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基本信息
- 申请号 CN00810490.5
- 公开号 CN1384743A
- 申请日 2000/05/18
- 公开日 2002/12/11
- 申请人 帝人株式会社
- 优先权日期
- 发明人 盐田辰树 宫城文敬 上村孝 太田知裕 高野泰宏 堀内秀树
- 主分类号
- 申请人地址 日本大阪府大阪市
- 分类号
- 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司
- 当前专利状态 发明专利申请公布
- 代理人 关立新
- 有效性 失效
- 法律状态 失效
摘要
本发明提供了用于和趋化因子如MIP－1α和/或MCP－1有关的疾病的治疗或预防药物。
即,用于和趋化因子有关的疾病如类风湿性关节炎或肾炎的治疗或预防药物,其中含有式(I)代表的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C展开
即,用于和趋化因子有关的疾病如类风湿性关节炎或肾炎的治疗或预防药物,其中含有式(I)代表的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C展开
权利要求书
1.对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗或预防药 物，其中含有下式(I)代表的化合物，其可药用的酸加成盐或可药用 的C1-C6烷基加成盐作为活性成分，
2.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病与软骨溶解或骨质 溶解有关。
3.权利要求2的治疗或预防药物，其中的与软骨溶解或骨质溶解 有关的疾病是关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、外伤，骨质疏松 或肿瘤。
4.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病是类风湿性关节炎。
5.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病是肾炎或肾病。
6.权利要求5的治疗或预防药物，其中的疾病是血管球性肾炎、 肾盂肾炎或肾病综合症。
7.权利要求1的治疗或预防药物，其中的疾病是脱髓鞘病。
8.权利要求7的治疗或预防药物，其中的疾病是多发性硬化病。
9.权利要求1的治疗或预防药物，其中的趋化因子是MIP-1α或 MCP-1。
10.权利要求1的治疗或预防药物，其中的趋化因子受体是CCR1 或CCR2。
11.一种药物组合物，其中含有上式(I)表示的化合物、其可药 用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性成分。
展开
说明书
技术领域 本发明涉及环胺衍生物，更具体地说，涉及趋化因子受体拮抗剂， 它们对于其中血液白细胞组分如单核细胞或淋巴细胞向组织内的渗入 对疾病的发展和维持起主要作用的疾病预期有治疗和/或预防作用，所 述疾病的实例包括：动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘， 溃疡性结肠炎，肾炎(肾病)，多发性硬化病，肺纤维化，心肌病， 肝炎，胰腺炎，类肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心 力衰竭，病毒性脑膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症，过敏性 鼻炎和过敏性皮炎。
背景技术 趋化因子是一组炎性/免疫调制多肽的通称，其分子量为6- 15KD，由各种细胞产生于发炎部位，例如，巨噬细胞、单核细胞、嗜 酸性粒细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细 胞和肥大细胞。
趋化因子被分成两个主要的亚群：CXC趋化因子(或 α-趋化因子)和CC趋化因子(或β-趋化因子)，它们的四个保留 的半胱氨酸残基的位置相同，但编码化学因子的基团的染色体位置不 同。
CXC趋化因子的头两个半胱氨酸由一个氨基酸隔开；而CC趋化 因子的相同半胱氨酸是相邻的。
例如，IL-8(白细胞介素-8的缩写) 是CXC趋化因子。
另一方面，MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β 的缩写)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白1-的缩写)和RANTES(活化 后可调节的、正常T细胞表达和分泌的因子的缩写)被引述为CC趋 化因子。
另外，还存在不属于任一趋化因子亚群的趋化因子。
趋淋巴因子 (Lymphotactin)和分形因子(fractalkine)被提到是这类趋化因子， 前者只有两个半胱氨酸，被归入C趋化因子，后者被归入CX3C趋化 因子，因其头两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，并且在粘蛋白结构中 有一个类趋化因子微区。
趋化因子促进细胞迁移，并具有对细胞粘附 分子(如整连蛋白)的表达增强作用以及细胞粘附增强作用。
因此， 细胞因子被认为是与白细胞或类似物粘附和渗入到发病部位如发炎组 织内密切相关的蛋白质因子。
参见例如趋化因子资料(The Chemokine Facts Book)，Vaddi，K等，Academic Press，1997；趋化物配体及 其受体(Chemoattractant Ligand and Their Receptors)，Horuk，R 编，CRC Press，1996；Ward，G.W等，生物化学杂志(Biochem，J.)， 1998，333，457；Luster，A.D.，新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)， 1998，338，436；Bagglioni，M.，自然(Nature)，1998，392，565； Rollins，B.J.，血液(Blood)，1997，90，909；Alam，R.，变态反应 和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)，1997，99，273；Hancock， W.W.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，681；Taub，D. D.，细胞因子及生长因子评论(Cytokine & Growth Factor Rev.)，1996， 7，335；Strieter，R.M等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，3583； Furie，M.B等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1995，146，1287； Schall，T.J.等，免疫学当代评论(Current Opinion in Immunolgy)， 1994，6，865；和Edginton，S.M.，生物技术(Biotechnology)，1993， 11，673。
例如，MIP-1α引起胞内钙离子浓度的瞬时增高，并诱发T淋巴 细胞或B淋巴细胞的细胞迁移(例如见，Tabu，D.D.等，科学(Science)， 1993)260，355和Shall，T.J.等，实验医药杂志(J.Exp.Med.)，1993， 177，1821)，嗜酸性粒细胞的细胞迁移(例如见，Bot.A.等，实验医 学杂志(J.Exp.Med.)，1992，176，1489)，，NK细胞的细胞迁移 (例如见，Magazachi，A.A.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994， 153，4969)，整连蛋白的表达(例如见，Vaddi，K.等，免疫学杂志(J. Immunol.)，1994，153，4721)和破骨细胞的分化(例如见，Kukita，T. 等，实验室研究(Lab.Invset.)，1997，76，399)。
MIP-1α还增加 B细胞内IgE和IgG4的产生(例如见，Kimata，H.等，实验医学杂志 (J.Exp.Med.)，1996，183，2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如 见，Mayani.H.等，实验血液学(Exp.Hematol.)，1995，23，422；Keller， T.R.等，血液(Blood)，1994，84，2175；Eaves，C.J.等，美国国家 科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1993，90，12015；Bodine， D.M.等，血液(Blood)，1991，78，914；和Broxmeyer，H.E.等，血 液(Blood)，1990，76，1110)。
至于MIP-1α与体内作用或疾病发病机理的联系，已有报道说， MIP-1α是兔的致热原(例如见，Davatelis，G.等，科学(Science)， 1989，243，1066)，向小鼠的脚掌中注射MIP-1α会引起发炎反应， 例如嗜中性白细胞或单核细胞的渗入(例如见，Alam.R.等，免疫学杂 志(J.Immunol.)，1994，152，1298)。
还曾报道，MIP-1α的中和抗体在以下疾病的动物模型中有抑制 作用或治疗作用：肉芽肿(例如见，Lukacs，N.W.等，实验医学杂志 (J.Exp.Med.)，1993，177，1551)，哮喘(例如见，Lukacs，N.W. 等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1995，25，245和Lukacs，N. W.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158，4398)，多发性硬化 病(例如见，Karpus，W.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，155， 5003和Karpus，W.J.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997， 62，681)，自发性肺纤维化(例如见，Smith，R.E.等，免疫学杂志(J. Immunol.)，1994，153，4704和Smith，R.E，生物信号(Biol.Signals)， 1996，5，223)，急性肺损伤(例如见，Shanley，T.P.等，免疫学杂志 (J.Immunol.)，1995，154，4793和Standiford，T.J.等，免疫学杂志 (J.Immunol.)，1995，155，1515)及类风湿性关节炎(例如见，Kasama， T.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1995，95，2868)等。
另外， 有报道说，在MIP-1α基因缺损的小鼠中，柯萨奇病毒感染诱发的心 肌炎或疱疹基质性角膜炎受到抑制(例如见，Cook，D.N.等，科学 (Science)，1995，269，1583和Tumpey，T.M.等，病毒学杂志(J. Virology)，1998，72，3705)。
此外，在以下疾病患者中识别出MIP-1α的显著表达：慢性肺 部炎症(例如见，Standiford，T.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1993， 151，2852)，超敏反应肺炎(例如见，Denis，M.，美国呼吸与循环系 统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)，1995，151，164)， 类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin. Invest.)，1994，93，921)，传染性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等， 神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998，85，33)和慢性肌炎(例 如见，Adams，E.M.等，美国医师协会会志(Proc.Assoc.Am. Physicians)，1997，109，275)。
这些研究表明，MIP-1α和与炎性 疾病的发生、发展及维持有关的各种亚型白细胞的局部累积密切相关。
MCP-1〔也称为MCAF(巨噬细胞趋化及活化因子的缩写)或JE〕 是由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产 生的一种CC趋化因子，对于以下细胞具有细胞迁移活性和细胞粘附 增强作用：单核细胞(例如见，Valente，A.J.等，生物化学 (Biochemistry)，1988，27，4162；Matsushima，K.等，实验医学杂 志(J.Exp.Med.)，1989，169，1485；Yoshimura.T.等，免疫学杂志 (J.Immunol.)，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，美国国家科学院 院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1988，85，3738；Rollins，B.J.等， 血液(Blood)，1991，78，1112；Jiang，Y.等，免疫学杂志(J.Immunol.)， 1992，148，2423；和Vaddi，K.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994， 153，4721)，记忆T淋巴细胞(例如见，Carr.M.W.等，美国国家科 学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，3652)，T淋巴 细胞(例如见，Loetscher，P.等，美国实验生物学联合会会志(FASEB J)，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(NK细胞)(例如见，Loetscher， P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，322和Allavena，P.等， 欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1994，24，3233)或类似细胞， 而且MCP-1还作为嗜碱性粒细胞的组胺释放因子起作用(例如见， Alam R等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992，89，723；Bischoff， S.C.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，1271；和Kuna，P. 等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，489)。
再者，已经报道了在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的累积被认为 与损伤的发生、发展及保持密切有关的下述疾病中MCP-1的显著表 达，例如，动脉粥样硬化(例如，Hayes，I.M.等，动脉硬化、血栓形 成与血管生物学(Arterioscler.Thromb，Vasc.Biol.)1998，18，397；Takeya， M.等，人类病理学(Hum.Pathol.)，1993，24，534；Yla-Herttuala，S. 等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1991，88，5252； 和Nelker，N.A.，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1991，88，1121)， 类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin. Invest.)，1992，90，772；Akahoshi，T.等，关节炎与风湿病(Arthritis Rheum.)，1993，36，762；和Robinson，E.等，临床实验免疫学(Clin. Exp.Immunol.)101，398)，肾炎(例如见，Noris，M.等，实验室研 究(Lab.Invest.)，1995，73，804；Wada，T.等，国际肾病学(Kidney Int.)，1996，49，761；和Gesualdo，L.等，国际肾病学(Kidney Int.)， 1997，51，155)，神经病(例如见，Saitoch，A.等，临床实验室分析 杂志(J.Clin.Lab.Anal.)，1998，12，1；Yokoyama，H.等，白细胞 生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1998，63，493)，肺纤维化和肺结 节病(例如见，Sugiyama，Y.等，内科医学(Internal Medicine)，1997， 36，856)，哮喘(例如见，Karina，M.等，变态反应和临床免疫学杂 志(J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.)，1997，7，254；Stephene，T.H.， 美国呼吸及循环系统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.)， 1997，156，1377；和Sousa，A.R.等，美国呼吸细胞与分子生物学杂 志(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)，1994，10，142；多发性硬化病 (例如见，McManus，C.等，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998， 86，20)，牛皮癣(例如见，Gillitzer.R.等，皮肤病学研究杂志(J.Invest. Dermatol.)，1993，101，127)，肠炎(例如见，Grimm，M.C.等，白 细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1996，59，804和Reinecker.H.C. 等，胃肠病学(Gastroenterology)，1995，106，40)，心肌病(例如 见，Seino，Y.等，细胞因子(Cytokine)，1995，7，301)，子宫内膜 异位(例如见，Jolicoeur，C.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998， 152，125)，腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，人类生殖(Human Reproduction)，1998，13，1194)，充血性心力衰竭(例如见，Aurust， P.等，循环(Circulation)，1998，97，1136)，慢性肝病(例如见， Marra，F.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998，152，423)， 病毒性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J. Immunol.)，1997，27，2484)，川崎病(例如见，Wong，M.等，风 湿病学(J.Rheumatol.)，1997，24，1179)和败血症(例如见，Salkowski， C.A.等，传染与免疫(Infect.Immun)，1998，66，3569)。
抗-MCP-1抗体在动物模型中的抑制或治疗作用已有报道，例 如，类风湿性关节炎(例如见，Schimmer.R.C.等，免疫学杂志(J. Immunol.)，1998，160，1466；Schrier，D.J.，白细胞生物学杂志(J.Leukoc. Biol.)，1998，63，359；和Ogata，H.等，病理学杂志(J.Pathol.)， 1997，182，106)，多发性硬化病(例如见，Karpus，W.J.，白细胞生 物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997，62，681)，肾炎(例如见，Lloyd， C.M.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，185，1371和Wada T. 等，美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)，1996，10，1418)， 哮喘(例如见，Gonzalo，J，-A等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1998， 188，157和Lukacs，N，W.，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158， 4398)，动脉粥样硬化(例如见，Guzman，L.A.等，循环(Circulation)， 1993，88(增刊)，1-371)，迟发型超敏反应(例如见，Rand，M.L. 等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，855)，肺高血压 (例如见，Kimura，H.等，实验室研究(Lab.Invest.)，1998，78，571) 和腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，美国产科与妇科学杂志 (Am.J.Obstet.Gynecol.)，1998，179，438)。
另外，曾经报道，作为MCP-1的肽拮抗剂的MCP-1(9-76) 抑制小鼠模型中的关节炎(例如见，Gong，J.-H.，实验医学杂志(J.Exp. Med.)，1997，186，131)，而且在关于MCP-1基因缺损小鼠的研 究中，MCP-1对于单核细胞活动化是必不可少的(例如见，Lu，B.等， 实验医学研究(J.Exp.Med.)，1998，187，601和Gu，L.等，分子细 胞(Moll.Cell)，1998，2，275)。
这些资料表明，诸如MIP-1α和MCP-1等趋化因子在疾病部位 累积单核细胞、淋巴细胞等，并且激活细胞，从而强烈地暗示，趋化 因子与某些疾病的发生、发展和维持密切相关，在这些疾病中单核细 胞、淋巴细胞等被认为与损伤的发展关系密切，这些疾病的实例包括： 动脉粥样硬化，类风湿性关节炎。
牛皮癣，哮喘，溃疡性结肠炎，肾 炎(肾病)，多性性硬化病，肺纤维化，心肌病，肝炎，胰腺炎，类 肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心力衰竭，病毒性脑 膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症(例如见，Rovin，B.H.等， 美国肾病杂志(J.Kidney，Dis.)，1998，31，1065；Iloyd，C.等，肾 病学与高血压当代评论(Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.)，1998，7， 281；Conti，P.等，过敏和哮喘科研报告集( Allergy and Asthma Proc.)，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，神经科学展望(Trends Neuroscience)，1998，21，154；和Mac Dermott，R.P.等，肠炎病 (Inflammatory Bowel Diseases)，1998，4，54)。
因此可以预料， 能抑制趋化因子对目标细胞的作用的药物可用于治疗和/或预防疾病。
另一方面，编码趋化因子特定受体的基因的克隆已被启动，显而 易见，该受体是存在于各种白细胞上的G蛋白偶合的七跨膜受体。
迄 今已确定了至少5种CXC趋化因子受体(CXCR1至CXCR5)和8种 CC趋化因子受体(CCR1和CCR8)。
例如，IL-8是CXCR1和CXCR 2的配体。
MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和 CCR2B的配体(例如见，Holmes，W.E等，科学(Science.)，1991， 253，1278-1280；Murphy，P.M.等，科学(Science.)，253，1280- 1283；Neote，K.等，细胞(Cell)，1993，72，415-425；Charo，I.F. 等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，2752 -2756；Yamagami，S.等，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem. Biophys.Res.Commun.)，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等， 生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)，1995，270， 16491-16494；Power，C.A等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1995， 270，19495-19500；Samson，M.等，生物化学(Biochemistry)，1996， 35，3362-3367；和Murphy，P.M.等，免疫学年评(Annual Reriew of Immunology)，1994，12，592-633)。
另外，曾报道过，在CCR1基因缺损的小鼠内肺部炎症和肉芽肿 受到抑制(例如，Gao.J.-L等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997， 185，1959和Gerard，C.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1997，100， 2022)，而且在CCR2基因缺损小鼠中巨噬细胞的累积和动脉粥样硬 化损伤的形成减少(例如见，Boring，L.等，自然(Nature)，1998，394， 894；Kuziel，W.A.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.. USA)，1997，94，12053；Kurihara，T.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)， 1997，186，1757；和Broing，L.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)， 1997，100，2552)。
因此，能抑制趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1 与受体的结合的化合物，即，趋化因子受体拮抗体，预期可作为抑制 趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对目标细胞的作用的药物；但是， 具有此作用的药物是未知的。
近来已报道，环胺衍生物如各种哌啶或哌嗪化合物具有趋化因子 受体拮抗活性(例如见，WO 9724325；Hesselgesser，J.等，生物化学杂 志(J.Biol.Chem.)，1998，273，15687；Howard，O.M.Z.等，医学 化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，2184；WO 9744329；WO 9802151； WO 9804554；WO 9825605；WO 9825617；WO 9825604；WO 9831364； WO 9856771；WO 9909984；WO 9904794；WO 9917773；WO 9937617； WO 9937619；WO 9737651；WO 9938514；WO 200014086；WO 200014089；EP 903349；JP 9-249566；JP 9-25572和JP11-711350。
但是这些化合物与本发明中使用的化合物不同。
发明内容 本发明的一个目的是，通过使用对于趋化因子如MIP-1α和/或 MCP-1与目标细胞上的受体的结合有抑制活性的小分子化合物，提 供对于其中趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞上的受体的 结合是病因之一的疾病的治疗方法。
作为深入研究的结果，本发明人发现，带芳烷基的环胺衍生物、 其可药用的C1-C6烷基加成盐或可药用的酸加成盐，对于趋化因子如 MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞的结合有抑制作用，该化合物可用 于治疗或预防被认为与趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1有关的疾 病。
在此发现的基础上完成了本发明。
即，本发明是对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗 或预防方法，其中包括以下式(I)表示的化合物，其可药用的酸加成 盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性成分，![]()
其中R1是苯基，C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原 子作为杂原子的芳族杂环基；R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或 有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合， 形成一个稠环；以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环 可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、 氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷 二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰 基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗 啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表示的二价基团、式 -NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环上的这些 取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代； R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基；R2中 的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基取代，条件是，当j是0时R2不是羟基； j是0至2的整数； k是0至2的整数； m是2至4的整数； n是0或1； R3是氢原子或C1-C6烷基，该烷基可以被一或两个苯基取代，该 苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代； R4和R5相同或不同，各为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、 氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰 基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰 氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子 作为杂原子的芳族杂环基，或是由(有1-3个氧、硫和/或氮原子作为 杂原子的)芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环；或者R4和R5一起可以 形成一个3-6元的环烃； p是0或1； q是0或1； G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、 -CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、 -SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷 基； R6是苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基或有1-3个氧 原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R6中的苯基、苄 基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子 的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R6中的苯基、C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下 基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲 酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1- C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯 基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3- 苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰 基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨 基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基；苯基、C3-C8环烷 基，C3-C8环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进 一步被任意数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
上述式(I)代表的化合物对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1 与目标细胞的结合有抑制活性，并且对趋化因子如MIP-1α和/或MCP -1对于目标细胞的生理作用有抑制活性。
附图简述 图1是说明化合物编号1583在口服12周时对关节炎的作用。
图2说明化合物编号1583对滑液增生的作用。
图3说明化合物编号1583对关节软骨的软骨溶解的作用。
图4说明化合物编号1583对软骨下骨骼骨质溶解的作用。
图5说明化合物编号1245在口服3周时对下肢脚掌肿胀的作用。
图6说明化合物编号1583对蛋白尿的作用。
图7说明化合物编号1245对蛋白尿的作用。
图8说明化合物编号1583对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物 模型的作用。
图9说明化合物编号1245对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物 模型的作用。
实施本发明的最佳模式 在以上式(I)中，R1是苯基，C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、 硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R1中的苯基或芳族杂环 基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳 族杂环基稠合，形成一个稠环；以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳 族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰 基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链 烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基 氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、 苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、 C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲 酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、 哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表 示的二价基团、式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
R1中的“C3-C8环烷基”是指环形烷基，包括例如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
该“C3-C8环烷基”优选 是环丙基、环戊基、环己基等。
R1中的“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基” 是指芳族杂环基团，包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡 唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三 嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等。
该“有1-3个氧、 硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”优选为噻吩基、呋喃基、吡 咯基、异噁唑基、吡啶基等。
R1中的“稠环”是指苯基或芳族杂环基与苯环或在任意位置上有 1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成的二环芳 族杂环基团，包括例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹 啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并 呋咱基)、苯并噻二唑基等。
其中特别优选R1是苯基、异噁唑基或吲哚基。
作为苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的“卤原 子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特别优选氟原子、氯 原子或溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基”是指C1-C6直链或支链烷基， 包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊 基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。
该“C1-C6烷基”特别 优选是甲基、乙基、丙基、异丙基等。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与以上R1中“C3-C8环烷 基”定义的相同，特别优选包括例如相同的基团。
作为R1的取代基的“C2-C6链烯基”是指C2-C6直链或支链链 烯基，包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基 等。
该“C2-C6链烯基”特别优选是乙烯基和2-甲基-1-丙烯基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”是指由以上C1-C6烷基和 氧基组成的基团，特别优选甲氧基、乙氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”是指由以上C1-C6烷基和 硫代基组成的基团，特别优选甲硫基、乙硫基等。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”是指C3-C5二价亚烷基， 包括例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，3 -亚丙基等。
该“C3-C5亚烷基”特别优选是1，3-亚丙基、1，4-亚 丁基等。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷基氧基”是指由C2-C4二价亚 烷基和氧代基组成的基团，包括例如，亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、 三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)、 1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)等。
该“C2-C4亚烷基 氧基”特别优选为亚乙基氧基、三亚甲基氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”是指由C1-C3二价亚 烷基和两个氧代基构成的基团，包括例如，亚甲二氧基(-OCH2O-)、 亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-) 和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)等。
该“C1-C3亚烷二氧基” 特别优选是亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”是指C2-C7直链或支链烷 酰基，包括例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰 基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基 戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等，特别优选乙酰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”是指由以上C1-C6烷氧 基和羰基组成的基团，特别优选甲氧羰基、乙氧羰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”是指由以上C2-C7烷酰 基和氧基组成的基团，特别优选乙酰氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”是指由以上C2-C7烷酰 基和氨基组成的基团，特别优选乙酰氨基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷基氨甲酰基”是指由以上C1-C6烷基和氨甲酰基组成的基团，特别优选N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨 甲酰基等。
作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨甲酰基”是指由以上的 C3-C8环烷基和氨甲酰基组成的基团，优选N-环戊基氨甲酰基、N- 环己基氨甲酰基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”是指由以上C1-C6烷基 和磺酰基组成的基团，特别优选甲磺酰基等。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”是指由以上C2- C7烷氧羰基和甲基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)甲基、(乙氧 羰基)甲基等。
作为R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”是指被以上C1-C6烷基取代的氨基，特别优选甲氨基、乙氨基等。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”是指被上述的两个 相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，特别优选二甲基氨基、二乙基 氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
在上述这些基团中，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或 稠环的取代基的实例特别优选是卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷基氧基、亚甲二 氧基、N-苯基氨甲酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基。
另外，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基 可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷 基或C1-C6烷氧基取代。
卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于 R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相 同，特别优选的基团也相同。
在以上式(I)中，R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、 羟基或苯基；R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟 基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，条件是，当j为0时R2不是羟 基。
R2中的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基均与对于R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的 实例也相同。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环 的取代基所定义的相同，特别优选的取代基也相同。
其中，对于R2特别优选的是氢原子。
在上式(I)中，j是0到2的整数，特别优选j是0。
在上式(I)中，k是0到2的整数；m是2到4的整数。
其中， 特别优选该化合物是2-取代的吡咯烷，其中k是0，m是3；3-取代 的吡咯烷，其中k是1，m是2；3-取代的哌啶，其中k是1，m是3； 4-取代的哌啶，其中k是2，m是2；或是3-取代的六氢化氮杂![]()
， 其中k是1，m是4。
在以上式(I)中，n是0或1。
具体地说，特别优选3-氨基吡咯烷，其中k是1，m是2，n是 0；以及4-(酰氨甲基)哌啶，其中k是2，m是2，n是1。
在以上式(I)中，R3是氢原子或是可以有一或两个苯基取代基的 C1-C6烷基，该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选甲基、乙基或丙基。
作为R3中C1-C6烷基的苯基取代基上的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，均与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
其中，对于R3，特别优选的是氢原子。
在以上式(I)中，R4和R5彼此相同或不同，各为氢原子、羟基、 苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下 基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍 基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任 意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、 苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺 酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1 -3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，或是由该芳族杂 环基与苯环稠合形成的稠环；或者R4和R5一起可以形成一个3-6元 的环烃。
R4和R5中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、 芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、 C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的 实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的C3-C8环烷基和有1-3 个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与对于以上R1所定义的 相同，优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的苯基，它的取代基卤原子、 C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、 芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
R4、R5和相邻的碳原子构成的“3-6元环烃”特别优选是环丙烷、 环丁烷、环戊烷、环己烷等。
其中，对于R4和R5，特别优选的是氢原子和C1-C6烷基。
在以上式(I)中，p是0或1，q是0或1。
p和q都特别优选是 0。
在上式(I)中，G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、 -NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、 -SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其 中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷基，其中，-CO-是羰基，-SO2-是磺酰基，-CS-是硫代羰基。
G特别优选是由-NR7-CO-或-NH-CO-NH-表示的基团。
R7中的C1-C6烷基与对于以上R7中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”是指C2-C5直链或支链亚烷基， 例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲 基三亚甲基、1，5-亚戊基等，特别优选亚乙基、1，3-亚丙基、1，4- 亚丁基等。
其中，R7特别优选是氢原子。
在以上式(I)中，R6是苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄 基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基； R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或 氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R6中的苯基、 C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步 被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰 硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1- C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰 基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺 酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、- (C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷 氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基。
R6中的C3-C8环烷基、有氧、硫和/或氮杂原子的芳族杂环基或 稠环与对于以上R1定义的相同，特别优选的实例也相同。
R6中的“C3-C8环烯基”是指环烯基，例如，环丁烯基、环戊烯 基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，特别优选1-环戊烯基、1-环 己烯基等。
其中，对于R6，特别优选是苯基、呋喃基和噻吩基。
作为R6中苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环 基或稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷 氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷 氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰 基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨 基，与对于以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取 代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与对于以上R1中C3-C8环烷基 定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”是指由以上C3-C8环烷 基和氧基组成的基团，特别优选环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。
作为R6的取代基的“ N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”，是指 被上述两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨磺酰基，特别优选N，N -二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺 酰基等。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”是指由以上C2- C7烷氧羰基和氨基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)氨基、(乙氧 羰基)氨基)等。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰基)氨基”是指由以上C1- C6烷磺酰基和氨基构成的基团，特别优选(甲磺酰)氨基等。
作为R6的取代基的“二(C1-C6烷磺酰)氨基”是指被上述两个 相同或不同的C1-C6烷磺酰基取代的氨基，特别优选二(甲磺酰)氨 基等。
其中，对于R6中苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基、苄基、芳 族杂环基或稠环基的取代基，特别优选是卤原子、巯基、硝基、硫氢 酸基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、氨基等。
R6中的苯基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基 或稠环的取代基，可以进一步被任意数目的以下取代基取代：卤原子， 氰基，羟基，氨基，三氟甲基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
作为苯基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或 稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、 一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与对于以上R1中苯 基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别 优选的实例也相同。
治疗有效量的以上式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或可药用 的C1-C6烷基加成盐，与可药用的载体和/或稀释剂一起，可以制成药 物组合物，并可转化成能抑制趋化因子与靶细胞上受体结合的本发明 的药物，对于趋化因子到靶细胞上的结合有抑制作用的药物，或者用 于认为和趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的其它治疗剂或预防 剂。
也就是说，以上式(I)代表的环胺衍生物、其可药用酸加成盐或 可药用的C1-C6烷基加成盐，可以口服或非肠道给药，例如静脉内、 皮下、肌肉、透皮或直肠内给药。
作为口服给药的剂型，可以提到例如片剂、丸剂、粒剂、散剂、 溶液剂、混悬剂或胶囊剂。
片剂可以根据常规方法，使用载体(如乳糖淀粉或结晶纤维素)、 粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)或崩解剂 (如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)等形成。
丸剂、散剂和粒剂可以类似地用以上载体等根据常规方法形成。
溶液剂和混悬剂是按照常规方法用甘油酯(例如甘油辛酸三酯或甘油 乙酸三酯)或醇(例如乙醇)制成。
胶囊剂则通过在胶囊(如明胶) 中填充颗粒、粉末或溶液来制备。
一种非肠道注射液，例如水基或非水溶液制剂形式，是皮下、肌 内或静脉内给药剂型的实例。
例如，等渗的氯化钠溶液被用作为水基 溶液剂。
丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯被用于非水溶液剂。
如果需要，向其中加入防腐剂、稳定剂等。
非肠道注射剂通过适当的 处理进行灭菌，例如通过细菌滤器过滤或加入杀菌剂。
膏剂或霜剂是透皮给药剂型的实例。
膏剂是用油和脂(例如蓖麻 油、橄榄油或凡士林)。
霜剂则用脂肪油或乳化剂(如二乙二醇或失 水山梨醇单脂肪酸酯)按照常规方法制备。
一种常用的栓剂如明胶软胶囊被用于直肠内给药。
本发明中使用的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐的剂量随疾病的类型、用药途径、患者的年龄和性别 以及疾病的严重程度等因素而变，但对于成年人一般是1-500mg/天。
以上式(I)代表的环胺衍生物的实例优选包括具有以下表1.1至 1.206中所示各取代基的化合物。
在表1.1至1.206中，“Table”表示“表格”，“Compd.No.” 代表“化合物编号”。
“手性”表示“绝对构型”，即，环胺的环上 的不对称碳原子的绝对构型。
“R”表示环胺环上的不对称碳原子具有 R型的绝对构型，“S”表示该不对称碳原子具有S型绝对构型。
“-” 表示化合物是外消旋体或者在环胺上没有不对称碳原子。
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环胺化合物的酸加成盐也被用于本发明。
酸的实例包括无机酸， 如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或碳酸，和有机酸，如马来酸、柠檬酸、 苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸或甲酸。
另外，环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，例如，碘化1-(4-氯 苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰}氨甲基] 哌啶鎓，也用于本发明。
烷基优选包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；但特别 优选甲基、乙基等。
卤化物阴离子，例如氟、氯、溴或碘阴离子，优 选作为铵正离子的反离子。
在本发明中，也可以使用以上式(I)代表的化合物的外消旋物和 所有可能的旋光形式。
以上式(I)代表的化合物可以用WO 9925686中说明的任何以下 通用制备方法来合成： 制备方法1 一种制备方法包括使一当量的以下式(II)化合物与0.1-10当量 式(III)代表的羧酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应![]()
其中R1、R2、R3、j、k、m和n均与以上式(I)中定义的相同， ![]()
其中R4、R5、R6、G、P和q均与以上式(I)中定义的相同。
以上式(III)代表的羧酸的“活性衍生物”是在合成有机化学领 域中经常使用的具有高活性的羧酸衍生物，例如，酰基卤化物、酸酐 或混合酸酐。
通过适当地使用足够数量的以下试剂可以使反应进行得更顺利： 脱水剂，如分子筛；偶联剂，如二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙 基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI或WSC)、羰基 二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑 (HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷醇)磷疹(PyBOP)、 六氟磷酸2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳 (HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基脲瘳(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺) -1，1，3，3-四甲基脲疹(TNTU)、六氟磷酸O-(N-丁二酰亚胺 基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基) 膦疹(PyBroP)；碱，例如无机碱，如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠； 胺类，如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，或载在聚合物上的碱，如(哌 啶甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基) 聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶)。
制备方法2 一种制备方法包括使一当量下式(IV)的烷基化试剂与0.1-10 当量下式(V)化合物在溶剂存在或不存在下反应：![]()
其中R1、R2和j均与以上式(I)中定义的相同；X是卤原子、烷基磺 酰氧基或芳基磺酰氧基， ![]()
其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义 相同。
通过适当使用与制备方法1中相似的碱，可以使反应进行得更顺 利。
另外，碘化物如碘化钾或碘化钠的存在有时能促进反应。
在以上式(IV)中，X是卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。
卤 原子的实例优选包括氯原子、溴原子和碘原子。
烷磺酰氧基的具体实 例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，芳磺酰氧基的实例优选包 括甲苯磺酰氧基。
制备方法3 一种制备方法包括使一当量式(VI)代表的醛或式(VII)代表的 醛与0.1-10当量以上式(V)代表的化合物在溶剂存在或不存在反应![]()
其中R1和R2均与以上式(I)中的定义相同；j是1或2。
R1-CHO (VII) 其中R1与以上式(I)中R1的定义相同，该化合物相当于j为0的情 形。
此反应常称作还原性氨基化反应，可以利用使用含金属(如钯、 铂、镍或铑)的催化剂的催化加氢反应、使用复合氢化物(如氢化锂 铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和硼烷)的加氢 反应、电解还原反应作为还原条件。
制备方法4 一种制备方法包括使一当量的式(VIII)化合物与0.1-10当量的 式(IX)表示的羧酸或磺酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反 应：![]()
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q均与以上式(I) 中的定义相同。
HO-A-R6 (IX) 其中R6与以上式(I)中的定义相同；A是羰基或磺酰基。
式(IX)代表的羧酸或磺酸的活性衍生物是指在合成有机化学领 域中常用的具有高活性的羧酸衍生物或磺酸衍生物，例如，酰基卤化 物、酸酐或混合酸酐。
通过适当使用与以上制备方法1中相似的脱水 剂、偶联剂或碱，可以使反应进行得更顺利。
制备方法5 一种制备方法包括使一当量的以上式式(VIII)化合物与0.1-10 当量的式(X)表示的异氰酸酯或异硫氰酸酯在溶剂存在或不存在下反 应： Z＝C＝N-R6 (X) 其中R6与以上式(I)中的定义相同；Z是氧或硫原子。
制备方法6 一种制备方法包括使一当量的下式(XI)化合物与0.1-10当量 的下式(XII)表示的胺在溶剂存在或不存在下反应：![]()
其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的 定义相同；A是羰基或磺酰基， R6-NH2 (XII) 其中R6与以上式(I)中对R6的定义相同。
通过适当使用与制备方法1中相似的脱水剂、偶联剂或碱，可以 使反应进行得更顺利。
在以上制备方法1至6中，如果用于各反应的底物带有取代基， 而该取代基在有机合成化学中通常认为在各自反应条件下是活性的或 对反应有不利影响，则可以用已知的合适保护基将该官能基保护，该 底物可用于反应，随后用已知的常规方法去保护，得到目的化合物。
此外，本发明中使用的化合物可以通过使用有机合成化学中常用 的已知反应，例如，烷基化反应、酰基化反应或还原反应，将以上制 备方法1-6中得到的化合物的取代基(单个或多个)进一步转化后得 到。
在以上的各个制备方法中，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，芳烃如苯 或甲苯，醚类如乙醚或四氢呋喃，酯类如乙酸乙酯，非质子极性溶剂 如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，以及醇类如甲醇、乙醇或异丙 醇，适合作为该反应的溶剂使用。
在各制备方法中，反应温度在-78℃至+150℃的范围内，优选为 0-100℃。
反应完成后，以上式(I)代表的目标环胺化合物可以利用 常用的分离和纯化操作，即，浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶 或色谱法，进行分离。
这些化合物可以按照常用方法转化成其可药用 的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。
实施例 根据实施例对本发明作具体的详细说明，但本发明不受实施例中所 述化合物的限制。
在以下实施例中对各化合物指定的化合物编号 (Compd.No.)与表1.1至1.206中对于作为优选的具体实例列出的 各化合物所指定的编号相对应。
〔对照实施例1〕3-氨基-1-(4-氯苄基)吡啶烷二盐酸盐的合成 向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF (50mL)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g，25.8mmol)和二异丙基乙 胺(6.67g，51.6mmol)。
将反应混合物在70℃搅拌15小时，减压除去 溶剂。
用重结晶法(乙腈，50mL)得到目标化合物3-〔(叔丁氧羰 基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.43g，80％)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，9H)， 1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)， 4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)； 纯度系用 RPLC/MS(98％) 测定。
ESI/MS m/e 311.0(M++H， C16H24ClN2O2)。
向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g， 20.5mmol)的甲醇溶液(80ml)加入1M的HCl乙醚溶液(100ml)。
形成的混合物在25℃搅拌15小时。
减压除去溶剂，得到的固体经重结 晶(甲醇/乙腈＝1∶2，130mL)纯化，得到白色粉状的3-氨基-1- (4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.939g，85％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4 H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)， 8.45(br，1H)，8.60(br，1H)； 用RPLC/MS测定纯度(＞99％)。
ESI/MS m/e 211.0(M++H，C11H16ClN2)。
旋光性的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐和 (S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐是用各自相应的 起始物按照上述方法合成的。
产物的1H NMR与以上外消旋物相同。
〔实施例1〕3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯 烷(化合物No.1)的合成 将N-苯甲酰甘氨酸(9.3mg，0.055mmol)、3-乙基-1-〔3- (二甲基氨基)丙基〕碳化二亚胺盐酸盐(EDCI) (1.05mg)和1- 羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)加到3-氨基-1-(4-氯苄 基)吡咯烷二盐酸盐(14.2mg，0.050mmol)和三乙胺(15.2mg)的氯 仿(2.5mL)溶液中。
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后用 2M NaOH水溶液(2ml×2)和盐水洗。
经PTFE膜过滤后，减压除去 溶剂，得到3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷 (化合物No.1)，为灰白色油状物(17.7mg，95％)。
用RPLC/MS测 定纯度(95％)。
ESI/MS m/e 372.0(M++H，C20H22ClN3O2)。
〔实施例2至32〕 本发明中使用的这些化合物是用各自相应的起始物和反应物按照 实施例1中的方法合成。
ESI/MS产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表2中。
表2
Q表示“定量产率”。
〔参照实施例2〕(R)-3-〔(N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷的合成 将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.54g， 16.0mmol)与2M的NaOH溶液(80ml)及乙酸乙酯(80mL)的混合 物搅拌，分离出有机层，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取水层。
将有机 层合并，用无水硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩，得到游离的(R)-3 -氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，99％)。
向该(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol) 的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(2.5mL，17.6mmol)、N-叔 丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt (12.16g，16mmol)。
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后加 入2M的NaOH溶液(80mL)。
分离出有机层，水层用二氯甲烷(100mL ×3)萃取。
将有机层合并，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗， 用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)纯 化，得到目标化合物(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。
〔参照实施例3〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡 咯烷的合成 向(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯 苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入4M HCl/ 二噁烷(38mL)溶液。
将形成的溶液在室温下搅拌2小时。
将反应混 合物浓缩，加入2M NaOH溶液(80mL)。
用二氯甲烷(80ml×3) 萃取该混合溶液，萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱色谱 法(SiO2，乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝90∶5∶5)纯化，得到(R)-3- (甘氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.374g，86％)。
1H NMR (CDCl3，270MHz)δ1.77(dd，J＝1.3 and 6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)， 2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87 (m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)， 7.39(br，s，1H). 其它的3-乙酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷用各相应的起始 物和反应物按照参照实施例2和3的方法合成。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.45g， 79％(二步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.79g， 85％(二步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.72g， 86％(二步)。
(R)-3-〔(S)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯 烷：368mg，65％(二步)。
(R)-3-〔(R)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯 烷：425mg，75％(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4 -氯苄基)吡咯烷：566mg，78％(二步)。
(R)-3-〔(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4 -氯苄基)吡咯烷：5.85mg，81％(二步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰)氨基-1-(4-氯苄基) 吡咯烷：404mg，66％(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰)丁酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷：535mg，72％(二步)。
另外，使用各自的起始物和反应物，按照参照实施例1、2和3的 方法，合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯 烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R) -1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1- (3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷：4.65g， 产率62％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：2.55g， 产率68％(自(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷的产率)； 1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.37-1.78(m，3H)，2.23-2.39(m，2H)， 2.50-2.67(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，3.32(s，2H)，3.58(s，2H)，4.39-4.55 (m，1H)，7.21(d，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，2H)。
(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：1.56g， 产率58％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)；1H NMR(CDCl3， 270MHz)δ1.55-1.78(m，3H)，2.30(s，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)， 2.51-2.63(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，3.30(s，2H)，3.55(s，2H)，4.38-4.60(m，1 H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(br-s，1 H). (R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨 基)吡咯烷：3.14g，产率45％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯 烷的产率)。
〔实施例33〕(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲苯)苯甲酰〕甘氨 酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)的合成 向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol) 和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入3，5-二(三氟 甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿溶液(0.4mL)。
室温下搅拌所 形成的混合物2.5小时，然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g， 50mg，50mmol)。
将制得的混合物在室温下搅拌1 2小时。
将反应混合 物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5mL)洗。
将滤液与洗液合并，加4mL 二氯甲烷。
形成的溶液用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，浓缩，得 到(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)(14.4mg，57％)。
纯度用RPLC/MS 测定(97％)。
ESI/MS m/e 508.0(M++H，C22H20ClF6N3O2)。
〔实施例34至239〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例33的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇 集在表3中。
表3
〔实施例240〕(R)-3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合 物No.1191)的合成 将3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷 (1mL)溶液加到(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3 -(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg) 在氯仿(0.2ml)和二氯甲烷(0.75ml)中的溶液里。
室温下搅拌该反 应混合物2小时，然后加甲醇(1.0mL)。
形成的混合物在室温下搅拌 10小时。
将反应混合物装在VarianTM SCX柱上，用甲醇(16mL)洗。
得到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(6mL)洗脱，浓缩，得到(R) -3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(3， 5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合物No.1191)(19.5mg， 88％)。
纯度用RPLC/MS测定(100％)。
ESI/MS m/e 443.2(M++H， C20H22F4N4O3)。
〔实施例241至265〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例240的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集 在表4中。
表4
形成的反应混合物在室 温下搅拌15小时。
溶液用2M NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(2mL) 洗，使用二氯甲烷(3mL)经PTFE膜过滤，干燥并浓缩，得到(R) -1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨基苯甲酰)甘氨酰]氨 基]吡咯烷(化合物No.952)(24.9mg)。
纯度用RPLC/MS测定(91 ％)。
ESI/MS m/e 415.0(M++H，C22H27ClN4O2)。
〔实施例267至347〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例266的方法合成的。
如有必要，将得到的产物用固相萃取法 (Varian SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)纯化，以得到目标化合物。
ESI/MS。
产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表5中。
表5
Q代表“定量产率”。
〔实施例348〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(2-氨基-5- 氯苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1084)的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol) 的氯仿(2mL)溶液中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mL)和二异 丙基碳化二亚胺(0.060mol)。
形成的反应物溶液在室温下搅拌15小 时。
将该混合物溶液装在VarianTMSCX柱上，用甲醇(15mL)洗。
得 到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(5mL)洗，浓缩后得到(R)-1 -(4-氯苄基)-3-〔N-〔2-氨基-5-氯苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕 吡咯烷(化合物No.1084)(12.7mg，60％)。
纯度用RPLC/MS测定 (87％)。
ESI/MS m/e 421.0(M++H，C20H22Cl2N4O2)。
〔实施例349至361〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例348的方法合成。
在起始物胺有剩余时，加入异氰酸甲酯化的 聚苯乙烯(50mg)并在室温下反应。
形成的反应混合物过滤并浓缩， 得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 6中。
表6
将形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。
将该反 应混合物溶液装在VarianTMSCX柱上，用甲醇/氯仿(1∶1，12mL)和 甲醇(12mL)洗。
粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩 后得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(3-溴-4-甲基苯甲 酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)(11.6mg，50％)。
纯度 用RPLC/MS测定(94％)。
ESI/MS m/e 466.0(M++H，C21H23BrClN3O2)。
〔实施例363至572〕 本发明中使用的这些化合物使用各自的相应起始物和反应物按照 实施例362的方法合成。
必要时，用制备型TLC将得到的产物纯化以 得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 7中。
以下三种化合物是作为化合物No.1415、1416和1417的副产物 得到的。
化合物No.1419：7.9mg，产率38％，ESI/MS m/e 419.0 (C20H23ClN4O2S)。
化合物No.1420：7.1mg，产率36％，ESI/MS m/e 399.2 (C23H26N4O2S)。
化合物No.1421：7.4mg，产率37％，ESI/MS m/e 404.2 (C19H25N5O3S)。
表7
例如，化合物1583显示以下的NMR：1H NMR (400MHz，CD3OD)δ1.64-1.72(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.41-2.51(m，2H)， 2.71-2.78(m，2H)，3.59(dd，J＝15.4，12.9Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.35-4.41(m，1 H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，4H)，7.40(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.85(d， J＝0.96Hz，1H). 〔参照实施例4〕(S)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕 氨基吡咯烷的合成 将(S)-1-(4-氯苄基)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基吡咯烷(2.93g，6.66mmol)和Pd(OH)2在5％甲酸/甲醇 (70mL)中的悬浮液于60℃搅拌3小时。
经硅藻土过滤除去钯催化剂将 滤液浓缩。
向形成的残余物中加入2M的NaOH溶液(100mL)，形成 的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。
将萃取液合并，用盐水洗，用 无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法〔SiO2，乙酸乙酯/甲醇/三乙 胺＝(85∶10∶5)至(60∶30∶5)〕纯化，得到油状的(S)-3-〔N -〔3-〔三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(1.70g，，81％)。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.76(d，J＝7.3Hz，1H)，2.07-2.25(m，.1H)， 2.81-2.98(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，4.12(s，2H)，4.41(br，1H)，6.90(br，1H)， 7.45(br，1H)，7.58(dd，J＝7.3 and 7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02 (d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(s，1H)；ESI/MS m/e 316.0(M++H，C14H16F3N3O2). 另外，利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R) -3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。
1.49g，68 ％。
该产物显示与(S)-异构体相同的1H NMR和ESI/MS。
再者，利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R) -3-〔N-〔2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。
316mg，93％。
ESI/MS m/e 331.2(M++H，C14H17F3N4O2)。
还利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R)-3- 〔N-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰〕甘氨酰〕 氨基吡咯烷。
定量产率； 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51(s，9H)， 1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)， 3.04-3.18(m，2H)，4.05(d，J＝4.9Hz，2H)，4.43(br，1H)，6.15(br，1H)，7.03 (br，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.42(d，J＝9.3Hz，1H). 〔实施例573〕(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲 基苯甲酰]甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g， 18.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(2.9mL，20.5mmol)、 2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g，20.5mmol)、 EDCI(3.9g，20.5mmol)和HOBt(2.8g，20.5mmol)。
将形成的反应混 合物在室温下搅拌过夜。
加入2M NaOH水溶液(80mL)，形成的反 应混合物用二氯甲烷萃取。
得到的萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤，浓 缩，用柱色谱法〔SiO2，己烷/乙酸乙酯＝(1∶1)至(1∶4)〕纯化， 得到(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰]甘 氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g，91％)，为白色无定形固 体。
ESI/MS m/e 555.2(M++H，C26H30ClF3N4O4)。
〔参照实施例5〕(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5- 三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷的合成 将(R)-3-[[N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲 酰)甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g，11.4mmol)与Pd(OH)2(1.68g)、甲酸(3.7mL)和甲醇(80mL)的混合物在50℃搅拌过夜。
将该混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤除去钯催化剂。
将形成的滤 液浓缩，用柱色谱法〔SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝(5∶1)至(4∶1)〕纯 化，得到(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(4.42g，90％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)， 2.0-2.4(m，2H)，3.42-3.71(m，5H)，4.00-4.22(m，2H)，4.56(br，1H)，7.48(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(br，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(br，1H). 〔实施例574〕(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨 酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)的合成 向苄基溴(0.050mmol)的乙腈(0.4mL)溶液中加入(S)-3-〔N -〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(0.06mmol)的乙腈 (1.1mL)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，30mg)。
将形成的反应混合物在45℃搅拌5小时。
将反应溶液冷却至室温，过滤 除去树脂，将滤液浓缩。
形成的残余物溶于乙腈(1.0mL)中，加入异 氰酸苯酯(0.008mL 0.05mmol)。
将该混合物溶液在室温下搅拌1小时， 装到VarianTMSCX柱上，用甲醇(15ml)洗。
得到的粗产物用2M的NH3/ 甲醇溶液(6mL)洗，浓缩，得到(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟 甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)(9.0mg，44％)。
纯度用RPLC/MS测定(99％)。
ESI/MS m/e 406.0(M++H，C21H22F3N3O2)。
〔实施例575〕(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)的合成 向(R)-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷 (0.050mL)与4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol) 及甲醇(1.85mL)的混合物中加入乙酸(0.060mL)。
形成的反应混合 物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，装在VarianTMSCX柱上用甲醇 (15mL)洗。
得到的粗产物用2N NH3/甲醇(5mL)洗脱，浓缩，得 到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨 酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)(20.6mg，89％)。
纯度用RPLC/MS 测定(91％)。
ESI/MS m/e 462.0(M++H，C25H30F3N3O2)。
〔实施例576至738〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例574或575的方法合成。
必要时将得到的粗产物用制备型TLC或色谱 法(HPLC-C18)纯化，得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率 (％)的数据汇集在表8中。
表8
〔实施例739至748〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例575的方法合成。
必要时将得到的产物用制备型TLC纯化，得到 目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表9中。
表9
将形成的反应混合物在60℃搅拌8 小时。
冷却至室温，然后装在VarianTM SCX柱上，用甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
的制得的残 余物中加入4M的HCl/1，4-二![]()
烷溶液(5mL)，将该溶液在室温下搅 拌过夜，浓缩，然后用制备型TLC纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2 -氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(3-羟基-4- 甲氧基苄基)吡咯烷(化合物No.1896)(9.1mg，38％)。
用RPLC/MS (93％)。
ESI/MS m/e 483(M++H，C22H25F3N4O5)。
〔实施例750至757〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例749的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 10中。
表10
将形成的反应混合物冷却至室温，装在VarianTMSCX柱上，用甲醇(15mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液 (5mL)洗脱并浓缩，得到(R)-3-〔〔N-2-氨基-5-(三 氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(化 合物No.1701)(19.6mg，88％)。
纯度用RPLC/MS测定(92％)。
ESI/MS m/e 547.2(M++H，C23H25ClF3N4O2)。
〔实施例759至762〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例758的方法合成。
必要时将得到的产物用制备型TLC纯化，得到目标 化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表11中。
表11
将形成的反应混合物冷却至室温，装在VarianTMSCX柱上，用50％氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产 物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
向得到的残余物中加入4M HCl/1，4-二![]()
烷溶液(2mL)，形成的混合物在室温下搅拌过夜，浓 缩后经制备型TLC纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三 氟甲氧基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕-1-(2，4-二氯苄基)吡咯烷(化 合物No.1905)(17.6mg，70％)。
纯度用RPLC/MS测定(93％)。
ESI/MS m/e 505(M++H，C21H21Cl2F3N4O3)。
〔实施例764至770〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例763的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 12中。
表12
将形成的反应混合物冷却，装在VarianTM SCX柱 上，用50％氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
向形成的残余物中加入乙醇(3mL) 和10％钯/碳，在氢气和室温下搅拌该溶液1.5小时。
将得到的溶液过滤， 浓缩，然后用制备型TLC纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5 -三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡 咯烷(化合物No.1921)(2.2mg，6％)。
纯度用RPLC/MS测定(81 ％)。
ESI/MS m/e 486.2(M++H，C21H23ClF3N5O3)。
〔实施例772〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120) 的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲 酰〕甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-溴-2-氟苯甲醛 (0.015mmol)、甲醇(1.5mL)和乙酸(0.016mL)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50mL)溶液。
形成的反应混合物在50℃搅拌过 夜，冷却到室温，然后装到VarianTM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。
得到的产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗并浓缩。
将得到的残余物溶 于甲醇(0.25mL)中。
向该溶液中加入4M HCl/二![]()
烷溶液。
形成的 溶液在室温下搅拌5小时并浓缩之。
将得到的残余物溶在甲醇中，装到 VarianTM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。
得到的粗产物用2M NH3/ 甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之。
将得到的残余物溶在乙酸乙酯(0.5mL) 中，装到VarianTM SCX柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(6mL)洗脱并浓 缩。
得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120)(16.0mg， 31％)。
纯度用RPLC/MS测定(99％)。
ESI/MS m/e 517.0(M++H， C21H21BrF4N4O2)。
〔实施例773至793〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例772的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)及产率(％)的数据汇集于表 13中。
表13
向该 混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg，0.06mmol)和冰乙酸 (2.4mg，0.04mmol)。
形成的混合物在50℃搅拌24小时后浓缩。
残 余物溶在二氯甲烷(1mL)中，用1M NaOH水溶液(1mL)洗。
收集有机层并浓缩，加入25％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1mL)。
形 成的混合物在室温下搅拌1小时后浓缩。
得到的残余物用HPLC方法 纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(化合 物No.2175)(18.6mg，78％)。
纯度用RPLC/MS测定(98％)。
ESI/MS m/e 483(M++H，C21H25F3N6O4)。
〔实施例795至803〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例794的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表14中。
表14
经硅藻土过滤去除Pd催化剂，将滤液浓缩，用固相萃取法(Bond ElutTM SI，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-1-(2-氨基-4，5 -亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2127) (21.9mg，76％)。
纯度 用RPLC/MS测定(95％)。
ESI/MS m/e 480.1(M++H，C22H24F3N5O4)。
〔实施例805至806〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例804的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表15中。
表15
过滤除去钯/碳，将滤液浓缩，用固相萃取法(Bond ElutTM SI，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-1-(3-氨基-4 -氯苄基)-3-〔〔N-〔2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕吡咯烷(化合物No.2132)(10.5mg，34％)。
纯度用RPLC/MS 测定(84％)。
ESI/MS m/e 470.2(M++H，C21H23F3N5O2)。
〔实施例808〕(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3- 〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨 基〕吡咯烷的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)和4，5-亚甲二氧基- 2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的 混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。
将形成 的反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，装到VarianTM SCX柱上， 用甲醇洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液洗脱，浓缩后得到(R) -3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨 酰〕氨基〕-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。
形成的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟 甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基) 吡咯烷(0.150mmol)与10％Pd/碳(22mg)和甲醇(4.5mL)的混合 物在室温和氢气氛下搅拌过夜。
过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩，得 到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2 -(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷 (87.1mg，定量产率)。
TLC未检测出任何明显的副产物。
另外，利用各自的相应起始物和反应物，按照实施例808的方法， 合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2- (叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷和 (R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧 羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷：101mg， 定量产率。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷：97.2mg， 定量产率。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
〔实施例809〕(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2 -(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷 的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)与4-氯-3-硝基苯 甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的混合物中加 入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。
形成的反应混合物 在50℃下搅拌过夜，冷却到室温，装在VarianTM SCX柱上用甲醇洗。
得到的产物用2M的NH3/甲醇溶液洗，浓缩，得到(R)-3-〔〔N -(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕 -1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。
将得到的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三 氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷 与10％钯/碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7mL)和甲醇(0.3mL)的混合 物在室温和氢气氛下搅拌15小时。
过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩， 得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁 氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(89.7mg， 定量产率)。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
〔实施例810〕(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-〔〔N- (2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No. 2187)的合成 将按照实施例808合成的(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3 -〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨 基〕吡咯烷(20mg)的4M HCl/二噁烷(2.0mL)溶液于室温下搅拌 过夜。
将溶液浓缩，残余物溶在甲醇中，装在VarianTM SCX柱上用甲 醇洗，随后用2M NH3/甲醇溶液洗脱，浓缩后用制备型TLC(SiO2， 乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)纯化，得到(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基) -3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯 烷(化合物No.2187)(9.6mg，59％)。
纯度用RPLC/MS测定(86 ％)。
ESI/MS m/e 452.3(M++H，C21H24F3N5O3)。
〔实施例811〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕吡咯烷(化 合物No.2133)的合成 向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(44.9mg) 与甲醇(0.95mL)、乙酸(0.05mL)和37％的甲醛水溶液(0.15mL) 的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。
将该反应混合物在50℃搅拌过 夜，冷却到室温并浓缩。
向残余物中加2M NaOH水溶液和乙酸乙酯， 分出有机层。
水层用乙酸乙酯萃取。
将有机层合并，干燥和浓缩。
残 余物装到VarianTM SCX柱上用甲醇洗，得到的产物用2M的NH3/甲醇 溶液洗并浓缩。
残余物溶在50℃浓盐酸/二噁烷中，室温下搅拌1小时。
将反应溶液用5M NaOH水溶液调节至pH10，用乙酸乙酯萃取2次。
将萃取液合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用TLC(SiO2，20％甲 醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲 基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕 吡咯烷(化合物No.2133)(10.9mg，28％)。
纯度用RPLC/MS测定 (95％)。
ESI/MS m/e 498.3(M++H，C23H27ClF3N5O2)。
〔实施例812至814〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例811的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在 表16中。
表16
形成的反应混 合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，装到VarianTM SCX柱上并用甲醇 (5mL×2)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(8mL)洗脱后 浓缩。
将得到的残余物溶于甲醇(1mL)中，向该溶液加入4M的HCl/ 二噁烷溶液(1.0mL)。
得到的混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。
残余物溶在甲醇(1mL)中，装到VarianTM柱上用甲醇(5mL×2)洗。
用2M NH3/甲醇溶液(8mL)洗脱，浓缩，然后用制备型TLC(SiO2) 纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕-1-(3-甲基氨基-4-羟苄基)吡咯烷(化合物No. 2158)(4.3mg，19％)。
纯度用RPLC/MS测定(71％)。
ESI/MS m/e 480.3(M++H，C22H26F3N5O3)。
〔实施例816〕(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N -(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物 No.2152)的合成 向(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁 氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(50.5mg) 的吡啶(1mL)溶液加入乙酸酐(1mL)。
形成的反应混合物在室温 下搅拌过夜，加入甲醇。
将得到的混合物浓缩，向浓缩物中加入1M NaOH溶液。
形成的反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩，用 制备型TLC(SiO2)纯化，得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧 基苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。
将形成的(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N -(2-(叔丁氧羰基氨基-5)-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕 吡咯烷溶在6M盐酸的50％二噁烷溶液中，将得到的溶液在室温下搅 拌2小时，用5M NaOH溶液调节到pH10，用乙酸乙酯萃取。
将有 机层浓缩，用制备型TLC(SiO2)纯化，得到(R)-1-(3-乙酰氨 基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2152)(3.7mg，8％)。
纯度用 RPLC/MS测定(100％)。
ESI/MS m/e 508.3(M++H，C24H28F3N5O4)。
〔实施例817至819〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例816的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表17中。
表17
形成的 反应混合物在室温下搅拌回流过夜。
将反应混合物冷却至室温，然后 浓缩。
得到的残余物溶于乙酸乙酯中，装到Bond ElutTM Si柱上， 用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱并浓缩之。
将得到的残余物溶于乙酸乙酯(1.5mL)中，加入4M的HCl/二![]()
烷溶液。
将形成的溶液搅拌过夜，用5M NaOH水溶液调节至pH10， 用乙酸乙酯萃取。
得到的萃取液用制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇 ＝4∶1)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲 酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[d]![]()
唑-5-基)吡咯烷(化合物No. 2189)(0.5mg，3％)。
纯度用RPLC/MS测定(97％)。
ESI/MS m/e 462.3 (M++H，C22H22F3N5O3)。
〔实施例821〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183) 的合成 向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)与(哌啶 子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1mL)的混合物中加入甲磺酰 氯(0.0042mL)。
形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。
向该混合物 中加入乙腈(1mL)和(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基) -5-三氟甲基苄基)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.060mmol)。
将形成 的混合物在50℃搅拌3小时。
冷却至室温后，加入异氰酸苯酯(30mg)， 得到的混合物在室温下搅拌1小时，装在VarianTM SCX柱上，用甲醇 (5mL)和氯仿(5mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(3mL) 洗脱并浓缩之。
将得到的物质溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三甲基氯硅烷和苯 酚的1M三甲基氦硅烷溶液(1mL)。
形成的溶液在室温下搅拌5小 时。
装到VarianTM SCX柱上，用甲醇和二氯甲烷洗。
得到的产物用2M 的NH3/甲醇溶液洗并浓缩。
得到的粗产物用制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝3∶1)纯化， 得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183)(11.5mg， 58％)。
纯度用RPLC/MS测定(86％)。
ESI/MS m/e 479.2(M++H， C21H21F3N6O2S)。
〔参照实施例6〕4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧羰基)吡咯烷-3- 基)氨甲酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯的合成 向(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷盐酸 盐(4.38g，10mmol)的DMF(65mL)溶液中加入乙酸(0.3mL)、三 乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰-3-(甲氧基苯氧基甲基)聚 苯乙烯(1mmol/g，200g)。
将形成的混合物摇动2小时，然后过滤。
用甲醇、DMF、二氯甲烷和甲醇洗该树脂并将其干燥，由此得到目标 物质(2.73g)。
〔实施例822至912〕3-氨基吡咯烷的固相合成 向相应的羧酸(1.6mmol)与HBTU(1.6mmol)和DMF(6mL) 的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mL)，将形成的混合物摇动2分钟。
加入4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨甲 酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯甲基聚苯乙烯(400mg，0.4mmol)， 将得到的混合物摇动1小时后过滤。
用DMF和二氯甲烷洗该树脂并干 燥之。
将得到的树脂与哌啶(3.2mL)和DMF(12.8mL)的混合物摇动 10分钟后过滤。
该树脂用DMF和二氯甲烷洗并干燥之。
向干燥的树脂(0.05mL)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)与乙 酸(0.025mL)和DMF(1mL)的混合物。
加入相应的醛(2.5mmol)， 将混合物摇动2小时后过滤，依次用甲醇、10％二异丙基乙胺/DMF、 DMF、二氯甲烷及甲醇洗。
将该树脂与水(0.050mL)和三氟乙酸 (0.95mL)的混合物摇动1小时，然后过滤。
树脂用二氯甲烷和甲醇 洗。
将滤液和洗液合并后浓缩。
形成的粗产物装在VarianTM SCX柱上， 用甲醇(15mL)洗。
产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
必要时将得到的产物用制备型TLC或HPLC纯化以得到目标化合 物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表18中。
表18
〔参照实施例7〕2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向dl-脯氨酰胺盐酸盐(2.5g，21.8mmol)的乙腈(35ml)溶液中 加三乙胺(7.45mL)和4-氯苄基氯(3.88g，24.1mmol)。
形成的反应 混合物在70℃搅拌4小时，随后在25℃搅拌16小时。
形成的反应混 合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(30mL×3)洗。
将有机层干燥 (MgSO4)并浓缩。
得到的粗产物用色谱法(SiO2，甲醇/二氯甲烷) 纯化，得到2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.12g，81％)。
〔参照实施例8〕2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 将2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M的BH3/THF (9.4mL)中，形成的溶液在70℃加热。
16小时和25小时后再加两次 1M BH3/THF(0.5当量)。
40小时后，加入1M盐酸，将形成的混合 物回流3小时。
加入3M盐酸(6mL)，将反应产物于加热下再搅拌3 小时，然后冷却至25℃，用6M NaOH水溶液将其碱化，用二氯甲烷 (4×15ml)萃取。
得到的粗产物用色谱法纯化(SiO2，丙醇/H2O/NH4OH＝8∶1∶1)，得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g，86 ％)。
另外，使用各自的对应起始物和反应物，按照以上方法合成了旋 光性(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2- (氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ1.40-1.80(m，5H)，1.80-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.48 2.65(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.26(d，J＝13.2Hz，1H)， 3.93(d，J＝13.2，1H)，7.20-7.40(m，4H). (R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的1H NMR 与(S)-异构体的相同。
〔实施例913〕2-〔〔N-(苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯 苄基)吡咯烷(化合物No.344)的合成 向2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg，0.10mmol) 和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mL)的氯仿(1mL)溶液中加入EDCI (23mg)、HOBt(16.2mg)及三乙胺(15.2μL)，将形成的混合物在 25℃搅拌16小时。
将反应混合物用二氯甲烷(0.5mL)稀释，用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，经PTFE膜过滤，干燥并浓缩，得到 2-〔(N-苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化 合物No.344)(74mg，定量产率)。
纯度用RPLC/MS测定(85％)。
ESI/MS m/e 442(M++H，C23H32ClN3O2)。
〔实施例914至933〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例913的方法合成。
必要时将得到的产物用色谱法(HPLC-C18， 乙腈/H2O/TFA)纯化，得到TFA盐形式的目标化合物。
ESI/MS、产量 (mg)和产率(％)的数据汇集于表19中。
化合物No.339和340分 别显示以下的1H NMR。
表19
〔实施例934〕化合物No.339：82％；1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.75(m，4 H)，1.84-1.95(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)， 3.10-3.20(m，1H)，3.25(d，J＝13.1Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.89(d，J＝13.1 Hz，1H)，4.28-4.20(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.51(t，J＝ 7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.27(m，2 H). 〔实施例935〕化合物No.340：68％；1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m，4 H)，1.86-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)， 3.14-3.21(m，1H)，3.27(d，J＝13.1Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.89(d，J＝13.1 Hz，1H)，4.09-4.21(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，7.12-7.30(m，4H)，7.50(t，J＝ 7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.25(m，2 H). 〔参照实施例9〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g，20mmol) 与EDCI(2.85g，22mmol)、HOBt(2.97g，22mmol)和二氯甲烷(100ml) 的混合物中加入0.5M的氨/二噁烷溶液(60mL，30mmol)。
形成的反 应混合物在室温下搅拌15小时，用2M HCl(三次)和2M NaOH水溶液(100mL×4)洗。
有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得 到4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)，为无色固 体。
向4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)的THF (15mL)溶液中加入1.0M BH3/THF溶液(25mL)。
将形成的反应 混合物搅拌15小时，冷却至室温。
减压除去溶剂。
加入水(30mL) 和浓盐酸(10mL)，将混合物在100℃搅拌2小时，室温下搅拌1小 时。
加入2M NaOH水溶液(100mL)得到的混合物用乙酸乙酯萃取 (50mL×3)。
将有机层合并，用K2CO3干燥，过滤，浓缩，用柱色 谱法(SiO2，15％甲醇/5％三乙胺/二氯甲烷)纯化，得到3-(氨甲基) -1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，19％)，为无色油状物。
〔参照实施例10〕1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕 吡咯烷的合成 将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，3.8mmol) 与三乙胺(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、 HOBt(673mg)及二氯甲烷(20mL)的混合物在室温下搅拌15小时， 加入二氯甲烷(50mL)。
形成的溶液用2M NaOH水溶液(50mL×2) 洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-〔〔N-〔叔丁氧羰基) 甘氨酰〕氨基甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g，90％)。
向3-〔〔N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基) 吡咯烷(804mg，2.11mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M HCl/二噁 烷溶液(5mL)。
将形成的溶液在室温下搅拌3.5小时后浓缩，然后加 入1M NaOH水溶液(20mL)。
形成的混合物用二氯甲烷(20mL× 3)萃取，将萃取液合并，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(4-氯苄基) -3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷酮(599mg，100％)。
纯度用RPLC/MS 测定(100％)。
ESI/MS m/e 282.2(M++H，C14H20ClN3O)。
〔实施例936〕3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)的合成 向1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷(0.050mmol) 的氯仿(0.2mL)溶液与哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)的二氯甲烷 (1mL)溶液的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol) 的二氯甲烷(0.2mL)溶液。
将形成的反应混合物在室温下搅拌2.5小 时，然后加甲醇(0.30mL)。
将该反应混合物装在VarianTM SCX柱上 用甲醇(15mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗 脱，浓缩后得到3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)(22.4mg，99％)。
纯度用RPLC/MS测定(97％)。
ESI/MS m/e 454.2(M++H， C22H23ClF3N3O2)。
〔实施例937至944〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例936的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表20中。
表20
形成的反应混合物在室温下搅拌19小时，然后装在 VarianTM SCX柱上，用甲醇/氯仿＝1∶1(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后得到3-〔〔N -(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄 基)吡咯烷(化合物编号.1506)(22.0mg，定量产率)。
纯度用RPLC/MS 测定(92％)。
ESI/MS m/e 437(M++H，C21H23ClF2N4O2)。
〔实施例946至952〕 本发明中使用的这些化合物用各自的对应起始物和反应物按照实 施例945的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表21中。
表21
〔参照实施例11〕1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的合成 向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g，40.0mmol)的乙腈溶液(15mL)中 加入4-氯苄基氯(6.42g，39.9mmol)和二异丙基乙胺(7.74g， 40.0mmol)。
形成的反应混合物在70℃搅拌1.5小时，减压除去溶剂。
向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，得到的混合物用乙酸 乙酯(100mL)萃取。
有机层用饱和NaHCO3水溶液洗，用Na2SO4干 燥。
减压除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯，为浅 橙色油(11.0g，97.8％)。
得到的油不经纯化直接使用。
纯度用RPLC/MS 测定(97％)。
ESI/MS m/e 382.2(M++H，C15H21ClNO2)。
向1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯的THF(60mL)溶液中 加入LiOH(1.66g)的水(25mL)溶液。
形成的反应混合物在室温下 搅拌1.5小时。
减压除去溶剂，得到无定形固体。
将得到的粗产物用柱 色谱法(SiO2，50％甲醇/二氯乙烷)纯化，得到1-(4-氯苄基)- 3-吡啶甲酸(9.75g，98.2％)，为灰白色无定形固体。
纯度用RPLC/MS 测定(＞95％)。
ESI/MS m/e 254.0(M++H，C13H17ClNO2)。
〔参照实施例12〕1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌 啶的合成 向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g，27.8mmol)的叔丁醇 (500mL)溶液中加入三乙胺(3.38g)和活化的3分子筛(30g)。
加入二苯基磷酰叠氮(8.58g)，形成的反应混合物在回流下搅拌18小 时后冷却。
减压除去溶剂。
得到的残余物溶在乙酸乙酯(500mL)中， 有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL×2)和盐水(50mL)洗，然后 干燥(Na2SO4)，减压浓缩。
得到的粗产物用色谱法(SiO2，25％乙 酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨 基〕哌啶(2.95g，32.6％)，为白色晶状固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz) δ1.4-1.75(br，4H)，2.2-2.7(br，4H)，3.5(br，2H)，3.8(br，4H)，7.3(br， 4H)。
纯度用RPLC/MS测定(＞99％)。
ESI/MS m/e 269.2(M++H-56， C17H26ClN2O2)。
〔参照实施例13〕3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 向1-(4-氯苄基)-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌啶(2.55g， 7.85mmol)的甲醇溶液(25mL)中加入1M的HCl/乙醚(50mL)。
形成的反应混合物在25℃下搅拌15小时，减压除去溶剂，得到3-氨 基1-(4-氯苄基)哌啶二盐酸盐，为无定形固体(2.49g，定量产率)。
纯度用RPLC/MS测定(＞95％)。
ESI/MS m/e 225.2(M++H，C12H18ClN2)。
〔实施例953〕1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)的合成 向1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.49mg，0.050mmol) 和三乙胺(15.2mg)的氯仿(2.5mL)溶液中加入N-(3-甲基苯甲 酰)甘氨酸(10.6mg，0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并 三唑水合物(7.4g)。
将形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，用2N NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(1mL)洗。
经PTFE膜过滤后，减 压除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)(17.4mg，87％)。
纯度用RPLC/MS 测定(97％)。
ESI/MS m/e 400.0(M++H，C22H26ClN3O2)。
〔实施例954至982〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例953的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在 表22中。
化合物No.358显示以下的1H NMR。
表22
〔实施例982〕化合物No.358：88％；1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.75(m，4 H)，2.12-2.20(m，1H)，2.37-2.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)， 2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，4.06-4.20 (m，3H)，7.10-7.13(m，1H)， 7.18-7.30(m，4H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝ 7.8Hz，1H)，8.11(s，1H). 〔参照实施例14〕1-苄基-4-〔〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨 基〕哌啶的合成 向4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g，20mmol)的二氯甲烷(40mL) 溶液中加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g，20mmol)、EDCI(4.02g， 21mmol)和HOBt(2.83g，21mmol)。
形成的反应混合物在室温下搅 拌12小时，然后加入2M NaOH溶液。
分出有机层。
水层用二氯甲 烷萃取(20mL×2)。
将有机层合并，用水(20mL)和盐水(20mL) 洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2， 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝85∶12∶3)纯化，得到1-苄基-4-〔〔N- (叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基〕哌啶(6.59g，95％)。
〔参照实施例15〕1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶的合成 向1-苄基-4-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基哌啶(6.59g) 的甲醇(80mL)溶液中加入4M的HCl/二噁烷溶液。
将形成的溶液在 室温下搅拌2小时后浓缩。
然后向溶液中加2M NaOH水溶液 (20mL)。
形成的混合物用二氯甲烷(40mL)萃取。
将萃取液合并， 用无水硫酸钠干燥并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2，乙酸乙 酯/甲醇/三乙胺＝85∶12∶3)纯化，得到1-苄基-4-(甘氨酰氨基) 哌啶(3.91g，83％)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)δ1.47-1.59(m，2H)，1.59(br，2H)，1.76-1.96(m，2H)， 2.10-2.19(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，3.29(s，2H)，3.50(s，2H)，3.65-3.89(m，1 H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，5H). 其它的4-乙酰氨基-1-苄基哌啶用各自的相应起始物和反应物 按照参照实施例14和15的方法合成。
4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶：2.46g，51％(二步)。
1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶：1.78g，74％(二步) 和1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶：1.48g，61％(二步)。
〔实施例983〕4-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(化合 物No.386)的合成 向1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺 (0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol) 的氯仿(0.4mL)溶液。
将形成的反应混合物在室温下搅动12小时， 加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)。
将得 到的混合物在室温下摇动12小时。
将形成的反应混合物过滤，用二氯 甲烷(0.5mL)洗该树脂。
将滤液与洗液合并，加入二氯甲烷(4mL)。
该溶液用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，得到4-(N-苯甲酰甘氨 酰)氨基-1-苄基哌啶(化合物No.386)(11.3mg，64％)。
纯度 用RPLC/MS测定(94％)。
ESI/MS m/e 352.0(M++H，C21H25N3O2)。
〔实施例984至1034〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例983的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在 表23中。
表23
Q代表“定量产率”。
〔参照实施例16〕3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 向3-吡啶甲酰胺(6.40g，50mmol)在乙腈(150mL)和乙醇(20mL) 中的溶液加入三乙胺(7.0mL，50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g， 50mmol)。
形成的反应混合物在50℃搅拌16小时后冷却至室温。
然 后加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150mL)，形成的混合物 用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。
萃取液用盐水洗，用Ns2SO4干燥，浓 缩，得到浅红色固体。
将得到的粗产物用乙醚(100mL)洗，得到3- 氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g，54％)。
〔参照实施例17〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 将3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g，15mmol)溶于THF (30mL)中，向所得的溶液中加入1M BH3/THF溶液(9.4mL)。
形 成的混合物在70℃搅拌15小时。
冷却到0℃后，加入2M盐酸(50mL)， 将该混合物在室温下再搅拌3小时，用4M NaOH水溶液将其碱化， 用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。
将萃取液合并，用盐水洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/乙醇/ 三乙胺＝85∶15∶5)纯化，得到3-(氨基甲基)-1-(4-氯苄基) 哌啶(2.05g，55％)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)δ1.00-1.09(m，1H)，1.50-1.87(m，7H)，1.97-2.06(m，1H)， 2.65-2.77(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.32(s，2H)，3.40(d，J＝13.3Hz，1H)， 3.49(d，J.＝13.3Hz，1H)，7.22-7.33(m，5H). 〔实施例1035〕3-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4- 氯苄基)哌啶(化合物No.434)的合成 向3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol) 和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯 (0.060mmol)的氯仿(0.4mL)溶液。
形成的反应混合物在室温下摇 动2.5小时，然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg， 50mmol)。
形成的反应混合物在室温下摇动12小时后过滤。
用二氯 甲烷(0.5mL)洗该树脂。
将滤液与洗液合并，加入二氯甲烷(4mL)。
得到的混合物用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，浓缩后得到3-〔(N -苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.434) (14.7mg，74％)。
纯度用RPLC/MS测定(91％)。
ESI/MS m/e 400 (M++H，C22H26ClN3O2)。
〔实施例1036至1058〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1035的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集 在表24中。
表24
形 成的反应混合物在60℃搅拌16小时，冷却至25℃后浓缩。
得到的残 余物分布在二氯甲烷(75mL)和水(50mL)中，然后用水(50mL×2) 和盐水(50mL×1)洗。
将有机层干燥(用MgSO4)，浓缩，然后用 色谱法(SiO2，4％H2O/异丙醇)纯化，得到4-(氨甲基)-1-(4 -氯苄基)哌啶(3.58g，69％)。
〔实施例1059〕4-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4- 氯苄基)哌啶(化合物No.458)的合成 向4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg，0.21mmol)的 二氯甲烷(1mL)溶液中加入马尿酸(38mg，0.21mmol)、EDCI(48mg， 0.24mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和三乙胺(38μL，0.27mmol)。
将形成的反应混合物在25℃摇动16小时，然后用1mL二氯甲烷稀释， 用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，干燥(MgSO4)，浓缩，用 色谱法(SiO2，6-8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔(N-苯甲酰 甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.458)。
得 到的化合物用TFA处理，形成TFA盐(105mg，97％)。
纯度用RPLC/MS 测定(85％)。
ESI/MS m/e 400(M++H，C22H26ClN3O2)。
〔实施例1060至1086〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1059的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据列在 表25中。
表25
Q代表“定量产率”。
〔参照实施例19〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3，3-二苯基丙基) 氨甲基〕哌啶的合成 4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)与3，3-二苯 基丙基甲磺酸酯(1.0当量)在碘化钠(2.6当量)存在下于乙腈中在70 ℃反应16小时。
用常规方法处理后，得到的粗产物用柱色谱法(SiO2) 纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3，3-二苯基丙基)氨甲 基〕哌啶(118mg，54％)。
纯度用RPLC/MS测定(98％)。
〔参照实施例20〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基) 氨基甲基〕哌啶的合成 4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)在甲醇中用2，2 -二苯基乙醛(0.66当量)和承载在聚合物上的氢化硼于25℃进行还 原性氨基化，然后按照常规方法和柱色谱法(SiO2)进行处理，得到1 -(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基)氨基甲基〕哌啶(70mg， 49％)。
纯度用RPLC/MS测定(98％)。
〔实施例1087〕4-〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2，2-二苯 基乙基)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)的合成 向1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基)氨甲基〕 哌啶(0.084mmol)的二氯甲烷溶液中加入马尿酸(1.1当量)、HBTU (1.1当量)和HOBt(1.1当量)。
形成的反应混合物在40℃搅拌24 小时。
得到的粗产物按照常规方法和制备型TLC(SiO2)处理，得到4 -〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2，2-二苯基乙基)氨甲基〕- 1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)(8.5mg，17％)。
纯度用 RPLC/MS测定(98％)。
ESI/MS m/e 580(M++H，C36H38ClN3O2)。
〔实施例1088至1090〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例1087的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据 汇集在表26中。
表26
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时， 然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用2M NaOH水溶液(20mL×2)和 盐水(20mL×1)洗，干燥(MgSO4)并浓缩。
得到的粗产物用色谱 法(SiO2，3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N -丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(1.1g，60％)，为浅琥珀色油 状物。
ESI/MS m/e 438(M++H)。
将1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N-丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲 基〕哌啶(1.1g，2.51mmol)溶于3M HCl/甲醇溶液(25mL)中，在 25℃搅拌1小时。
将形成的反应混合物浓缩，得到的盐溶在叔丁醇/H2O＝3∶1(25mL)中。
加入阴离子(OH-)交换树脂，直到溶液微呈碱 性。
将得到的混合物过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔(缬 氨基)甲基〕哌啶(819mg，97％)。
得到的化合物无需进一步纯化。
ESI/MS m/e 338.1(M++H，C18H28ClN3O)。
其它的4-〔(乙酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶是用 各自的相应起始物和反应物按照参照实施例21的方法合成的。
1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶：0.830g， 67％(二步)，ESI/MS 269(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(丝氨酰氨基)甲基〕哌啶：0.286g， 20％(二步)，ESI/MS 326(M++H)。
4-〔(丙氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶：1.20g，65 ％(二步)，ESI/MS 310(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(脯氨酰氨基)甲基〕哌啶：1.48g，86 ％(二步)，ESI/MS 336(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(谷氨酰胺酰氨基)甲基〕哌啶：0.830g， 27％(二步)，ESI/MS 367(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基〕哌 啶：2.24g，62％(二步)，ESI/MS 324(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基〕哌 啶：0.686g，38％(二步)，ESI/MS 340(M++H)。
1-4-氯苄基-4-〔((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基〕哌 啶：2.03g，82％(二步)，ESI/MS 322(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(亮氨酰氨基)甲基〕哌啶：1.30g，58 ％(二步)，ESI/MS 352(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基〕哌 啶：1.34g，56％(二步)，ESI/MS 416(M++H)。
〔参照实施例22〕1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成 向4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的二氯甲烷 溶液(150mL)中加入三乙胺(3.51g)N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨 酸(7.93g，26.7mmoL)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)。
形成的反 应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水(100mL×3)和盐水(100mL ×2)洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，自乙腈/甲醇(150mL/1mL)中 于0℃重结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(5.75g，44％)为灰白色晶体。
〔参照实施例23〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲 基〕哌啶的合成 将1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕 氨甲基〕哌啶(3.17g，6.42mmol)加到4M的HCl/二噁烷溶液中。
形 成的溶液在室温下搅拌5小时，浓缩，得到4-〔〔N-(9-芴基甲 氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(3.85g)，为灰白色固体。
得到的产 物不经进一步纯化直接使用。
〔参照实施例24〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-甲基硫代苄基)哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g， 2.33mmol)的1％乙酸/DMF溶液(15mL)中加入4-甲基硫代苯甲醛 (1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。
形成的反应混合物在60℃搅拌1 小时，冷却至室温并浓缩之。
向残余物中加入饱和的NaHCO3水溶液 (50mL)，得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。
将萃取液合 并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2， 50％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰 基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(602mg)，为 无色油状物。
〔参照实施例25〕1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g， 2.33mmol)在2.5％乙酸/甲醇(80mL)中的溶液加入4-乙基苯甲醛 (1.09g，8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g，10.5mmol)。
形成的反应混 合物在60℃搅拌13小时后冷却至室温。
然后加入1M NaOH水溶液 (50mL)和二氯甲烷(5mL)，将有机层分开。
水层用二氯甲烷(50mL ×3)萃取。
将有机层合并，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。
得到的粗产物用柱层析法(SiO2，甲醇/乙酸乙酯＝2∶8)纯化， 得到1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-〔9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕 氨甲基〕哌啶(740mg，62％)。
〔参照实施例26〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-甲基硫代 苄基)哌啶的合成 将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4 -甲基硫代苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1mL)的DMF(4mL)溶 液于60℃下搅拌2小时。
浓缩后，得到的粗产物用柱色谱法(SiO2， 三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝1∶1∶9)纯化，得到4-〔(甘氨酰氨基)甲 基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(365mg)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.25(dd，J＝12Hz，4.1 Hz，2H)，1.34(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.51(br-s，2H)，1.66(d，J＝12Hz，2H)， 1.77(d，J＝7.3Hz，1H)，1.94(t，J＝9.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.80(d，J＝12Hz， 2H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.45(s，2H)，7.18-7.29(m，4H)，7.35 (br-s，1H). 另外，1-(4-乙基苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶用 相应的起始物和反应物按照参照实施例26的方法合成：333mg，79％。
〔参照实施例27〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氟苄基) 哌啶的合成 将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.50g， 3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478mL，3.84mol)和三乙胺(1.47mL， 10.5mmol)的乙腈(200mL)溶液在室温下搅拌13小时。
得到的产物 用柱层析法(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔〔N-(9 -芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶。
将4-〔〔N-(9-芴基 甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶和哌啶(5mL)的DMF(5mL)溶 液在室温下搅拌17小时。
浓缩后，得到的粗产物用柱层析法(SiO2， 三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝0.5∶2∶8)纯化，得到4-〔(甘氨酰氨基) 甲基〕-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg，46％)。
〔参照实施例28〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯 基氨甲酰)苄基〕哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.27g， 2.96mmol)与三乙胺(1.25mL，8.88mmol)、KI(50mg，0.30mmol)和 乙腈(200mL)的混合物中滴加4-(N-苯基氨甲酰)苄基氯(800mg， 3.26mmol)的乙腈(100mL)溶液。
形成的混合物在室温下搅拌19小 时，再在60℃搅拌5小时。
浓缩后，得到的残余物用柱层析法(SiO2， 5％甲醇/二氯甲烷-三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝2∶2∶96)纯化，得到4- 〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯基氨甲酰)苄基〕哌啶(340mg， 30％)。
〔实施例1091〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰) 缬氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.619)的合成 向1-(4-氯苄基)-4-〔(缬氨酰氨基)甲基〕哌啶(20mg， 0.059mmol)的二氯甲烷(0.60mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL， 0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg，0.071mmol)、EDCI(13mg， 0.065mmol)和HOBt(9mg，0.065mmol)。
将形成的反应混合物在25 ℃搅拌16小时，得到的溶液用二氯甲烷(0.75mL)稀释，用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，经PTFE膜过滤干燥。
将干燥过的溶液浓缩， 得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰)缬氨酰〕氨 甲基〕哌啶(化合物No.619)(24.2mg，88％)。
此化合物无需进一 步纯化。
纯度用RPLC/MS测定(85％)。
ESI/MS m/e 467(M++H， C26H31ClN4O2)。
〔实施例1092至1543〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1091的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)、产率(％)数据汇集 在表27中。
表27
背景技术 趋化因子是一组炎性/免疫调制多肽的通称，其分子量为6- 15KD，由各种细胞产生于发炎部位，例如，巨噬细胞、单核细胞、嗜 酸性粒细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细 胞和肥大细胞。
趋化因子被分成两个主要的亚群：CXC趋化因子(或 α-趋化因子)和CC趋化因子(或β-趋化因子)，它们的四个保留 的半胱氨酸残基的位置相同，但编码化学因子的基团的染色体位置不 同。
CXC趋化因子的头两个半胱氨酸由一个氨基酸隔开；而CC趋化 因子的相同半胱氨酸是相邻的。
例如，IL-8(白细胞介素-8的缩写) 是CXC趋化因子。
另一方面，MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β 的缩写)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白1-的缩写)和RANTES(活化 后可调节的、正常T细胞表达和分泌的因子的缩写)被引述为CC趋 化因子。
另外，还存在不属于任一趋化因子亚群的趋化因子。
趋淋巴因子 (Lymphotactin)和分形因子(fractalkine)被提到是这类趋化因子， 前者只有两个半胱氨酸，被归入C趋化因子，后者被归入CX3C趋化 因子，因其头两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开，并且在粘蛋白结构中 有一个类趋化因子微区。
趋化因子促进细胞迁移，并具有对细胞粘附 分子(如整连蛋白)的表达增强作用以及细胞粘附增强作用。
因此， 细胞因子被认为是与白细胞或类似物粘附和渗入到发病部位如发炎组 织内密切相关的蛋白质因子。
参见例如趋化因子资料(The Chemokine Facts Book)，Vaddi，K等，Academic Press，1997；趋化物配体及 其受体(Chemoattractant Ligand and Their Receptors)，Horuk，R 编，CRC Press，1996；Ward，G.W等，生物化学杂志(Biochem，J.)， 1998，333，457；Luster，A.D.，新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.)， 1998，338，436；Bagglioni，M.，自然(Nature)，1998，392，565； Rollins，B.J.，血液(Blood)，1997，90，909；Alam，R.，变态反应 和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)，1997，99，273；Hancock， W.W.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，681；Taub，D. D.，细胞因子及生长因子评论(Cytokine & Growth Factor Rev.)，1996， 7，335；Strieter，R.M等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，3583； Furie，M.B等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1995，146，1287； Schall，T.J.等，免疫学当代评论(Current Opinion in Immunolgy)， 1994，6，865；和Edginton，S.M.，生物技术(Biotechnology)，1993， 11，673。
例如，MIP-1α引起胞内钙离子浓度的瞬时增高，并诱发T淋巴 细胞或B淋巴细胞的细胞迁移(例如见，Tabu，D.D.等，科学(Science)， 1993)260，355和Shall，T.J.等，实验医药杂志(J.Exp.Med.)，1993， 177，1821)，嗜酸性粒细胞的细胞迁移(例如见，Bot.A.等，实验医 学杂志(J.Exp.Med.)，1992，176，1489)，，NK细胞的细胞迁移 (例如见，Magazachi，A.A.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994， 153，4969)，整连蛋白的表达(例如见，Vaddi，K.等，免疫学杂志(J. Immunol.)，1994，153，4721)和破骨细胞的分化(例如见，Kukita，T. 等，实验室研究(Lab.Invset.)，1997，76，399)。
MIP-1α还增加 B细胞内IgE和IgG4的产生(例如见，Kimata，H.等，实验医学杂志 (J.Exp.Med.)，1996，183，2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如 见，Mayani.H.等，实验血液学(Exp.Hematol.)，1995，23，422；Keller， T.R.等，血液(Blood)，1994，84，2175；Eaves，C.J.等，美国国家 科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1993，90，12015；Bodine， D.M.等，血液(Blood)，1991，78，914；和Broxmeyer，H.E.等，血 液(Blood)，1990，76，1110)。
至于MIP-1α与体内作用或疾病发病机理的联系，已有报道说， MIP-1α是兔的致热原(例如见，Davatelis，G.等，科学(Science)， 1989，243，1066)，向小鼠的脚掌中注射MIP-1α会引起发炎反应， 例如嗜中性白细胞或单核细胞的渗入(例如见，Alam.R.等，免疫学杂 志(J.Immunol.)，1994，152，1298)。
还曾报道，MIP-1α的中和抗体在以下疾病的动物模型中有抑制 作用或治疗作用：肉芽肿(例如见，Lukacs，N.W.等，实验医学杂志 (J.Exp.Med.)，1993，177，1551)，哮喘(例如见，Lukacs，N.W. 等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1995，25，245和Lukacs，N. W.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158，4398)，多发性硬化 病(例如见，Karpus，W.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1995，155， 5003和Karpus，W.J.等，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997， 62，681)，自发性肺纤维化(例如见，Smith，R.E.等，免疫学杂志(J. Immunol.)，1994，153，4704和Smith，R.E，生物信号(Biol.Signals)， 1996，5，223)，急性肺损伤(例如见，Shanley，T.P.等，免疫学杂志 (J.Immunol.)，1995，154，4793和Standiford，T.J.等，免疫学杂志 (J.Immunol.)，1995，155，1515)及类风湿性关节炎(例如见，Kasama， T.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1995，95，2868)等。
另外， 有报道说，在MIP-1α基因缺损的小鼠中，柯萨奇病毒感染诱发的心 肌炎或疱疹基质性角膜炎受到抑制(例如见，Cook，D.N.等，科学 (Science)，1995，269，1583和Tumpey，T.M.等，病毒学杂志(J. Virology)，1998，72，3705)。
此外，在以下疾病患者中识别出MIP-1α的显著表达：慢性肺 部炎症(例如见，Standiford，T.J.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1993， 151，2852)，超敏反应肺炎(例如见，Denis，M.，美国呼吸与循环系 统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)，1995，151，164)， 类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin. Invest.)，1994，93，921)，传染性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等， 神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998，85，33)和慢性肌炎(例 如见，Adams，E.M.等，美国医师协会会志(Proc.Assoc.Am. Physicians)，1997，109，275)。
这些研究表明，MIP-1α和与炎性 疾病的发生、发展及维持有关的各种亚型白细胞的局部累积密切相关。
MCP-1〔也称为MCAF(巨噬细胞趋化及活化因子的缩写)或JE〕 是由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产 生的一种CC趋化因子，对于以下细胞具有细胞迁移活性和细胞粘附 增强作用：单核细胞(例如见，Valente，A.J.等，生物化学 (Biochemistry)，1988，27，4162；Matsushima，K.等，实验医学杂 志(J.Exp.Med.)，1989，169，1485；Yoshimura.T.等，免疫学杂志 (J.Immunol.)，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，美国国家科学院 院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1988，85，3738；Rollins，B.J.等， 血液(Blood)，1991，78，1112；Jiang，Y.等，免疫学杂志(J.Immunol.)， 1992，148，2423；和Vaddi，K.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1994， 153，4721)，记忆T淋巴细胞(例如见，Carr.M.W.等，美国国家科 学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，3652)，T淋巴 细胞(例如见，Loetscher，P.等，美国实验生物学联合会会志(FASEB J)，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(NK细胞)(例如见，Loetscher， P.等，免疫学杂志(J.Immunol.)，1996，156，322和Allavena，P.等， 欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1994，24，3233)或类似细胞， 而且MCP-1还作为嗜碱性粒细胞的组胺释放因子起作用(例如见， Alam R等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1992，89，723；Bischoff， S.C.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，1271；和Kuna，P. 等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1992，175，489)。
再者，已经报道了在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的累积被认为 与损伤的发生、发展及保持密切有关的下述疾病中MCP-1的显著表 达，例如，动脉粥样硬化(例如，Hayes，I.M.等，动脉硬化、血栓形 成与血管生物学(Arterioscler.Thromb，Vasc.Biol.)1998，18，397；Takeya， M.等，人类病理学(Hum.Pathol.)，1993，24，534；Yla-Herttuala，S. 等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1991，88，5252； 和Nelker，N.A.，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1991，88，1121)， 类风湿性关节炎(例如见，Koch，A.E.等，临床研究杂志(J.Clin. Invest.)，1992，90，772；Akahoshi，T.等，关节炎与风湿病(Arthritis Rheum.)，1993，36，762；和Robinson，E.等，临床实验免疫学(Clin. Exp.Immunol.)101，398)，肾炎(例如见，Noris，M.等，实验室研 究(Lab.Invest.)，1995，73，804；Wada，T.等，国际肾病学(Kidney Int.)，1996，49，761；和Gesualdo，L.等，国际肾病学(Kidney Int.)， 1997，51，155)，神经病(例如见，Saitoch，A.等，临床实验室分析 杂志(J.Clin.Lab.Anal.)，1998，12，1；Yokoyama，H.等，白细胞 生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1998，63，493)，肺纤维化和肺结 节病(例如见，Sugiyama，Y.等，内科医学(Internal Medicine)，1997， 36，856)，哮喘(例如见，Karina，M.等，变态反应和临床免疫学杂 志(J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.)，1997，7，254；Stephene，T.H.， 美国呼吸及循环系统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.)， 1997，156，1377；和Sousa，A.R.等，美国呼吸细胞与分子生物学杂 志(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)，1994，10，142；多发性硬化病 (例如见，McManus，C.等，神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.)，1998， 86，20)，牛皮癣(例如见，Gillitzer.R.等，皮肤病学研究杂志(J.Invest. Dermatol.)，1993，101，127)，肠炎(例如见，Grimm，M.C.等，白 细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1996，59，804和Reinecker.H.C. 等，胃肠病学(Gastroenterology)，1995，106，40)，心肌病(例如 见，Seino，Y.等，细胞因子(Cytokine)，1995，7，301)，子宫内膜 异位(例如见，Jolicoeur，C.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998， 152，125)，腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，人类生殖(Human Reproduction)，1998，13，1194)，充血性心力衰竭(例如见，Aurust， P.等，循环(Circulation)，1998，97，1136)，慢性肝病(例如见， Marra，F.等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1998，152，423)， 病毒性脑膜炎(例如见，Lahrtz，F.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J. Immunol.)，1997，27，2484)，川崎病(例如见，Wong，M.等，风 湿病学(J.Rheumatol.)，1997，24，1179)和败血症(例如见，Salkowski， C.A.等，传染与免疫(Infect.Immun)，1998，66，3569)。
抗-MCP-1抗体在动物模型中的抑制或治疗作用已有报道，例 如，类风湿性关节炎(例如见，Schimmer.R.C.等，免疫学杂志(J. Immunol.)，1998，160，1466；Schrier，D.J.，白细胞生物学杂志(J.Leukoc. Biol.)，1998，63，359；和Ogata，H.等，病理学杂志(J.Pathol.)， 1997，182，106)，多发性硬化病(例如见，Karpus，W.J.，白细胞生 物学杂志(J.Leukoc.Biol.)，1997，62，681)，肾炎(例如见，Lloyd， C.M.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，185，1371和Wada T. 等，美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)，1996，10，1418)， 哮喘(例如见，Gonzalo，J，-A等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1998， 188，157和Lukacs，N，W.，免疫学杂志(J.Immunol.)，1997，158， 4398)，动脉粥样硬化(例如见，Guzman，L.A.等，循环(Circulation)， 1993，88(增刊)，1-371)，迟发型超敏反应(例如见，Rand，M.L. 等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，855)，肺高血压 (例如见，Kimura，H.等，实验室研究(Lab.Invest.)，1998，78，571) 和腹膜内粘附(例如见，Zeyneloglu，H.B.等，美国产科与妇科学杂志 (Am.J.Obstet.Gynecol.)，1998，179，438)。
另外，曾经报道，作为MCP-1的肽拮抗剂的MCP-1(9-76) 抑制小鼠模型中的关节炎(例如见，Gong，J.-H.，实验医学杂志(J.Exp. Med.)，1997，186，131)，而且在关于MCP-1基因缺损小鼠的研 究中，MCP-1对于单核细胞活动化是必不可少的(例如见，Lu，B.等， 实验医学研究(J.Exp.Med.)，1998，187，601和Gu，L.等，分子细 胞(Moll.Cell)，1998，2，275)。
这些资料表明，诸如MIP-1α和MCP-1等趋化因子在疾病部位 累积单核细胞、淋巴细胞等，并且激活细胞，从而强烈地暗示，趋化 因子与某些疾病的发生、发展和维持密切相关，在这些疾病中单核细 胞、淋巴细胞等被认为与损伤的发展关系密切，这些疾病的实例包括： 动脉粥样硬化，类风湿性关节炎。
牛皮癣，哮喘，溃疡性结肠炎，肾 炎(肾病)，多性性硬化病，肺纤维化，心肌病，肝炎，胰腺炎，类 肉瘤病，节段性回肠炎，子宫内膜异位，充血性心力衰竭，病毒性脑 膜炎，脑梗塞，神经病，川崎病，败血症(例如见，Rovin，B.H.等， 美国肾病杂志(J.Kidney，Dis.)，1998，31，1065；Iloyd，C.等，肾 病学与高血压当代评论(Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.)，1998，7， 281；Conti，P.等，过敏和哮喘科研报告集( Allergy and Asthma Proc.)，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，神经科学展望(Trends Neuroscience)，1998，21，154；和Mac Dermott，R.P.等，肠炎病 (Inflammatory Bowel Diseases)，1998，4，54)。
因此可以预料， 能抑制趋化因子对目标细胞的作用的药物可用于治疗和/或预防疾病。
另一方面，编码趋化因子特定受体的基因的克隆已被启动，显而 易见，该受体是存在于各种白细胞上的G蛋白偶合的七跨膜受体。
迄 今已确定了至少5种CXC趋化因子受体(CXCR1至CXCR5)和8种 CC趋化因子受体(CCR1和CCR8)。
例如，IL-8是CXCR1和CXCR 2的配体。
MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和 CCR2B的配体(例如见，Holmes，W.E等，科学(Science.)，1991， 253，1278-1280；Murphy，P.M.等，科学(Science.)，253，1280- 1283；Neote，K.等，细胞(Cell)，1993，72，415-425；Charo，I.F. 等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA)，1994，91，2752 -2756；Yamagami，S.等，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem. Biophys.Res.Commun.)，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等， 生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)，1995，270， 16491-16494；Power，C.A等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1995， 270，19495-19500；Samson，M.等，生物化学(Biochemistry)，1996， 35，3362-3367；和Murphy，P.M.等，免疫学年评(Annual Reriew of Immunology)，1994，12，592-633)。
另外，曾报道过，在CCR1基因缺损的小鼠内肺部炎症和肉芽肿 受到抑制(例如，Gao.J.-L等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997， 185，1959和Gerard，C.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1997，100， 2022)，而且在CCR2基因缺损小鼠中巨噬细胞的累积和动脉粥样硬 化损伤的形成减少(例如见，Boring，L.等，自然(Nature)，1998，394， 894；Kuziel，W.A.等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.. USA)，1997，94，12053；Kurihara，T.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)， 1997，186，1757；和Broing，L.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)， 1997，100，2552)。
因此，能抑制趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1 与受体的结合的化合物，即，趋化因子受体拮抗体，预期可作为抑制 趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对目标细胞的作用的药物；但是， 具有此作用的药物是未知的。
近来已报道，环胺衍生物如各种哌啶或哌嗪化合物具有趋化因子 受体拮抗活性(例如见，WO 9724325；Hesselgesser，J.等，生物化学杂 志(J.Biol.Chem.)，1998，273，15687；Howard，O.M.Z.等，医学 化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，2184；WO 9744329；WO 9802151； WO 9804554；WO 9825605；WO 9825617；WO 9825604；WO 9831364； WO 9856771；WO 9909984；WO 9904794；WO 9917773；WO 9937617； WO 9937619；WO 9737651；WO 9938514；WO 200014086；WO 200014089；EP 903349；JP 9-249566；JP 9-25572和JP11-711350。
但是这些化合物与本发明中使用的化合物不同。
发明内容 本发明的一个目的是，通过使用对于趋化因子如MIP-1α和/或 MCP-1与目标细胞上的受体的结合有抑制活性的小分子化合物，提 供对于其中趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞上的受体的 结合是病因之一的疾病的治疗方法。
作为深入研究的结果，本发明人发现，带芳烷基的环胺衍生物、 其可药用的C1-C6烷基加成盐或可药用的酸加成盐，对于趋化因子如 MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞的结合有抑制作用，该化合物可用 于治疗或预防被认为与趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1有关的疾 病。
在此发现的基础上完成了本发明。
即，本发明是对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗 或预防方法，其中包括以下式(I)表示的化合物，其可药用的酸加成 盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性成分，
上述式(I)代表的化合物对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1 与目标细胞的结合有抑制活性，并且对趋化因子如MIP-1α和/或MCP -1对于目标细胞的生理作用有抑制活性。
附图简述 图1是说明化合物编号1583在口服12周时对关节炎的作用。
图2说明化合物编号1583对滑液增生的作用。
图3说明化合物编号1583对关节软骨的软骨溶解的作用。
图4说明化合物编号1583对软骨下骨骼骨质溶解的作用。
图5说明化合物编号1245在口服3周时对下肢脚掌肿胀的作用。
图6说明化合物编号1583对蛋白尿的作用。
图7说明化合物编号1245对蛋白尿的作用。
图8说明化合物编号1583对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物 模型的作用。
图9说明化合物编号1245对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物 模型的作用。
实施本发明的最佳模式 在以上式(I)中，R1是苯基，C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、 硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基；R1中的苯基或芳族杂环 基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳 族杂环基稠合，形成一个稠环；以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳 族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰 基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链 烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基 氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、 苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、 C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲 酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、 哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C＝O)O-表 示的二价基团、式-NH(C＝S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
R1中的“C3-C8环烷基”是指环形烷基，包括例如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
该“C3-C8环烷基”优选 是环丙基、环戊基、环己基等。
R1中的“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基” 是指芳族杂环基团，包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡 唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三 嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等。
该“有1-3个氧、 硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”优选为噻吩基、呋喃基、吡 咯基、异噁唑基、吡啶基等。
R1中的“稠环”是指苯基或芳族杂环基与苯环或在任意位置上有 1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成的二环芳 族杂环基团，包括例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹 啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并 呋咱基)、苯并噻二唑基等。
其中特别优选R1是苯基、异噁唑基或吲哚基。
作为苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的“卤原 子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特别优选氟原子、氯 原子或溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基”是指C1-C6直链或支链烷基， 包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊 基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。
该“C1-C6烷基”特别 优选是甲基、乙基、丙基、异丙基等。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与以上R1中“C3-C8环烷 基”定义的相同，特别优选包括例如相同的基团。
作为R1的取代基的“C2-C6链烯基”是指C2-C6直链或支链链 烯基，包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基 等。
该“C2-C6链烯基”特别优选是乙烯基和2-甲基-1-丙烯基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”是指由以上C1-C6烷基和 氧基组成的基团，特别优选甲氧基、乙氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”是指由以上C1-C6烷基和 硫代基组成的基团，特别优选甲硫基、乙硫基等。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”是指C3-C5二价亚烷基， 包括例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，3 -亚丙基等。
该“C3-C5亚烷基”特别优选是1，3-亚丙基、1，4-亚 丁基等。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷基氧基”是指由C2-C4二价亚 烷基和氧代基组成的基团，包括例如，亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、 三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)、 1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)等。
该“C2-C4亚烷基 氧基”特别优选为亚乙基氧基、三亚甲基氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”是指由C1-C3二价亚 烷基和两个氧代基构成的基团，包括例如，亚甲二氧基(-OCH2O-)、 亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-) 和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)等。
该“C1-C3亚烷二氧基” 特别优选是亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”是指C2-C7直链或支链烷 酰基，包括例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰 基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基 戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等，特别优选乙酰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”是指由以上C1-C6烷氧 基和羰基组成的基团，特别优选甲氧羰基、乙氧羰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”是指由以上C2-C7烷酰 基和氧基组成的基团，特别优选乙酰氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”是指由以上C2-C7烷酰 基和氨基组成的基团，特别优选乙酰氨基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷基氨甲酰基”是指由以上C1-C6烷基和氨甲酰基组成的基团，特别优选N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨 甲酰基等。
作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨甲酰基”是指由以上的 C3-C8环烷基和氨甲酰基组成的基团，优选N-环戊基氨甲酰基、N- 环己基氨甲酰基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”是指由以上C1-C6烷基 和磺酰基组成的基团，特别优选甲磺酰基等。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”是指由以上C2- C7烷氧羰基和甲基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)甲基、(乙氧 羰基)甲基等。
作为R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”是指被以上C1-C6烷基取代的氨基，特别优选甲氨基、乙氨基等。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”是指被上述的两个 相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，特别优选二甲基氨基、二乙基 氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
在上述这些基团中，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或 稠环的取代基的实例特别优选是卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷基氧基、亚甲二 氧基、N-苯基氨甲酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基。
另外，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基 可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷 基或C1-C6烷氧基取代。
卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于 R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相 同，特别优选的基团也相同。
在以上式(I)中，R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、 羟基或苯基；R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟 基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，条件是，当j为0时R2不是羟 基。
R2中的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基均与对于R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的 实例也相同。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环 的取代基所定义的相同，特别优选的取代基也相同。
其中，对于R2特别优选的是氢原子。
在上式(I)中，j是0到2的整数，特别优选j是0。
在上式(I)中，k是0到2的整数；m是2到4的整数。
其中， 特别优选该化合物是2-取代的吡咯烷，其中k是0，m是3；3-取代 的吡咯烷，其中k是1，m是2；3-取代的哌啶，其中k是1，m是3； 4-取代的哌啶，其中k是2，m是2；或是3-取代的六氢化氮杂
在以上式(I)中，n是0或1。
具体地说，特别优选3-氨基吡咯烷，其中k是1，m是2，n是 0；以及4-(酰氨甲基)哌啶，其中k是2，m是2，n是1。
在以上式(I)中，R3是氢原子或是可以有一或两个苯基取代基的 C1-C6烷基，该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选甲基、乙基或丙基。
作为R3中C1-C6烷基的苯基取代基上的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，均与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
其中，对于R3，特别优选的是氢原子。
在以上式(I)中，R4和R5彼此相同或不同，各为氢原子、羟基、 苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下 基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍 基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任 意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、 苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺 酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1 -3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，或是由该芳族杂 环基与苯环稠合形成的稠环；或者R4和R5一起可以形成一个3-6元 的环烃。
R4和R5中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、 芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、 C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的 实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的C3-C8环烷基和有1-3 个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与对于以上R1所定义的 相同，优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的苯基，它的取代基卤原子、 C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、 芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
R4、R5和相邻的碳原子构成的“3-6元环烃”特别优选是环丙烷、 环丁烷、环戊烷、环己烷等。
其中，对于R4和R5，特别优选的是氢原子和C1-C6烷基。
在以上式(I)中，p是0或1，q是0或1。
p和q都特别优选是 0。
在上式(I)中，G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、 -NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、 -SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团，其 中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷基，其中，-CO-是羰基，-SO2-是磺酰基，-CS-是硫代羰基。
G特别优选是由-NR7-CO-或-NH-CO-NH-表示的基团。
R7中的C1-C6烷基与对于以上R7中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”是指C2-C5直链或支链亚烷基， 例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲 基三亚甲基、1，5-亚戊基等，特别优选亚乙基、1，3-亚丙基、1，4- 亚丁基等。
其中，R7特别优选是氢原子。
在以上式(I)中，R6是苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄 基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基； R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或 氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成稠环；以上R6中的苯基、 C3-C8环烷基，C3-C6环烯基，苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步 被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰 硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1- C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰 基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺 酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、- (C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷 氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基。
R6中的C3-C8环烷基、有氧、硫和/或氮杂原子的芳族杂环基或 稠环与对于以上R1定义的相同，特别优选的实例也相同。
R6中的“C3-C8环烯基”是指环烯基，例如，环丁烯基、环戊烯 基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，特别优选1-环戊烯基、1-环 己烯基等。
其中，对于R6，特别优选是苯基、呋喃基和噻吩基。
作为R6中苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环 基或稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷 氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷 氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰 基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨 基，与对于以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取 代基所定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与对于以上R1中C3-C8环烷基 定义的相同，特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”是指由以上C3-C8环烷 基和氧基组成的基团，特别优选环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。
作为R6的取代基的“ N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”，是指 被上述两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨磺酰基，特别优选N，N -二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺 酰基等。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”是指由以上C2- C7烷氧羰基和氨基组成的基团，特别优选(甲氧羰基)氨基、(乙氧 羰基)氨基)等。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰基)氨基”是指由以上C1- C6烷磺酰基和氨基构成的基团，特别优选(甲磺酰)氨基等。
作为R6的取代基的“二(C1-C6烷磺酰)氨基”是指被上述两个 相同或不同的C1-C6烷磺酰基取代的氨基，特别优选二(甲磺酰)氨 基等。
其中，对于R6中苯基，C3-C8环烷基，C3-C6环烯基、苄基、芳 族杂环基或稠环基的取代基，特别优选是卤原子、巯基、硝基、硫氢 酸基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、氨基等。
R6中的苯基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基 或稠环的取代基，可以进一步被任意数目的以下取代基取代：卤原子， 氰基，羟基，氨基，三氟甲基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
作为苯基，C3-C8环烷基，C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或 稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、 一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与对于以上R1中苯 基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同，特别 优选的实例也相同。
治疗有效量的以上式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或可药用 的C1-C6烷基加成盐，与可药用的载体和/或稀释剂一起，可以制成药 物组合物，并可转化成能抑制趋化因子与靶细胞上受体结合的本发明 的药物，对于趋化因子到靶细胞上的结合有抑制作用的药物，或者用 于认为和趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的其它治疗剂或预防 剂。
也就是说，以上式(I)代表的环胺衍生物、其可药用酸加成盐或 可药用的C1-C6烷基加成盐，可以口服或非肠道给药，例如静脉内、 皮下、肌肉、透皮或直肠内给药。
作为口服给药的剂型，可以提到例如片剂、丸剂、粒剂、散剂、 溶液剂、混悬剂或胶囊剂。
片剂可以根据常规方法，使用载体(如乳糖淀粉或结晶纤维素)、 粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)或崩解剂 (如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)等形成。
丸剂、散剂和粒剂可以类似地用以上载体等根据常规方法形成。
溶液剂和混悬剂是按照常规方法用甘油酯(例如甘油辛酸三酯或甘油 乙酸三酯)或醇(例如乙醇)制成。
胶囊剂则通过在胶囊(如明胶) 中填充颗粒、粉末或溶液来制备。
一种非肠道注射液，例如水基或非水溶液制剂形式，是皮下、肌 内或静脉内给药剂型的实例。
例如，等渗的氯化钠溶液被用作为水基 溶液剂。
丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯被用于非水溶液剂。
如果需要，向其中加入防腐剂、稳定剂等。
非肠道注射剂通过适当的 处理进行灭菌，例如通过细菌滤器过滤或加入杀菌剂。
膏剂或霜剂是透皮给药剂型的实例。
膏剂是用油和脂(例如蓖麻 油、橄榄油或凡士林)。
霜剂则用脂肪油或乳化剂(如二乙二醇或失 水山梨醇单脂肪酸酯)按照常规方法制备。
一种常用的栓剂如明胶软胶囊被用于直肠内给药。
本发明中使用的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐的剂量随疾病的类型、用药途径、患者的年龄和性别 以及疾病的严重程度等因素而变，但对于成年人一般是1-500mg/天。
以上式(I)代表的环胺衍生物的实例优选包括具有以下表1.1至 1.206中所示各取代基的化合物。
在表1.1至1.206中，“Table”表示“表格”，“Compd.No.” 代表“化合物编号”。
“手性”表示“绝对构型”，即，环胺的环上 的不对称碳原子的绝对构型。
“R”表示环胺环上的不对称碳原子具有 R型的绝对构型，“S”表示该不对称碳原子具有S型绝对构型。
“-” 表示化合物是外消旋体或者在环胺上没有不对称碳原子。
表1.1
酸的实例包括无机酸， 如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或碳酸，和有机酸，如马来酸、柠檬酸、 苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸或甲酸。
另外，环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，例如，碘化1-(4-氯 苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰}氨甲基] 哌啶鎓，也用于本发明。
烷基优选包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；但特别 优选甲基、乙基等。
卤化物阴离子，例如氟、氯、溴或碘阴离子，优 选作为铵正离子的反离子。
在本发明中，也可以使用以上式(I)代表的化合物的外消旋物和 所有可能的旋光形式。
以上式(I)代表的化合物可以用WO 9925686中说明的任何以下 通用制备方法来合成： 制备方法1 一种制备方法包括使一当量的以下式(II)化合物与0.1-10当量 式(III)代表的羧酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应
以上式(III)代表的羧酸的“活性衍生物”是在合成有机化学领 域中经常使用的具有高活性的羧酸衍生物，例如，酰基卤化物、酸酐 或混合酸酐。
通过适当地使用足够数量的以下试剂可以使反应进行得更顺利： 脱水剂，如分子筛；偶联剂，如二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙 基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI或WSC)、羰基 二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑 (HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷醇)磷疹(PyBOP)、 六氟磷酸2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳 (HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基脲瘳(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺) -1，1，3，3-四甲基脲疹(TNTU)、六氟磷酸O-(N-丁二酰亚胺 基)-1，1，3，3-四甲基脲瘳(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基) 膦疹(PyBroP)；碱，例如无机碱，如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠； 胺类，如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，或载在聚合物上的碱，如(哌 啶甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基) 聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶)。
制备方法2 一种制备方法包括使一当量下式(IV)的烷基化试剂与0.1-10 当量下式(V)化合物在溶剂存在或不存在下反应：
通过适当使用与制备方法1中相似的碱，可以使反应进行得更顺 利。
另外，碘化物如碘化钾或碘化钠的存在有时能促进反应。
在以上式(IV)中，X是卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。
卤 原子的实例优选包括氯原子、溴原子和碘原子。
烷磺酰氧基的具体实 例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，芳磺酰氧基的实例优选包 括甲苯磺酰氧基。
制备方法3 一种制备方法包括使一当量式(VI)代表的醛或式(VII)代表的 醛与0.1-10当量以上式(V)代表的化合物在溶剂存在或不存在反应
R1-CHO (VII) 其中R1与以上式(I)中R1的定义相同，该化合物相当于j为0的情 形。
此反应常称作还原性氨基化反应，可以利用使用含金属(如钯、 铂、镍或铑)的催化剂的催化加氢反应、使用复合氢化物(如氢化锂 铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和硼烷)的加氢 反应、电解还原反应作为还原条件。
制备方法4 一种制备方法包括使一当量的式(VIII)化合物与0.1-10当量的 式(IX)表示的羧酸或磺酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反 应：
HO-A-R6 (IX) 其中R6与以上式(I)中的定义相同；A是羰基或磺酰基。
式(IX)代表的羧酸或磺酸的活性衍生物是指在合成有机化学领 域中常用的具有高活性的羧酸衍生物或磺酸衍生物，例如，酰基卤化 物、酸酐或混合酸酐。
通过适当使用与以上制备方法1中相似的脱水 剂、偶联剂或碱，可以使反应进行得更顺利。
制备方法5 一种制备方法包括使一当量的以上式式(VIII)化合物与0.1-10 当量的式(X)表示的异氰酸酯或异硫氰酸酯在溶剂存在或不存在下反 应： Z＝C＝N-R6 (X) 其中R6与以上式(I)中的定义相同；Z是氧或硫原子。
制备方法6 一种制备方法包括使一当量的下式(XI)化合物与0.1-10当量 的下式(XII)表示的胺在溶剂存在或不存在下反应：
通过适当使用与制备方法1中相似的脱水剂、偶联剂或碱，可以 使反应进行得更顺利。
在以上制备方法1至6中，如果用于各反应的底物带有取代基， 而该取代基在有机合成化学中通常认为在各自反应条件下是活性的或 对反应有不利影响，则可以用已知的合适保护基将该官能基保护，该 底物可用于反应，随后用已知的常规方法去保护，得到目的化合物。
此外，本发明中使用的化合物可以通过使用有机合成化学中常用 的已知反应，例如，烷基化反应、酰基化反应或还原反应，将以上制 备方法1-6中得到的化合物的取代基(单个或多个)进一步转化后得 到。
在以上的各个制备方法中，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，芳烃如苯 或甲苯，醚类如乙醚或四氢呋喃，酯类如乙酸乙酯，非质子极性溶剂 如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，以及醇类如甲醇、乙醇或异丙 醇，适合作为该反应的溶剂使用。
在各制备方法中，反应温度在-78℃至+150℃的范围内，优选为 0-100℃。
反应完成后，以上式(I)代表的目标环胺化合物可以利用 常用的分离和纯化操作，即，浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶 或色谱法，进行分离。
这些化合物可以按照常用方法转化成其可药用 的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。
实施例 根据实施例对本发明作具体的详细说明，但本发明不受实施例中所 述化合物的限制。
在以下实施例中对各化合物指定的化合物编号 (Compd.No.)与表1.1至1.206中对于作为优选的具体实例列出的 各化合物所指定的编号相对应。
〔对照实施例1〕3-氨基-1-(4-氯苄基)吡啶烷二盐酸盐的合成 向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF (50mL)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g，25.8mmol)和二异丙基乙 胺(6.67g，51.6mmol)。
将反应混合物在70℃搅拌15小时，减压除去 溶剂。
用重结晶法(乙腈，50mL)得到目标化合物3-〔(叔丁氧羰 基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.43g，80％)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，9H)， 1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)， 4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)； 纯度系用 RPLC/MS(98％) 测定。
ESI/MS m/e 311.0(M++H， C16H24ClN2O2)。
向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g， 20.5mmol)的甲醇溶液(80ml)加入1M的HCl乙醚溶液(100ml)。
形成的混合物在25℃搅拌15小时。
减压除去溶剂，得到的固体经重结 晶(甲醇/乙腈＝1∶2，130mL)纯化，得到白色粉状的3-氨基-1- (4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.939g，85％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4 H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)， 8.45(br，1H)，8.60(br，1H)； 用RPLC/MS测定纯度(＞99％)。
ESI/MS m/e 211.0(M++H，C11H16ClN2)。
旋光性的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐和 (S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐是用各自相应的 起始物按照上述方法合成的。
产物的1H NMR与以上外消旋物相同。
〔实施例1〕3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯 烷(化合物No.1)的合成 将N-苯甲酰甘氨酸(9.3mg，0.055mmol)、3-乙基-1-〔3- (二甲基氨基)丙基〕碳化二亚胺盐酸盐(EDCI) (1.05mg)和1- 羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)加到3-氨基-1-(4-氯苄 基)吡咯烷二盐酸盐(14.2mg，0.050mmol)和三乙胺(15.2mg)的氯 仿(2.5mL)溶液中。
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后用 2M NaOH水溶液(2ml×2)和盐水洗。
经PTFE膜过滤后，减压除去 溶剂，得到3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷 (化合物No.1)，为灰白色油状物(17.7mg，95％)。
用RPLC/MS测 定纯度(95％)。
ESI/MS m/e 372.0(M++H，C20H22ClN3O2)。
〔实施例2至32〕 本发明中使用的这些化合物是用各自相应的起始物和反应物按照 实施例1中的方法合成。
ESI/MS产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表2中。
表2
Q表示“定量产率”。
〔参照实施例2〕(R)-3-〔(N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷的合成 将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.54g， 16.0mmol)与2M的NaOH溶液(80ml)及乙酸乙酯(80mL)的混合 物搅拌，分离出有机层，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取水层。
将有机 层合并，用无水硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩，得到游离的(R)-3 -氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，99％)。
向该(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol) 的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(2.5mL，17.6mmol)、N-叔 丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt (12.16g，16mmol)。
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，然后加 入2M的NaOH溶液(80mL)。
分离出有机层，水层用二氯甲烷(100mL ×3)萃取。
将有机层合并，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗， 用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)纯 化，得到目标化合物(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。
〔参照实施例3〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡 咯烷的合成 向(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯 苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入4M HCl/ 二噁烷(38mL)溶液。
将形成的溶液在室温下搅拌2小时。
将反应混 合物浓缩，加入2M NaOH溶液(80mL)。
用二氯甲烷(80ml×3) 萃取该混合溶液，萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱色谱 法(SiO2，乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝90∶5∶5)纯化，得到(R)-3- (甘氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.374g，86％)。
1H NMR (CDCl3，270MHz)δ1.77(dd，J＝1.3 and 6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)， 2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87 (m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)， 7.39(br，s，1H). 其它的3-乙酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷用各相应的起始 物和反应物按照参照实施例2和3的方法合成。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.45g， 79％(二步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.79g， 85％(二步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.72g， 86％(二步)。
(R)-3-〔(S)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯 烷：368mg，65％(二步)。
(R)-3-〔(R)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯 烷：425mg，75％(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4 -氯苄基)吡咯烷：566mg，78％(二步)。
(R)-3-〔(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4 -氯苄基)吡咯烷：5.85mg，81％(二步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰)氨基-1-(4-氯苄基) 吡咯烷：404mg，66％(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰)丁酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷：535mg，72％(二步)。
另外，使用各自的起始物和反应物，按照参照实施例1、2和3的 方法，合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯 烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R) -1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1- (3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷：4.65g， 产率62％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：2.55g， 产率68％(自(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷的产率)； 1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.37-1.78(m，3H)，2.23-2.39(m，2H)， 2.50-2.67(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，3.32(s，2H)，3.58(s，2H)，4.39-4.55 (m，1H)，7.21(d，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，2H)。
(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：1.56g， 产率58％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)；1H NMR(CDCl3， 270MHz)δ1.55-1.78(m，3H)，2.30(s，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)， 2.51-2.63(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，3.30(s，2H)，3.55(s，2H)，4.38-4.60(m，1 H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(br-s，1 H). (R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨 基)吡咯烷：3.14g，产率45％(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯 烷的产率)。
〔实施例33〕(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲苯)苯甲酰〕甘氨 酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)的合成 向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol) 和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入3，5-二(三氟 甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿溶液(0.4mL)。
室温下搅拌所 形成的混合物2.5小时，然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g， 50mg，50mmol)。
将制得的混合物在室温下搅拌1 2小时。
将反应混合 物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5mL)洗。
将滤液与洗液合并，加4mL 二氯甲烷。
形成的溶液用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，浓缩，得 到(S)-3-〔N-〔3，5-二(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)(14.4mg，57％)。
纯度用RPLC/MS 测定(97％)。
ESI/MS m/e 508.0(M++H，C22H20ClF6N3O2)。
〔实施例34至239〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例33的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇 集在表3中。
表3
〔实施例240〕(R)-3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合 物No.1191)的合成 将3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷 (1mL)溶液加到(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3 -(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg) 在氯仿(0.2ml)和二氯甲烷(0.75ml)中的溶液里。
室温下搅拌该反 应混合物2小时，然后加甲醇(1.0mL)。
形成的混合物在室温下搅拌 10小时。
将反应混合物装在VarianTM SCX柱上，用甲醇(16mL)洗。
得到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(6mL)洗脱，浓缩，得到(R) -3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(3， 5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合物No.1191)(19.5mg， 88％)。
纯度用RPLC/MS测定(100％)。
ESI/MS m/e 443.2(M++H， C20H22F4N4O3)。
〔实施例241至265〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例240的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集 在表4中。
表4
形成的反应混合物在室 温下搅拌15小时。
溶液用2M NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(2mL) 洗，使用二氯甲烷(3mL)经PTFE膜过滤，干燥并浓缩，得到(R) -1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨基苯甲酰)甘氨酰]氨 基]吡咯烷(化合物No.952)(24.9mg)。
纯度用RPLC/MS测定(91 ％)。
ESI/MS m/e 415.0(M++H，C22H27ClN4O2)。
〔实施例267至347〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例266的方法合成的。
如有必要，将得到的产物用固相萃取法 (Varian SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)纯化，以得到目标化合物。
ESI/MS。
产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表5中。
表5
Q代表“定量产率”。
〔实施例348〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(2-氨基-5- 氯苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1084)的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol) 的氯仿(2mL)溶液中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mL)和二异 丙基碳化二亚胺(0.060mol)。
形成的反应物溶液在室温下搅拌15小 时。
将该混合物溶液装在VarianTMSCX柱上，用甲醇(15mL)洗。
得 到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(5mL)洗，浓缩后得到(R)-1 -(4-氯苄基)-3-〔N-〔2-氨基-5-氯苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕 吡咯烷(化合物No.1084)(12.7mg，60％)。
纯度用RPLC/MS测定 (87％)。
ESI/MS m/e 421.0(M++H，C20H22Cl2N4O2)。
〔实施例349至361〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例348的方法合成。
在起始物胺有剩余时，加入异氰酸甲酯化的 聚苯乙烯(50mg)并在室温下反应。
形成的反应混合物过滤并浓缩， 得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 6中。
表6
将形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。
将该反 应混合物溶液装在VarianTMSCX柱上，用甲醇/氯仿(1∶1，12mL)和 甲醇(12mL)洗。
粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩 后得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(3-溴-4-甲基苯甲 酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)(11.6mg，50％)。
纯度 用RPLC/MS测定(94％)。
ESI/MS m/e 466.0(M++H，C21H23BrClN3O2)。
〔实施例363至572〕 本发明中使用的这些化合物使用各自的相应起始物和反应物按照 实施例362的方法合成。
必要时，用制备型TLC将得到的产物纯化以 得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 7中。
以下三种化合物是作为化合物No.1415、1416和1417的副产物 得到的。
化合物No.1419：7.9mg，产率38％，ESI/MS m/e 419.0 (C20H23ClN4O2S)。
化合物No.1420：7.1mg，产率36％，ESI/MS m/e 399.2 (C23H26N4O2S)。
化合物No.1421：7.4mg，产率37％，ESI/MS m/e 404.2 (C19H25N5O3S)。
表7
例如，化合物1583显示以下的NMR：1H NMR (400MHz，CD3OD)δ1.64-1.72(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.41-2.51(m，2H)， 2.71-2.78(m，2H)，3.59(dd，J＝15.4，12.9Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.35-4.41(m，1 H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，4H)，7.40(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.85(d， J＝0.96Hz，1H). 〔参照实施例4〕(S)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕 氨基吡咯烷的合成 将(S)-1-(4-氯苄基)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基吡咯烷(2.93g，6.66mmol)和Pd(OH)2在5％甲酸/甲醇 (70mL)中的悬浮液于60℃搅拌3小时。
经硅藻土过滤除去钯催化剂将 滤液浓缩。
向形成的残余物中加入2M的NaOH溶液(100mL)，形成 的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。
将萃取液合并，用盐水洗，用 无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用柱色谱法〔SiO2，乙酸乙酯/甲醇/三乙 胺＝(85∶10∶5)至(60∶30∶5)〕纯化，得到油状的(S)-3-〔N -〔3-〔三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(1.70g，，81％)。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.76(d，J＝7.3Hz，1H)，2.07-2.25(m，.1H)， 2.81-2.98(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，4.12(s，2H)，4.41(br，1H)，6.90(br，1H)， 7.45(br，1H)，7.58(dd，J＝7.3 and 7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02 (d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(s，1H)；ESI/MS m/e 316.0(M++H，C14H16F3N3O2). 另外，利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R) -3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。
1.49g，68 ％。
该产物显示与(S)-异构体相同的1H NMR和ESI/MS。
再者，利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R) -3-〔N-〔2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。
316mg，93％。
ESI/MS m/e 331.2(M++H，C14H17F3N4O2)。
还利用相应的起始物和反应物，按照以上方法，合成了(R)-3- 〔N-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰〕甘氨酰〕 氨基吡咯烷。
定量产率； 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51(s，9H)， 1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)， 3.04-3.18(m，2H)，4.05(d，J＝4.9Hz，2H)，4.43(br，1H)，6.15(br，1H)，7.03 (br，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.42(d，J＝9.3Hz，1H). 〔实施例573〕(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲 基苯甲酰]甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g， 18.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(2.9mL，20.5mmol)、 2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g，20.5mmol)、 EDCI(3.9g，20.5mmol)和HOBt(2.8g，20.5mmol)。
将形成的反应混 合物在室温下搅拌过夜。
加入2M NaOH水溶液(80mL)，形成的反 应混合物用二氯甲烷萃取。
得到的萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤，浓 缩，用柱色谱法〔SiO2，己烷/乙酸乙酯＝(1∶1)至(1∶4)〕纯化， 得到(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰]甘 氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g，91％)，为白色无定形固 体。
ESI/MS m/e 555.2(M++H，C26H30ClF3N4O4)。
〔参照实施例5〕(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5- 三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷的合成 将(R)-3-[[N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲 酰)甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g，11.4mmol)与Pd(OH)2(1.68g)、甲酸(3.7mL)和甲醇(80mL)的混合物在50℃搅拌过夜。
将该混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤除去钯催化剂。
将形成的滤 液浓缩，用柱色谱法〔SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝(5∶1)至(4∶1)〕纯 化，得到(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(4.42g，90％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)， 2.0-2.4(m，2H)，3.42-3.71(m，5H)，4.00-4.22(m，2H)，4.56(br，1H)，7.48(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(br，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(br，1H). 〔实施例574〕(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨 酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)的合成 向苄基溴(0.050mmol)的乙腈(0.4mL)溶液中加入(S)-3-〔N -〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(0.06mmol)的乙腈 (1.1mL)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，30mg)。
将形成的反应混合物在45℃搅拌5小时。
将反应溶液冷却至室温，过滤 除去树脂，将滤液浓缩。
形成的残余物溶于乙腈(1.0mL)中，加入异 氰酸苯酯(0.008mL 0.05mmol)。
将该混合物溶液在室温下搅拌1小时， 装到VarianTMSCX柱上，用甲醇(15ml)洗。
得到的粗产物用2M的NH3/ 甲醇溶液(6mL)洗，浓缩，得到(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟 甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)(9.0mg，44％)。
纯度用RPLC/MS测定(99％)。
ESI/MS m/e 406.0(M++H，C21H22F3N3O2)。
〔实施例575〕(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)的合成 向(R)-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷 (0.050mL)与4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol) 及甲醇(1.85mL)的混合物中加入乙酸(0.060mL)。
形成的反应混合 物在60℃搅拌12小时，冷却至室温，装在VarianTMSCX柱上用甲醇 (15mL)洗。
得到的粗产物用2N NH3/甲醇(5mL)洗脱，浓缩，得 到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨 酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)(20.6mg，89％)。
纯度用RPLC/MS 测定(91％)。
ESI/MS m/e 462.0(M++H，C25H30F3N3O2)。
〔实施例576至738〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例574或575的方法合成。
必要时将得到的粗产物用制备型TLC或色谱 法(HPLC-C18)纯化，得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率 (％)的数据汇集在表8中。
表8
〔实施例739至748〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例575的方法合成。
必要时将得到的产物用制备型TLC纯化，得到 目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表9中。
表9
将形成的反应混合物在60℃搅拌8 小时。
冷却至室温，然后装在VarianTM SCX柱上，用甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
的制得的残 余物中加入4M的HCl/1，4-二
用RPLC/MS (93％)。
ESI/MS m/e 483(M++H，C22H25F3N4O5)。
〔实施例750至757〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例749的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 10中。
表10
将形成的反应混合物冷却至室温，装在VarianTMSCX柱上，用甲醇(15mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液 (5mL)洗脱并浓缩，得到(R)-3-〔〔N-2-氨基-5-(三 氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(化 合物No.1701)(19.6mg，88％)。
纯度用RPLC/MS测定(92％)。
ESI/MS m/e 547.2(M++H，C23H25ClF3N4O2)。
〔实施例759至762〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例758的方法合成。
必要时将得到的产物用制备型TLC纯化，得到目标 化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表11中。
表11
将形成的反应混合物冷却至室温，装在VarianTMSCX柱上，用50％氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产 物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
向得到的残余物中加入4M HCl/1，4-二
纯度用RPLC/MS测定(93％)。
ESI/MS m/e 505(M++H，C21H21Cl2F3N4O3)。
〔实施例764至770〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例763的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表 12中。
表12
将形成的反应混合物冷却，装在VarianTM SCX柱 上，用50％氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
向形成的残余物中加入乙醇(3mL) 和10％钯/碳，在氢气和室温下搅拌该溶液1.5小时。
将得到的溶液过滤， 浓缩，然后用制备型TLC纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5 -三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡 咯烷(化合物No.1921)(2.2mg，6％)。
纯度用RPLC/MS测定(81 ％)。
ESI/MS m/e 486.2(M++H，C21H23ClF3N5O3)。
〔实施例772〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120) 的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲 酰〕甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-溴-2-氟苯甲醛 (0.015mmol)、甲醇(1.5mL)和乙酸(0.016mL)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50mL)溶液。
形成的反应混合物在50℃搅拌过 夜，冷却到室温，然后装到VarianTM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。
得到的产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗并浓缩。
将得到的残余物溶 于甲醇(0.25mL)中。
向该溶液中加入4M HCl/二
形成的 溶液在室温下搅拌5小时并浓缩之。
将得到的残余物溶在甲醇中，装到 VarianTM SCX柱上，用甲醇(5mL×2)洗。
得到的粗产物用2M NH3/ 甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之。
将得到的残余物溶在乙酸乙酯(0.5mL) 中，装到VarianTM SCX柱上，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(6mL)洗脱并浓 缩。
得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120)(16.0mg， 31％)。
纯度用RPLC/MS测定(99％)。
ESI/MS m/e 517.0(M++H， C21H21BrF4N4O2)。
〔实施例773至793〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例772的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)及产率(％)的数据汇集于表 13中。
表13
向该 混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg，0.06mmol)和冰乙酸 (2.4mg，0.04mmol)。
形成的混合物在50℃搅拌24小时后浓缩。
残 余物溶在二氯甲烷(1mL)中，用1M NaOH水溶液(1mL)洗。
收集有机层并浓缩，加入25％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1mL)。
形 成的混合物在室温下搅拌1小时后浓缩。
得到的残余物用HPLC方法 纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(化合 物No.2175)(18.6mg，78％)。
纯度用RPLC/MS测定(98％)。
ESI/MS m/e 483(M++H，C21H25F3N6O4)。
〔实施例795至803〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例794的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表14中。
表14
经硅藻土过滤去除Pd催化剂，将滤液浓缩，用固相萃取法(Bond ElutTM SI，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-1-(2-氨基-4，5 -亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2127) (21.9mg，76％)。
纯度 用RPLC/MS测定(95％)。
ESI/MS m/e 480.1(M++H，C22H24F3N5O4)。
〔实施例805至806〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例804的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表15中。
表15
过滤除去钯/碳，将滤液浓缩，用固相萃取法(Bond ElutTM SI，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-1-(3-氨基-4 -氯苄基)-3-〔〔N-〔2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕吡咯烷(化合物No.2132)(10.5mg，34％)。
纯度用RPLC/MS 测定(84％)。
ESI/MS m/e 470.2(M++H，C21H23F3N5O2)。
〔实施例808〕(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3- 〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨 基〕吡咯烷的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)和4，5-亚甲二氧基- 2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的 混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。
将形成 的反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，装到VarianTM SCX柱上， 用甲醇洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液洗脱，浓缩后得到(R) -3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨 酰〕氨基〕-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。
形成的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟 甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基) 吡咯烷(0.150mmol)与10％Pd/碳(22mg)和甲醇(4.5mL)的混合 物在室温和氢气氛下搅拌过夜。
过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩，得 到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2 -(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷 (87.1mg，定量产率)。
TLC未检测出任何明显的副产物。
另外，利用各自的相应起始物和反应物，按照实施例808的方法， 合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2- (叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷和 (R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧 羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷：101mg， 定量产率。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷：97.2mg， 定量产率。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
〔实施例809〕(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2 -(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷 的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)与4-氯-3-硝基苯 甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的混合物中加 入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。
形成的反应混合物 在50℃下搅拌过夜，冷却到室温，装在VarianTM SCX柱上用甲醇洗。
得到的产物用2M的NH3/甲醇溶液洗，浓缩，得到(R)-3-〔〔N -(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕 -1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。
将得到的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三 氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷 与10％钯/碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7mL)和甲醇(0.3mL)的混合 物在室温和氢气氛下搅拌15小时。
过滤除去钯催化剂，将滤液浓缩， 得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁 氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(89.7mg， 定量产率)。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
〔实施例810〕(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-〔〔N- (2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No. 2187)的合成 将按照实施例808合成的(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3 -〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨 基〕吡咯烷(20mg)的4M HCl/二噁烷(2.0mL)溶液于室温下搅拌 过夜。
将溶液浓缩，残余物溶在甲醇中，装在VarianTM SCX柱上用甲 醇洗，随后用2M NH3/甲醇溶液洗脱，浓缩后用制备型TLC(SiO2， 乙酸乙酯/甲醇＝4∶1)纯化，得到(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基) -3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯 烷(化合物No.2187)(9.6mg，59％)。
纯度用RPLC/MS测定(86 ％)。
ESI/MS m/e 452.3(M++H，C21H24F3N5O3)。
〔实施例811〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕吡咯烷(化 合物No.2133)的合成 向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(44.9mg) 与甲醇(0.95mL)、乙酸(0.05mL)和37％的甲醛水溶液(0.15mL) 的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。
将该反应混合物在50℃搅拌过 夜，冷却到室温并浓缩。
向残余物中加2M NaOH水溶液和乙酸乙酯， 分出有机层。
水层用乙酸乙酯萃取。
将有机层合并，干燥和浓缩。
残 余物装到VarianTM SCX柱上用甲醇洗，得到的产物用2M的NH3/甲醇 溶液洗并浓缩。
残余物溶在50℃浓盐酸/二噁烷中，室温下搅拌1小时。
将反应溶液用5M NaOH水溶液调节至pH10，用乙酸乙酯萃取2次。
将萃取液合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用TLC(SiO2，20％甲 醇/乙酸乙酯)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲 基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕 吡咯烷(化合物No.2133)(10.9mg，28％)。
纯度用RPLC/MS测定 (95％)。
ESI/MS m/e 498.3(M++H，C23H27ClF3N5O2)。
〔实施例812至814〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例811的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在 表16中。
表16
形成的反应混 合物在60℃搅拌过夜，冷却至室温，装到VarianTM SCX柱上并用甲醇 (5mL×2)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(8mL)洗脱后 浓缩。
将得到的残余物溶于甲醇(1mL)中，向该溶液加入4M的HCl/ 二噁烷溶液(1.0mL)。
得到的混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。
残余物溶在甲醇(1mL)中，装到VarianTM柱上用甲醇(5mL×2)洗。
用2M NH3/甲醇溶液(8mL)洗脱，浓缩，然后用制备型TLC(SiO2) 纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕-1-(3-甲基氨基-4-羟苄基)吡咯烷(化合物No. 2158)(4.3mg，19％)。
纯度用RPLC/MS测定(71％)。
ESI/MS m/e 480.3(M++H，C22H26F3N5O3)。
〔实施例816〕(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N -(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物 No.2152)的合成 向(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁 氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(50.5mg) 的吡啶(1mL)溶液加入乙酸酐(1mL)。
形成的反应混合物在室温 下搅拌过夜，加入甲醇。
将得到的混合物浓缩，向浓缩物中加入1M NaOH溶液。
形成的反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩，用 制备型TLC(SiO2)纯化，得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧 基苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。
将形成的(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N -(2-(叔丁氧羰基氨基-5)-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕 吡咯烷溶在6M盐酸的50％二噁烷溶液中，将得到的溶液在室温下搅 拌2小时，用5M NaOH溶液调节到pH10，用乙酸乙酯萃取。
将有 机层浓缩，用制备型TLC(SiO2)纯化，得到(R)-1-(3-乙酰氨 基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2152)(3.7mg，8％)。
纯度用 RPLC/MS测定(100％)。
ESI/MS m/e 508.3(M++H，C24H28F3N5O4)。
〔实施例817至819〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例816的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表17中。
表17
形成的 反应混合物在室温下搅拌回流过夜。
将反应混合物冷却至室温，然后 浓缩。
得到的残余物溶于乙酸乙酯中，装到Bond ElutTM Si柱上， 用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱并浓缩之。
将得到的残余物溶于乙酸乙酯(1.5mL)中，加入4M的HCl/二
将形成的溶液搅拌过夜，用5M NaOH水溶液调节至pH10， 用乙酸乙酯萃取。
得到的萃取液用制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇 ＝4∶1)纯化，得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲 酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[d]
纯度用RPLC/MS测定(97％)。
ESI/MS m/e 462.3 (M++H，C22H22F3N5O3)。
〔实施例821〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183) 的合成 向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)与(哌啶 子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1mL)的混合物中加入甲磺酰 氯(0.0042mL)。
形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。
向该混合物 中加入乙腈(1mL)和(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基) -5-三氟甲基苄基)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.060mmol)。
将形成 的混合物在50℃搅拌3小时。
冷却至室温后，加入异氰酸苯酯(30mg)， 得到的混合物在室温下搅拌1小时，装在VarianTM SCX柱上，用甲醇 (5mL)和氯仿(5mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(3mL) 洗脱并浓缩之。
将得到的物质溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三甲基氯硅烷和苯 酚的1M三甲基氦硅烷溶液(1mL)。
形成的溶液在室温下搅拌5小 时。
装到VarianTM SCX柱上，用甲醇和二氯甲烷洗。
得到的产物用2M 的NH3/甲醇溶液洗并浓缩。
得到的粗产物用制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝3∶1)纯化， 得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183)(11.5mg， 58％)。
纯度用RPLC/MS测定(86％)。
ESI/MS m/e 479.2(M++H， C21H21F3N6O2S)。
〔参照实施例6〕4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧羰基)吡咯烷-3- 基)氨甲酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯的合成 向(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷盐酸 盐(4.38g，10mmol)的DMF(65mL)溶液中加入乙酸(0.3mL)、三 乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰-3-(甲氧基苯氧基甲基)聚 苯乙烯(1mmol/g，200g)。
将形成的混合物摇动2小时，然后过滤。
用甲醇、DMF、二氯甲烷和甲醇洗该树脂并将其干燥，由此得到目标 物质(2.73g)。
〔实施例822至912〕3-氨基吡咯烷的固相合成 向相应的羧酸(1.6mmol)与HBTU(1.6mmol)和DMF(6mL) 的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mL)，将形成的混合物摇动2分钟。
加入4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨甲 酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯甲基聚苯乙烯(400mg，0.4mmol)， 将得到的混合物摇动1小时后过滤。
用DMF和二氯甲烷洗该树脂并干 燥之。
将得到的树脂与哌啶(3.2mL)和DMF(12.8mL)的混合物摇动 10分钟后过滤。
该树脂用DMF和二氯甲烷洗并干燥之。
向干燥的树脂(0.05mL)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)与乙 酸(0.025mL)和DMF(1mL)的混合物。
加入相应的醛(2.5mmol)， 将混合物摇动2小时后过滤，依次用甲醇、10％二异丙基乙胺/DMF、 DMF、二氯甲烷及甲醇洗。
将该树脂与水(0.050mL)和三氟乙酸 (0.95mL)的混合物摇动1小时，然后过滤。
树脂用二氯甲烷和甲醇 洗。
将滤液和洗液合并后浓缩。
形成的粗产物装在VarianTM SCX柱上， 用甲醇(15mL)洗。
产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
必要时将得到的产物用制备型TLC或HPLC纯化以得到目标化合 物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集在表18中。
表18
〔参照实施例7〕2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向dl-脯氨酰胺盐酸盐(2.5g，21.8mmol)的乙腈(35ml)溶液中 加三乙胺(7.45mL)和4-氯苄基氯(3.88g，24.1mmol)。
形成的反应 混合物在70℃搅拌4小时，随后在25℃搅拌16小时。
形成的反应混 合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(30mL×3)洗。
将有机层干燥 (MgSO4)并浓缩。
得到的粗产物用色谱法(SiO2，甲醇/二氯甲烷) 纯化，得到2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.12g，81％)。
〔参照实施例8〕2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 将2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M的BH3/THF (9.4mL)中，形成的溶液在70℃加热。
16小时和25小时后再加两次 1M BH3/THF(0.5当量)。
40小时后，加入1M盐酸，将形成的混合 物回流3小时。
加入3M盐酸(6mL)，将反应产物于加热下再搅拌3 小时，然后冷却至25℃，用6M NaOH水溶液将其碱化，用二氯甲烷 (4×15ml)萃取。
得到的粗产物用色谱法纯化(SiO2，丙醇/H2O/NH4OH＝8∶1∶1)，得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g，86 ％)。
另外，使用各自的对应起始物和反应物，按照以上方法合成了旋 光性(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2- (氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ1.40-1.80(m，5H)，1.80-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.48 2.65(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.26(d，J＝13.2Hz，1H)， 3.93(d，J＝13.2，1H)，7.20-7.40(m，4H). (R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的1H NMR 与(S)-异构体的相同。
〔实施例913〕2-〔〔N-(苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯 苄基)吡咯烷(化合物No.344)的合成 向2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg，0.10mmol) 和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mL)的氯仿(1mL)溶液中加入EDCI (23mg)、HOBt(16.2mg)及三乙胺(15.2μL)，将形成的混合物在 25℃搅拌16小时。
将反应混合物用二氯甲烷(0.5mL)稀释，用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，经PTFE膜过滤，干燥并浓缩，得到 2-〔(N-苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化 合物No.344)(74mg，定量产率)。
纯度用RPLC/MS测定(85％)。
ESI/MS m/e 442(M++H，C23H32ClN3O2)。
〔实施例914至933〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例913的方法合成。
必要时将得到的产物用色谱法(HPLC-C18， 乙腈/H2O/TFA)纯化，得到TFA盐形式的目标化合物。
ESI/MS、产量 (mg)和产率(％)的数据汇集于表19中。
化合物No.339和340分 别显示以下的1H NMR。
表19
〔实施例934〕化合物No.339：82％；1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.75(m，4 H)，1.84-1.95(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)， 3.10-3.20(m，1H)，3.25(d，J＝13.1Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.89(d，J＝13.1 Hz，1H)，4.28-4.20(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.51(t，J＝ 7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.27(m，2 H). 〔实施例935〕化合物No.340：68％；1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m，4 H)，1.86-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)， 3.14-3.21(m，1H)，3.27(d，J＝13.1Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.89(d，J＝13.1 Hz，1H)，4.09-4.21(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，7.12-7.30(m，4H)，7.50(t，J＝ 7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.25(m，2 H). 〔参照实施例9〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g，20mmol) 与EDCI(2.85g，22mmol)、HOBt(2.97g，22mmol)和二氯甲烷(100ml) 的混合物中加入0.5M的氨/二噁烷溶液(60mL，30mmol)。
形成的反 应混合物在室温下搅拌15小时，用2M HCl(三次)和2M NaOH水溶液(100mL×4)洗。
有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得 到4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)，为无色固 体。
向4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)的THF (15mL)溶液中加入1.0M BH3/THF溶液(25mL)。
将形成的反应 混合物搅拌15小时，冷却至室温。
减压除去溶剂。
加入水(30mL) 和浓盐酸(10mL)，将混合物在100℃搅拌2小时，室温下搅拌1小 时。
加入2M NaOH水溶液(100mL)得到的混合物用乙酸乙酯萃取 (50mL×3)。
将有机层合并，用K2CO3干燥，过滤，浓缩，用柱色 谱法(SiO2，15％甲醇/5％三乙胺/二氯甲烷)纯化，得到3-(氨甲基) -1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，19％)，为无色油状物。
〔参照实施例10〕1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕 吡咯烷的合成 将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，3.8mmol) 与三乙胺(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、 HOBt(673mg)及二氯甲烷(20mL)的混合物在室温下搅拌15小时， 加入二氯甲烷(50mL)。
形成的溶液用2M NaOH水溶液(50mL×2) 洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-〔〔N-〔叔丁氧羰基) 甘氨酰〕氨基甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g，90％)。
向3-〔〔N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基) 吡咯烷(804mg，2.11mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M HCl/二噁 烷溶液(5mL)。
将形成的溶液在室温下搅拌3.5小时后浓缩，然后加 入1M NaOH水溶液(20mL)。
形成的混合物用二氯甲烷(20mL× 3)萃取，将萃取液合并，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(4-氯苄基) -3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷酮(599mg，100％)。
纯度用RPLC/MS 测定(100％)。
ESI/MS m/e 282.2(M++H，C14H20ClN3O)。
〔实施例936〕3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)的合成 向1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷(0.050mmol) 的氯仿(0.2mL)溶液与哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)的二氯甲烷 (1mL)溶液的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol) 的二氯甲烷(0.2mL)溶液。
将形成的反应混合物在室温下搅拌2.5小 时，然后加甲醇(0.30mL)。
将该反应混合物装在VarianTM SCX柱上 用甲醇(15mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗 脱，浓缩后得到3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)(22.4mg，99％)。
纯度用RPLC/MS测定(97％)。
ESI/MS m/e 454.2(M++H， C22H23ClF3N3O2)。
〔实施例937至944〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例936的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表20中。
表20
形成的反应混合物在室温下搅拌19小时，然后装在 VarianTM SCX柱上，用甲醇/氯仿＝1∶1(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱，浓缩后得到3-〔〔N -(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄 基)吡咯烷(化合物编号.1506)(22.0mg，定量产率)。
纯度用RPLC/MS 测定(92％)。
ESI/MS m/e 437(M++H，C21H23ClF2N4O2)。
〔实施例946至952〕 本发明中使用的这些化合物用各自的对应起始物和反应物按照实 施例945的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据汇集 在表21中。
表21
〔参照实施例11〕1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的合成 向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g，40.0mmol)的乙腈溶液(15mL)中 加入4-氯苄基氯(6.42g，39.9mmol)和二异丙基乙胺(7.74g， 40.0mmol)。
形成的反应混合物在70℃搅拌1.5小时，减压除去溶剂。
向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，得到的混合物用乙酸 乙酯(100mL)萃取。
有机层用饱和NaHCO3水溶液洗，用Na2SO4干 燥。
减压除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯，为浅 橙色油(11.0g，97.8％)。
得到的油不经纯化直接使用。
纯度用RPLC/MS 测定(97％)。
ESI/MS m/e 382.2(M++H，C15H21ClNO2)。
向1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯的THF(60mL)溶液中 加入LiOH(1.66g)的水(25mL)溶液。
形成的反应混合物在室温下 搅拌1.5小时。
减压除去溶剂，得到无定形固体。
将得到的粗产物用柱 色谱法(SiO2，50％甲醇/二氯乙烷)纯化，得到1-(4-氯苄基)- 3-吡啶甲酸(9.75g，98.2％)，为灰白色无定形固体。
纯度用RPLC/MS 测定(＞95％)。
ESI/MS m/e 254.0(M++H，C13H17ClNO2)。
〔参照实施例12〕1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌 啶的合成 向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g，27.8mmol)的叔丁醇 (500mL)溶液中加入三乙胺(3.38g)和活化的3分子筛(30g)。
加入二苯基磷酰叠氮(8.58g)，形成的反应混合物在回流下搅拌18小 时后冷却。
减压除去溶剂。
得到的残余物溶在乙酸乙酯(500mL)中， 有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL×2)和盐水(50mL)洗，然后 干燥(Na2SO4)，减压浓缩。
得到的粗产物用色谱法(SiO2，25％乙 酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨 基〕哌啶(2.95g，32.6％)，为白色晶状固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz) δ1.4-1.75(br，4H)，2.2-2.7(br，4H)，3.5(br，2H)，3.8(br，4H)，7.3(br， 4H)。
纯度用RPLC/MS测定(＞99％)。
ESI/MS m/e 269.2(M++H-56， C17H26ClN2O2)。
〔参照实施例13〕3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 向1-(4-氯苄基)-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌啶(2.55g， 7.85mmol)的甲醇溶液(25mL)中加入1M的HCl/乙醚(50mL)。
形成的反应混合物在25℃下搅拌15小时，减压除去溶剂，得到3-氨 基1-(4-氯苄基)哌啶二盐酸盐，为无定形固体(2.49g，定量产率)。
纯度用RPLC/MS测定(＞95％)。
ESI/MS m/e 225.2(M++H，C12H18ClN2)。
〔实施例953〕1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)的合成 向1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.49mg，0.050mmol) 和三乙胺(15.2mg)的氯仿(2.5mL)溶液中加入N-(3-甲基苯甲 酰)甘氨酸(10.6mg，0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并 三唑水合物(7.4g)。
将形成的反应混合物在25℃搅拌16小时，用2N NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(1mL)洗。
经PTFE膜过滤后，减 压除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)(17.4mg，87％)。
纯度用RPLC/MS 测定(97％)。
ESI/MS m/e 400.0(M++H，C22H26ClN3O2)。
〔实施例954至982〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例953的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在 表22中。
化合物No.358显示以下的1H NMR。
表22
〔实施例982〕化合物No.358：88％；1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.75(m，4 H)，2.12-2.20(m，1H)，2.37-2.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)， 2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，4.06-4.20 (m，3H)，7.10-7.13(m，1H)， 7.18-7.30(m，4H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝ 7.8Hz，1H)，8.11(s，1H). 〔参照实施例14〕1-苄基-4-〔〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨 基〕哌啶的合成 向4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g，20mmol)的二氯甲烷(40mL) 溶液中加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g，20mmol)、EDCI(4.02g， 21mmol)和HOBt(2.83g，21mmol)。
形成的反应混合物在室温下搅 拌12小时，然后加入2M NaOH溶液。
分出有机层。
水层用二氯甲 烷萃取(20mL×2)。
将有机层合并，用水(20mL)和盐水(20mL) 洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2， 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝85∶12∶3)纯化，得到1-苄基-4-〔〔N- (叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基〕哌啶(6.59g，95％)。
〔参照实施例15〕1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶的合成 向1-苄基-4-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基哌啶(6.59g) 的甲醇(80mL)溶液中加入4M的HCl/二噁烷溶液。
将形成的溶液在 室温下搅拌2小时后浓缩。
然后向溶液中加2M NaOH水溶液 (20mL)。
形成的混合物用二氯甲烷(40mL)萃取。
将萃取液合并， 用无水硫酸钠干燥并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2，乙酸乙 酯/甲醇/三乙胺＝85∶12∶3)纯化，得到1-苄基-4-(甘氨酰氨基) 哌啶(3.91g，83％)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)δ1.47-1.59(m，2H)，1.59(br，2H)，1.76-1.96(m，2H)， 2.10-2.19(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，3.29(s，2H)，3.50(s，2H)，3.65-3.89(m，1 H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，5H). 其它的4-乙酰氨基-1-苄基哌啶用各自的相应起始物和反应物 按照参照实施例14和15的方法合成。
4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶：2.46g，51％(二步)。
1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶：1.78g，74％(二步) 和1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶：1.48g，61％(二步)。
〔实施例983〕4-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(化合 物No.386)的合成 向1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺 (0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol) 的氯仿(0.4mL)溶液。
将形成的反应混合物在室温下搅动12小时， 加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)。
将得 到的混合物在室温下摇动12小时。
将形成的反应混合物过滤，用二氯 甲烷(0.5mL)洗该树脂。
将滤液与洗液合并，加入二氯甲烷(4mL)。
该溶液用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，得到4-(N-苯甲酰甘氨 酰)氨基-1-苄基哌啶(化合物No.386)(11.3mg，64％)。
纯度 用RPLC/MS测定(94％)。
ESI/MS m/e 352.0(M++H，C21H25N3O2)。
〔实施例984至1034〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例983的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集在 表23中。
表23
Q代表“定量产率”。
〔参照实施例16〕3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 向3-吡啶甲酰胺(6.40g，50mmol)在乙腈(150mL)和乙醇(20mL) 中的溶液加入三乙胺(7.0mL，50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g， 50mmol)。
形成的反应混合物在50℃搅拌16小时后冷却至室温。
然 后加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150mL)，形成的混合物 用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。
萃取液用盐水洗，用Ns2SO4干燥，浓 缩，得到浅红色固体。
将得到的粗产物用乙醚(100mL)洗，得到3- 氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g，54％)。
〔参照实施例17〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 将3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g，15mmol)溶于THF (30mL)中，向所得的溶液中加入1M BH3/THF溶液(9.4mL)。
形 成的混合物在70℃搅拌15小时。
冷却到0℃后，加入2M盐酸(50mL)， 将该混合物在室温下再搅拌3小时，用4M NaOH水溶液将其碱化， 用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。
将萃取液合并，用盐水洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/乙醇/ 三乙胺＝85∶15∶5)纯化，得到3-(氨基甲基)-1-(4-氯苄基) 哌啶(2.05g，55％)。
1H NMR (CDCl3，400MHz)δ1.00-1.09(m，1H)，1.50-1.87(m，7H)，1.97-2.06(m，1H)， 2.65-2.77(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.32(s，2H)，3.40(d，J＝13.3Hz，1H)， 3.49(d，J.＝13.3Hz，1H)，7.22-7.33(m，5H). 〔实施例1035〕3-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4- 氯苄基)哌啶(化合物No.434)的合成 向3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol) 和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯 (0.060mmol)的氯仿(0.4mL)溶液。
形成的反应混合物在室温下摇 动2.5小时，然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg， 50mmol)。
形成的反应混合物在室温下摇动12小时后过滤。
用二氯 甲烷(0.5mL)洗该树脂。
将滤液与洗液合并，加入二氯甲烷(4mL)。
得到的混合物用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗，浓缩后得到3-〔(N -苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.434) (14.7mg，74％)。
纯度用RPLC/MS测定(91％)。
ESI/MS m/e 400 (M++H，C22H26ClN3O2)。
〔实施例1036至1058〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1035的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据汇集 在表24中。
表24
形 成的反应混合物在60℃搅拌16小时，冷却至25℃后浓缩。
得到的残 余物分布在二氯甲烷(75mL)和水(50mL)中，然后用水(50mL×2) 和盐水(50mL×1)洗。
将有机层干燥(用MgSO4)，浓缩，然后用 色谱法(SiO2，4％H2O/异丙醇)纯化，得到4-(氨甲基)-1-(4 -氯苄基)哌啶(3.58g，69％)。
〔实施例1059〕4-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4- 氯苄基)哌啶(化合物No.458)的合成 向4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg，0.21mmol)的 二氯甲烷(1mL)溶液中加入马尿酸(38mg，0.21mmol)、EDCI(48mg， 0.24mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和三乙胺(38μL，0.27mmol)。
将形成的反应混合物在25℃摇动16小时，然后用1mL二氯甲烷稀释， 用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，干燥(MgSO4)，浓缩，用 色谱法(SiO2，6-8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔(N-苯甲酰 甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.458)。
得 到的化合物用TFA处理，形成TFA盐(105mg，97％)。
纯度用RPLC/MS 测定(85％)。
ESI/MS m/e 400(M++H，C22H26ClN3O2)。
〔实施例1060至1086〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1059的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)数据列在 表25中。
表25
Q代表“定量产率”。
〔参照实施例19〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3，3-二苯基丙基) 氨甲基〕哌啶的合成 4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)与3，3-二苯 基丙基甲磺酸酯(1.0当量)在碘化钠(2.6当量)存在下于乙腈中在70 ℃反应16小时。
用常规方法处理后，得到的粗产物用柱色谱法(SiO2) 纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3，3-二苯基丙基)氨甲 基〕哌啶(118mg，54％)。
纯度用RPLC/MS测定(98％)。
〔参照实施例20〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基) 氨基甲基〕哌啶的合成 4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)在甲醇中用2，2 -二苯基乙醛(0.66当量)和承载在聚合物上的氢化硼于25℃进行还 原性氨基化，然后按照常规方法和柱色谱法(SiO2)进行处理，得到1 -(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基)氨基甲基〕哌啶(70mg， 49％)。
纯度用RPLC/MS测定(98％)。
〔实施例1087〕4-〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2，2-二苯 基乙基)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)的合成 向1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2，2-二苯基乙基)氨甲基〕 哌啶(0.084mmol)的二氯甲烷溶液中加入马尿酸(1.1当量)、HBTU (1.1当量)和HOBt(1.1当量)。
形成的反应混合物在40℃搅拌24 小时。
得到的粗产物按照常规方法和制备型TLC(SiO2)处理，得到4 -〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2，2-二苯基乙基)氨甲基〕- 1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)(8.5mg，17％)。
纯度用 RPLC/MS测定(98％)。
ESI/MS m/e 580(M++H，C36H38ClN3O2)。
〔实施例1088至1090〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例1087的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(％)的数据 汇集在表26中。
表26
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时， 然后用二氯甲烷(20mL)稀释，用2M NaOH水溶液(20mL×2)和 盐水(20mL×1)洗，干燥(MgSO4)并浓缩。
得到的粗产物用色谱 法(SiO2，3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N -丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(1.1g，60％)，为浅琥珀色油 状物。
ESI/MS m/e 438(M++H)。
将1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N-丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲 基〕哌啶(1.1g，2.51mmol)溶于3M HCl/甲醇溶液(25mL)中，在 25℃搅拌1小时。
将形成的反应混合物浓缩，得到的盐溶在叔丁醇/H2O＝3∶1(25mL)中。
加入阴离子(OH-)交换树脂，直到溶液微呈碱 性。
将得到的混合物过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-〔(缬 氨基)甲基〕哌啶(819mg，97％)。
得到的化合物无需进一步纯化。
ESI/MS m/e 338.1(M++H，C18H28ClN3O)。
其它的4-〔(乙酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶是用 各自的相应起始物和反应物按照参照实施例21的方法合成的。
1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶：0.830g， 67％(二步)，ESI/MS 269(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(丝氨酰氨基)甲基〕哌啶：0.286g， 20％(二步)，ESI/MS 326(M++H)。
4-〔(丙氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶：1.20g，65 ％(二步)，ESI/MS 310(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(脯氨酰氨基)甲基〕哌啶：1.48g，86 ％(二步)，ESI/MS 336(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(谷氨酰胺酰氨基)甲基〕哌啶：0.830g， 27％(二步)，ESI/MS 367(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基〕哌 啶：2.24g，62％(二步)，ESI/MS 324(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基〕哌 啶：0.686g，38％(二步)，ESI/MS 340(M++H)。
1-4-氯苄基-4-〔((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基〕哌 啶：2.03g，82％(二步)，ESI/MS 322(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(亮氨酰氨基)甲基〕哌啶：1.30g，58 ％(二步)，ESI/MS 352(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基〕哌 啶：1.34g，56％(二步)，ESI/MS 416(M++H)。
〔参照实施例22〕1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成 向4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的二氯甲烷 溶液(150mL)中加入三乙胺(3.51g)N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨 酸(7.93g，26.7mmoL)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)。
形成的反 应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水(100mL×3)和盐水(100mL ×2)洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，自乙腈/甲醇(150mL/1mL)中 于0℃重结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(5.75g，44％)为灰白色晶体。
〔参照实施例23〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲 基〕哌啶的合成 将1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕 氨甲基〕哌啶(3.17g，6.42mmol)加到4M的HCl/二噁烷溶液中。
形 成的溶液在室温下搅拌5小时，浓缩，得到4-〔〔N-(9-芴基甲 氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(3.85g)，为灰白色固体。
得到的产 物不经进一步纯化直接使用。
〔参照实施例24〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-甲基硫代苄基)哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g， 2.33mmol)的1％乙酸/DMF溶液(15mL)中加入4-甲基硫代苯甲醛 (1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。
形成的反应混合物在60℃搅拌1 小时，冷却至室温并浓缩之。
向残余物中加入饱和的NaHCO3水溶液 (50mL)，得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。
将萃取液合 并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2， 50％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰 基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(602mg)，为 无色油状物。
〔参照实施例25〕1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g， 2.33mmol)在2.5％乙酸/甲醇(80mL)中的溶液加入4-乙基苯甲醛 (1.09g，8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g，10.5mmol)。
形成的反应混 合物在60℃搅拌13小时后冷却至室温。
然后加入1M NaOH水溶液 (50mL)和二氯甲烷(5mL)，将有机层分开。
水层用二氯甲烷(50mL ×3)萃取。
将有机层合并，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。
得到的粗产物用柱层析法(SiO2，甲醇/乙酸乙酯＝2∶8)纯化， 得到1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-〔9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕 氨甲基〕哌啶(740mg，62％)。
〔参照实施例26〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-甲基硫代 苄基)哌啶的合成 将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4 -甲基硫代苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1mL)的DMF(4mL)溶 液于60℃下搅拌2小时。
浓缩后，得到的粗产物用柱色谱法(SiO2， 三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝1∶1∶9)纯化，得到4-〔(甘氨酰氨基)甲 基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(365mg)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.25(dd，J＝12Hz，4.1 Hz，2H)，1.34(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.51(br-s，2H)，1.66(d，J＝12Hz，2H)， 1.77(d，J＝7.3Hz，1H)，1.94(t，J＝9.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.80(d，J＝12Hz， 2H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.45(s，2H)，7.18-7.29(m，4H)，7.35 (br-s，1H). 另外，1-(4-乙基苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶用 相应的起始物和反应物按照参照实施例26的方法合成：333mg，79％。
〔参照实施例27〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氟苄基) 哌啶的合成 将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.50g， 3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478mL，3.84mol)和三乙胺(1.47mL， 10.5mmol)的乙腈(200mL)溶液在室温下搅拌13小时。
得到的产物 用柱层析法(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到4-〔〔N-(9 -芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶。
将4-〔〔N-(9-芴基 甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶和哌啶(5mL)的DMF(5mL)溶 液在室温下搅拌17小时。
浓缩后，得到的粗产物用柱层析法(SiO2， 三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝0.5∶2∶8)纯化，得到4-〔(甘氨酰氨基) 甲基〕-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg，46％)。
〔参照实施例28〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯 基氨甲酰)苄基〕哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.27g， 2.96mmol)与三乙胺(1.25mL，8.88mmol)、KI(50mg，0.30mmol)和 乙腈(200mL)的混合物中滴加4-(N-苯基氨甲酰)苄基氯(800mg， 3.26mmol)的乙腈(100mL)溶液。
形成的混合物在室温下搅拌19小 时，再在60℃搅拌5小时。
浓缩后，得到的残余物用柱层析法(SiO2， 5％甲醇/二氯甲烷-三乙胺/甲醇/二氯甲烷＝2∶2∶96)纯化，得到4- 〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯基氨甲酰)苄基〕哌啶(340mg， 30％)。
〔实施例1091〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰) 缬氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.619)的合成 向1-(4-氯苄基)-4-〔(缬氨酰氨基)甲基〕哌啶(20mg， 0.059mmol)的二氯甲烷(0.60mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL， 0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg，0.071mmol)、EDCI(13mg， 0.065mmol)和HOBt(9mg，0.065mmol)。
将形成的反应混合物在25 ℃搅拌16小时，得到的溶液用二氯甲烷(0.75mL)稀释，用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗，经PTFE膜过滤干燥。
将干燥过的溶液浓缩， 得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰)缬氨酰〕氨 甲基〕哌啶(化合物No.619)(24.2mg，88％)。
此化合物无需进一 步纯化。
纯度用RPLC/MS测定(85％)。
ESI/MS m/e 467(M++H， C26H31ClN4O2)。
〔实施例1092至1543〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1091的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)、产率(％)数据汇集 在表27中。
表27