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钛化合物,它们的制备方法及其应用

基本信息

  • 申请号 CN00810483.2 
  • 公开号 CN1361785A 
  • 申请日 2000/07/11 
  • 公开日 2002/07/31 
  • 申请人 圣诺菲-合成实验室公司  
  • 优先权日期  
  • 发明人 C·菲尼多里  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 法国巴黎 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 马崇德 
  • 有效性 期限届满 
  • 法律状态 【期限届满】
  •  

摘要

本发明涉及符合式[TiF展开

权利要求书


1.钛的衍生化合物满足下式(I):                  [TiFxLy]z-       (I) 式中L代表下述式(II)化合物: 式中m是0或1,以及n是0、1或2, x代表2、4或5,y代表1或2,而z代表0、1或2;它们呈对映体、 非对映体以及它们的混合物形式,其中包括外消旋混合物,游离碱或 药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于化合物L选自苯 甲酸衍生物,特别是具有下式的2-羟基苯甲酸: ,具有下式的3-羟基苯甲酸: ,具有下式的4-羟基苯甲酸: ,具有下式的2,3-二羟基苯甲酸: ,具有下式的3,4-二羟基苯甲酸:
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于它符合下式(III):
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述钛的衍生化合物的制 备方法,其特征在于在如乙腈的无水溶剂中,在氮气氛下,让固体四 氟化钛(IV)与苯甲酸溶液进行反应。

5.口腔用组合物,其特征在于它含有至少一种符合下式(I)的钛 的衍生化合物:                  [TiFxLy]z-      (I) 式中L代表下述式(II)化合物: 式中m是0,1,以及n是0、1或2, x代表2、4或5,y代表1或2,而z代表0、1或2;它们呈对映体、 非对映体以及它们的混合物形式,其中包括外消旋混合物,游离碱或 药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的口腔用组合物,其特征在于它含有至 少一种钛的衍生化合物,其量相当于约10-10000ppm氟。

7.根据权利要求5或6所述的口腔用组合物,其特征在于该组 合物呈牙膏或牙粉凝胶、漱口药、喷洒剂、泡沫剂、漱口剂、牙用凝 胶或口香糖、香脂、膏、釉料、圆颗粒剂、片剂、口腔涂布药、粉剂、 浓缩或非浓缩溶液形式。

8.根据权利要求5-7中任一权利要求所述的口腔用组合物,其 特征在于组合物还可以含有至少一种磨光剂,其比例以该组合物总重 量计可直到80重量%,磨光剂是无机或有机来源的磨光剂。

9.根据权利要求8所述的口腔用组合物,其特征在于磨光剂具 体包括钙、镁、钠的碳酸盐或碳酸氢盐,磷酸钙和硫酸钙,氧化铝和 水合氧化铝,二氧化硅,镁的氧化物、氢氧化物、三硅酸盐和焦磷酸 盐,或通过磨碎谷物颗粒得到的纤维素化合物,钠或钾的偏磷酸盐、 二水合磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、焦磷酸钙、氧化铝、水合氧化 铝且特别是三水合氧化铝,硅酸铝或硅酸锆、膨润土以及正磷酸镁或 磷酸三镁。

10.根据权利要求5-9中任一权利要求所述的口腔用组合物,其 特征在于它还可以含有一种或多种粘结剂,粘结剂加入比例可以是以 该组合物总重量计直到约10重量%,粘结剂特别地选自天然增稠剂, 例如褐藻酸盐和果胶,天然胶,例如黄蓍胶、黄原胶、瓜尔豆胶、角 豆胶或角叉菜胶,合成的鹿角菜胶或合成的增稠剂,例如纤维素衍生 物,像羧甲基纤维素钠盐、甲基纤维素、羟烷基纤维素、或交联的聚 丙烯酸。

11.根据权利要求5-10中任一权利要求所述的口腔用组合物, 其特征在于它还含有一种或多种阴离子、两性、两性离子、阳离子或 非离子性质的表面活性剂。

12.根据权利要求5-11中任一权利要求所述的口腔用组合物, 其特征在于它还含有一种或多种在口腔卫生中使用的活性剂,特别是 用于减少口臭的已知试剂,例如像洗必太、氯化十六烷基吡啶鎓、环 状糊精,或锌化合物,例如像卤化锌、醋酸锌、柠檬酸锌或氟化锌。

13.根据权利要求5-12中任一权利要求所述的口腔用组合物, 其特征在于它还含有一种或多种粘结剂、增稠剂、抗生素、增甜剂、 湿润剂或清凉剂、胶溶剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、香料、芳香物 质和芳香剂、增塑剂、抗菌剂或杀菌剂、维生素、抗牙石剂、愈合药、 血管舒缩药、止血剂、牙龈活性剂,消炎药,例如甘草次酸、消炎灵、 尿囊素、permethol。

14.根据权利要求13所述的口腔用组合物,其特征在于增甜剂 包括蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、环己氨基磺酸钠、麦芽糖或糖酸钠、 甘草酸钠或甘草酸铵、α-葡糖基/甜菊糖醇葡糖甙混合物、D-甘露醇、 天冬酰苯丙氨酸甲酯、acesulfam K、山梨糖醇、lycosin以及它们 的混合物。

15.根据权利要求13所述的口腔用组合物,其特征在于抗菌剂 包含精油、植物提取物或如下物质:双胍啶、octinidine、海克替啶、 苯甲氧基乙醇、苯乙醇、三氯生、洗必泰、氯化十六烷基吡啶鎓、地 莫匹醇,其比例可以是以该组合物总重量计直到约10重量%。

16.一种符合下式(I)的钛衍生化合物作为防止龋齿的试剂的应 用:                  [TiFxLy]z-    (I) 式中L代表下述式(II)化合物: 式中m是0,1,以及n是0、1或2, x代表2、4或5,y代表1或2,而z代表0、1或2;它们呈对映体、 非对映体以及它们的混合物形式,其中包括外消旋混合物,游离碱或 药学上可接受的盐。
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说明书

本发明涉及新的钛的衍生化合物,以及它们的制备方法。
本发明还涉及含有这样一些钛衍生化合物的口腔用组合物。
人们知道四氟化钛(TiF4)在牙齿釉质表面形成无定形的保扩层 (也称之釉面)时可以固定在牙齿表面上。
在牙齿表面形成这样一层保护层使得有希望用四氟化钛作为龋 齿的预防与治疗剂。
但是,四氟化钛的缺陷是其水溶液的酸度很高(pH约1.5),对矿 化组织刺激性很强,与人的生理性pH也不相容。
直到现在,在职业性应用中,施用时间非常短,接着就立刻冲洗 掉,因此,四氟化钛在预防牙腐蚀方面的应用受到了限制。
四氟化钛的另一个缺陷是相对不稳定,在水溶液中尤其如此。
本发明的目的是克服这些缺陷,提出IV价钛的衍生含氟化合物, 这些化合物能够在牙齿表面形成釉面,并且可在约6.5-7.5生理性pH 的水溶液中使用。
本发明钛的衍生化合物满足下式(I):                   [TiFxLy]z-    (I) 式中L代表下述式(II)化合物: 式中m是0或1,以及n是0、1或2, x代表2、4或5,y代表1或2,而z代表0、1或2。
式(I)化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。
它们因此可以 对映体或非对映体形式存在。
这些对映体、非对映体以及它们的混合 物,其中包括外消旋混合物,构成本发明的一部分。
本发明的化合物可以游离碱或与药学可接受酸的加成盐的形式 存在。
所有这些形态都构成本发明的一部分。
根据本发明,可使用的化合物L具体地是苯甲酸衍生物,特别是 具有下式的2-羟基苯甲酸: ,具有下式的3-羟基苯甲酸: ,具有下式的4-羟基苯甲酸: ,具有下式的2,3-二羟基苯甲酸: ,具有下式的3,4-二羟基苯甲酸: 本发明的钛衍生化合物实例是用下式(III)表示的化合物: 在无水溶剂如乙腈中,在氮气氛下,在室温下让固体四氟化钛(IV) 与苯甲酸溶液进行反应,可以制备钛(IV)的衍生化合物。
原料化合物可从市场上购买到,或在文献中已描述过,或可以采 用文献中描述的方法或本技术领域的技术人员知道的方法制备这些 原料化合物。
本发明还有一个目的是保护口腔用组合物,该组合物含有至少一 种本发明的化合物,以及本发明钛衍生化合物作为防止龋齿的试剂的 应用。
本发明组合物含有至少一种本发明化合物,其量相当于由本发明 化合物分子量计算为约10-约10000ppm氟。
本发明组合物可以呈各种常见的口腔用组合物形式,特别地呈牙 膏或牙粉凝胶、漱口药、喷洒剂、泡沫剂、漱口剂、牙用凝胶或口香 糖、香脂、膏、釉料(vernis)、圆颗粒剂、片剂、口腔涂布药、粉 剂、浓缩或非浓缩溶液形式,可以根据所要求的用途选择载体。
除了一种或多种钛的衍生化合物外,作为载体或为了它们适当的 活性,本发明的组合物还含有在口腔用组合物中通常使用的赋形剂或 组分。
根据与选择的载体相一致的常用方法制备本发明的组合物。
根据 选择组合物的形式,生理学上可接受的载体在种类上可以是不同的: 水溶液,增稠或未增稠的稀酒精溶液,胶,膏状或固体状赋形剂等。
根据所希望的形式,本发明的组合物还可以含有至少一种磨光剂 (agent de polissage),其比例是以该组合物总重量计可直到80 重量%。
磨光剂例如是无机或有机来源的磨光剂。
按照选择形式所使 用的载体,它们的种类可以不同。
可使用的磨光剂包括钙、镁、钠的碳酸盐或碳酸氢盐,磷酸钙和 硫酸钙,氧化铝和水合氧化铝,二氧化硅,镁或钙的氧化物、氢氧化 物、三硅酸盐和焦磷酸盐,或通过例如磨碎谷物颗粒得到的纤维素化 合物。
这些组合物呈牙膏状时,它们可以含有磨光剂,其比例一般是约 2-约70重量%,优选地是约15-约25重量%。
一般涉及无机磨料的 磨光剂,该磨光剂由一种或多种化合物组成,其中大部分磨光剂不溶 于水。
作为实例可以列举钠或钾的偏磷酸盐、二水合磷酸钙、磷酸二 钙、磷酸三钙、焦磷酸钙、氧化铝、水合氧化铝且特别是三水合氧化 铝,二氧化硅、硅酸铝或硅酸锆、膨润土以及正磷酸镁或磷酸三镁、 钙或钠的碳酸盐和碳酸氢盐。
呈牙膏状的本发明组合物还可以含有一种或多种粘结剂。
这样的 粘结剂加入比例可以是以该组合物总重量计直到约10重量%,优选 地约0.5-约3重量%。
粘结剂特别地可以选自天然增稠剂,例如褐藻 酸盐和果胶,天然胶,例如黄蓍胶、黄原胶(汉生胶)、瓜尔豆胶、 角豆胶或角叉菜胶,或合成的增稠剂,例如纤维素衍生物,像羧甲基 纤维素钠盐、甲基纤维素、羟烷基纤维素、交联的聚丙烯酸、合成的 角叉胶。
根据某些实施方式,本发明的组合物可以含有一种或多种足够稳 定和起泡的表面活性剂。
可使用的表面活性剂可以是阴离子、两性、 两性离子、阳离子或非离子性质的表面活性剂。
一般地,在本发明组合物中表面活性剂重量含量范围是以该组合 物总重量计为约0.01-约4%,优选地是约0.1-约2%。
另外,本发明组合物可以含有在口腔卫生中使用的其他活性剂, 特别是用于减少口臭的已知活性剂,例如像环状糊精,或锌化合物, 例如像卤化锌、醋酸锌、柠檬酸锌或氟化锌,洗必太、氯化十六烷基 吡啶鎓。
本发明组合物还可以含有各种粘结剂、增稠剂、抗生素、增甜剂、 湿润剂或清凉剂、胶溶剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、香料、芳香物 质和芳香剂、增塑剂、抗菌剂或杀菌剂、维生素、抗牙石剂、愈合药、 血管舒缩药、止血剂、牙龈活性剂,消炎药,例如甘草次酸、消炎灵、 尿囊素、permethol等。
根据使用的形式,在本发明组合物中可存在这些不同的试剂。
于是,口腔用组合物是喷洒剂时,载体可以是稀酒精溶液,该组 合物还可以含有香料,胶溶剂、增甜剂、湿润剂或清凉剂。
口腔用组合物为漱口液时,载体可以是非含水的,含水的或稀酒 精的载体,有一种或多种表面活性剂和/或一种或多种增稠剂,还可 以含有杀菌剂、增甜剂和芳香物质。
作为实例,该组合物为牙用凝胶时,它还可以含有牙龈活性剂。
该组合物呈口香糖形式时,它含有至少一种天然或合成的可嚼 胶,还可以含有增塑剂、维生素、芳香剂或美味剂、甜味剂、湿润剂、 杀菌剂、防腐剂、着色剂。
在可使用的可嚼胶中,特别可以列举橡胶乳胶、糖胶树脂、 schlong胶、聚醋酸乙烯酯和合成弹性体,特别是硅烷橡胶、丁基橡 胶以及它们衍生物和/或混合物。
本发明口腔用组合物还可以含有一种增甜剂。
在可使用的增甜剂 中,可以列举蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、环己氨基磺酸钠、麦芽糖 或糖酸钠、甘草酸钠或甘草酸铵、α-葡糖基/甜菊糖醇葡糖甙混合物、 D-甘露醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯、acesulfam K、山梨糖醇、lycosin 以及它们的混合物。
增甜剂的量一般是以该组合物总重量计直到约2重量%。
作为湿润剂,可以列举山梨糖醇、甘油或木糖醇,基于这一点, 它们的浓度可以达到70重量%。
另外,本发明组合物中可以加入清凉剂,例如薄荷醇或乙基麦芽 酚。
还可能使用防腐剂,它们特别地选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基 苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、洗必太,其浓度一般是约1重量%或以下。
可使用的芳香物质包括食品中据此准许的所有芳香物质。
例如可 以列举薄荷油、茴香油、桉树油、桂皮油、丁香油、鼠尾草油、甘草 油或果实的油,像橙、柠檬、中国柑桔或草莓果实的油。
芳香物质的 量一般是约5重量%或以下。
本发明的组合物还可以含有杀菌剂,它们优选地具体选自精油、 植物提取物或例如以下物质:氯化十六烷基吡啶鎓、双胍啶、 octinidine、海克替啶、苯甲氧基乙醇、苯乙醇、三氨生、洗必泰、 氯化十六烷基吡啶鎓、地莫匹醇的物质,其比例可以是以该组合物总 重量计直到约10重量%。
下述实施例说明本发明钛衍生化合物制备方法。
微量元素分析, 和红外光谱以及核磁共振谱证实所获得化合物的结构。
实施例1 下述式(III)化合物的制备: 在搅拌与氮气下,往10克(0.072摩尔)水杨酸在100毫升无水乙 腈中的溶液里,加入5克(0.040摩尔)固体四氟化钛。
反应混合物快 速变成橙色,该溶液继续搅拌24小时。
在倾析与蒸发浓缩后,该溶 液冷却一夜,生成了针状小晶体,它们相应于未反应的水杨酸。
再过 滤溶液,浓缩并冷却到4℃,得到橙黄色的小单斜晶体。
在过滤与真 空干燥后,得到式(III)化合物,产率约49%。
熔点:157-160℃(分解)。
本发明这些化合物构成了生物研究的主题,已证明它们具有在牙 齿表面形成釉面的性质,以及它们作为治疗或预防龋齿的物质的意 义。
把新的牙齿试样放入在温度+4℃下装有湿棉花和麝香草酚的玻 璃瓶中。
清除试样中牙齿上可能存在的碎组织。
然后在装有无氟化物浮石 的橡胶杯中抛光牙齿,再在超声波加热槽中清洗。
该试样在37℃用本 发明化合物(III)水溶液(pH5)处理10分钟。
然后试样用水洗涤1分 钟,再在牙齿表面钻一个观测孔,用显微镜进行观察。
证实了在用化合物(III)处理试样后在牙齿表面上形成了无定形 保护层。
这些生物学试验结果表明,本发明的化合物具有在牙齿表面生成 保护釉面的性质。
它们可以用于治疗和防止龋齿。
下面给出本发明组合物实施例。
牙膏配方 组分                               量 钛化合物                           适量至2500ppm F permethol                          0.250克 山梨糖醇70%                       25.00克 沉淀二氧化硅                       18.00克 月桂基硫酸钠                       2.00克 角菜酸钠                           1.00克 二氧化钛                           1.00克 薄荷香料                           0.950克 gesweet                            0.100克 对羟基苯甲酸酯                     0.400克 水                                 适量至100.00克 牙膏配方 组分                               量 钛化合物                           适量至1500ppm F 洗必太二葡萄糖酸酯                 0.125克 维生素E醋酸酯                      0.5克 山梨糖醇70%                       28.00克 沉淀二氧化硅                          11.00克 月桂基硫酸钠                          0.750克 Chimexane NF                          0.750克 羧甲基纤维素钠                        1.300克 薄荷香料                              1.00克 糖精酸钠                              0.150克 二氧化钛                              1.00克 对羟基苯甲酸酯                        0.300克 十二水合磷酸盐                        0.070克 水                                    适量至100.00克 漱口液配方 组分                                  量 钛化合物                              适量至250ppm F 4-甲基七叶亭醇                        1克 (methylesculetol)单乙醇钠 D-泛酰醇                              5克 Crémophor RH 410                     0.5克 95%(体积/体积)乙醇                   80克 Gesweet                               1克 薄荷香料                              0.795克 专利蓝                                0.004克 纯化水                                适量至1000克 漱口液配方 组分                                  量 钛化合物                              适量至250ppm F 苯甲酸钠                              0.4克 95%(体积/体积)乙醇                   10.00克 糖精酸钠                              0.005克 苯甲酸                                0.100克 薄荷香料                              0.035克 左旋薄荷醇                            0.010克 着色剂                                0.0012克 水                                    适量至100.00克 展开

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