H,s),1.66(3H,s), 1.68(3H,s),1.99(1H,m),2.65-3.09(5H,m),3.24-3.32 (1H,m),4.17-4.28(2H,m),5.09(2H,s),6.05(2H,s),6.82 (1H,d),6.96(2H,d),7.05-7.18(4H,m),7.29-7.50(5H,m). MS:667(M+).C36H46N2OaS. *:旋转异构体的可能迹象 步骤2: (4S,5R)-5-{[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 反应按照以上的描述进行,用(4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-[4-(苄氧基)苄基]-2,2- 二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯作为原料,得到2.31g(100%)标题 化合物。
1H-NMR:(CDCl3):δ0.86(3H,d),0.98(3H,d),1.40,1.45 (3H,s)*,1.50,1.55(3H,s)*,1.66(3H,s),1.68(3H,s), 1.70(3H,s),1.99(1H,m),2.63-3.09(5H,m),3.23-3.31 (1H,m),3.80(1H,m),4.14-4.27(2H,m),6.11(2H,s),6.77- 6.87(3H,m),7.02-7.19(4H,m).MS:576(M+).C29H40N2O8S. *:旋转异构体的可能迹象 步骤3: (4S,5R)-5-{[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-4-{4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯 该反应按照以上描述的类似的转化反应进行,用1.83g(3.17mmol) (4S,5R)-5-{[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯作为 原料并用4-碘丁酸甲酯作为烷基化试剂。
[2]:室温;[3]:5小时。
将残余物在硅胶上纯化,用己烷-乙酸乙酯(2∶1/1∶1)洗脱得到 2.1g(98%)标题化合物。
1H-NMR:(CDCl3):δ0.86(3H,d),0.98(3H,d),1.36,1.38 (3H,s)*,1.44,1.49(3H,s)*,1.56(3H,s),1.59(3H,s), 1.64(3H,s),1.99(1H,m)2.14-2.19(1H,m),2.47-3.08 (7H,m),3.23-3.30(2H,m),3.72(3H,s),4.03-4.27(4H,m), 6.10(2H,s),6.80-6.87(3H,m),7.06-7.19(4H,m).MS:677 (M+).C34H48N2O10S. *:旋转异构体的可能迹象 步骤4: 4-(4-{(2S,3R)-2-氨基-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丁酸甲酯 该反应按照以上描述的类似的转化反应进行,用 (4S,5R)-5-{[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-4-{4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯作为原料,得到1.6g(96%)标题化合物。
不经进一 步纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR:(甲醇-d4):δ0.86(3H,d),0.98(3H,d),1.99 (1H,m),2.02-2.92(3H,m),2.45-2.60(2H,m),2.67-3.17 (6H,m),3.28-3.47(2H,m),3.57-3.62(1H,m),3.70(3H,s), 3.75-3.82(1H,m),3.92-4.18(2H,m),6.14(2H,s),6.81- 7.03(4H,m),7.13-7.22(2H,m),7.39(1H,d).MS:537(M+). C26H36N2O8S. 步骤5: 4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧 基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基) 氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丁酸甲酯(303) 该反应按照以上描述的类似的转化反应进行,用 4-(4-{(2S,3R)-2-氨基-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丁酸甲酯作为原料。
将残余物 在硅胶上纯化,用己烷-乙酸乙酯(2∶1/1∶1/1∶2)洗脱得到0.91g (44%)标题化合物。
1H-NMR:(CDCl3):δ 0.94(3H,d),1.00(3H,d),1.25-1.35 (1H,m),1.56-1.69(2H,m),1.89(1H,m),2.08-2.18(3H,m), 2.53-2.58(2H,m),2.75-2.82(2H,m),2.84-3.13(4H,m), 3.18-3.21(2H,m),3.61(1H,s),3.72(3H,s),3.78-3.97 (2H,m),4.01-4.17(3H,m),4.90(1H,d),5.06(1H,q),5.70 (1H,d),6.13(2H,s),6.83(2H,d),6.93(1H,d),7.13-7.19 (3H,m),7.37(1H,d).MS:693(M+).C33H44N2O12S.                           实施例88 步骤1: (4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-2,2-二甲基-4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1,3-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯 向(4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基) 氨基]甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 (0.25g,0.433mmol)的6ml二氯甲烷-THF(2∶1)溶液中加入四丁基 硫酸氢铵(8.9mg,0.026mmol)、40%氢氧化钠水溶液(0.136ml)和 2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(100mg,0.433mmol)。
将该混合物加热 回流2.5小时。
用10ml二氯甲烷和10ml水稀释并分出有机相,用硫 酸钠干燥,过滤然后减压浓缩。
将残余物在硅胶上纯化,用己烷-乙酸 乙酯(2∶1)洗脱得到90mg(32%)标题化合物。
1H-NMR:(CDCl3):δ0.87(3H,d),0.96(3H,d),1.45,1.48 (3H,s)*,1.51,1.57(3H,s)*,1.60(3H,s),1.62(3H,s),1.65 (3H,s),1.99(1H,m),2.68-3.19(5H,m),3.25-3.30(1H,m), 4.26-4.40((4H,m),6.09(2H,s),6.81-7.01(4H,m),7.17- 7.29(3H,m).MS:659(M+).C31H41F3N2O8S. *:旋转异构体的可能迹象 步骤2: N-{(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丁 基}-N-异丁基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 该反应按照以上描述的类似的转化反应进行,用 (4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-2,2-二甲基-4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1,3-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯作为原料,得到70mg(99%)标题化合物。
不经进一步纯化 直接用于随后的步骤。
1H-NMR:(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.84(3H,d),1.99 (1H,m),2.60-3.58(11H,m),4.72-4-84(2H,m),6.16(2H,s), 6.93-7.18(4H,m),7.21-7.34(3H,m).MS:519(M+). C23H29F3N2O6S. 步骤3: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(304) 该反应按照以上描述的类似的转化反应进行,用N-{(2R,3S)-3- 氨基-2-羟基-4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丁基}-N-异丁基-1,3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺作为原料。
将残余物在硅胶上纯化,用 己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到43mg(47%)标题化合物。
1H-NMR:(CDCl3):δ0.86(3H,d),0.95(3H,d),1.31-1.39 (1H,m),1.59-1.88(4H,m),2.79-2.86(2H,m),2.97-3.08 (2H,m),3.12-3.20(2H,m),3.64-4.06(6H,m),4.32-4.40 (2H,m),4.75(1H,d),5.05(1H,q),5.70(1H,d),6.13 (2H,s),6.89-6.99(3H,m),7.15-7.29(3H,m),7.36(1H,d). MS:675(M+).C30H37F3N2O10S.                         实施例89 步骤1: N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁基}-N-(5-氰基 -2,2-二甲基戊基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 将(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(5-氰基 -2,2-二甲基戊基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸 叔丁酯用三氟乙酸/二氯甲烷按照以上描述处理得到固体泡沫状的标 题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.95(6H,s),1.15(1H,br d),1.2-1.6     (5H,m),2.2(1H,t),2.42(2H,br s),2.6(2H,br d), 2.9(1H,d),3.05(1H,dd),3.3(1H,br s),3.45(2H,br d),4.62(1H,s),5.0(2H,s),6.15(2H,s),6.89(2H, d),7.0(1H,d),7.06(2H,d),7.22-7.42(7H,m);MS:594 (MH+) 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(5-氰基-2,2-二甲基戊基)氨 基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(305) 将N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁 基}-N-(5-氰基-2,2-二甲基戊基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰 胺用[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基][4-硝基苯基]碳 酸酯、二异丙基乙基胺和乙腈按照以上描述进行处理得到固体泡沫状 的标题化合物。
             1H NMR(DMSO-d6):δ0.87(3H,   s),0.92(3H,s),1.10-1.13(1H,m),1.32-1.38(3H,m),   1.5-1.6(2H,m),2.33(1H,t),2.4(2H,t),2.65-2.75   (2H,m),2.7-2.9(2H,m),3.3-3.4(3H,m),3.5-3.6(2H,   m),3.65(1H,t),3.7(1H,dd),3.8(1H,dd),4.8(1H,   dd),5.0(2H,s),5.03(1H,d),5.45(1H,d),6.15(2H,   s),6.82(2H,d),7.03(1H d),7.04(2H,d),7.16(1H,   d),7.22(1H,s),7.26-7.40(6H,m);MS:750(MH+);                         实施例90 1,3-二噁烷-5-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(5-氰基-2,2-二甲基戊基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙 基氨基甲酸酯(306) 将N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁 基}-N-(5-氰基-2,2-二甲基戊基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰 胺用1,3-二噁烷-5-基4-硝基苯基氨基甲酸酯/二异丙基胺/乙腈按照 以上描述进行处理得到固体泡沫状标题化合物。
        1H NMR(DMSO-d6):δ0.88(3H,s),0.89(3H,   s),1.3-1.4(2H,m),1.5-1.6(2H,m),2.4-2.5(3H,m),   2.70-2.82(2H,m),2.95(1H,dd),3.3-3.4(3H,m),3.5   (1H,d),3.65-3.75(2H,m),3.79(1H,d),3.89(1H,d),   4.25(1H,s),4.65(1H,d),4.8(1H,d),4.97(1H,d),   5.0(2H,s),6.15(2H,s),6.84(2H,d),7.0(1H,d),   7.15(2H,d),7.2(1H,d),7.25(1H,s),7.26-7.40(6H,   m);MS:724(MH+)                         实施例91 (3S)-四氢-3-呋喃基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺 酰基)(5-氰基-2,2-二甲基戊基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基 丙基氨基甲酸酯(307) 将N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯]-2-羟基丁 基}-N-(5-氰基-2,2-二甲基戊基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰 胺用1-({[(3S)-四氢-3-呋喃基氧基]羰基}氧基)-2,5-吡咯烷二酮/ 二异丙基胺/乙腈按照以上描述进行处理得到固体泡沫状标题产物。
        1H NMR(DMSO-d6):δ0.88(3H,s),0.90(3H,   s),1.3(2H,dd),1.5-1.6(2H,m),1.7-1.8(1H,m),2.0-   2.2(1H,m),2.37(1H,t),2.4(2H,t),2.75-2.85(3H,   m),2.9(1H,dd),3.30-3.45(3H,m),3.55(1H,dd),3.65   (1H,dd),3.7(2H,dd),4.9(1H,s),4.98(1H,d),5.0   (2H,s),6.15(2H,s),6.8(2H,d),7.0(2H,d),7.06   (2H,d),7.24(1H,s),7.25-7.42(6H,m);MS:708(MH+);                       实施例92 步骤1: N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁基}-N-异丁基 -1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺(308) 将(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)(异丁基)氨 基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯用三氟乙酸按 照以上描述进行处理的固体泡沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.90(3H,d),0...      ,m),2. d),1.8-2.0(2H,m),2.3(1H,dd),2.70-2.85(3H,m), 2.9-3.0(2H,m),3.2-3.3(2H,m),3.4-3.5(2H,m),4.7 (1H,d),5.03(2H,s),6.18(2H,s),6.9(2H,d),7.02 (1H,d),7.1(2H,d),7.24(1H,s),7.25-7.43(5H,m); MS:527(MH+) 步骤2: 六氢-4H-呋喃并[2,3-b]吡喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙 基氨基甲酸酯 将N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁基}-N-异 丁基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺用六氢-4H-呋喃并[2,3-b] 吡喃-3-基4-硝基苯基碳酸酯/二异丙基乙基胺/乙腈按照以上描述进 行处理,经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇,49∶1)后得到固体泡沫状的标 题非对映体。
非对映体A:                       1H NMR (DMSO-d6):δ0.76(3H,d),0.80(3H,d),1.2(1H,br s), 1.6(2H,br s),1.9(1H,br s),2.1(1H,br s),2.4(1H, br s),2.75(1H,dd),2.8-3.0(3H,m),3.2-3.3(3H,m), 3.4-3.6(3H,m),3.7(1H,d),4.0(1H,t),4.8-4.9(2H, m),5.0(3H,br s),6.15(2H,s),6.8(2H,d),7.0-7.2 (4H,m),7.21-7.42(7H,m);MS:719(M+23)非对映体 B:1H NMR(DMSO-d6):δ0.76(3H,d),0.82(3H,d),1.0 (1H,br s),1.3(1H,br s),1.5(1H,br s),1.95(2H,br s),2.4(1H,t),2.7(2H,td),2.9(1H,d),2.97(1H, dd),3.2-3.3(3H,m),3.5(1H,br s),3.55(1H,br s), 3.64(2H,br s),4.0(1H,dd),4.9(1H,s),4.95-5.05 (4H,m),6.15(2H,s),6.8(2H,d),7.0-7.2(4H,m),7.22 (1H,s),7.25-7.40(6H,m);MS:719(M+23)                        实施例93 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-{[(甲基 氨基)羰基]氧基}苄基)丙基氨基甲酸酯(309) 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(80mg)、异氰酸甲酯 (0.5ml)、二氯甲烷(3ml)和二异丙基胺(0.05ml)的混合物室温搅拌1 小时。
蒸除溶剂并将残余物通过色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯,3∶ 1)得到固体泡沫状标题化合物(57mg)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.17(1H, dd),1.30-1.45(1H,m),1.9-2.0(1H,m),2.42(1H,t), 2.6(3H,d),2.62-2.80(3H,m),2.99(2H,dd),3.15-3.20 (1H,m),3.50-3.63(4H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd), 4.8(1H,dd),5.04(1H,d),5.5(1H,d),6.18(2H,s), 6.95(2H,d),7.05(1H,d),7.15(2H,d),7.2(1H,s), 7.25(1H,d),7.5(1H,四重峰),8.08(1H,d);MS:650 (MH+).                        实施例94 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-{[(异丙 基氨基)羰基]氧基}苄基)丙基氨基甲酸酯(310) 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯用异氰酸异丙酯/三乙胺 /二氯甲烷按照实施例93的描述进行处理得到固体泡沫状标题化合 物。
           1H NMR(DMSO-d6):δ0.76(3H,d),0.82 (3H,d),0.98(3H,d),1.1(3H,d),1.35-1.42(1H,m), 1.90-1.95(1H,m),2.4(1H,t),2.65-2.80(3H,m),2.9- 3.0(2H,m),3.3-3.4(1H,m),3.50-3.63(6H,m),3.7(1H, t),3.8(1H,dd),4.8(1H,dt),5.05(1H,br d),5.45 (1H,d),6.18(2H,s),6.92(2H,d),7.0(1H,d),7.18 (2H,d),7.22(1H,s),7.3(2H,d),7.58(1H,d);MS:678 (MH+);C32H43N3O11S.                         实施例95 步骤1: 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基] 羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-3-羟基丁基}苯基4-硝基苯基碳酸酯 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(0.5g,0.84mmol)的二 氯甲烷(4ml)溶液中于0℃下加入吡啶(0.16ml,0.158g,2.0mmol)和 氯甲酸4-硝基苯基酯(0.22g,1.09mmol)并将该混合物室温搅拌1小 时。
加入二氯甲烷并将混合物用15%柠檬酸/水(2次)、饱和碳酸氢钠/ 水洗涤,干燥(硫酸钠),蒸发然后通过色谱法纯化(硅胶,二氯甲烷/ 甲醇,49∶1)得到固体泡沫状标题化合物(0.5g,79%收率)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.16(1H, dd),1.3-1.4(1H,m),1.9-2.0(1H,m),2.42(1H,t), 2.65-2.80(3H,m),3.0(2H,dd),3.3-3.4(1H,m),3.5-3.6 (4H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),4.8(1H,dt),5.1 (1H,d),5.5(1H,d),6.18(2H,s),7.05(1H,d),7.2-7.4 (7H,m),7.7(2H,d),8.35(2H,d) 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-(4-{[(二甲基氨基) 羰基]氧基}苄基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯(311) 向4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异 丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯基4-硝基苯基碳酸酯(60mg)的四氢呋喃 (0.5ml)溶液中加入2M二甲胺/四氢呋喃(0.5ml)并将该混合物室温搅 拌30分钟。
加入乙酸乙酯并将混合物用饱和碳酸氢钠/水洗涤(4次), 干燥(硫酸钠),蒸发然后通过色谱法纯化(硅胶,己烷/乙酸乙酯,3∶7) 得到固体泡沫状标题化合物。
                          1H NMR(DMSO-d6):δ0.76 (3H,d),0.82(3H,d),1.1-1.2(1H,m),1.2(1H,br 五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.2(1H,t),2.6-2.8(3H, m),2.81(3H,s),2.9(3H,s),3.0(1H,br s),3.2-3.3 (2H,m),3.4-3.6(4H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),4.8 (1H,dt),5.0(1H,br s),5.5(1H,d),6.1(2H,s),6.9 (2H,d),7.0(1H,d),7.15(2H,d),7.19(1H,s),7.22 (2H,br d);MS:664(MH+);C31H41N3O11S.                       实施例96A (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并(1S,2R)-1-{4-[(氨基羰基)氧基]苄 基}-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟 基丙基氨基甲酸酯(312) 将4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异 丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯基4-硝基苯基碳酸酯用浓氨水按照实施 例311的描述处理得到白色固体状标题化合物。
                               1H NMR(DMSO-d6):δ   0.78(3H,d),0.86(3H,d),1.2(1H,dd),1.4(1H,br   五重峰),1.85-1.95(1H,m),2.2(1H,t),2.65-2.80   (3H,m),2.9-3.0(2H,m),3.25-3.30(1H,m),3.5-3.6(4H,   m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),4.8(1H,dt),5.0(1H,d),   5.4(1H,d),6.18(2H,d),6.8(2H,br d),6.9(2H,d),   7.0(1H,d),7.15(2H,d),7.2(1H,s),7.25-7.30(2H,   m);MS:636(MH+).                        实施例96B (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-{4-[({[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基}羰基)氧基]苄基}丙基氨基 甲酸酯(313) 向4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异 丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯基4-硝基苯基碳酸酯(50mg,0.07mmol) 的1,4-二氧六环(1ml)溶液中加入2-(1H-咪唑-1-基)乙胺(50mg, 0.45mmol,Synthetic Communications 1991,21,535-544)并将该 混合物室温搅拌30分钟。
将该混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢 钠/水洗涤(4次),干燥(硫酸钠),蒸发然后通过色谱法纯化(硅胶,二 氯甲烷/2M乙醇/氨,93∶7)得到白色固体状标题化合物(25mg)。
                                       1H NMR(DMSO- d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.2(1H,dd),1.4(1H, 五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.4(1H,t),2.55-2.80(3H, m),2.9-3.0(2H,m),3.3-3.4(3H,m),3.5-3.6(4H,m), 3.7(1H,t),3.8(1H,dd),4.03-4.07(2H,m),4.8(1H, dt),5.05(1H,d),5.5(1H,d),6.18(2H,s),6.87(1H, s),6.9(2H,d),7.05(1H,d),7.15(1H,s),7.2(2H,d), 7.23(1H,s),7.25-7.30(2H,m),7.6(1H,s),7.8(1H, t); MS:730(MH+)                        实施例97 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(2-氨基 -2-氧代乙氧基)苄基]-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(314) 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(47mg,0.08mmol)的无 水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸铯(78mg,0.24mmol)和2-溴乙 酰胺(22mg,0.16mmol)。
室温下1小时后,将混合物用乙酸乙酯稀释, 用水(3次)和盐水洗涤,干燥(硫酸钠)然后蒸发。
将残余物通过色谱 法进行纯化(硅胶,二氯甲烷/甲醇,97∶3)得到白色固体状标题产物 (45mg)。
                        1H NMR(DMSO-d6):δ0.78 (3H,d),0.82  (3H,d),1.2(1H,dd),1.4(1H, 五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.35(1H,t),2.6-2.8(3H, m),2.9(1H,d),2.95(1H,dd),3.25-3.30(1H,m),3.45 (1H,br s),3.5-3.6(3H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd), 4.3(2H,s),4.8(1H,dt),5.0(1H,d),5.5(1H,d),6.18 (2H,s),6.8(2H,d),7.0-7.15(3H,m),7.22(1H,s), 7.24(1H,d),7.26(1H,d),7.32(1H,s),7.42(1H,s); MS:650(MH+)                        实施例98 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[2-(甲基 氨基)-2-氧代乙氧基]苄基)丙基氨基甲酸酯(315) 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(60mg,0.lmmol)的无水 四氢呋喃(1.5ml)溶液中加入60%氢化钠/矿物油分散液(4mg, 0.1mmol)。
将该混合物在氮气氛下室温搅拌10分钟,然后加入N-甲 基-2-溴乙酰胺(17mg,0.11mmol)的无水四氢呋喃(0.5ml)溶液。
2小 时后,补加60%氢化钠/矿物油分散液(4mg,0.1mmol)。
15分钟后,加 入乙酸(0.1ml)并将混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠/水洗涤, 干燥(硫酸钠),蒸发,然后通过色谱法纯化(硅胶,乙酸乙酯)得到白 色固体状标题化合物(10mg)。
     1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d), 1.15-1.22 9(1H,m),1.2(1H,五重峰),1.9-2.0(1H, m),2.35(1H,t),2.6(3H,d),2.65-2.80(3H,m),2.9 (1H,d),2.95(1H,dd),3.2-3.3(1H,m),3.4-3.5(1H,m), 3.5-3.6(3H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),4.4(2H,s), 4.8(1H,dt),5.0(1H,d),5.5(1H,d),6.2(2H,s),6.8 (2H,d),7.0-7.2(3H,m),7.22(1H,s),7.25(1H,d),7.3 (1H,d),8.0(1H,br s);MS:664(MH+);                        实施例99 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-{4-[3-(Sulfoxy)丙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯钾盐(316) 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(35mg,0.06mmol)、碳 酸钾(8.1mg,0.06mmol)、1,3,2-二氧硫杂环己烷2,2-氧化物(8.9mg, 0.065mmol,J.Am.Chem.Soc.1988,110,7538-7539)和乙腈的混 合物在氮气氛下于82℃加热36小时然后热过滤。
将滤液冷却至室温 18小时,然后滤出形成的固体并用乙醚洗涤得到白色固体状标题化合 物(25mg)。
                        1H NMR(DMSO-d6):δ   0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.25(1H,dd),1.4(1H, 五重峰),1.9-2.0(3H,m),2.2(1H,t),2.7-2.8(3H, m),2.9(1H,d),3.0(1H,dd),3.25-3.00(1H,m),3.4-3.5 (1H,m),3.50-3.65(3H,m),3.7(1H,t),3.75-3.82(3H, m),3.9(1H,t),4.08(1H,dd),4.8(1H,dt),4.97(1H, d),5.5(1H,d),6.18(2H,s),6.78(2H,d),7.0-7.1(3H, m),7.19(1H,d),7.20(1H,s),7.30(1H,d);MS:730 (MH+)                         实施例100 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(4-{[叔丁基(二 甲基)硅烷基]氧基}丁氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(0.6g,1.01mmol)、三 苯膦(0.4g,1.52mmol)和4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-丁醇 (0.31g,1.52mmol,J.Org.Chem.1986,51,3388-3390)的无水二 氯甲烷(9ml)溶液中在氮气氛下于0℃下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯 (0.29ml,0.3g,1.52mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液并将该混合物 室温搅拌2小时。
蒸除溶剂并将残余物通过色谱法纯化(硅胶,己烷/ 乙酸乙酯,1∶1)得到固体泡沫状标题化合物(0.39g)。
                      1H NMR(DMSO-d6):δ0.0(6H,s),   0.78(3H,d),0.80(3H,d),0.82(9H,s),1.22(1H,dd),   1.4(1H,五重峰),1.55(2H,五重峰),1.7(2H, 五重峰),1.8-1.9(1H,m),2.35(1H,t),2.65-2.80   (3H,m),2.9(1H,d),3.0(1H,dd),3.2-3.3(2H,m),3.4-   3.5(1H,m),3.52-3.62(4H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,   dd),3.9(2H,t),4.8(1H,dt),5.0  (1H,br s),5.5(1H,   d),6.18(2H,s),6.77(2H,d),7.0-7.1(3H,m),7.19   (1H,d),7.21(1H,s),7.3(1H,d);MS:801(M+23);   C38H58N2O11SSi. 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(4-羟基 丁氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(317) 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-1-[4-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丁氧基)苄基]-2-羟基 丙基氨基甲酸酯(0.38g,0.48mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中于0℃下 加入1∶1 1M四-正丁基氟化铵/四氢呋喃和乙酸的混合物(1.2ml)并将 该混合物室温搅拌18小时。
将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤(4 次),干燥(硫酸钠)然后蒸发。
将得到固体用乙醚研制然后过滤得到白 色固体状标题化合物(0.24g)。
             1H NMR(DMSO- d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.2(1H,dd),1.38(1H, 五重峰),1.5(2H,五重峰),1.65(2H,五重峰), 1.9-2.0(1H,m),2.18(1H,t),2.7-2.8(3H,m),2.9(1H, d),2.97(1H,dd),3.20-3.25(1H,m),3.38(2H,t),3.4- 3.5(1H,m),3.52-3.62(3H,m),3.7(1H,t),3.8(1H, dd),3.93(2H,t),4.2(1H,br s),4.8(1H,dt),5.0(1H, d),5.5(1H,d),6.18(2H,s),6.78(2H,d),7.0-7.1(3H, m),7.2(1H,d),7.26(1H,s),7.3(1H,d);MS:665(MH+)                        实施例101 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-[4-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}丁氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-[4-(4-羟基丁氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯用异氰酸甲 酯/二氯甲烷按照以上描述进行处理得到固体泡沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,d),0.82(3H,d),1.2 (1H,dd),1.4(1H,五重峰),1.6-1.8(4H,m),1.9-2.0 (1H,m),2.38(1H,t),2.5(3H,d),2.7-2.8(3H,m),2.9 (1H,d),2.98(1H,dd),3.3-3.4(1H,m),3.4-3.5(1H,m),   3.5-3.6(3H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),3.9(2H,t),   3.95(2H,t),4.8(1H,dt),5.0(1H,br s),5.5(1H,d),   6.18(2H,s),6.78(2H,d),6.9(1H,br s),7.0-7.1(3H,   m),7.2(1H,d),7.25(1H,s),7.3(1H,d);MS:744   (M+23);C34H47N3O12S.                       实施例102 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(3-{[叔丁基(二 甲基)硅烷基]氧基}丙氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯用3-{[叔丁基(二甲基) 硅烷基]氧基}-1-丙醇(J.Org.Chem.1986,51,3388-3390)/三苯 膦/偶氮二甲酸二异丙酯按照步骤a(实施例213)的描述处理得到固体 泡沫状标题化合物。
            1H NMR(DMSO-d6):δ0.0(6H,s),0.78(3H,d), 0.8(9H,s),0.82(3H,d),1.2(1H,dd),1.4(1H, 五重峰),1.8(2H,五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.38 (1H,dd),2.6-2.8(3H,m),2.9(1H,d),2.98(1H,dd), 3.2-3.3(2H,m),3.35-3.45(1H,m),3.5-3.6(3H,m),3.7 (2H,t),3.8(1H,dd),3.9(2H,t),4.8(1H,dt),5.0 (1H,d),5.5(1H,d),6.18(2H,s),6.75(2H,d),7.0-7.1 (3H,m),7.18(1H,d),7.2(1H,s),7.28(1H,d);MS:765 (MH+) 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(3-羟基丙氧基) 苄基]丙基氨基甲酸酯(319) 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-1-[4-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙氧基)苄基]-2-羟基 丙基氨基甲酸酯用1M四正丁基氟化铵/四氢呋喃/乙酸按照步骤b(实 施例213)的描述处理得到白色固体状标题化合物。
                     1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H, d),0.82(3H,d),1.2(1H,dd),1.38(1H,五重峰), 1.8(2H,五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.38(1H,t),2.6- 2.8(3H,m),2.9(1H,d),2.96(1H,dd),3.3(1H,br s), 3.4-3.6(6H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),3.9(2H,t), 4.5(1H,t),4.8(1H,dt),5.0(1H,d),5.5(1H,d),6.18 (2H,s),6.78(2H,d),7.0-7.1(3H,m),7.2(1H,d),7.25 (1H,s),7.3(1H,d);MS:651(MH+)                        实施例103 步骤1: 3-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁 基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丙基4-硝基苯基碳酸酯 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-[4-(3-羟基丙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯用氯甲酸4- 硝基苯酯按照以上描述进行处理得到固体泡沫状标题化合物。
  1H NMR(DMSO-d6):δ0.86(3H,d),0.92(3H,d),1.2(1H,   dd),1.38(1H,五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.05-2.15   (2H,m),2.2(1H,t),2.6-2.8(3H,m),2.9(1H,d),2.96   (1H,dd),3.2-3.3(2H,m),3.4-3.5(1H,m),3.5-3.6(2H,   m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),4.0(2H,t),4.37(2H,t),   4.8(1H,dt),5.0(1H,d),5.45(1H,d),6.18(2H,s),   6.78(2H,d),7.0-7.1(3H,m),7.20-7.25(2H,m),7.3   (1H,dd),7.56(2H,d),8.25(2H,d);MS:816(MH+) 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-[4-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}丙氧基}苄基]丙基氨基甲酸酯 (320) 将3-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丙基4-硝基苯基碳酸酯用2M 甲胺/四氢呋喃按照以上描述进行处理得到白色固体状标题化合物。
                              1H NMR(DMSO-d6):δ 0.78(3H,d),0.84(3H,d),1.1-1.2(1H,m),1.2(1H,br 五重峰),1.9-2.0(3H,m),2.17(1H,t),2.45(3H,d), 2.6-2.8(3H,m),2.83-3.00(2H,m),3.4-3.6(5H,m),3.7 (1H,br s),3.8(1H,br s),3.9(2H,br s),4.0(2H,br s),4.8-4.9(1H,m),5.0(1H,d),5.5(1H,d),6.17(2H, s),6.7-6.8(2H,m),6.9(1H,br s),7.0-7.1(3H,m), 7.2-7.4(3H,m); MS:708(MH+);                       实施例104 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-(4-{3-[(氨 基羰基)氧基]丙氧基}苄基)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(321) 将3-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丙基4-硝基苯基碳酸酯用浓 氨水按照以上描述进行处理得到白色固体状标题化合物。
                      1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(3H,   d),0.82(3H,d),1.2-1.3(1H,m),1.4(1H,五重峰),   1.9-2.0(3H,m),2.2(1H,t),2.6-2.8(3H,m),2.9(1H,   d),2.97(1H,dd),3.2-3.3(1H,m),3.4-3.6(4H,m),3.7   (1H,t),3.8(1H,dd),3.9(2H,t),4.0(2H,t),4.8(1H,   dt),5.0(1H,d),5.5(1H,d),6.17(2H,s),6.4(2H,br   s),6.78(2H,d),7.0-7.1(3H,m),7.2-7.3(3H,m);MS:   694(MH+)                        实施例105 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-(1S,2R)-3-[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(2-{[叔丁基 (二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯用2-{[叔丁基(二甲基) 硅烷基]氧基}-1-乙醇(J.Org.Chem.1986,51,3388-3390)/三苯 膦/偶氮二甲酸二异丙酯按照以上描述进行处理得到固体泡沫状标题 化合物。
                                  1H NMR(DMSO- d6):0.0(6H,s),0.78(3H,d),0.82(3H,d),0.84(9H, s),1.2(1H,dd),1.37(1H,五重峰),1.9-2.0(1H,m), 2.37(1H,dd),2.6-2.8(2H,m),2.9(1H,d),2.98(1H, dd),3.2-3.3(1H m),3.4-3.5(1H,m),3.5-3.6(4H,m), 3.7(1H,t),3.8(1H,dd),3.88(2H,dd),3.93(2H,dd), 4.8(1H,dt),5.0(1H,d),5.45(1H,d),6.18(21,s), 6.78(2H,d),7.0-7.1(3H,m),7.18(1H,d),7.2(1H,s), 7.28(1H,d);MS:751(MH+) 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-羟基 乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(322) 向搅拌中的(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)苄基]-2-羟基 丙基氨基甲酸酯(160mg,0.21mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中于5℃下 在2分钟内加入四丁基氟铵(0.3ml,1M的四氢呋喃溶液)和冰乙酸 (0.3ml)的混合物。
使反应液升温至室温并搅拌18小时。
将混合物用 乙酸乙酯(50ml)稀释,依次用水(25ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)和盐水 (20ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后真空浓缩得到白色固体状标题化合物 (135mg,定量)。
                 1H-NMR(DMSO-d6):δ0.78 (6H,dd),1.17-1.42(2H,m),1.92(1H,m),2.33(1H,t), 2.64-2.78(3H,m),2.89-3.02(2H,m),3.24-3.29(1H,m), 3.52-3.73(7H,m),3.78-3.82(1H,m),3.86(2H,t),4.78- 4.82(2H,m),4.99(1H,d),5.46(1H,d),6.12(2H,s),     6.73(2H,d),7.02-7.28(6H,m);MS:637(MH+)                         实施例106 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-[4-(2-{[(甲基氨基)羰基]氧基}乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯 (323) 将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯用异氰酸甲 酯的二氯甲烷溶液按照以上描述进行处理得到白色泡沫状标题化合 物,收率52%。
  1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(6H,dd),1.17-1.42(2H,m),1.92   (1H,m),2.33(1H,t),2.60(3H,d),2.64-2.78(3H,m),   2.88-2.98(2H,m),3.24-3.29(1H,m),3.40-3.60(4H,m),   3.70(1H,t),3.78-3.82(1H,m),3.97-4.04(2H,m),4.19   (2H,t),4.80(1H,q),4.99(1H,d),5.46(1H,d),6.12 (2H,d),6.74(2H,d),7.02-7.28(6H,m),8.07(1H,m); MS:694(MH+)                        实施例107 步骤1: 2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁 基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(0.11g, 0.18mmol)、三乙胺(0.055ml,40mg,0.39mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (2mg)的二氯甲烷溶液中于0℃下加入对甲苯磺酰氯(38mg,0.2mmol) 并将该混合物室温搅拌4小时。
蒸除溶剂并将残余物通过色谱法纯化 (硅胶,二氯甲烷/甲醇,98∶2)得到固体泡沫状标题化合物(0.105g)。
       1H NMR(DMSO-d6):δ 0.78(3H,d),0.82(3H,d), 1.2(1H,dd),1.37(1H,五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.3 (1H,dd),2.38(3H,s),2.6-2.8(2H,m),2.9(1H,d), 2.97(1H,dd),3.2-3.3(1H,m),3.4-3.5(1H,m),3.5-3.6 (4H,m),3.7(1H,t),3.8(1H,dd),4.0(2H,d),4.3(2H, t),4.8(1H,dt),5.0(1H,d),5.5(1H,d),6.18(2H,s), 6.7(2H,d),7.0-7.1(3H,m),7.2(1H,d),7.22(1H,s), 7.29(1H,d),7.4(2H,d),7.8(2H,d);MS:791(MH+) 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-{4-[2-(1,3-噻唑烷-3-基)乙氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(324) 将2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃 -3-基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(50mg, 0.06mmol)、噻唑烷(0.02ml,0.02g,0.25mmol)和二甲亚砜(1ml)的 混合物在氮气氛下于70℃加热2小时。
将混合物用水稀释并用乙醚萃 取(2次)。
将有机相干燥(硫酸钠),蒸发然后将残余物通过色谱法纯 化(硅胶,二氯甲烷/甲醇,98∶2)得到固体泡沫状标题化合物(25mg)。
                            1H NMR(DMSO-d6):δ0.78 (3H,d),0.82(3H,d),1.2(1H,dd),1.4(1H, 五重峰),1.9-2.0(1H,m),2.3(1H,dd),2.6-2.8(7H, m),2.8-3.0(5H,m),3.4-3.6(4H,m),3.7(1H,t),3.8 (1H,dd),4.0(2H,br s),4.05(2H,br s),4.8(1H,dt), 5.0(1H,d),5.5(1H,d),6.18(2H,s),6.8(2H,d),7.0- 7.1(3H,d),7.18(1H,d),7.2(1H,s),7.3(1H,d);MS: 708(MH+)                            实施例108 步骤1: 2’,6’-二甲基苯氧基乙酸酯 将2,6-二甲基苯酚(5.18g,42.4mmol)、碳酸钾(7.33g,53.0mmol) 和溴乙酸乙酯(5.17ml,46.6mmol)在丙酮(40ml)中的混合物室温搅拌 24小时。
将反应液过滤并将滤出的固体用丙酮冲洗。
将滤液真空浓缩, 加入乙酸乙酯(100ml)中,用0.1N氢氧化钠(3×60ml)洗涤,干燥(硫 酸镁)然后真空浓缩得到浅黄色液体状标题化合物粗品(8.79g,定 量)。
1H NMR(DMSO-d6):δ1.17(3H,t),2.18(6H,s),4.14(2H, q),4.40(2H,s),6.86-6.98(3H,m)。
步骤2: 2’,6’-二甲基苯氧基乙酸 向冰冷的2’,6’二甲基苯氧基乙酸乙酯(8.79g,42.4mmol)的四 氢呋喃/水(120ml,3∶1)溶液中加入氢氧化锂一水合物(3.55g, 84.8mmol)。
于5℃下搅拌3小时后,真空蒸除四氢呋喃,将残余的水 相用水(70ml)稀释并用乙醚(60ml)萃取。
然后将水相在冰浴中冷却并 用1N盐酸酸化至约pH 2。
将形成的沉淀用乙酸乙酯(150ml)萃取,用 水(50ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后真空浓缩得到白色固体状标题化合 物(6.76g,88%)。
1H NMR(CDCl3):δ2.28(6H,s),4.46(2H,s), 6.93-7.01(3H,m),10.25(1H,br)。
步骤3: N-{(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰 胺(325) 向搅拌中的N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁 基}-N-异丁基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺(360mg, 0.68mmol)、2’,6’-二甲基苯氧基乙酸(160mg,0.89mmol)和N,N-二异 丙基乙基胺(0.47ml,2.7mmol)的乙腈(7ml)溶液中加入O-苯并三唑 -1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(390mg,1.0mmol)。
室温搅拌 1.5小时后,将反应液真空浓缩,加入乙酸乙酯(60ml)中,依次用0.1  N氢氧化钠(3×50ml)和盐水(40ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后浓缩。
将残余物通过硅胶色谱纯化(60∶40;己烷∶乙酸乙酯)得到白色泡沫 状标题化合物(450mg,95%)。
1H NMR (DMSO-d6):δ0.78(6H,dd),1.94(1H,m),2.09(6H,s), 2.63(1H,dd),2.72(1H,dd),2.83(1H,dd),2.93-3.02 (2H,m),3.28-3.35(1H,m),3.64-3.72(1H,m),3.88(1H, d),3.89-3.96(1H,m),4.06(1H,d),5.01(2H,s),5.07 (1H,d),6.11(2H,s),6.82-7.12(8H,m),7.25-7.40(7H, m),7.86(1H,d);MS:689(MH+);C38H44N2O8S.                          实施例109 (4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧 基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基) 氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)乙酸乙酯(326) 向搅拌中的(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(200mg,34mmol)和碳酸 铯(330mg,1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中加入溴 乙酸乙酯(75μL,0.67mmol)。
室温搅拌2小时后,将反应液用乙酸乙 酯(50ml)稀释,用水(3×40ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后真空浓缩。
将残余物通过硅胶色谱纯化(60∶40;乙酸乙酯∶己烷)得到白色泡沫 状标题化合物(162mg,71%)。
       1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(6H,dd),1.16(3H,t), 1.17-1.43(2H,m),1.92(1H,m),2.35(1H,t),2.64-2.78 (3H,m),2.88-3.01(2H,m),3.24-3.29(1H,m),3.40-3.60 (4H,m),3.70(1H,t),3.78-3.82(1H,m),4.10(2H,q), 4.65(21,s),4.81(1H,q),5.00(1H,d),5.46(1H,d), 6.12(2H,s),6.73(2H,d),7.02-7.07(3H,m),7.20-7.28 (3H,m);MS:679(MH+)                         实施例110 (4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧 基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基) 氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)乙酸(327) 向冰冷的(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b] 呋喃-3-基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)乙酸乙酯(107mg,0.16mmol) 的四氢呋喃/水(4ml,3∶1)溶液中加入氢氧化锂一水合物(21mg, 0.48mmol)。
将反应液升温至室温并搅拌1小时。
蒸除四氢呋喃并将残 余物用水(30ml)稀释。
然后将水相用乙醚(30ml)萃取,在冰浴中冷却 并用1.0N盐酸酸化至pH~2。
将形成的沉淀用乙酸乙酯(30ml)萃取, 用水(20ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后真空浓缩得到白色固体。
用10% 乙醚的己烷溶液研制然后过滤得到标题化合物(77mg),为与失去二四 氢呋喃醇并随后在2-羟基位开环衍生的化合物的2∶1的混合物。
将 该混合物通过NMR、HPLC和质谱证实。
主要产物的数据:1H NMR (DMSO-d6):δ0.78(6H,dd),1.17-1.45(2H,m),1.92(1H, m),2.35(1H,t),2.64-2.78(3H,m),2.88-3.02(2H,m), 3.24-3.30(1H,m),3.40-3.60(4H,m),3.70(1H,t),3.78- 3.82(1H,m),4.54(2H,s),4.82(1H,q),5.00(1H,d), 5.46(1H,d),6.12(2H,s),6.71(2H,d),7.00-7.30(6H, m),12.85(1H,宽峰);MS:651(MH+);C30H38N2O12S( 副产品  MS:521(MH+);C24H28N2O9S).                        实施例328 步骤1: 3,3-二乙氧基丙烷-1-基-4’-硝基苯基碳酸酯 向冰冷的3,3-二乙氧基-1-丙醇(1.5g,10.1mmol)和吡啶(1.0ml, 12.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(2.24g, 11.1mmol)。
将反应液升温至室温。
搅拌18小时后,将反应液真空浓 缩,加入乙酸乙酯(60ml)中,依次用5%柠檬酸水溶液(2×40ml)和饱 和碳酸钠(3×40ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后浓缩。
将残余物通过硅 胶色谱纯化(20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到油状标题化合物(1.05g, 33%)。
1H NMR(CDCl3):δ1.19(6H,t),2.05(2H,q),3.50(2H, dq),3.66(2H,dq),4.36(2H,t),4.66(1H,t),7.35(2H,d), 8.25(2H,d)。
步骤2: 3,3-二乙氧基丙基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(异丁基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯 (328) 将N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁基}-N-异 丁基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺用3,3-二乙氧基丙烷-1-基 -4’-硝基苯基碳酸酯按照以上描述进行处理得到白色泡沫状标题化合 物,收率51%。
    1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(6H,dd), 1.33(6H,dt),1.65(2H,q),1.92(1H,m),2.46(1H,t), 2.69-3.02(4H,m),3.27-3.58(7H,m),3.80(2H,t),4.43 (1H,t),4.94(1H,d),4.99(2H,s),6.12(2H,s),6.83 (2H,d),6.97(1H,d),7.03(1H,d),7.07(2H,d),7.23- 7.39(7H,m);MS:701(MH+)                       实施例112 步骤1:     (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5--基磺酰基)(1-乙基丙氧基) 氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯 向(1S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-[(2S)-环氧乙基]乙基氨基甲酸 酯(2.66g,7.2mmol)和N-(1-乙基丙氧基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-磺酰胺(2.30g,9.0mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入 phosphazene碱P4叔丁基溶液(1.44ml,1.44mmol,1M的己烷溶液)。
室温搅拌18小时后,将反应液真空浓缩,加入乙酸乙酯(100ml)中, 依次用0.5N盐酸(2×40ml)、水(40ml)、饱和碳酸氢钠(40ml)和盐 水(40ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后浓缩。
将残余物通过硅胶色谱纯化 (20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色泡沫状标题化合物(4.25g,90%)。
                           1H NMR(DMSO-d6):δ0.79 (6H,dt),1.11-1.74(4H,m),1.17(9H,s),2.37(1H,t), 2.60-3.02(3H,m),3.38-3.49(1H,m),3.50-3.61(1H,m), 4.03(1H,m),5.00(2H,s),5.04(1H,d),6.15(2H,s), 6.60(1H,d),7.03(2H,d),7.10(1H,d),7.17-7.38 (9H,m)。
步骤2: N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁基}-N-(1-乙基 丙氧基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺 向冰冷的(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(1-乙基丙氧基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸 叔丁酯(1.5g,2.3mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸 (10ml)。
于5℃下搅拌3小时后,将反应液真空浓缩,加入乙酸乙酯 (80ml),用饱和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤,干燥(硫酸镁)然后真空浓 缩得到黄白色泡沫状标题化合物(1.27g,定量)。
1H NMR(DMSO-d6):δ 0.77(6H,dt),1.07-1.72(4H,m),1.82(2H,br),2.28(1H,t), 2.58-3.05(4H,m),3.43-3.53(1H,m),3.95-4.03(1H,m), 4.86(1H,br s),5.01(2H,s),6.16(2H,s),6,86(2H, d),7.03(2H,d),7.12-7.40(8H,m);     步骤3: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(1-乙基丙氧基)氨基]-1-[4-(苄氧基) 苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(329) 将N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁 基}-N-(1-乙基丙氧基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺用 [(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃3-基][4-硝基苯基]碳酸酯 按照以上描述进行处理得到白色泡沫状标题化合物,收率66%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.82(6H,t),1.11-1.74(6H,m),2.32     (1H,t),2.69-2.94(4H,m),3.45-3.66(5H,m),3.75-3.79 (1H,m),3.99-4.03(1H,m),4.78(1H,q),5.00(2H,s), 5.16(1H,d),5.46(1H,d),6.16(2H,s),6.82(2H,d), 7.03(2H,d),7.11-7.38(9H,m);MS:713(MH+); C36H44N2O11S.                         实施例113 1,3-二噁烷-5-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰 基)(1-乙基丙氧基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸 酯(330) 将N-{(2R,3S)-3-氨基-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁 基}-N-(1-乙基丙氧基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺用1,3- 二噁烷-5-基-4’-硝基苯基碳酸酯按照以上描述进行处理得到白色泡 沫状标题化合物,收率65%。
1H NMR(DMS0-d6):δ0.79(6H, dt),1.11-1.74(4H,m),2.39(1H,t),2.60-3.00(3H,m), 3.45-3.63(4H,m),3.76-3.85(2H,m),4.02-4.04(1H,m), 4.25(1H,br s),4.66(1H,d),4.74(1H,d),4.99(2H, s),5.09(1H,d),6.16(2H,s),6.82(2H,d),7.04(2H, d),7.12(1H,d),7.26-7.39(7H,m);MS:687(MH+)                        实施例114 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(二甲基氨 基)(亚氨基)甲氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(331) 向冰冷的(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(100mg,0.17mmol)和溴 化氰(36mg,0.34mmol)的丙酮(2ml)溶液中在1小时内加入三乙胺 (30μl,0.21mmol)的丙酮(1ml)溶液。
于5℃下搅拌2小时后,将反应 液真空浓缩,加入乙酸乙酯(40ml)中,依次用水(2×25ml)和盐水(25ml) 洗涤,干燥(硫酸镁)然后浓缩得到油状氰酸酯粗品(100mg)。
将氰酸酯 溶于新鲜的丙酮(3ml)并冷却至5℃。
加入二甲胺(3滴,2M的四氢呋 喃溶液)并将反应液搅拌30分钟。
将丙酮蒸发并将残余物通过硅胶色 谱纯化(90∶10∶2;氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)得到白色固体状标题化合 物(45mg,40%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(6H,dd),1.18-1.45(2H,m),1.92 (1H,m),2.44(1H,t),2.65-2.78(3H,m),2.86-3.02(3H, m),2.88(6H,s),3.24-3.29(1H,m),3.47-3.61(4H,m), 3.69(1H,t),3.77-3.82(1H,m),4.82(1H,q),5.05(1H, d),5.47(1H,d),6.12(2H,s),6.95(2H,d),7.03(1H, d),7.17-7.31(5H,m);MS:663(MH+)                          实施例115 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-{4-[(3,4,5,6-四氟-2-吡啶基)氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(332) 将59mg(0.1mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯、51mg(0.3mmol)五氟 吡啶和65mg(0.2mmol)碳酸铯在0.5ml二甲基甲酰胺中的混合物室温 搅拌3小时。
将混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。
蒸除溶剂并进行 硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状标题化合物(32mg)。
1H NMR: 0.85 96H,dd),1.55(1H,m),1.65(1H,m),1.8(1H,m), 2.78(2H,m),2.9-3.2(5H,m),3.7(3H,m),3.8(3H,m), 3.95(1H,m),4.95(2H,m),5.62(1H,d),6.04(2H,s), 6.85(1H,d),6.95(2H,d),7.17(1H,s),7.2(2H,d), 7.34(1H,d).MS:742(M+H)                        实施例116 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(5-硝基 -2-吡啶基)氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(333) 将59mg(0.1mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯、42mg(0.3mmol)2-氯 -5-硝基吡啶和65mg(0.2mmol)碳酸铯在0.5ml二甲基甲酰胺中的混 合物室温搅拌12小时。
将混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。
蒸除溶 剂然后进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫状标题化合 物(38mg)。
  1H-NMR:0.83(6H,dd),1.7(2H,m),1.8(2H,m),2.8-3.2(7H,m),   3.7(3H.m),3.8-4(4H,m),5.0(2H,m),5.62(1H,d),   6.03(2H,s),6.85(1H,d),6.97(1H,d),7.02(2H,d),   7.18(1h,s),7.35(2H,d),7.4(1H,d),8.42(1H,d),   8.90(1H.d).MS:715                         实施例117 2-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁 基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)-3,5-二硝基苯甲酸(334) 将59mg(0.1mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯、50mg 2-氟-3,5-二硝基 硝基苯甲酸和65mg(0.2mmol)碳酸铯在0.5ml二甲基甲酰胺中的混合 物室温搅拌2小时。
将混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl萃取。
蒸除 溶剂然后进行硅胶色谱(5%甲醇/氨的二氯甲烷溶液)得到黄色泡沫状 标题化合物(25mg)。
           H NMR:0.82(6H,dd),1.42(1H,m),1.63(1H,m), 1.90(2H,m),2.46(1H,dd),2.8(1H,dd),2.82-3.02(5H,m), 3.2(1H,m),3.6-3.95(6H,m),4.94(1H,q),5.58(1H,d), 6.02(2H,s),6.61(1H,d),6.75(2H,d),6.82(1H,d), 7.05(2H,d),7.3(1H,d),7.45(1H,s),8.6(2H,ss).                          实施例118 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(5-氰基-2-吡啶 基)氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(335) 将59mg(0.1mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯、120mg 2-氯-5-氰基吡 啶和65mg(0.2mmol)碳酸铯在0.5ml二甲基甲酰胺中的混合物室温搅 拌5小时。
将混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。
蒸除溶剂然后进行 硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯-己烷)得到标题化合物(16mg)。
                                 1H NMR:0.88(6H,dd),   1.55-1.8(3H,m),2.8-3.2(7h,m),3.65(2H,m),3.8(2H,m),   3.95(1H,m),5.0(2H,m),5.6(1H,d),6.05(2H,s),6.82(1H,d),   6.95(1H,d),7.0(2H,d),7.1-7.4(4H,m),7.9(1H,d),   8.4(1H,bs). MS:695(M+H)                         实施例119 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(2,4-二硝基苯氧 基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(336) 将100mg(0.17mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯、24mg 2-氯-5-氰基吡啶 和27mg三乙胺在0.5ml二甲基甲酰胺中的混合物室温搅拌5小时。
将 混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl和水萃取。
蒸除溶剂然后进行硅胶 色谱(1∶1乙酸乙酯-己烷)得到黄色固体状标题化合物(140mg)。
1H NMR:0.9(6H,dd), 1.6-1.8(3H,m),2.8-3.2(9H,m),3.7(3H,m),3.8-4(4H,m), 5.0(2H,m),5.6(1H,d),6.05(2H,s),6.85(1H,d),6.99(1H,d), 7.05(2H,d),7.25(1H,s),7.3(3H,m),8.3(1H,dd),9.0(1H,d). MS:759(M+H)                          实施例120 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(2,3-二 氢-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-(4-羟基苄 基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 将250mg(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-苄氧基苄基)丙基氨基甲酸酯、2ml 2,2-二甲氧基丙 烷、0.5g对甲苯磺酸在50ml二氯甲烷中的混合物回流3小时然后用 碳酸氢钠溶液萃取。
经硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到220mg油状 的所需化合物,将其溶于甲醇并用5%钯碳氢化(50psi压力下)。
过滤 然后蒸除挥发性物质得到油状的所需标题化合物。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(2,3-二 氢-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-2,2-二甲基 -4-[4-(2-吡啶基甲氧基)苄基]-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 将0.1g(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S,5R)-5-{[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯、0.03g 2- 吡啶甲基氯化物-盐酸盐和0.15g碳酸铯悬浮在0.5ml二甲基甲酰胺中 并于60℃下加热3小时。
将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。
经硅 胶色谱(9∶1乙酸乙酯/己烷)得到72mg所需物质。
步骤3: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(2,3-二氢 -1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-吡啶 基甲氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(337) 将70mg(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S,5R)-5-{[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-2,2-二甲基-4-[4-(2-吡啶基甲氧基)苄基]-1,3-噁唑烷-3-甲 酸酯溶于15ml异丙醇和5ml浓盐酸。
2小时后,将反应液用过量的3N 氢氧化钠处理并用乙酸乙酯萃取。
蒸除溶剂得到67mg所需产物。
1H NMR: 0.83(6H,dd),1.4- 1.8(4H,m),2.6-3.2(7H,m),3.6(2H,m),3.75(2H,m), 3.9(2H,m),4.25(4H,bs),4.95(1H,d),5.0(1H,m),5.6(1H,d), 6.9(2H,d),6.95(2H,d),7.1(2H,d),7.2(2H,m),7.45(1H,d), 7.7(1H,t),8.58(1H,d).                         实施例121 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-{4-[(3-氰 基苄基)氧基]苄基}-3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异 丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(338) 将49mg(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯、20mg间-氰基苄基氯、 20mg碳酸铯和0.5ml二甲基甲酰胺室温搅拌5小时。
将混合物用乙酸 乙酯稀释并用水萃取。
经硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到白色固 体状标题化合物(26mg)。
1H NMR:0.87(6H,dd),     1.58(2H,m),1.8(1H,m),2.75(2H,m),2.9(4H,m),3.1(1H,m), 3.62(3H,m),3.8(3H,m),3.95(1H,m),4.25(4H,m), 4.95(2H,m),5.0(2H,s),5.62(1H,d),6.82(2H,d), 6.92(1H,d),7.1(2H,d),7.2(2H,m),7.45(1H,t),7.6(2H,m), 7.75(1H,s).MS:722(M+H)                        实施例122 4-(4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁 基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丁酸(339) 向0℃下的4-(4-{(2S,3R)-2-({[3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-3-羟基丁基}苯氧基)丁酸甲酯(0.9g, 0.144mmol)的8ml THF-H2O(3∶1)溶液中加入氢氧化锂一水合物(30mg, 0.715mmol)。
移走冰浴并将反应混合物室温搅拌2小时。
小心地用1N 盐酸酸化至pH2并用50ml二氯甲烷稀释。
将有机层用水洗涤然后用 硫酸钠干燥,过滤然后减压浓缩。
将残余物用乙醚研制然后过滤得到 85mg(87%)标题化合物。
1H-NMR:(DMSO-d6):δ0.79(3H,d),0.83(3H,d),1.20-1.31 (2H,m),1.35-1.45(2H,m)1.80-1.98(3H,m),2.30-2.41 (2H,m),2.65-2.82(3H,m),2.85-3.06(3H,m),3.34-3.61 (4H,m),3.70-3.76(1H,m),3.82-3.98(3H,m),4.84(1H,q), 5.01(1H,d),5.51(1H,d),6.17(2H,s),6.77(2H,d),6.88 (1H,d),7.01-7.18(3H,m),7.23(1H,d),12.06(1H,br s). MS:679(M+).C32H42N2O12S.                          实施例123 步骤1: 2,2-二氟-1,3-苯并苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯 将2.37g(10mmol)5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯的 25ml无水乙醚溶液冷却至-30℃并于-30℃下在10分钟内滴加4ml (10mmol)正丁基锂(2.5M的己烷溶液)。
将混合物于-30℃搅拌1小时, 然后于-20℃下向混合物中通入二氧化硫气体5分钟。
然后将混合物升 温至20℃,滤出沉淀然后用20ml己烷洗涤。
将固体悬浮在20ml己烷 中,加入1.35g(10mmol)磺酰氯,将混合物于20℃搅拌48小时。
将 混合物过滤并将滤液减压浓缩得到1.6g(62%)标题化合物。
该产物不 经进一步的纯化直接用于随后的步骤。
1H-NMR(CDCl3):δ7.27(1H, d),7.74(1H,s),7.88(1H,d)。
步骤2: (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-[[(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-基)磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯 按照关于叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基 -[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯的描 述形成磺酰胺。
(Y=73%)。
1H-NMR(CDCl3):δ0.86(3H,d),0.88(3H,d),1.34(9H,s), 1.84(1H,m),2.85(4H,m),3.09(2H,d),3.68(1H,s(br)), 3.78(2H,m)),4.57(1H,d(br)),5.02(2H,s),6.90(2H,d), 7.13(2H,d),7.15-60(8H,m). 步骤3: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(苄氧基) 苄基]-3-[[(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](异 丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(340) 按照关于(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基) 磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯的描述形成氨基甲酸酯。
(Y=48%)。
  1H-NMR(DMSO-d6):δ0.77(3H,d),0.82(3H,d),1.20(1H,m),   1.35(1H,m),1.90(1H,m),2.35(1H,t),2.70-3.00(5H,m),   3.04(1H,dd),3.40-3.60(4H,m),3.66(1H,t),3.80   (1H,dd),4.81(1H,dd),4.98(1H,d),4.99(2H,s),5.47   (1H,d),6.82(2H,d),7.06(2H,d),7.18(1H,d),7.20-7.45   (5H,m),7.56(1H,d),7.65(1H,d),7.81(1H,s).MS:719   (M+1)+.                        实施例124 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(2,2-二 氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基 -1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯(341) 按照关于N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰 基-,(4S,5R)-4-(4-羟基苄基)-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺 酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷的描述进行脱苄基化。
(Y=100%)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.77(3H,d),0.82(3H,d),1.25(1H,m), 1.40(1H,m),1.92(1H,m),2.30(1H,t),2.70-3.00(5H,m), 3.02(1H,dd),3.40-3.60(4H,m),3.70(1H,t),3.80 (1H,dd),4.82(1H,dd),4.95(1H,d),5.47(1H,d),6.56 (2H,d),6.92(2H,d),7.13(1H,d),7.56(1H,d),7.64 (1H,d),7.81(1H,s),9.00(1H,s).                        实施例125 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-{4-[(3-氰 基苄基)氧基]苄基}-3-[[(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基) 磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(342) 按照关于N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰 基-,(4S,5R)-4-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚甲二 氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷的描述进行烷基化 步骤。
(Y=84%)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.77(3H,d),0.81(3H,d),1.21(1H,m),     1.32(1H,m),1.92(1H,m),2.35(1H,t),2.65-3.00(5H,m), 3.05(1H,t),3.40-3.60(4H,m),3.65(1H,t(br)),3.80 (1H,t(br)),4.81(1H,d(br)),4.99(1H,m),5.08(2H,s), 5.47(1H,d),6.84(2H,d),7.07(2H,d),7.19(1H,d),7.50- 7.90(7H,m).MS:744(M+1)+.                        实施例126 步骤1: 乙酸4-(氯磺酰基)-2-甲基苯酯 将21g(205mmol)乙酸酐加入到搅拌中的18.8g(100mmol)3-甲 基-4-羟基磺酸在100ml二氯甲烷中的混合物中。
将该混合物搅拌12 小时,然后减压蒸除溶剂。
将残余物溶于100ml乙醚,然后分成小份 向搅拌的溶液中加入75g(364mmol)五氯化磷。
加完后,将该混合物 于20℃搅拌15分钟,然后倒入500g碎冰中。
加入200ml乙醚并将有 机相分离,用冷水萃取,然后用无水硫酸镁干燥。
减压蒸除溶剂,加 入150ml乙醚和150ml己烷,然后滤出固体。
将滤液再次减压浓缩, 然后加入己烷(纯净的)并将混合物冷却至0℃。
滤出固体,用冷的己 烷洗涤然后减压干燥,得到6.8g(Y=27%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3): δ2.29(3H,s),2.36(3H,s),7.27(1H,d),7.88(1H,d),7.91 (1H,s)。
步骤2: 乙酸4-{[{(2R,3S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2- 羟基丁基}(异丁基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯酯 按照关于叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基 -[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯的描 述形成磺酰胺。
(Y=74%)。
1H-NMR(CDCl3):δ0.85(3H,d),0.89(3H,d),1.33(9H,s), 1.84(1H,m),2.23(3H,s),2.32(3H,s),2.80-3.15(6H,m), 3.86(1H,s(br)),3.77(1H,s(br)),3.90(1H,s),4.59 (1H,d),5.02(2H,s),6.89(2H,d),7.10-7.25(8H,m),7.59 (1H,d),7.64(1H,s). 步骤3: 乙酸4-{[{(2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基氧基]羰基}氨基)-4-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基丁基}(异丁基)氨基] 磺酰基}-2-甲基苯酯(343) 按照关于(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基) 磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯的描述形成氨基甲酸酯。
(Y=29%)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.76(3H,d),0.81(3H,d),1.21(2H,m), 1.32(1H,m),1.93(1H,m),2.16(3H,s),2.29(3H,s),2.36 (1H,t),2.70-2.90(3H,m),2.93(1H,d),3.03(1H,dd),3.35 (1H,m),3.45-3-60(4H,m),3.66(1H,dd),3.80(1H,dd), 4.80(1H,dd),4.99(3H,s),5.46(1H,d),6.82(2H,d),7.07 (2H,d),7.18(1H,d),7.22-7.42(5H,m),7.61(1H,d),7.70 (1H,s).                        实施例127 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-[4-(苄氧基) 苄基]-2-羟基-3-[[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]丙基 氨基甲酸酯(344) 将100mg(0.14mmol)前一步骤制得的产物溶于10ml甲醇。
向溶液 中加入12mg碳酸钾并将该混合物于20℃搅拌30分钟。
减压蒸除溶剂并 将残余物溶于二氧六环。
用盐酸(4M的二氧六环溶液)调至pH=4,将混合 物过滤然后将滤液减压浓缩。
将产物用己烷-乙酸乙酯(1∶1)于20℃下结 晶得到75mg标题化合物。
(Y=79%)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.20(1H,m), 1.30(1H,m),1.90(1H,m),2.12(3H,s),2.35(1H,t),2.60- 2.80(3H,m),2.85-3.00(2H,m),3.40-3.60(4H,m),3.66 (1H,dd),3.81(1H,dd)),4.80(1H,dd),4.94(1H,d),5.00 (2H,s),5.47(1H,d),6.85(3H,m),7.06(2H,d),7.18 (1H,d),7.30-7.50  (6H,m),10.3(1H,s).MS:669(M+1)+.                        实施例128 乙酸4-{[[(2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基氧基]羰基}氨基)-2-羟基-4-(4-羟基苯基)丁基](异丁基)氨基]磺 酰基}-2-甲基苯酯(345) 按照关于N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰 基-,(4S,5R)-4-(4-羟基苄基)-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺 酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷的描述进行脱苄基化。
(Y=定量)。
1H-NMR(CDCl3):δ0.85(3H,d),0.88(3H,d),1.45(1H,m), 1.62(1H,m),2.21(3H,s),2.32(3H,s),2.65(1H,dd), 2.80-3.15(6H,m),3.60-3.70(3H,m),3.75-3.95(3H,m), 5.00(1H,m),5.21(1H,d),5.60(1H,d),6.65(2H,d),6.90- 7.00(3H,m),7.15(1H,d),7.56(1H,d),7.62(1H,s).                        实施例129 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-1-{4-[(3-氰 基苄基)氧基]苄基}-2-羟基-3-[[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基](异丁 基)氨基]丙基氨基甲酸酯(346) 按照关于N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧羰基-, (4S,5R)-4-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯 基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷的描述进行烷基化步骤。
按照 以上关于(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰 基](异丁基)氨基]丙基氨基甲酸酯的描述进行脱乙酰化的步骤。
将最终 的产物通过制备HPLC分离。
(柱:Luna C18,溶剂:75%至100%MeOH/0.1% 甲酸,t保留:4.08分钟)(Y=6%,两步的总收率)。
MS:694(M+1)                      实施例130 步骤1: (1S)-2-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-1-[(2S)-环氧 乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯 将0.6g(3.26mmol)4-氯甲基-2-甲基-噻唑盐酸盐加入到搅拌中 的0.76g(2.71mmol)(1S)-2-(4-羟基苯基)-1-[(2S)-环氧乙基]乙基 氨基甲酸叔丁酯的15ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中。
加入3.25g (10mmol)碳酸铯和550mg(3.66mmol)碘化钠并将该混合物于20℃搅 拌24小时。
加入200ml乙酸乙酯然后将混合物过滤。
将滤液用水(5× 50ml)萃取并将有机相用无水硫酸镁干燥,过滤然后减压浓缩。
将残余 物在硅胶柱上纯化,用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作为溶剂得到820mg (Y=78%)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ1.36(9H,s),2.71(3H,s),2.75-2.95 (4H,m),3.61(1H,s(br)),4.39(1H,s(br)),5.11(2H,s), 6.91(2H,d),7.11(2H,d),7.12(1H,s). 步骤2: (1S,2R)-2-羟基-3-(异丁基氨基)-1-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基) 甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸叔丁酯 按照以上关于叔丁基-(1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基氨 基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的描述进行开环的步骤。
(Y=90%)。
1H-NMR(CDCl3):δ0.94(6H,d),1.39(9H,s),1.74(1H,m), 2.43(2H,d),2.70(2H,m),2.76(3H,s),2.80-3.00(2H,m), 3.46(1H,m),3.79(1H,m),4.68(1H,d),5.16(2H,s),6.94 (2H,d),7.17 (1H,s),7.18(2H,d)。
步骤3: 乙酸4-{[((2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-4-{4-[(2-甲基 -1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)(异丁基)氨基]磺酰基}-2-甲基 苯酯 按照关于叔丁基-N-((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基 -[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯的描 述形成磺酰胺。
(Y=65%)。
  1H-NMR(CDCl3):δ0.85(3H,d),0.87(3H,d),1.33(9H,s),   1.82(1H,m),2.23(3H,s),2.32(3H,s),2.71(3H,s),   2.80-3.00(4H,m),3.10(2H,m),3.68(1H,s(br)),3.77   (1H,s(br)),3.91(1H,s),4.57(1H,d),5.10(2H,s),6.90   (2H,d),7.12(1H,s),7.13(2H,d),7.59(1H,d),7.64   (1H,s). 步骤4: 乙酸4-{[((2R,3S)-3-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基氧基]羰基}氨基)-2-羟基-4-{4-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基] 苯基}丁基)(异丁基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯酯(347) 按照关于(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基) 磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯的描述形成氨基甲酸酯。
(Y=44%)。
     1H-NMR(DMSO-d6):δ0.76(3H,d),0.81(3H,d),1.34(1H,m), 1.94(1H,m),2.16(3H,s),2.30(3H,s),2.36(1H,t),2.61 (3H,s),2.70-3.10(5H,m),3.45-3.60(3,m),3.68(1H,t), 3.79(1H,t),4.81(1H,m),4.99(3H,sm),5.46(1H,d), 6.84(2H,d),7.08(2H,d),7.20(1H,d),7.26(1H,d),7.48 (1H,d),7.61(1H,d),7.70(1H,s).MS:732(M+1)+.                      实施例131 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-2-羟基 -3-[[(4-羟基-3-甲基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-{4-[(2-甲基 -1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(348) 方法: 按照以上关于(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基-3-[[(4-羟基-3-甲基苯基)磺 酰基](异丁基)氨基]丙基氨基甲酸酯的描述进行脱乙酰化的步骤。
(Y=94%)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,s(br)),0.81(3H,s(br)),1.20 (1H,m),1.32(1H,m),1.91(1H,m),2.12(3H,s),2.36 (1H,t),2.61(3H,s),2.65-3.00(5H,m),3.40-3.60(4H,m), 3.68(1H,s(br)),3.81(1H,s(br)),4.80(1H,m),4.99(3H, s+m),5.40(1H,s(br)),6.85(4H,m),7.07(2H,m),7.17 (1H,d),7.35-7.50(3H,m),10.30(1H,s).MS:690(M+1)+.                        实施例132 步骤1: 4-{(2S,3R)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-羟基丁基}苯基1,3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-磺酸酯 该反应按照合成4-((2S,3R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基 -4-{异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁基)苯基4-硝基苯磺酸酯 时描述的方法进行。
  1H-NMR(CDCl3):δ0.86(3H,d),0.89(3H,d),1.33(9H,s),   1.81(1H,m),2.75-3.10(6H,m),3.68(1H,s(br)),3.76   (1H,s(br)),3.95(1H,s),4.60(1H,d),6.07(2H,s),6.09   (2H,s),6.80-6.95(4H,m),7.10-7.35(6H,m). 步骤2: 4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基] 羰基}氨基)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-3-羟基丁基}苯基1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酸酯(349) 该反应按照合成4-{(2S,3R)-2-({[(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并 [2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基}氨基)-3-羟基-4-{异丁基[(4-硝基苯 基)磺酰基]氨基}丁基)苯基4-硝基苯磺酸酯时描述的方法进行。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.20(1H,m), 1.35(1H,m),1.91(1H,m),2.41(1H,t),2.60-2.80(3H,m), 2.98(2H,m),3.20-3.40(2H,m),3.40-3.60(4H,m),3.66 (1H,t),3.80(1H,t),4.80(1H,dd),5.04(1H,s),5.47 (1H,d),6.13(2H,s),6.19(2H,s),6.90(2H,d),7.04 (2H,m),7.10-7.40  (6H,m).MS:777(M+1)+.                        实施例133 4-((2S,3R)-4-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-{[(2,6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-羟基丁基)苯基1,3- 苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酸酯(350) 该偶联反应按照合成N-{(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙 基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺时描述的方法进行。
1H-NMR  (DMSO-d6):δ0.77(3H,d),0.81(3H,d),1.94(1H,m), 2.07(6H,s),2.60-2.90(3H,m),2.90-3.10(2H,m),3.68 (1H,m),3.81(1H,d),3.96(1H,m),4.05(1H,d),5.10(1H, d),6.12(4H,m),6.85-7.05(7H,m),7.15-7.35(6H,m),7.93 (1H,d).MS:783(M+1)+                        实施例134 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基) 丙基氨基甲酸酯(351) 将0.60g(0.95mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯的5ml 1,4-二氧六环溶液依次用0.25ml水和5ml 4N HCl的1,4-二氧六环溶 液处理,然后将形成的溶液室温搅拌。
1.5小时后,将溶液用25ml CH2Cl2稀释,然后加入1N氢氧化钠水溶液将pH调至约12。
将该混合物用水 稀释然后用二氯甲烷萃取(3次)。
将合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗 涤(3次),用硫酸镁干燥和真空浓缩。
将残余物进行快速色谱(SiO2,8∶ 2 EtOAc/己烷)得到白色固体状所需化合物,收率81%。
1H NMR (CDCl3):7.29(dd,1H),7.13(s,1H),7.01(d,2H),6.85 (d,2H),6.70(d,2H),6.05(s,2H),5.61(d,1H),5.01 (m,2H),3.92(dd,1H),3.80(m,4H),3.68(m,2H),3.08 (dd,1H),2.91(m,5H),2.81-2.62(m,2H),1.80(m,1H), 1.64(m,1H),1.47(m,1H),0.90(d,3H),0.82(d,3H). MS(ESI):593(M+H).                         实施例135 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(苯乙基 氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(352) 向66mg(0.25mmol)三苯膦和30μl(0.25mmol)苯乙醇的3ml无 水CH2Cl2溶液中加入5Smg(0.25mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。
将形成 的溶液室温搅拌5分钟然后用50mg(0.084mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢 呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-羟基苄基)丙基氨基甲酸酯的 2ml CH2Cl2溶液处理。
室温搅拌1.5小时后,将溶液浓缩至干并将残 余物通过快速色谱纯化(SiO2,4∶6己烷/EtOAc)得到白色泡沫状所需 产物,收率72%。
1H NMR (CDCl3):7.34-7.17(m,6H),7.15(s,1H),7.07(d,2H), 6.86(d,1H),6.78(d,2H),6.03(s,2H),5.61(d,1H), 4.98(m,1H),4.86(d,1H),4.09(t,2H),3.92(m,1H), 3.84-3.56(m,6H),3.17-3.01(m,3H),3.00-2.81(m,4H), 2.80-2.64(m,2H),1.78(m,1H),1.56(m,1H),1.47(m, 1H),0.91(d,3H),0.85(d,3H). MS(ESI):697(M+H).                         实施例136 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-([3-苯基 丙基]氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(353) 标题化合物按照实施例135制备,所不同的是用3-苯基-1-丙醇 代替苯乙醇。
                1H NMR(CDCl3):7.33-7.11 (m,7H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.76(d,2H),6.04 (s,2H),5.61(d,1H),4.99(q,1H),4.86(d,1H),3.97- 3.72(m,7H),3.65(m,2H),3.09(dd,1H),3.01-2.81(m, 4H),2.80-2.64(m,4H),2.06(m,2H),1.85-1.40(m,3H), 0.91(d,3H),0.84(d,3H). MS(ESI):711(M+H).                           实施例137 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-(4-[2-(叔丁 氧羰基氨基)乙氧基]苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 按照实施例135(所不同的是用N-(叔丁氧羰基)乙醇胺代替苯乙 醇),将(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基] 甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯转化成所 需化合物。
MS(ESI):798(M+Na)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-氨基 乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(354) 标题化合物按照实施例134制备。
1H NMR(CDCl3):7.39(dd,1H),7.12(s,1H),7.08(d,2H), 6.84(d,1H),6.77(d,2H),6.03(s,2H),5.61(d,1H), 4.95(m,2H),4.00-3.60(m,8H),3.16-2.62(m,10H), 2.20-1.40(m,5H),0.90(d,3H),0.82(d,3H). MS(ESI): 636(M+H).                             实施例138 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-[乙酰 基氨基]乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(355) 将21mg(0.033mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯的2ml 1∶1 THF/CH2Cl2溶液依次用9μl(0.050mmol)N,N-二异丙基乙基胺和 2.6μl(0.036mmol)乙酰氯处理。
将形成的溶液室温搅拌。
1.5小时后, 将溶液真空浓缩并将残余物进行快速色谱(SiO2,95∶5 CH2Cl2/MeOH) 得到白色泡沫状所需化合物,收率86%。
                      1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H), 7.16-7.04(m,3H),7.05(d,1H),6.76(d,2H),6.05(s, 2H),5.91(br s,1H),5.01(d,1H),5.05-4.89(m,2H), 3.94(m,3H),3.80(m,3H),3.72-3.51(m,5H),3.08(dd, 1H),3.01-2.83(m,4H),2.74(m,2H),1.97(s,3H),1.86- 1.45(m,3H),0.90(d,3H),0.84(d,3H). MS(ESI): 678(M+H).                        实施例139 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-[(甲 氧基羰基)氨基]乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(356) 标题化合物按照实施例138的方法制备,所不同的是用氯甲酸甲 酯代替乙酰氯。
            1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H), 7.16-7.02(m,3H),6.84(d,1H),6.76(d,2H),6.04(s, 2H),5.61(d,1H),5.18-4.84(m,3H),4.02-3.43(m,14H), 3.09(m,1H),2.91(m,4H),2.72(m,2H),1.85-1.43(m, 3H),0.89(d,3H),0.92(d,3H). MS(ESI):694(M+H).                        实施例140 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-[(甲 基磺酰基)氨基]乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(357) 标题化合物按照实施例138的方法制备,所不同的是用甲磺酰氯 代替乙酰氯。
             1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H), 7.11(m,3H),6.86(d,1H),6.77(d,2H),6.04(s,2H), 5.61(d,1H),4.98(m,2H),4.84(m,1H),4.09-3.44(m, 11H),3.12-2.82(m,8H),2.74(m,2H),1.88-1.43(m,3H), 0.89(d,3H),0.81(d,3H). MS(ESI):714(M+H).                         实施例141 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-[4-(2-[([甲基氨基]羰基)氨基]乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯 (358) 标题化合物按照实施例138的方法制备,所不同的是用异氰酸甲 酯代替乙酰氯。
1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H),7.13(s,1H),7.08(d,2H), 6.84(d,1H),6.76(d,2H),6.05(s,2H),5.61(d,1H), 5.10-4.90(m,2H),4.04-3.48(m,11H),3.15-2.67(m, 10H),1.80(m,1H),1.62(m,1H),1.47(m,1H),0.85(m,   6H). MS(ESI):693(M+H).                         实施例142 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-[二甲 基氨基]乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(359) 将21mg(0.033mmol)(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨 基]-2-羟基-1-[4-(2-氨基乙氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯的3ml 8∶2 THF/CH2Cl2溶液用13μL(0.17mmol)37%甲醛水溶液处理,然后用35mg (0.17mmol)NaBH(OAc)3处理并将形成的浑浊溶液室温搅拌。
3小时后, 将溶液过滤除去固体并将滤液真空浓缩。
将残余物通过快速色谱纯化 (SiO2,95∶5 CH2Cl2/2M NH3的MeOH溶液)得到白色泡沫状所需化合物, 收率68%。
             1H NMR(CDCl3):7.29(dd,1H), 7.13(s,1H),7.07(d,2H),6.85(d,1H),6.80(d,2H), 6.03(s,2H),5.61(d,1H),4.98(q,1H),4.89(d,1H), 4.01(t,2H),3.92(m,1H),3.80(m,3H),3.66(m,2H), 3.09(dd,1H),2.92 (m,5H),2.74(m,4H),2.32(s,6H), 1.80(m,1H),1.63(m,1H),1.42(m,1H),0.90(d,3H), 0.84(d,3H).  MS(ESI):664(M+H).                        实施例143 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基N-((1S,2R)-1-苄基 -3-[6-(N’-羰基咪唑-1-基)氨基-2,2-二甲基己基][(3,4-亚甲二氧 基苯基)磺酰基)氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸酯(360) 向(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基N-((1S,2R)-1- 苄基-3-[6-氨基-2,2-二甲基己基][(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]氨 基-2-羟基丙基)氨基甲酸酯(0.12g,0.19mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶 液中加入1,1’-羰基二咪唑(0.06g,0.37mmol)并将该混合物室温搅拌 30分钟。
将该混合物用二氯甲烷稀释并用5%柠檬酸/水(2次)、饱和 碳酸氢钠/水洗涤,干燥(硫酸钠),蒸发然后真空干燥得到固体泡沫状 标题化合物(0.14g);1H NMR(DMSO-d6):0.90(6H,s),1.12 (1H,dd),1.20-1.35(4H,m),1.5(2H,br s),2.4(1H,t), 2.7-2.8(2H,m),2.9-3.0(2H,m),3.2(2H,dd),3.25-3.35 (3H,m),3.4(1H,四重峰),3.5-3.6(2H,m),3.65(1H, t),3.75(1H,四重峰),3.8(1H,dd),4.8(1H,四重峰), 5.1(1H,d),5.5(1H,d),6.15(2H,s),6.98(1H,s), 7.0(1H,d),7.10-7.25(7H,m),7.3(1H,d),7.6(1H,s), 8.2(1H,s),8.4(1H,t);MS:742(MH+);C36H47N5O10S.                        实施例144 步骤1: N-(1S,2R)-1-苄基-3-氨基-1-[(4-苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲 酸叔丁酯 向饱和的氨/甲醇溶液(100ml)中于5℃加入环氧化物(1.0g, 2.8mmol)。
向溶液中连续通入氨气1小时。
将反应液升温至室温并搅 拌48小时。
真空除去甲醇,将生成的固体用乙醚(50ml)研制,过滤然 后干燥得到固体泡沫状标题化合物(910mg,85%)。
1H NMR(DMSO-d6):1.22(9H,s),1.58(2H,br),2.41-2.53 (3H,m),2.89(1H,dd),3.15-3.19(1H,m),3.33-3.45(1H, m),4.70(1H,br),5.00(2H,s),6.58(1H,d),6.83(2H, d),7.04(2H,d),7.25-7.39(5H,m) 步骤2: N-(1S,2R)-1-[(4-苄氧基)苄基]-3-[(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基 -2,2-二甲基)氨基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯 向搅拌中的上述胺(5.04g,13.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (35ml)、1,2-二氯乙烷(35ml)和冰乙酸(5ml)悬浮液中于15分钟内加 入5-叔丁基二甲基硅烷氧基-2,2-二甲基戊醛(2.66g,10.9mmol)的四 氢呋喃(35ml)溶液。
加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.76g,13.0mmol)并将 混合物在氮气氛下搅拌18小时。
将反应液真空浓缩至约1/3体积,加 入冷的2.5%氢氧化钠(100ml)并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。
用水(2 ×50ml)洗涤合并的乙酸乙酯,用硫酸镁干燥然后浓缩。
将残余物用乙 醚研制,滤除形成的固体(胺原料)。
将滤液真空浓缩得到粘稠的糊状 所需产物(6.80g,6.54理论值)。
该产物不经进一步的纯化直接用于 随后的步骤。
步骤3: N-((1S,2R)-1-[(4-苄氧基)苄基]-3-(5-叔丁基二甲基硅烷氧基 -2,2-二甲基戊基)[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]氨基-2-羟基丙基) 氨基甲酸叔丁酯 向搅拌中的步骤2得到的粗品胺(6.80g)和N,N-二异丙基乙基胺 (3.7ml,21.8mmol)的无水二氯甲烷(70ml)溶液中在15分钟内于5℃ 下加入3,4-亚甲二氧基苯磺酰氯(2.88g,13.0mmol)的二氯甲烷(30ml) 溶液。
将该混合物升温至室温并搅拌16小时。
将反应液真空浓缩,加 入乙酸乙酯(100ml)中,用水(50ml)、1N盐酸(2×50ml)、水(50ml)、 饱和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤,用硫酸镁干燥然后真空浓缩得到白色 泡沫状所需产物的粗品(8.55g)。
不经进一步的纯化直接用于随后的步 骤。
步骤4: N-((1S,2R)-1-[(4-苄氧基)苄基-3-(2,2-二甲基-5-羟基戊 基)[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁 酯 向搅拌中的步骤3得到的粗产物(8.5g,10.6mmol)的四氢呋喃 (85ml)溶液中于15分钟内加入四丁基氟化铵(13.8ml,1M的四氢呋喃 溶液)。
搅拌18小时后,将反应液真空浓缩,加入乙醚(100ml)并用水 (3×50ml)洗涤。
将乙醚用硫酸镁干燥然后浓缩成泡沫状。
加入新鲜 的乙醚(40ml)并在室温下搅拌120小时。
将生成的沉淀过滤,用乙醚/ 己烷(1∶1,25ml)冲洗然后干燥得到白色固体状标题化合物(3.2g, 44%)。
将滤液浓缩得到泡沫(2.95g)。
HPLC分析表明含有约65%的产物 (未分离)。
 1H NMR(DMSO-d6):0.86(6H,s),1.11-1.23(2H, m),1.19(9H,s),1.30-1.35(2H,m),2.37  (1H,dd),2.77- 2.82(2H,m),2.91-2.97(1H,m),3.25-3.33(5H,m),3.61- 3.67(1H,m),4.33(1H,t),4.89(1H,d),5.00(2H,s), 6.11(2H,s),6.52(1H,d),6.82(2H,d),6.98-7.04(3H, m),7.22-7.38(7H,m) 步骤5: N-((1S,2R)-1-[(4-苄氧基)苄基]-3-(2,2-二甲基-5-N’-甲基氨基甲 酰氧基戊基)[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]氨基-2-羟基丙基)氨基 甲酸叔丁酯 向搅拌中的步骤4得到的醇(600mg,0.88mmo1)的二氯甲烷(6ml) 溶液中加入异氰酸甲酯(1.0ml,17.50mmol)。
室温搅拌48小时后,将 反应液真空浓缩并用硅胶色谱纯化(1∶1;乙酸乙酯∶己烷)得到白色泡 沫状标题化合物(570mg,88%)。
1H NMR(DMSO- d6):0.86(6H,d),1.18-1.23(2H,m),1.19(9H,s),1.43- 1.49(2H,m),2.37(1H,dd),2.50(3H,d),2.77-2.82(2H, m),2.90-2.96(1H,m),3.28-3.31(3H,m),3.61-3.67(1H, m),3.84(2H,t),4.91(1H,d),5.00(2H,s),6.11(1H, d),6.52(1H,d),6.81-6.86(3H,m),6.98-7.04(3H,m), 7.23-7.38(7H,m) 步骤6: N1-[(2R,3S)-3-氨基-4-[(4-苄氧基)苯基]丁基]-N1-[2,2-二甲基 -5-(N2-甲基氨基甲酰氧基)戊基]-3,4-亚甲二氧基-1-苯磺酰胺 将步骤5得到的产物用三氟乙酸/二氯甲烷按照上面描述的方法 进行处理得到固体泡沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):0.8 (6H,d),1.2-1.3(2H,m),1.4-1.5(2H,m),2.2(1H,dd), 2.55(3H,d),2.6-2.7(2H,m),2.9(1H,d),3.1(1H,dd), 3.2-3.3(3H,m),3.5(2H,br d),3.85(2H,t),4.6(1H, d),5.05(2H,s),6.1(2H,s),6.9(3H,br d),7.0(1H, d),7.08(2H,br d),7.2-7.4(7H,m);MS:642(MH+) 步骤7: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基N-((1S,2R)-1-[(4-苄 氧基)苄基-3-[2,2-二甲基-5-(N’-甲基氨基甲酰氧基)-戊基][(3,4- 亚甲二氧基苯基)磺酰基]氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸酯(361) 向步骤6的产物(0.11g,0.17mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入二异 丙基乙基胺(0.076ml,0.057g,0.44mmol)和[(3R,3aS,6aR)-六氢呋 喃并[2,3-b]呋喃-3-基][4-硝基苯基]碳酸酯(0.065g,0.22mmol), 将该混合物室温搅拌24小时。
蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯,用 饱和碳酸氢钠/水洗涤(4次),用硫酸镁干燥,浓缩然后进行色谱分离 (硅胶;己烷/乙酸乙酯)得到固体泡沫状标题化合物。
1H NMR              (DMSO-d6):0.9(6H,d),1.1-1.3(4H, m),1.5(2H,br s),2.3(1H,dd),2.55(3H,d),2.7-2.8 (2H,m),2.85(2H,dd),3.2-3.4(4H,m),3.5-3.6(2H,m), 3.6-3.8(2H,m),3.82-3.90(3H,m),4.8(1H,四重峰), 5.0(2H,s),5.05(1H,br d),5.5(1H,d),6.1(2H,s), 6.8-6.9(3H,m),7.0-7.1(3H,m),7.15-7.40(7H,m);MS: 798(MH+)                      实施例145 (3S)-四氢-3-呋喃基N-((1S,2R)-1-[(4-苄氧基)苄基-3-[2,2-二甲 基-5-(N’-甲基氨基甲酰氧基)-戊基][(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基] 氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸酯(362) 将步骤6(实施例361)得到的产物用(3S)-四氢-3-呋喃基N-琥珀 酰亚氨基碳酸酯按照步骤g(实施例801)的描述进行处理得到固体泡 沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):0.8(6H,d), 1.05-1.10(2H,m),1.4-1.5(2H,m),1.7(1H,br s),1.95- 2.05(1H,m),2.4(1H,t),2.55(3H,d),2.8(2H,t), 2.9(1H,dd),3.2-3.35(3H,m),3.5-3.5(4H,m),3.8(2H, br s),4.9-5.0(4H,m),5.7(1H,s),6.2(2H,s),6.8-6.9 (3H,m),7.00-7.15(4H,m),7.2-7.4(7H,m);MS:756(MH+)                        实施例146 1,3-二噁烷-5-基N-((1S,2R)-1-[(4-苄氧基)苄基-3-[2,2-二甲基 -5-(N’-甲基氨基甲酰氧基)-戊基][(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]氨 基-2-羟基丙基)氨基甲酸酯(363) 将步骤6(实施例361)的产物用1,3-二噁烷-5-基对-硝基苯基碳 酸酯按照步骤7(实施例627)的描述进行处理得到固体泡沫状标题化 合物。
    1H NMR(DMSO-d6):0.8(6H,s),1.1-1.3(2H, m),1.4-1.5(2H,m),2.4(1H,t),2.55(3H,d),2.75- 2.85(2H,m),2.9(1H,dd),3.20-3.35(2H,m),3.45(1H, d),3.6-3.9(6H,m),4.3(1H,br s),4.65(1H,br d), 4.75(1H,br d),4.9-5.0(3H,m),5.7(1H,s),6.1(2H, s),6.75-6.85(3H,m),6.95-7.05(3H,m),7.2-7.4(8H, m);MS:772(MH+);                        实施例147 步骤1: 叔丁基-(1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基氨基-2-羟基丙基-氨 基甲酸酯 将异丁基胺(10.0g,137mmol)加入到叔丁基-(1S,2R)-1-(4-苄氧 基-苄基)-2,3-环氧丙基-氨基甲酸酯(7.0g,18.9mmol)(按照参考文 献Chen,P.等,Tetrahedron Letters,Vol 38.p3175-8,1997的 方法制备)的100ml异丙醇溶液中。
将混合物于85℃搅拌2小时,然 后将其冷却至5℃并滴加500ml水。
将生成的悬浮液在5℃下搅拌30 分钟然后过滤。
用水(3×100ml)洗涤得到的固体,然后减压干燥得到 8.3g(99%)标题化合物。
            1H-NMR:(CDCl3):0.88(6H,d),1.34(9H, s),1.68(1H,m),2.38(2H,d),2.64(2H,d),2.80(1H,m), 2.86(1H,dd),3.40(1H,m),3.70(2H,s(宽峰)),4.63 (1H,d),5.01(2H,s),6.88(2H,d),7.12(2H,d),7.40 (5H,m). 步骤2: 叔丁基-N((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧 基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯 将步骤1的产物(8.3g,18.8mmol)、3,4-亚甲二氧基磺酰氯(5.0g, 22.7mmol)和二异丙基乙基胺(5.0g,38.7mmol)的溶液于20℃搅拌4 小时。
然后将200ml水加入到该反应混合物中并进行分液。
水相用二 氯甲烷(3×100ml)萃取,然后将合并的有机相用硫酸镁干燥,过滤然 后浓缩。
将残余物溶于300ml乙醚,将50g硅胶加入到溶液中,然后 将混合物过滤。
将滤液减压浓缩并将残余物与300ml己烷混合。
将混 合物于20℃搅拌3小时,然后将固体过滤并干燥得到标题化合物10.9 g(93%)。
1H NMR (CDCl3):0.85(3H,d),0.88(3H,d),1.34(9H,s),1.82 (1H,m),3.04(2H,m),3.68(1H,s(宽峰)),3.75 (1H,s(broad)),3.86(1H,s),4.60(1H,d),5.02(2H,s), 6.04(2H,s),6.88(3H,m),7.15(3H,m),7.35(6H,m). 步骤3: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-(4-苄氧 基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙 基-氨基甲酸酯(364) 将100ml三氟乙酸滴加到步骤2的产物(10.2g,16.3mmol)的 200ml二氯甲烷溶液中。
将混合物于20℃搅拌1小时,然后减压蒸除 溶剂。
将残余物溶于200ml二氯甲烷并加入300ml 5%的碳酸钠水溶液, 然后于20℃将混合物搅拌15分钟。
分相,将水相用另外的(2×100ml) 二氯甲烷进行萃取。
将合并的有机相减压浓缩。
将残余物溶于150ml 乙腈。
加入二异丙基乙基胺(8.0g,62mmol)和(3R,3aS,6aR)-六氢呋 喃并[2,3-b]呋喃-3-基-4-硝基苯基碳酸酯(8.0g,27.1mmol),并将 溶液于20℃搅拌12小时。
加入10ml 25%氢氧化铵水溶液,然后将混 合物继续搅拌1小时。
减压蒸除溶剂,将残余物溶于500m乙醚并将溶 液用5%的碳酸钠(10×100ml)萃取。
有机相用无水碳酸钠干燥,过滤 然后减压浓缩。
将20ml乙醚加入到残余物中,有少量的固体形成后加 入200ml己烷并于20℃将混合物搅拌1小时,然后过滤并干燥得到 11.3g(定量)标题化合物。
         1H NMR(DMSO-d6):0.76(3H,d),0.82(3H,d),1.2   (1H,m),1.35(1H,m),1.92(1H,m),2.35(1H,t),2.70   (3H,m),2.85-3.05(2H,m),3.45(1H,m),3.55(3H,m),3.66 (1H,t),3.80(1H,dd),4.81(1H,m),5.00(3H,s(宽峰)), 5.47(1H,d),6.13(2H,s),6.82(2H,d),7.06(3H,m),7.20- 7.40(7H,m);MS:682(M+).                         实施例148 步骤1: 叔丁基-N((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚乙二氧 基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯 按照实施例147的步骤2所描述的方法进行反应,所不同的是在 反应中使用3,4-亚乙二氧基苯磺酰氯(83%)。
  1H NMR(CDCl3):0.86(3H,d),0.89(3H,d),1.34(9H,s),   1.82(1H,m),2.85(4H,m),3.04(2H,m),3.69   (1H,s(宽峰)),3.76(1H,s(宽峰)),3.91(1H,s),4.27(4H,   m),4.61(1H,d),5.03(2H,s),6.89(2H,d),6.93 91H,d),   7.14(2H,d),7.20-7.45(7H,m). 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-(4-苄氧 基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚乙二氧基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙 基-氨基甲酸酯(365) 按照实施例147的步骤3所描述的方法进行反应,所不同的是在 反应中使用实施例144的步骤1的产物(43%)。
1H NMR(DMSO-d6):0.78   (3H,d),0.84(3H,d),1.20(1H,m),1.35(1H,m),1.95   (1H,m),2.37(1H,t),2.70(3H,m),2.95(2H,m),3.45   (1H,m),3.58(3H,m),3.68(1H,t),3.82(1H,m),4.28   (4H,d),4.82(1H,m),5.01(3H,s+m),5.48(1H,d),6.84 (2H,d),7.02(1H,d),7.08(2H,d),7.20-7.40(7H,m);MS: 696(M+).                       实施例149 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-(4-苄氧基-苄基)-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺 酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 将2,2-二甲氧基-丙烷(20g,192mmol)和对甲苯磺酸(1.0g, 5.8mmol)加入到实施例630的产物(11.3g,16.5mmol)的200ml二氯 甲烷溶液中。
将溶液回流4小时;然后将其冷却至20℃。
将混合物用 5%碳酸钠溶液萃取,然后将有机相用硫酸镁干燥,过滤然后减压浓缩。
将残余物用硅胶纯化,用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到7.78g(60%) 标题化合物。
1H NMR (CDCl3):0.83(3H,d),0.91(3H,d),1.40,1.48(3H,s)*,     1.56,1.64(3H,s)*,1.85(2H,m),2.0(1H,m),2.70(3H,m), 2.80(1H,m),3.00(3H,m),3.40(2H,m),3.80(2H,m),3.95 (1H,m),4.20(1H,m),4.30(1H,m),4.89(1H,dd),5.03 (2H,s),5.65,5.68(1H,d)*,6.00(2H,s),6.79(1H,d), 6.89(2H,d),7.02(2H,d),7.10(1H,m),7.30-7.45(6H,m). *:旋转异构体的可能迹象。
步骤2: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基 -(4S,5R)-4-(4-羟基苄基)-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰 基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷(366) 将8g钯(吸附于活性碳上,10%Pd,Degussa型)加入到搅拌中的 步骤1的产物(7.7g,10.6mmol)的400ml四氢呋喃溶液中。
将混合物 在常压氢气下搅拌12小时。
滤除催化剂并减压蒸除溶剂。
将残余物在 200ml己烷中搅拌2小时,然后将固体过滤并用己烷(2×20ml)洗涤 得到6.4g(95%)标题化合物。
1H NMR(CDCl3):   0.83(3H,d),0.91(3H,d),1.41,1.48(3H,s)*,1.56,1.65   (3H,s)*,1.85(2H,m),2.00(1H,m),2.60-3.10(6H,m),3.40   (2H,m),3.70-4.35(6H,m),4.90(1H,dd),5.05-5.30   (2H,m),5.66,5.69(1H,d)*,6.06(2H,s),6.75(2H,d),   6.83(1H,d),6.97 92H,d),7.00-7.15(2H,m);MS:632(M+). *:旋转异构体的可能迹象。
                      实施例150 步骤1: 芳烷基化N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-(4-羟基苄基)-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰 基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷的一般步骤 将0.5mmol芳烷基卤化物[1]加入到搅拌中的N-(3R,3aS,6aR)-六 氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基羰基-,(4S,5R)-4-(4-羟基苄基)-5- 异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑 烷(126mg,0.2mmol)和碳酸铯(250mg,0.76mmol)的2ml N,N-二甲基 甲酰胺溶液中。
将该混合物在指定的温度[2]下搅拌指定的小时数[3], 然后用100ml在20℃下稀释。
将混合物过滤,滤液用水(1×20ml)萃 取。
将有机相用硫酸镁干燥,过滤然后减压浓缩得到如下化合物: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-{4-[3-(4-氟苯基)-1-丙基氧基]-苄基}-5-异丁基 -[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:1-氯-3-(4-氟苯基)-丙烷;[2]:60℃;[3]:6小时;MS:768 (M+)。
步骤2: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-(4-芳烷氧基苄基)-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰 基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷脱(步骤1的产物)保护的一般方法。
将4M HCl的二氧六环(7.5ml)和水(0.2g)溶液加入到搅拌中的步 骤1产物的15ml二氧六环溶液中。
将溶液搅拌5小时,然后减压蒸除 溶剂。
将残余物溶于100ml乙酸乙酯并用5%碳酸氢钠水溶液洗涤,然 后有机相用硫酸镁干燥。
除去溶剂并将残余物通过从硅胶浆液过滤然 后结晶(a)或通过硅胶色谱(b)纯化,使用指定的洗脱剂[1]得到如下化 合物(收率:[2]): (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-{4-[3-(4- 氟苯基)-1-丙氧基]-苄基}-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]- 氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(366) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶1),然后是己烷-EtOAc(1∶2);[2]:36%。
    1H-NMR(DMSO-d6):0.76(3H,d),0.81(3H,d),1.15 (1H,m),1.31(1H,m),1.93(3H,m),2.34(1H,t),2.68 (5H,m),2.85-3.00(3H,m),3.40-3.90(8H,m),4.81(1H,dd), 4.98(1H,d),5.47(1H,d),6.13(2H,s),6.74(2H,d),7.04 (4H,m),7.20(4H, m),7.27(1H,d);MS:728(M+)。
                         实施例151 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基 苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:3-氰基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:1小时;MS:747(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-[4-(3- 氰基苄氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基 -2-羟基丙基-氨基甲酸酯(367) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶1),然后是-EtOAc(1∶2);[2]:46%。
    1H NMR(DMSO-d6):0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.19 (1H,m),1.31(1H,m),1.92(1H,m),2.35(1H,t),2.41 (3H,m),2.85-3.00(3H,m),3.40-3.60(5H,m),3.65(1H,t), 3.80(1H,dd),4.81(1H,dd),4.99(1H,d),5.07(2H,s), 5.47(1H,d),6.13(2H,s),6.83(2H,d),7.04(3H,m),7.20 (2H,m),7.27(1H,d),7.56(1H,t),7.75(2H,t),7.85(1H, s);MS:707(M+).                          实施例152 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基 -(4S,5R)-4-[4-(2-甲基噻唑-4-甲氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚 甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐;[2]:70℃;[3]:5小时;MS:743(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-[4-(2- 甲基噻唑-4-甲氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰 基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(368) [1]:b,EtOAc(纯净的);[2]:36%。
1H NMR(DMSO-d6):0.76 (3H,d),0.82(3H,d),1.20(1H,m),1.33(1H,m),1.92 (1H,m),2.35(1H,t),2.61(3H,s),2.65(3H,m),2.85-3.00 (3H,m),3.40-3.60(5H,m),3.68(1H,t),3.80(1H,dd),4.81 (1H,dd),4.99(3H,s(宽峰)),5.47(1H,d),6.13(2H,s), 6.83(2H,d),7.06(3H,m),7.20(2H,m),7.27(1H,d),7.47 (1H,s);MS:703(M+).                          实施例153 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(4-甲硫基-苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚甲二 氧基苯基)磺酰基]氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:4-甲硫基苄基氯化物;[2]:40℃;[3]:4小时;MS:768(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-[4-(4- 甲硫基-苄氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]- 氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(369) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶1)然后是己烷-EtOAc(1∶2);[2]:17%。
    1H NMR(DMSO-d6):0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.20 (1H,m),1.30(1H,m),1.92(1H,m),2.35(1H,t),2.42 (3H,s),2.70(3H,m),2.85-3.00(3H,m),3.45(1H,m),3.55 (3H,m),3.66(1H,t),3.80(1H,dd),4.81(1H,dd),4.98 (3H,s+m),5.47(1H,d),6.12(2H,s),6.80(2H,d),7.05 (3H,m),7.15-7.35  (6H,m);MS:728(M+).                         实施例154 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-甲氧基)-苄基]-5-异丁基 -[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:5-叔丁基-3-氯甲基-1,2,4-噁二唑;[2]:20℃;[3]:12小时; MS:770(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-[4-(5- 叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-甲氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧 基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(370) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶1)然后是己烷-EtOAc(1∶2);[2]:56%。
    1H NMR  (DMSO-d6):0.76(3H,d),0.83(3H,d),1.19 (1H,m),1.30(1H,m),1.36(9H,s)1.93(1H,m),2.37 (1H,t),2.72  (3H,m),2.90-3.02(3H,m),3.42-3.60(4H,m), 3.68(1H,t),3.82(1H,dd),4.81(1H,dd),5.0 (1H,s(宽峰)),5.12(2H,s),5.47(1H,d),6.13(2H,s), 6.85(2H,d),7.03(1H,d),7.10(2H,d),7.20(2H,d),7.28 (1H,d);MS:730(M+).                          实施例155 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(4-氟苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯 基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷(371) [1]:4-氟苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:1小时;MS:741(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-[4-(4- 氟苄氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基 -2-羟基丙基-氨基甲酸酯(371) [1]:a,己烷-EtOAc(1∶1);[2]:41%。
1H-NMR(DMSO-d6):   0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.18(1H,m),1.31(1H,m),1.90   (1H,m),2.34(1H,t),2.62-2.74(3H,m),2.89-3.02(2H,m),   3.40-3.49(1H,m),3.50-3.60(3H,m),3.65(1H,m),3.80   (1H,dd),4.80(1H,dd),4.97(2H,s(宽峰)),4.99(1H,d),   5.46(1H,d),6.12(2H,s),6.81(2H,d),7.02(1H,d),7.06   (2H,d),7.15(1H,d),7.18-7.23  (3H,m),7.27(1H,dd),7.43   (2H,dd); MS:701(M+).                          实施例156 步骤1:  N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(4-三氟甲基苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚甲二 氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:4-三氟甲基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:1小时;MS:791(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-[4-(4- 三氟甲基苄氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]- 氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(372) [1]:a,己烷-EtOAc(1∶1);[2]:47%。
1H-NMR(DMSO-d6): 0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.16(1H,m),1.26(1H,m),1.91 (1H,m),2.34(1H,t),2.65-2.76(3H,m),2.89-3.00(2H,m), 3.45(1H,m),3.54(3H,m),3.63(1H,m),3.79(1H,dd),4.80 (1H,dd),4.99(1H,d),5.12(2H,s(宽峰)),5.44(1H,d), 6.12(2H,s),6.83(2H,d),7.02(1H,d),7.07(2H,d),7.21 (2H,d),7.27(1H,d),7.60(2H,d),7.70(2H,d);MS: 751(M+).                         实施例157 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(3-三氟甲基苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4-亚甲二 氧基苯基)磺酰基]氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:3-三氟甲基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:1小时;MS:791(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N((1S,2R)-1-[4-(3- 三氟甲基苄氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]- 氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(373) [1]:a,己烷-EtOAc(1∶1);[2]:47%。
1H-NMR(DMSO-d6): 0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.15-1.22(1H,m),1.30(1H,m), 1.91(1H,m),2.34(1H,t),2.65-2.75(3H,m),2.89-3.01 (2H,m),3.45(1H,m),3.52-3.59(3H,m),3.64(1H,m),3.80 (1H,dd),4.80(1H,dd),4.99(1H,d),5.11(2H,s(宽峰)), 5.45(1H,d),6.12(2H,s),6.84(2H,d),7.03(1H,d),7.07 (2H,d),7.21(2H,m),7.27(1H,dd),7.58(1H,t),7.65 (1H,d),7.70(1H,d),7.74(1H,s); MS:751(M+).                          实施例158 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(1,2,3-噻二唑-4-苄氧基)-苄基]-5-异丁基-[(3,4- 亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:4-[4-(溴甲基)苯基]-1,2,3-噻二唑;[2]:20℃;[3]:1小时; MS:807(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N-((1S,2R)-1-[4-(1,2,3-噻二唑-4-苄氧基)-苄基]-3-异丁基 -[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯 (374) [1]:a,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:54%。
1H NMR(DMSO-d6): 0.77(3H,d),0.83(3H,d),1.20(1H,m),1.31(1H,m),1.93 (1H,m),2.37(1H,t),2.67-2.77(3H,m),2.91-3.03(2H,m), 3.48(1H,m),3.53-3.61(3H,m),3.67(1H,m),3.81(1H,dd), 4.82(1H,dd),5.00(1H,m),5.11(2H,s(宽峰)),5.43 (1H,d),6.14(2H,s),6.87(2H,d),7.04(1H,d),7.10 (2H,d),7.22(2H,m),7.29(1H,d),7.58(2H,d),8.13 (2H,d),9.59(1H,s);MS:767(M+).                         实施例159 步骤1: N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基羰基-, (4S,5R)-4-[4-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲基氧基)-苄基]-5-异丁基 -[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷 [1]:3-氯甲基-5-苯基-1,2,4-噁二唑;[2]:20℃;[3]:24小时;MS: 791(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-N-((1S,2R)-1-[4-(5- 苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲氧基)-苄基]-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基 苯基)磺酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯(375) [1]:a,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:53%。
1H NMR(DMSO-d6): 0.77(3H,d),0.84(3H,d),1.18(1H,m),1.32(1H,m),1.94 (1H,m),2.38  (1H,t),2.68-2.78  (3H,m),2.93-3.04(2H,m), 3.46-3.60(4H,m),3.69(1H,m),3.81(1H,dd),4.82 (1H,dd),5.01(1H,m),5.27(2H,s(宽峰)),5.42(1H,d), 6.14(2H,s),6.91(2H,d),7.05(1H,d),7.12(2H,d),7.23 (2H,d),7.29(1H,d),7.62(2H,m),7.71(1H,m),8.10 (2H,d);MS:751(M+).                         实施例160 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-2,2-二甲基 -4-[4-(2-萘基甲氧基)苄基]-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:2-(溴甲基)萘;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:773(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2-萘基 甲氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(376) [1]:c,Et2O;[2](从步骤7得到的产物计算):92%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.80(3H,d),1.16(1H,m), 1.25(1H,m),1.91(1H,m),2.33(1H,t),2.64-2.73(3H,m), 2.88-2.99(2H,m),3.44(1H,m),3.50-3.56(3H,m),3.62 (1H,m),3.77(1H,dd),4.78(1H,dd),4.97(1H,s(宽峰)) 5.16(2H,s),5.40(1H,d),6.11(2H,s),6.86(2H,d),7.01 (1H,d),7.06(2H,d),7.19(2H,m),7.26(1H,d),7.46 (2H,m),7.50(1H,d),7.88(3H,m);MS:733(M+).                         实施例161 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-2,2-二甲基 -4-{4-[(3-甲基苄基)氧基]苄基}-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:3-溴甲基甲苯;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:737(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(3-甲基 苄基)氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(377) [1]:c,Et2O;[2]:72%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.80(3H,d),1.16(1H,m), 1.28(1H,m),1.90(1H,m),2.25(3H,s),2.33(1H,t),2.64- 2.73(3H,m),2.88-2.99(2H,m),3.44(1H,m),3.51-3.57 (3H,m),3.64(1H,m),3.79(1H,dd),4.80(1H,dd),4.93 (2H,s),4.97(1H,s(宽峰)),5.45(1H,d),6.11(2H,s), 6.79(2H,d),7.00-7.08(4H,m),7.14-7.22(4H,m),7.25- 7.27(1H,m);MS:697(M+).                            实施例162 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(3-氟苄 基)氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-羧酸酯 [1]:3-氟苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:741(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(3-氟苄基)氧基] 苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(378) [1]:c,Et2O;[2]:67%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.80(3H,d),1.19(1H,m), 1.25-1.33(1H,m),1.81-1.92(1H,m),2.33(1H,t),2.64- 2.73(3H,m),2.88-3.00(2H,m),3.44(1H,m),3.51-3.58 (3H,m),3.64(1H,m),3.79(1H,dd),4.80(1H,dd),4.98 (1H,d)5.01(2H,s),5.45(1H,d),6.11(2H,s),6.81 (2H,d),7.01-7.11(4H,m),7.19-7.27(4H,m),7.34-7.40 (1H,m);MS:701(M+).                          实施例163 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(3,4-二 氟苄基)氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:α-溴-3,4-二氟甲苯;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:759(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(3,4-二氟苄基) 氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(379) [1]:c,Et2O;[2]:65%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.80(3H,d),1.17(1H,m), 1.27-1.32(1H,m),1.88-1.92(1H,m),2.33(1H,t),2.64- 2.73(3H,m),2.88-2.99(2H,m),3.42-3.46(1H,m),3.53 (3H,m),3.63(1H,m),3.78(1H,dd),4.80(1H,dd),4.97 (3H,s(宽峰)),5.45(1H,d),6.11(2H,s),6.80(2H,d), 7.00-7.07(3H,m),7.19-7.27(3H,m),7.35-7.46(2H,m);MS: 719(M+).                        实施例164 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(3,5-二 氟苄基)氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:3,5-二氟苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:759(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(3,5-二氟苄基) 氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(380) [1]:c,Et2O;[2]:40%。
     1H NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.80(3H,d),1.16-1.19 (1H,m),1.30(1H,m),1.89-1.92(1H,m),2.34(1H,t),2.64- 2.73(3H,m),2.88-2.99(2H,m),3.42-3.46(1H,m),3.51- 3.58(3H,m),3.64(1H,m),3.79(1H,dd),4.80(1H,dd), 4.98(1H,d)5.03(2H,s),5.45(1H,d),6.11(2H,s),6.81 (2H,d),7.01-7.15(6H,m),7.19-7.27(2H,m);MS:719(M+).                        实施例165 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(4-氰基 苄基)氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:对-氰基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:748(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(4-氰基苄基)氧 基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(381) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:47%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.13-1.30 (2H,m),1.87-1.94(1H,m),2.34(1H,m),2.62-2.73(3H,m), 2.89-3.00(2H,m),3.43-3.48(1H,m),3.51-3.57(3H,m), 3.61-3.64(1H,m),3.79(1H,dd),4.80(1H,dd),4.99(1H,d) 5.11(2H,s),5.45(1H,d),6.12(2H,s),6.82(2H,d),7.01- 7.08(3H,m),7.19-7.28(2H,m),7.52(2H,d),7.81(2H,d); MS:708(M+).                           实施例166 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(2-氰基 苄基)氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:邻-氰基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:748(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(2-氰基苄基)氧 基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(382) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:47%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.19(1H,m), 1.31-1.37(1H,m),1.91(1H,m),2.35(1H,t),2.65-2.74 (3H,m),2.90-3.00(2H,m),3.44-3.49(1H,m),3.54(3H,m), 3.66-3.70(1H,m),3.79(1H,dd),4.81(1H,dd),5.00 (1H,d),5.12(2H,s),5.45(1H,d),6.12(2H,s),6.85 (2H,d),7.01-7.28  (5H,m),7.51(1H,m),7.62-7.71(2H,m), 7.85(1H,d);MS:708(M+).                         实施例167 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-2,2-二甲基 -4-{4-[(4-硝基苄基)氧基]苄基}-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:4-硝基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:3小时;MS:768(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(4-硝基 苄基)氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(383) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶2);[2]:50%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.79(3H,d),0.85(3H,d),1.24-1.34 (1H,m),1.95(1H,m),2.39(1H,t),2.75(3H,m),2.93-3.05 (2H,m),3.34(1H,m),3.50-3.68(5H,m),3.83(1H,dd),4.83 (1H,dd),5.02(1H,d),5.22(2H,s),5.48(1H,d),6.16 (2H,s), 6.88(2H,d),7.05-7.13(3H,m),7.24(2H,m),7.31(1H,d), 7.70(2H,d),8.24(2H,d);MS:728(M+)。
                        实施例168 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-2,2-二甲基 -4-{4-[(3-硝基苄基)氧基]苄基}-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:3-硝基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:3小时;MS:768(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(3-硝基 苄基)氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(384) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶2);[2]:44%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.12-1.17 (1H,m),1.24-1.30(1H,m),1.80-1.94(1H,m),2.34(1H,t), 2.65-2.74(3H,m),2.89-3.00(2H,m),3.26(1H,m),3.43-3.48 (1H,m),3.51-3.57(3H,m),3.61-3.64(1H,m),3.79(1H,dd), 4.80(1H,dd),4.99(1H,d),5.17(2H,s),5.44(1H,d),6.12 (2H,s),6.85(2H,d),7.02(1H,d),7.08(2H,d),7.20-7.22 (2H,m),7.26(1H,dd),7.64(1H,t),7.85(1H,d),8.14 (1H,dd),8.25(1H,s);MS:728(M+).                          实施例169 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(3,5-二 甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:4-(氯甲基)-3,5-二甲基异噁唑;[2]:20℃;[3]:12小时;MS: 742(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(3,5-二甲基 -4-异噁唑基)甲氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(385) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:49%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.19(1H,m), 1.34(1H,m),1.94(1H,m),2.14(3H,s),2.32(3H,s),2.65- 2.74(3H,m),2.93(2H,m),3.44(1H,m),3.52-3.57(3H,m), 3.69(1H,m),3.78-3.82(1H,m),4.78-4.83(3H,m),4.99- 5.00(1H,m),5.48(1H,m),6.12  (2H,s),6.81(2H,d),7.03 (1H,d),7.07 (2H,d),7.20-7.28(3H,m);MS:702(M+)。
                        实施例170 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(5-氯-1,2,3- 噻二唑-4-基)甲氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:5-氯-4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑;[2]:20℃;[3]:12小时;MS: 765(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(5-氯-1,2,3- 噻二唑-4-基)甲氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(386) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:38%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.19(1H,m), 1.32(1H,m),1.94(1H,m),2.35(1H,m),2.67-2.74(3H,m), 2.91-3.01(2H,m),3.46(1H,m),3.52-3.56(3H,m),3.66-3.70 (1H,m),3.80(1H,dd),4.81(1H,dd),5.00(1H,d),5.35 (2H,s),5.46(1H,d),6.12(2H,s),6.90(2H,d),7.03 (1H,d),7.10(2H,d),7.20-7.22(2H,m),7.26-7.31(1H,m); MS:725(M+).                          实施例171 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-[4-(1-苯并 噻吩-3-基甲氧基)苄基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:3-(氯甲基)-1-苯并噻吩;[2]:20℃;[3]:12小时。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(1-苯并噻吩-3- 基甲氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(387) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:8.9%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.15-1.19 (1H,m),1.30(1H,m),1.90-1.93(1H,m),2.35(1H,t),2.65- 2.74(3H,m),2.90-3.00(2H,m),3.27(1H,m),3.44-3.49 (1H,m),3.52-3.58(3H,m),3.63-3.67(1H,m),3.80(1H,dd), 4.81(1H,dd),5.00(1H,d),5.24(2H,s),5.45(1H,d),6.12 (2H,s),6.89(2H,d),7.02(1H,d),7.08(2H,d),7.20-7.22 (2H,m),7.26-7.28(1H,m),7.33-7.39(2H,m),7.80-7.83 (2H,m),7.95-7.97(1H,m);MS:739(M+).                       实施例172 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-2,2-二甲基 -4-[4-({2-[(苯基磺酰基)甲基]苄基}氧基)苄基]-1,3-噁唑烷-3-甲 酸酯 [1]:1-(溴甲基)-2-[(苯磺酰基)甲基]苯;[2]:20℃;[3]:12小时。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基 -1-[4-({2-[(苯基磺酰基)甲基]苄基}氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯 (388) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶1);[2]:16%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.19(1H,m), 1.31(1H,m),1.90-1.94(1H,m),2.35(1H,t),2.61-2.74 (3H,m),2.90-3.01(2H,m),3.46(1H,m),3.52-3.56(3H,m), 3.66(1H,m),3.79(1H,dd),4.75(2H,s),4.79-4.84(1H,m), 4.99-5.02(3H,m),5.45(1H,d),6.12(2H,s),6.79(2H,d), 7.01-7.08(4H,m),7.02(2H,m),7.23-7.32(3H,m),7.40 (1H,d),7.54-7.61(2H,m),7.68-7.76(3H,m);MS:837(M+).                         实施例173 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲 基}-4-(4-{[5-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧 基}苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:3-(氯甲基)-5-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)-1,2,4-噁二唑;[2]: 20℃;[3]:1小时。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-(4-{[5-(3,5-二甲 基-4-异噁唑基-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}苄基)-2-羟基丙基氨基 甲酸酯(389) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶3);[2]:4%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.74(3H,d),0.81(3H,d),1.13-1.28 (2H,m),1.90(1H,m),2.31-2.37(2H,m),2.71(6H,m),2.90- 3.00(2H,m),3.46-3.53(4H,m),3.64(1H,m),3.78(1H,m), 4.80(1H,m),5.01(1H,m),5.23(2H,m),6.11(2H,s),6.88 (2H,d),7.02(1H,dd),7.09(1H,d),7.19-7.22(2H,m),7.26 (1H,d);MS:770(M+).                           实施例174 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-(4-{[5-(2- 甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁 唑烷-3-甲酸酯 [1]:3-(氯甲基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑;[2]:20℃;[3]: 1小时。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-{[5-(2- 甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}苄基)丙基氨基甲酸酯 (390) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶2);[2]:24%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.12-1.19 (1H,m),1.26-1.37(1H,m),1.90-1.93(1H,m),2.28-2.38 (1H,m),2.62-2.74(3H,m),2.90-3.00(2H,m),3.45(1H,m),     3.51-3.55(3H,m),3.64-3.69(1H,m),3.78(1H,dd),3.88 (3H,s),4.79(1H,dd),5.00(1H,d),5.22(2H,s),5.40 (1H,d),6.12(2H,s),6.88(2H,d),7.02(1H,d),7.08-7.12 (3H,m),7.20-7.23(2H,m),7.26(2H,d),7.63(1H,t),7.94 (1H,d);MS:781(M+).                        实施例175 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-(4-{[5-(4- 甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁 唑烷-3-甲酸酯 [1]:3-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑:[2]:20℃:[3]: 1小时。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-(4-{[5-(4- 甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}苄基)丙基氨基甲酸酯 (391) [1]:a,己烷-EtOAc(1∶5);[2]:44%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.12-1.19 (1H,m),1.24-1.36(1H,m),1.91(1H,m),2.32-2.38(1H,m), 2.62-2.74(3H,m),2.90-3.00(2H,m),3.46(1H,m),3.51-3.55 (3H,m),3.66(1H,m),3.76-3.79(1H,m),3.82(3H,m),4.79 (1H,dd),5.00(1H,d),5.20(2H,s),5.40(1H,d),6.12 (2H,s),6.88(2H,d),7.02(1H,d),7.08-7.13(3H,m),7.20- 7.23(2H,m),7.26(1H,d),8.02(2H,d);MS:781(M+).                         实施例176     步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(2’-氰 基[1,1’-联苯]-4-基)甲氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸 酯 [1]:4’-(溴甲基)[1,1’-联苯基]-2-甲腈;[2]:20℃;[3]:3小时; MS:824(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(2’-氰基 [1,1’-联苯]-4-基)甲氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(392) [1]:b,己烷-EtOAc(1∶2);[2]:54%。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.19(1H,m), 1.26-1.38(1H,m),1.92(1H,m),2.32-2.38(1H,m),2.65- 2.75(3H,m),2.90-3.01(2H,m),3.30(1H,m),3.46(1H,m), 3.52-3.56(3H,m),3.66(1H,m),3.79(1H,dd),4.81 (1H,dd),4.99(1H,d),5.08(2H,s),5.44(1H,d),6.12 (2H,s),6.86(2H,d),7.02(1H,d),7.08(2H,d),7.20-7.22 (2H,m),7.27(1H,dd),7.52-7.60(6H,m),7.75(1H,t),7.91 (1H,d);MS:784(M+).                         实施例177 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-[4-(氰基甲 氧基)苄基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:氯乙腈;[2]:20℃;[3]:3小时;MS:672(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-[4-(氰基甲氧基)苄 基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(393) [1]:c,己烷-EtOAc(50∶1);[2]:48%。
  1H NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.20(1H,m),   1.36-1.41(1H,m),1.91(1H,m),2.31-2.37(1H,m),2.65-   2.74(3H,m),2.89-3.00(2H,m),3.43(1H,m),3.52-3.60   (2H,m),3.71(1H,m),3.78-3.82(1H,m),4.29-4.34(2H,m),   4.79-4.84(1H,m),5.00(1H,d),5.46(1H,d),6.12(2H,s),   6.76(2H,d),7.01-7.07(3H,m),7.20-7.28(1H,m),7.26   (1H,m),7.33(1H,m),7.45(1H,m);MS:632(M+).                          实施例178 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]甲基}-4-{4-[(1-苄基 -1H-咪唑-2-基)甲氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:1-苄基-2-(氯甲基)-1H-咪唑盐酸盐;[2]:20℃;[3]:3小时; MS:803(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-1-{4-[(1-苄基-1H-咪 唑-2-基)甲氧基]苄基}-2羟基丙基氨基甲酸酯(394) [1]:b,EtOAc-EtOH(1∶1);[2]:29%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(3H,d),0.81(3H,d),1.11-1.32 (2H,m),1.88-1.94(1H,m),2.28-2.40(1H,m),2.65-2.74 (3H,m),2.86-3.01(2H,m),3.26(1H,m),3.43-3.48(1H,m), 3.52-3.57(2H,m),3.62-3.66(1H,m),3.79(1H,dd),4.81 (1H,dd),4.95-5.05(3H,m),5.19(2H,s),5.45(1H,d),6.12 (2H,s),6.80(2H,d),6.88(1H,m),7.02-7.06(3H,m),7.11- 7.15(2H,m),7.20-7.30(6H,m);MS:763(M+).                        实施例179 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]甲基}-4-[4-(苄 氧基)苄基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 按照关于N-(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基-氧基 羰基-,(4S,5R)-4-(4-苄氧基-苄基)-5-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯 基)磺酰基]-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷的描述进行反应。
(Y=67%)。
  1H NMR(CDCl3):δ1.08(1H,m),1.25(2H,m),1.45-1.80   (5H,m),1.48(3H,s),1.64(3H,s),1.85(2H,m),2.25   (1H,m),2.65-3.45(7H,m),3.80(3H,m),3.95(1H,m),4.21   (1H,m),4.28(1H,m),4.88(1H,dd),5.03(2H,s),5.65   (1H,d),6.01(2H,s),6.80-7.50(12H,m). 步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]-1-[4-(苄氧基)苄 基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(395) 按照关于(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 -N-((1S,2R)-1-(4-苄氧基-苄基)-3-异丁基-[(3,4-亚甲二氧基苯基)磺 酰基]-氨基-2-羟基丙基-氨基甲酸酯的描述形成氨基甲酸酯。
(Y=79%)。
1H NMR(DMSO-d6):δ1.05(1H,m),1.20(1H,m),1.30-1.70 (8H,m),2.19(1H,m),2.36(1H,t),2.70-2.95(4H,m),3.10 (1H,dd),3.40-3.60(4H,m),3.65(1H,t),3.80(1H,dd), 4.81(1H,dd),5.00(3H,s+d),5.46(1H,d),6.13(2H,s), 6.83(2H,d),7.00-7.41(11H,m).MS:708(M)+.                        实施例180 步骤1: (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-[(环戊基甲基)氨基]-2-羟基丙基 氨基甲酸叔丁酯 按照上面的描述进行反应,所不同的是在反应中使用环戊基甲基 胺(Y:91%)。
  1H NMR:(CDCl3):δ1.08-1.23(2H,m),1.34(9H,s),1.48-   1.59(4H,m),1.72-1.77(2H,m),1.91-2.02(1H,m),2.45-   2.54(2H,m),2.67(2H,m),2.77-2.82(1H,m),2.88(1H,dd),   3.41(1H,m),3.73(1H,m),4.64(1H,d),5.01(2H,s),6.88   (2H,d),7.12(2H,d),7.28-7.41(4H,m). 步骤2: (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基) 氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯 按照上面的描述进行反应,所不同的是在反应中使用 (1S,2R)-1-[4-(苄氧基)苄基]-3-[(环戊基甲基)氨基]-2-羟基丙基 氨基甲酸叔丁酯(Y:88%)。
该化合物不经进-步的纯化直接用于随后 的步骤。
步骤3: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]甲基}-4-(4-羟基 苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 按照上面的描述进行反应,所不同的是在反应中使用 (1S,2R)-3-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基) 氨基]-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(Y:59%)。
1H NMR:(CDCl3):δ1.02-1.12(1H,m),1.20-1.33(1H,m), 1.45-1.76(5H,m),1.47(3H,s),1.65(3H,s),1.87(2H,m), 2.16-2.30(1H,m),2.66-2.70(2H,m),2.78-2.88(2H,m), 2.98-3.04(1H,m),3.11-3.20(1H,m),3.37-3.41(2H,m), 3.75-3.85(2H,m),3.91-3.96(1H,m),4.17-4.21(1H,m), 4.26-4.28(1H,m),4.87(1H,dd),5.66(1H,dd),6.04 (2H,s),6.74(2H,d),6.82(1H,d),6.96(2H,d),7.02 (1H,d),7.04-7.07(1H,m),7.11(1H,dd) 步骤4: 芳烷基化(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基 (4S,5R)-5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基) 氨基]甲基}-4-(4-羟基苄基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯的一 般方法 该方法按照以上描述用芳烷基卤化物[1]进行,在指定的温度[2] 下搅拌指定的小时数[3]。
(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]甲基}-4-{4-[(3- 氰基苄基)氧基]苄基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:3-氰基苄基溴化物;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:774(M+)。
步骤5: 脱保护的一般方法 该反应按照以上描述用HCl/二氧六环进行 (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]-1-{4-[(3-氰基苄 基)氧基]苄基}-2-羟基丙基氨基甲酸酯(396) [1]:c,EtOAc-己烷;[2]:60%。
  1H-NMR:(DMSO):δ1.10(1H,m),1.17-1.32(2H,m),1.35-   1.72(5H,m),2.21(1H,m),2.39(1H,m),2.74-3.00(4H,m),   3.11-3.18(1H,m),3.46-3.62(4H,m),3.64-3.70(1H,m),   3.84(1H,dd),4.85(1H,dd),5.03(1H,m),5.11(2H,s),   5.50(1H,d)6.16(2H,s),6.87(2H,d),7.05-7.13(3H,m),   7.25(2H,d),7.31(1H,d),7.60(1H,t),7.76-7.80(2H,m),   7.88(1H,s);MS:734(M+).                         实施例181 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]甲基}-4-[4-(氰 基甲氧基)苄基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:氯乙腈;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:698(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]-1-[4-(氰基甲氧基) 苄基]-2-羟基丙基氨基甲酸酯(397) [1]:b,EtOAc-己烷(2∶1);[2]:77%。
1H NMR:(DMSO):δ1.10(1H,m),1.24(2H,m),1.40-1.70 (7H,m),2.20-2.26(1H,m),2.35-2.43(1H,m),2.78-2.98 (4H,m),3.11-3.19(1H,m),3.48-3.51(1H,m),3.55-3.65 (3H,m),3.73-3.78(1H,m),3.84(1H,dd),4.33(2H,s),4.85 (1H,dd),5.02(1H,d),5.51(1H,d),6.16(2H,s),6.80 (2H,d),7.05-7.12(3H,m),7.22-7.25(1H,m),7.31(1H,dd), 7.36(1H,m),7.46(1H,m);MS:658(M+).                        实施例182 步骤1: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(4S,5R)-5-{[(1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]甲基}-2,2-二甲 基-4-[4-(2-吡啶基甲氧基)苄基]-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯 [1]:2-吡啶甲基氯化物HCl;[2]:20℃;[3]:12小时;MS:750(M+)。
步骤2: (3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(1,3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(环戊基甲基)氨基]-2-羟基-1-[4-(2- 吡啶基甲氧基)苄基]丙基氨基甲酸酯(398) [1]:b,EtOAc;[2]:47%。
1H NMR:(DMSO):δ1.14(1H,m),1.24(2H,m),1.40-1.70 (7H,m),2.22(1H,m),2.39(1H,m),2.74-2.96(4H,m),3.10- 3.15  (1H,m),3.51-3.59(4H,m),3.63-3.70(1H,m),3.83 (1H,dd),4.84(1H,dd),5.01(1H,m),5.10(2H,s),5.27 (1H,d)6.15(2H,s),6.87(2H,d),7.04-7.12(3H,m),7.21- 7.25(2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.48(1H,d),7.81(1H,t), 8.55(1H,d); MS:710(M+).                       实施例183 抗病毒活性 我们测定了表I中所列的化合物对HIV-1蛋白酶的酶抑制常数, 所用的方法为:B.Maschera等,“人免疫缺陷病毒:引起对沙奎那 韦的抗药性和增加蛋白酶-沙奎那韦复合物的解离速率常数的病毒蛋 白酶的突变”,J.Biol.Chem.,271,33231-35页(1996);和M.V. Toth等,Int.J.Peptide Protein Res.36,544-50页(1990)。
在MT4细胞中的抗病毒活性试验 用基于碘化丙锭的方法在人T细胞亲淋巴病毒转化的细胞系MT4 中平行测定了抗HIV病毒的活性和化合物引起的细胞毒性。
将试验化 合物的等分试样用Cetus Pro/Pette在96-孔板(Costar 3598)中用培 养液(RPMI 1640,10%胎牛血清(FCS)和庆大霉素)进行系列稀释。
收集 指数生长的MT4细胞并在Jouan离心机(CR 4 12型)中以1000rpm离 心10分钟。
将细胞沉积物重新悬浮在新鲜的培养液(RPMI 1640,20% FCS,20%IL-2和庆大霉素)中达到密度为5×105细胞/ml。
加入稀释 到病毒感染复数为100×TCID50的HIV-1(IIIB毒株)对细胞等分试样 进行感染。
将同样的细胞等分试样用培养液稀释以提供假感染的对照。
使细胞感染在37℃下在组织培养恒温箱中在潮湿的5%CO2气氛下进行 1小时。
保温1小时后,将病毒/细胞悬浮液用新鲜的培养液稀释6倍, 然后将125μl细胞悬浮液加入到平板中含有预稀释的化合物的各孔 中。
然后将平板置于组织培养恒温箱中在潮湿的5%CO2气氛下放置5 天。
在保温期结束时,向保温平板的各孔中加入27μl 5%Nonidet-40。
在用Costar多头吸管充分混合后,将60μl混合物转移到底部带有滤 纸的96孔板中。
将平板在自动分析仪(Screen Machine,Idexx Laboratories)中进行分析。
试验使用碘化丙锭染料来评估各孔中的 DNA含量。
参考文献 1.AVerett,D.R.1989。
通过两种新型的高容量试验来评估抗 -HIV化合物。
J.Virol.Methods 23:263-276。
2.Schwartz,O.,等1988。
研究抗HIV药物的迅速简便的比色试 验。
AIDS Res.and Human Retroviruses,4(6):441-447。
3.Daluge,S.M.,等1994。
5-氯-2’3’-脱氧-3’-氟尿苷(935U83), 一种具有改善的代谢和毒理学特性的选择性抗人免疫缺陷病毒的药 物。
Antimicro. Agents and Chemother.,38(7):1590-1603。
用上述方法测定了表1和2中所列化合物在MT-4细胞中的抗病毒 效力。
结果如表A中所示。
表A.本发明化合物的抗病毒活性 化合物号
IC50
化合物号
IC50
化合物号
IC50
 5a
 NA
 26
 A
 48
 B
 5b
 NA
 27
 D
 49
 B
 5c
 NA
 28
 E
 50
 C
 5d
 NA
 29
 C
 51
 B
 5e
 NA
 30
 C
 52
 B
 5f
 NA
 31
 B
 53
 B
 5g
 NA
 32
 C
 54
 B
 6e
 NA
 33
 C
 55
 A
 10
 D
 34
 D
 56
 C
 11
 D
 35
 C
 57
 B
 12
 E
 36
 C
 58
 E
 13
 D
 37
 C
 59
 NA
 14
 NA
 38
 A
 60
 NA
 15
 D
 39
 NA
 61
 NA
 16
 D
 40
 NA
 67
 D
 17
 D
 41
 NA
 68
 D
 18
 C
 42
 D
 69
 D
 19
 E
 43
 C
 70
 D
 20
 C
 44
 A
 71
 B
 21
 C
 46
 A
 72
 B
 22
 C
 47
 NA
 73
 C
 23
 C
 74
 D
 24
 C
 25
 C
表A中,采用了如下分类方法: A<0.001μM 0.010>B>0.001μM 0.100>C>0.010μM D>0.1μM “NA”=该化合物未测试 对抗药性病毒的抗病毒活性 用EP13和D545701两种多重蛋白酶抑制剂抗药性的病毒来评估对突 变病毒的效力。
这些病毒相对于野生型病毒的共有序列存在如下突变: D545701-14:蛋白酶氨基酸序列:L10I,L19Q,K20R,E35D,M36I, S37N,M46I,I50V,I54V,I62V,L63P,A71V,V82A,L90M;逆转录 酶氨基酸序列:E28K,K32E,V35I,T39S/T,E40D/V/Y/F,M41M/L, K43E,Y181Y/C EP13:蛋白酶氨基酸序列:M46I,L63P,A71V,V82F/L,I84V;无逆 转录酶的突变 对如下蛋白酶抑制剂的参考数据为(D545701-14;EP13) 安泼那韦TM:>1000nM;600nM 印地那韦TM:700nM;560nM 那非那韦TM:690nM;N/A 利托那韦TM:>1000nM;>600nM 沙奎那韦TM:900nM;N/A 上述突变株病毒的试验按照以上关于野生型病毒的描述进行,结 果如下表B中所示。
                        表B 化合物号

  野生型
  病毒-IC50
 EP13    突变株
     IC50
D545701-14
  突变株-IC50
 52
 C
 B
 B
 53
 B
 B
 B
 54
 C
 B
 B
 55
 NA
 B
 B
 201
 NA
 NA
 NA
 202
 A
 A
 B
 203
 A
 B
 C
 204
 B
 B
 B
 205
 B
 C
 C
 206
 B
 C
 C
 207
 B
 B
 B
 208
 C
 NA
 NA
 209
 B
 B
 B
 210
 B
 B
 C
 211
 B
 B
 B
 212

 B

 B

 C

 213
 B
 B
 B
 214
 B
 B
 B
 215
 B
 B
 B
 216
 B
 B
 B
 217
 B
 B
 B
 218
 NA
 NA
 NA
 219
 B
 B
 B
 220
 NA
 NA
 NA
 221
 B
 B
 B
 222
 C
 NA
 NA
 223
 B
 B
 B
 224
 C
 NA
 NA
 225
 C
 C
 C
 226
 A
 A
 B
 227
 NA
 NA
 NA
 228
 C
 NA
 NA
 229
 C
 B
 B
 230
 C
 B
 B
 231
 B
 B
 B
 232
 B
 B
 NA
 233
 B
 B
 C
 234
 B
 B
 B
 235
 B
 B
 B
 236
 B
 B
 B
 237
 B
 A
 B
 238
 B
 B
 B
 239
 C
 B
 B
 240
 C
 B
 B
 241
 B
 B
 B
 242
 B
 B
 B
 243
 B
 B
 B
 244
 B
 B
 A
 245
 B
 B
 B
 246
 B
 B
 B
 247
 B
 B
 B
 248
 B
 B
 B
 249
 B
 B
 B
 250
 B
 B
 B
 251
 C
 B
 B
 252
 B
 B
 B
 253
 C
 B
 B
 254
 B
 B
 B
 255
 C
 NA
 NA
 256
 C
 NA
 NA
 257
 NA
 NA
 NA
 258
 C
 NA
 NA
 259
 C
 B
 B
 260
 B
 B
 B
 261
 B
 B
 B
 262
 B
 B
 B
 263
 B
 B
 B
 264
 C
 C
 NA
 265
 C
 C
 C
 266
 C
 NA
 NA
 267
 C
 NA
 NA
 268
 C
 B
 C
 269
 C
 B
 C
 270

 B

 B

 B

271
 B
 B
 B
 272
 B
 B
 B
 273
 NA
 NA
 NA
 274
 C
 B
 C
 275
 C
 B
 C
 276
 NA
 NA
 NA
 277
 B
 B
 B
 278
 C
 B
 B
 279
 B
 B
 B
 280
 C
 B
 B
 281
 B
 B
 B
 282
 C
 B
 C
 283
 C
 B
 C
 284
 B
 B
 B
 285
 C
 NA
 NA
 286
 C
 B
 B
 287
 B
 B
 B
 288
 B
 B
 B
 289
 B
 B
 B
 290
 NA
 NA
 NA
 291
 NA
 NA
 NA
 292
 C
 C
 C
 293
 B
 B
 B
 294
 B
 B
 B
 295
 B
 B
 B
 296
 NA
 NA
 NA
 297
 C
 C
 NA
 298
 C
 B
 B
 299
 B
 B
 B
 300
 B
 B
 B
 301
 B
 B
 B
 302
 B
 B
 C
 303
 C
 C
 C
 304
 B
 B
 B
 305
 B
 B
 B
 306

 C

 NA

 NA

 307
 C
 NA
 NA
 308
 C
 B
 B
 309
 B
 B
 B
 310
 B
 B
 C
 311
 B
 B
 C
 312
 C
 B
 C
 313
 C
 B
 B
 314
 C
 C
 C
 315
 C
 B
 B
 316
 NA
 NA
 NA
 317
 B
 B
 B
 318
 B
 B
 B
 319
 B
 B
 B
 320
 B
 B
 B
 321
 B
 B
 B
 322
 B
 B
 B
 323
 B
 B
 B
 324
 B
 B
 B
 325
 C
 NA
 NA
 326
 B
 C
 C
 327
 NA
 NA
NA
 328
 C
 NA
 NA
 329
 B
 C
 C
 330
 C
 NA
 NA
 331
 C
 C
 C
 332
 B
 B
 C
 333
 B
 B
 B
 334
 B
 B
 B
 335
 B
 B
 B
 336
 B
 B
 B
 337
 B
 B
 B
 338
 B
 B
 B
 339
 C
 NA
 NA
 340
 C
 NA
 NA
 341
 NA
 NA
 NA
 342
 C
 C
 C
 343
 NA
 NA
 NA
 344
 NA
 NA
 NA
 345
 NA
 NA
 NA
 346
 C
 NA
 NA
 347
 B
 B
 B
 348
 B
 B
 B
 349
 B
 B
 B
 350
 C
 NA
 NA
 351
 NA
 NA
 NA
 352
 A
 A
 B
 353
 A
 A
 B
 354
 C
 NA
 NA
 355
 C
 C
 C
 356
 B
 B
 A
 357
 C
 B
 C
 358
 C
 C
 C
 359
 C
 C
 C
 360
 NA
 NA
 NA
 361
 B
 C
 C
 362
 C
 NA
 NA
 363
 C
 NA
 NA
 364
 NA
 NA
 NA
 365
 B
 B
 B
 366
 B
 B
 B
 367
 A
 A
 B
 368
 A
 A
 B
 369
 B
 NA
 NA
 370
 A
 B
 B
 371
 C
 B
 C
 372
 B
 B
 C
 373
 B
 B
 C
 374
 B
 B
 B
 375
 B
 B
 C
 376
 B
 C
 C
 377
 B
 B
 C
 378
 B
 B
 C
 379
 B
 B
 B
 380
 B
 B
 C
 381
 B
 B
 B
 382
 B
 B
 B
 383
 B
 B
 B
 384
 B
 B
 B
 385
 B
 B
 C
  386
  B
  B
  C
  387
  B
  B
  B
  388
  B
  B
  B
  389
  B
  B
  B
  390
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  B
  C
  391
  B
  B
  B
  392
  B
  B
  B
  393
  C
  C
  C
  394
  B
  B
  B
  395
  B
  B
  B
  396
  B
  B
  B
  397
  C
  B
  B
  398
  NA
  NA
  NA
  399
  NA
  NA
  NA
  400
  NA
  NA
  NA
表B中,采用了如下分类方法: A<0.001μM 0.010>B>0.001μM 0.100>C>0.010μM D>0.1μM “NA”=该化合物未测试 虽然以上提供了许多本发明的实施方案,但显然可以对本发明的 基本构造进行改变而得出采用本发明方法的其它实施方案。
因此可以 理解,本发明的范围是由所附的权利要求而不是以上通过实施例的方 式提供的具体实施方案限定的。
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