八月瓜首页 > 专利查询 > >正文

与趋化因子有关的疾病的治疗或预防药物

基本信息

  • 申请号 CN00810490.5 
  • 公开号 CN1384743A 
  • 申请日 2000/05/18 
  • 公开日 2002/12/11 
  • 申请人 帝人株式会社  
  • 优先权日期  
  • 发明人 盐田辰树 宫城文敬 上村孝 太田知裕 高野泰宏 堀内秀树  
  • 主分类号  
  • 申请人地址 日本大阪府大阪市 
  • 分类号  
  • 专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司 
  • 当前专利状态 发明专利申请公布 
  • 代理人 关立新 
  • 有效性 失效 
  • 法律状态 失效
  •  

摘要

本发明提供了用于和趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1有关的疾病的治疗或预防药物。
即,用于和趋化因子有关的疾病如类风湿性关节炎或肾炎的治疗或预防药物,其中含有式(I)代表的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C展开

权利要求书


1.对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗或预防药 物,其中含有下式(I)代表的化合物,其可药用的酸加成盐或可药用 的C1-C6烷基加成盐作为活性成分, 其中R1是苯基,C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原 子作为杂原子的芳族杂环基;R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或 有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合, 形成一个稠环;以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环 可以被任意数目的以下基团取代:卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、 氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷 二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰 基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗 啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C=O)O-表示的二价基团、式 -NH(C=S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基;苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环上的这些 取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代; R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基;R2中 的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基取代,条件是,当j是0时R2不是羟基; j是0至2的整数; k是0至2的整数; m是2至4的整数; n是0或1; R3是氢原子或C1-C6烷基,该烷基可以被一或两个苯基取代,该 苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代; R4和R5相同或不同,各为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基;R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下基团取代:卤原子、羟基、 氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰 基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰 氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子 作为杂原子的芳族杂环基,或是由(有1-3个氧、硫和/或氮原子作为 杂原子的)芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环;或者R4和R5一起可以 形成一个3-6元的环烃; p是0或1; q是0或1; G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、 -CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、 -SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团,其中R7是氢原子或C1-C6烷基,或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷 基; R6是苯基,C3-C8环烷基,C3-C6环烯基,苄基或有1-3个氧 原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基; R6中的苯基、苄 基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子 的芳族杂环基稠合,形成稠环;以上R6中的苯基、C3-C8环烷基,C3-C6环烯基,苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下 基团取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲 酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1- C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯 基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3- 苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰 基、N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨 基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基;苯基、C3-C8环烷 基,C3-C8环烯基,苄基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进 一步被任意数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。

2.权利要求1的治疗或预防药物,其中的疾病与软骨溶解或骨质 溶解有关。

3.权利要求2的治疗或预防药物,其中的与软骨溶解或骨质溶解 有关的疾病是关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、外伤,骨质疏松 或肿瘤。

4.权利要求1的治疗或预防药物,其中的疾病是类风湿性关节炎。

5.权利要求1的治疗或预防药物,其中的疾病是肾炎或肾病。

6.权利要求5的治疗或预防药物,其中的疾病是血管球性肾炎、 肾盂肾炎或肾病综合症。

7.权利要求1的治疗或预防药物,其中的疾病是脱髓鞘病。

8.权利要求7的治疗或预防药物,其中的疾病是多发性硬化病。

9.权利要求1的治疗或预防药物,其中的趋化因子是MIP-1α或 MCP-1。

10.权利要求1的治疗或预防药物,其中的趋化因子受体是CCR1 或CCR2。

11.一种药物组合物,其中含有上式(I)表示的化合物、其可药 用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性成分。
展开

说明书

技术领域 本发明涉及环胺衍生物,更具体地说,涉及趋化因子受体拮抗剂, 它们对于其中血液白细胞组分如单核细胞或淋巴细胞向组织内的渗入 对疾病的发展和维持起主要作用的疾病预期有治疗和/或预防作用,所 述疾病的实例包括:动脉粥样硬化,类风湿性关节炎,牛皮癣,哮喘, 溃疡性结肠炎,肾炎(肾病),多发性硬化病,肺纤维化,心肌病, 肝炎,胰腺炎,类肉瘤病,节段性回肠炎,子宫内膜异位,充血性心 力衰竭,病毒性脑膜炎,脑梗塞,神经病,川崎病,败血症,过敏性 鼻炎和过敏性皮炎。
背景技术 趋化因子是一组炎性/免疫调制多肽的通称,其分子量为6- 15KD,由各种细胞产生于发炎部位,例如,巨噬细胞、单核细胞、嗜 酸性粒细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细 胞和肥大细胞。
趋化因子被分成两个主要的亚群:CXC趋化因子(或 α-趋化因子)和CC趋化因子(或β-趋化因子),它们的四个保留 的半胱氨酸残基的位置相同,但编码化学因子的基团的染色体位置不 同。
CXC趋化因子的头两个半胱氨酸由一个氨基酸隔开;而CC趋化 因子的相同半胱氨酸是相邻的。
例如,IL-8(白细胞介素-8的缩写) 是CXC趋化因子。
另一方面,MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β 的缩写)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白1-的缩写)和RANTES(活化 后可调节的、正常T细胞表达和分泌的因子的缩写)被引述为CC趋 化因子。
另外,还存在不属于任一趋化因子亚群的趋化因子。
趋淋巴因子 (Lymphotactin)和分形因子(fractalkine)被提到是这类趋化因子, 前者只有两个半胱氨酸,被归入C趋化因子,后者被归入CX3C趋化 因子,因其头两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开,并且在粘蛋白结构中 有一个类趋化因子微区。
趋化因子促进细胞迁移,并具有对细胞粘附 分子(如整连蛋白)的表达增强作用以及细胞粘附增强作用。
因此, 细胞因子被认为是与白细胞或类似物粘附和渗入到发病部位如发炎组 织内密切相关的蛋白质因子。
参见例如趋化因子资料(The  Chemokine Facts Book),Vaddi,K等,Academic Press,1997;趋化物配体及 其受体(Chemoattractant Ligand and Their Receptors),Horuk,R 编,CRC Press,1996;Ward,G.W等,生物化学杂志(Biochem,J.), 1998,333,457;Luster,A.D.,新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med.), 1998,338,436;Bagglioni,M.,自然(Nature),1998,392,565; Rollins,B.J.,血液(Blood),1997,90,909;Alam,R.,变态反应 和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.),1997,99,273;Hancock, W.W.,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),1996,148,681;Taub,D. D.,细胞因子及生长因子评论(Cytokine & Growth Factor Rev.),1996, 7,335;Strieter,R.M等,免疫学杂志(J.Immunol.),1996,156,3583; Furie,M.B等,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),1995,146,1287; Schall,T.J.等,免疫学当代评论(Current Opinion in Immunolgy), 1994,6,865;和Edginton,S.M.,生物技术(Biotechnology),1993, 11,673。
例如,MIP-1α引起胞内钙离子浓度的瞬时增高,并诱发T淋巴 细胞或B淋巴细胞的细胞迁移(例如见,Tabu,D.D.等,科学(Science), 1993)260,355和Shall,T.J.等,实验医药杂志(J.Exp.Med.),1993, 177,1821),嗜酸性粒细胞的细胞迁移(例如见,Bot.A.等,实验医 学杂志(J.Exp.Med.),1992,176,1489),,NK细胞的细胞迁移 (例如见,Magazachi,A.A.等,免疫学杂志(J.Immunol.),1994, 153,4969),整连蛋白的表达(例如见,Vaddi,K.等,免疫学杂志(J. Immunol.),1994,153,4721)和破骨细胞的分化(例如见,Kukita,T. 等,实验室研究(Lab.Invset.),1997,76,399)。
MIP-1α还增加 B细胞内IgE和IgG4的产生(例如见,Kimata,H.等,实验医学杂志 (J.Exp.Med.),1996,183,2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如 见,Mayani.H.等,实验血液学(Exp.Hematol.),1995,23,422;Keller, T.R.等,血液(Blood),1994,84,2175;Eaves,C.J.等,美国国家 科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA),1993,90,12015;Bodine, D.M.等,血液(Blood),1991,78,914;和Broxmeyer,H.E.等,血 液(Blood),1990,76,1110)。
至于MIP-1α与体内作用或疾病发病机理的联系,已有报道说, MIP-1α是兔的致热原(例如见,Davatelis,G.等,科学(Science), 1989,243,1066),向小鼠的脚掌中注射MIP-1α会引起发炎反应, 例如嗜中性白细胞或单核细胞的渗入(例如见,Alam.R.等,免疫学杂 志(J.Immunol.),1994,152,1298)。
还曾报道,MIP-1α的中和抗体在以下疾病的动物模型中有抑制 作用或治疗作用:肉芽肿(例如见,Lukacs,N.W.等,实验医学杂志 (J.Exp.Med.),1993,177,1551),哮喘(例如见,Lukacs,N.W. 等,欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.),1995,25,245和Lukacs,N. W.等,免疫学杂志(J.Immunol.),1997,158,4398),多发性硬化 病(例如见,Karpus,W.J.等,免疫学杂志(J.Immunol.),1995,155, 5003和Karpus,W.J.等,白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.),1997, 62,681),自发性肺纤维化(例如见,Smith,R.E.等,免疫学杂志(J. Immunol.),1994,153,4704和Smith,R.E,生物信号(Biol.Signals), 1996,5,223),急性肺损伤(例如见,Shanley,T.P.等,免疫学杂志 (J.Immunol.),1995,154,4793和Standiford,T.J.等,免疫学杂志 (J.Immunol.),1995,155,1515)及类风湿性关节炎(例如见,Kasama, T.等,临床研究杂志(J.Clin.Invest.),1995,95,2868)等。
另外, 有报道说,在MIP-1α基因缺损的小鼠中,柯萨奇病毒感染诱发的心 肌炎或疱疹基质性角膜炎受到抑制(例如见,Cook,D.N.等,科学 (Science),1995,269,1583和Tumpey,T.M.等,病毒学杂志(J. Virology),1998,72,3705)。
   此外,在以下疾病患者中识别出MIP-1α的显著表达:慢性肺 部炎症(例如见,Standiford,T.J.等,免疫学杂志(J.Immunol.),1993, 151,2852),超敏反应肺炎(例如见,Denis,M.,美国呼吸与循环系 统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.),1995,151,164), 类风湿性关节炎(例如见,Koch,A.E.等,临床研究杂志(J.Clin. Invest.),1994,93,921),传染性脑膜炎(例如见,Lahrtz,F.等, 神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.),1998,85,33)和慢性肌炎(例 如见,Adams,E.M.等,美国医师协会会志(Proc.Assoc.Am. Physicians),1997,109,275)。
这些研究表明,MIP-1α和与炎性 疾病的发生、发展及维持有关的各种亚型白细胞的局部累积密切相关。
MCP-1〔也称为MCAF(巨噬细胞趋化及活化因子的缩写)或JE〕 是由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产 生的一种CC趋化因子,对于以下细胞具有细胞迁移活性和细胞粘附 增强作用:单核细胞(例如见,Valente,A.J.等,生物化学 (Biochemistry),1988,27,4162;Matsushima,K.等,实验医学杂 志(J.Exp.Med.),1989,169,1485;Yoshimura.T.等,免疫学杂志 (J.Immunol.),1989,142,1956;Rollins,B.J.等,美国国家科学院 院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA),1988,85,3738;Rollins,B.J.等, 血液(Blood),1991,78,1112;Jiang,Y.等,免疫学杂志(J.Immunol.), 1992,148,2423;和Vaddi,K.等,免疫学杂志(J.Immunol.),1994, 153,4721),记忆T淋巴细胞(例如见,Carr.M.W.等,美国国家科 学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA),1994,91,3652),T淋巴 细胞(例如见,Loetscher,P.等,美国实验生物学联合会会志(FASEB J),1994,8,1055)和天然杀伤细胞(NK细胞)(例如见,Loetscher, P.等,免疫学杂志(J.Immunol.),1996,156,322和Allavena,P.等, 欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.),1994,24,3233)或类似细胞, 而且MCP-1还作为嗜碱性粒细胞的组胺释放因子起作用(例如见, Alam R等,临床研究杂志(J.Clin.Invest.),1992,89,723;Bischoff, S.C.等,实验医学杂志(J.Exp.Med.),1992,175,1271;和Kuna,P. 等,实验医学杂志(J.Exp.Med.),1992,175,489)。
再者,已经报道了在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的累积被认为 与损伤的发生、发展及保持密切有关的下述疾病中MCP-1的显著表 达,例如,动脉粥样硬化(例如,Hayes,I.M.等,动脉硬化、血栓形 成与血管生物学(Arterioscler.Thromb,Vasc.Biol.)1998,18,397;Takeya, M.等,人类病理学(Hum.Pathol.),1993,24,534;Yla-Herttuala,S. 等,美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA),1991,88,5252; 和Nelker,N.A.,临床研究杂志(J.Clin.Invest.),1991,88,1121), 类风湿性关节炎(例如见,Koch,A.E.等,临床研究杂志(J.Clin. Invest.),1992,90,772;Akahoshi,T.等,关节炎与风湿病(Arthritis Rheum.),1993,36,762;和Robinson,E.等,临床实验免疫学(Clin. Exp.Immunol.)101,398),肾炎(例如见,Noris,M.等,实验室研 究(Lab.Invest.),1995,73,804;Wada,T.等,国际肾病学(Kidney Int.),1996,49,761;和Gesualdo,L.等,国际肾病学(Kidney Int.), 1997,51,155),神经病(例如见,Saitoch,A.等,临床实验室分析 杂志(J.Clin.Lab.Anal.),1998,12,1;Yokoyama,H.等,白细胞 生物学杂志(J.Leukoc.Biol.),1998,63,493),肺纤维化和肺结 节病(例如见,Sugiyama,Y.等,内科医学(Internal Medicine),1997, 36,856),哮喘(例如见,Karina,M.等,变态反应和临床免疫学杂 志(J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.),1997,7,254;Stephene,T.H., 美国呼吸及循环系统护理医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.), 1997,156,1377;和Sousa,A.R.等,美国呼吸细胞与分子生物学杂 志(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.),1994,10,142;多发性硬化病 (例如见,McManus,C.等,神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol.),1998, 86,20),牛皮癣(例如见,Gillitzer.R.等,皮肤病学研究杂志(J.Invest. Dermatol.),1993,101,127),肠炎(例如见,Grimm,M.C.等,白 细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.),1996,59,804和Reinecker.H.C. 等,胃肠病学(Gastroenterology),1995,106,40),心肌病(例如 见,Seino,Y.等,细胞因子(Cytokine),1995,7,301),子宫内膜 异位(例如见,Jolicoeur,C.等,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),1998, 152,125),腹膜内粘附(例如见,Zeyneloglu,H.B.等,人类生殖(Human Reproduction),1998,13,1194),充血性心力衰竭(例如见,Aurust, P.等,循环(Circulation),1998,97,1136),慢性肝病(例如见, Marra,F.等,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),1998,152,423), 病毒性脑膜炎(例如见,Lahrtz,F.等,欧洲免疫学杂志(Eur.J. Immunol.),1997,27,2484),川崎病(例如见,Wong,M.等,风 湿病学(J.Rheumatol.),1997,24,1179)和败血症(例如见,Salkowski, C.A.等,传染与免疫(Infect.Immun),1998,66,3569)。
抗-MCP-1抗体在动物模型中的抑制或治疗作用已有报道,例 如,类风湿性关节炎(例如见,Schimmer.R.C.等,免疫学杂志(J. Immunol.),1998,160,1466;Schrier,D.J.,白细胞生物学杂志(J.Leukoc. Biol.),1998,63,359;和Ogata,H.等,病理学杂志(J.Pathol.), 1997,182,106),多发性硬化病(例如见,Karpus,W.J.,白细胞生 物学杂志(J.Leukoc.Biol.),1997,62,681),肾炎(例如见,Lloyd, C.M.等,实验医学杂志(J.Exp.Med.),1997,185,1371和Wada T. 等,美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.),1996,10,1418), 哮喘(例如见,Gonzalo,J,-A等,实验医学杂志(J.Exp.Med.),1998, 188,157和Lukacs,N,W.,免疫学杂志(J.Immunol.),1997,158, 4398),动脉粥样硬化(例如见,Guzman,L.A.等,循环(Circulation), 1993,88(增刊),1-371),迟发型超敏反应(例如见,Rand,M.L. 等,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),1996,148,855),肺高血压 (例如见,Kimura,H.等,实验室研究(Lab.Invest.),1998,78,571) 和腹膜内粘附(例如见,Zeyneloglu,H.B.等,美国产科与妇科学杂志 (Am.J.Obstet.Gynecol.),1998,179,438)。
另外,曾经报道,作为MCP-1的肽拮抗剂的MCP-1(9-76) 抑制小鼠模型中的关节炎(例如见,Gong,J.-H.,实验医学杂志(J.Exp. Med.),1997,186,131),而且在关于MCP-1基因缺损小鼠的研 究中,MCP-1对于单核细胞活动化是必不可少的(例如见,Lu,B.等, 实验医学研究(J.Exp.Med.),1998,187,601和Gu,L.等,分子细 胞(Moll.Cell),1998,2,275)。
这些资料表明,诸如MIP-1α和MCP-1等趋化因子在疾病部位 累积单核细胞、淋巴细胞等,并且激活细胞,从而强烈地暗示,趋化 因子与某些疾病的发生、发展和维持密切相关,在这些疾病中单核细 胞、淋巴细胞等被认为与损伤的发展关系密切,这些疾病的实例包括: 动脉粥样硬化,类风湿性关节炎。
牛皮癣,哮喘,溃疡性结肠炎,肾 炎(肾病),多性性硬化病,肺纤维化,心肌病,肝炎,胰腺炎,类 肉瘤病,节段性回肠炎,子宫内膜异位,充血性心力衰竭,病毒性脑 膜炎,脑梗塞,神经病,川崎病,败血症(例如见,Rovin,B.H.等, 美国肾病杂志(J.Kidney,Dis.),1998,31,1065;Iloyd,C.等,肾 病学与高血压当代评论(Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.),1998,7, 281;Conti,P.等,过敏和哮喘科研报告集( Allergy and Asthma Proc.),1998,19,121;Ransohoff,R.M.等,神经科学展望(Trends Neuroscience),1998,21,154;和Mac Dermott,R.P.等,肠炎病 (Inflammatory Bowel Diseases),1998,4,54)。
因此可以预料, 能抑制趋化因子对目标细胞的作用的药物可用于治疗和/或预防疾病。
另一方面,编码趋化因子特定受体的基因的克隆已被启动,显而 易见,该受体是存在于各种白细胞上的G蛋白偶合的七跨膜受体。
迄 今已确定了至少5种CXC趋化因子受体(CXCR1至CXCR5)和8种 CC趋化因子受体(CCR1和CCR8)。
例如,IL-8是CXCR1和CXCR 2的配体。
MIP-1α是CCR1和CCR5的配体,MCP-1是CCR2A和 CCR2B的配体(例如见,Holmes,W.E等,科学(Science.),1991, 253,1278-1280;Murphy,P.M.等,科学(Science.),253,1280- 1283;Neote,K.等,细胞(Cell),1993,72,415-425;Charo,I.F. 等,美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci..USA),1994,91,2752 -2756;Yamagami,S.等,生物化学与生物物理研究通讯(Biochem. Biophys.Res.Commun.),1994,202,1156-1162;Combadier,C.等, 生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry),1995,270, 16491-16494;Power,C.A等,生物化学杂志(J.Biol.Chem.),1995, 270,19495-19500;Samson,M.等,生物化学(Biochemistry),1996, 35,3362-3367;和Murphy,P.M.等,免疫学年评(Annual Reriew of Immunology),1994,12,592-633)。
另外,曾报道过,在CCR1基因缺损的小鼠内肺部炎症和肉芽肿 受到抑制(例如,Gao.J.-L等,实验医学杂志(J.Exp.Med.),1997, 185,1959和Gerard,C.等,临床研究杂志(J.Clin.Invest.),1997,100, 2022),而且在CCR2基因缺损小鼠中巨噬细胞的累积和动脉粥样硬 化损伤的形成减少(例如见,Boring,L.等,自然(Nature),1998,394, 894;Kuziel,W.A.等,美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.. USA),1997,94,12053;Kurihara,T.等,实验医学杂志(J.Exp.Med.), 1997,186,1757;和Broing,L.等,临床研究杂志(J.Clin.Invest.), 1997,100,2552)。
因此,能抑制趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1 与受体的结合的化合物,即,趋化因子受体拮抗体,预期可作为抑制 趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1对目标细胞的作用的药物;但是, 具有此作用的药物是未知的。
近来已报道,环胺衍生物如各种哌啶或哌嗪化合物具有趋化因子 受体拮抗活性(例如见,WO 9724325;Hesselgesser,J.等,生物化学杂 志(J.Biol.Chem.),1998,273,15687;Howard,O.M.Z.等,医学 化学杂志(J.Med.Chem.),1998,41,2184;WO 9744329;WO 9802151; WO 9804554;WO 9825605;WO 9825617;WO 9825604;WO 9831364; WO 9856771;WO 9909984;WO 9904794;WO 9917773;WO 9937617; WO 9937619;WO 9737651;WO 9938514;WO 200014086;WO 200014089;EP 903349;JP 9-249566;JP 9-25572和JP11-711350。
但是这些化合物与本发明中使用的化合物不同。
发明内容 本发明的一个目的是,通过使用对于趋化因子如MIP-1α和/或 MCP-1与目标细胞上的受体的结合有抑制活性的小分子化合物,提 供对于其中趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞上的受体的 结合是病因之一的疾病的治疗方法。
作为深入研究的结果,本发明人发现,带芳烷基的环胺衍生物、 其可药用的C1-C6烷基加成盐或可药用的酸加成盐,对于趋化因子如 MIP-1α和/或MCP-1与目标细胞的结合有抑制作用,该化合物可用 于治疗或预防被认为与趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1有关的疾 病。
在此发现的基础上完成了本发明。
即,本发明是对于与趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的治疗 或预防方法,其中包括以下式(I)表示的化合物,其可药用的酸加成 盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性成分, 其中R1是苯基,C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原 子作为杂原子的芳族杂环基;R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或 有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合, 形成一个稠环;以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环 可以被任意数目的以下基团取代:卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、 氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷 二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰 基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶子基羰基、吗 啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C=O)O-表示的二价基团、式 -NH(C=S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基;苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环上的这些 取代基可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代; R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基;R2中 的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或 C1-C6烷氧基取代,条件是,当j是0时R2不是羟基; j是0至2的整数; k是0至2的整数; m是2至4的整数; n是0或1; R3是氢原子或C1-C6烷基,该烷基可以被一或两个苯基取代,该 苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代; R4和R5相同或不同,各为氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基;R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下基团取代:卤原子、羟基、 氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰 基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰 氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1-3个氧、硫和/或氮原子 作为杂原子的芳族杂环基,或是由(有1-3个氧、硫和/或氮原子作为 杂原子的)芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环;或者R4和R5一起可以 形成一个3-6元的环烃; p是0或1; q是0或1; G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、 -CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、 -SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团,其中R7是氢原子或C1-C6烷基,或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷 基; R6是苯基,C3-C8环烷基,C3-C6环烯基,苄基或有1-3个氧 原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基;R6中的苯基、苄 基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子 的芳族杂环基稠合,形成稠环;以上R6中的苯基、C3-C8环烷基,C3-C6环烯基,苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下 基团取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲 酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1- C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯 基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3- 苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰 基、N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨 基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基;苯基、C3-C8环烷 基,C3-C8环烯基,苄基、芳族杂环基或稠环上的这些取代基可以进 一步被任意数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
上述式(I)代表的化合物对于趋化因子如MIP-1α和/或MCP-1 与目标细胞的结合有抑制活性,并且对趋化因子如MIP-1α和/或MCP -1对于目标细胞的生理作用有抑制活性。
附图简述 图1是说明化合物编号1583在口服12周时对关节炎的作用。
图2说明化合物编号1583对滑液增生的作用。
图3说明化合物编号1583对关节软骨的软骨溶解的作用。
图4说明化合物编号1583对软骨下骨骼骨质溶解的作用。
图5说明化合物编号1245在口服3周时对下肢脚掌肿胀的作用。
图6说明化合物编号1583对蛋白尿的作用。
图7说明化合物编号1245对蛋白尿的作用。
图8说明化合物编号1583对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物 模型的作用。
图9说明化合物编号1245对慢性复发性实验过敏性脑脊髓炎动物 模型的作用。
实施本发明的最佳模式 在以上式(I)中,R1是苯基,C3-C8环烷基或有1-3个氧原子、 硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基;R1中的苯基或芳族杂环 基可以与苯环或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳 族杂环基稠合,形成一个稠环;以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳 族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代:卤原子、羟基、氰 基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链 烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基 氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、 苯甲酰氨基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、 C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨甲 酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、 哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、式-NH(C=O)O-表 示的二价基团、式-NH(C=S)O-表示的二价基团、氨基、-(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
R1中的“C3-C8环烷基”是指环形烷基,包括例如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
该“C3-C8环烷基”优选 是环丙基、环戊基、环己基等。
R1中的“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基” 是指芳族杂环基团,包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡 唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三 嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等。
该“有1-3个氧、 硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”优选为噻吩基、呋喃基、吡 咯基、异噁唑基、吡啶基等。
R1中的“稠环”是指苯基或芳族杂环基与苯环或在任意位置上有 1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成的二环芳 族杂环基团,包括例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹 啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并 呋咱基)、苯并噻二唑基等。
其中特别优选R1是苯基、异噁唑基或吲哚基。
作为苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的“卤原 子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等,特别优选氟原子、氯 原子或溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基”是指C1-C6直链或支链烷基, 包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊 基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。
该“C1-C6烷基”特别 优选是甲基、乙基、丙基、异丙基等。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与以上R1中“C3-C8环烷 基”定义的相同,特别优选包括例如相同的基团。
作为R1的取代基的“C2-C6链烯基”是指C2-C6直链或支链链 烯基,包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基 等。
该“C2-C6链烯基”特别优选是乙烯基和2-甲基-1-丙烯基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”是指由以上C1-C6烷基和 氧基组成的基团,特别优选甲氧基、乙氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”是指由以上C1-C6烷基和 硫代基组成的基团,特别优选甲硫基、乙硫基等。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”是指C3-C5二价亚烷基, 包括例如1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1-甲基-1,3 -亚丙基等。
该“C3-C5亚烷基”特别优选是1,3-亚丙基、1,4-亚 丁基等。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷基氧基”是指由C2-C4二价亚 烷基和氧代基组成的基团,包括例如,亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、 三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)、 1,1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)等。
该“C2-C4亚烷基 氧基”特别优选为亚乙基氧基、三亚甲基氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”是指由C1-C3二价亚 烷基和两个氧代基构成的基团,包括例如,亚甲二氧基(-OCH2O-)、 亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-) 和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)等。
该“C1-C3亚烷二氧基” 特别优选是亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”是指C2-C7直链或支链烷 酰基,包括例如,乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰 基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基 戊酰基、3,3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等,特别优选乙酰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”是指由以上C1-C6烷氧 基和羰基组成的基团,特别优选甲氧羰基、乙氧羰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”是指由以上C2-C7烷酰 基和氧基组成的基团,特别优选乙酰氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”是指由以上C2-C7烷酰 基和氨基组成的基团,特别优选乙酰氨基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷基氨甲酰基”是指由以上C1-C6烷基和氨甲酰基组成的基团,特别优选N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨 甲酰基等。
作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨甲酰基”是指由以上的 C3-C8环烷基和氨甲酰基组成的基团,优选N-环戊基氨甲酰基、N- 环己基氨甲酰基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”是指由以上C1-C6烷基 和磺酰基组成的基团,特别优选甲磺酰基等。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”是指由以上C2- C7烷氧羰基和甲基组成的基团,特别优选(甲氧羰基)甲基、(乙氧 羰基)甲基等。
作为R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”是指被以上C1-C6烷基取代的氨基,特别优选甲氨基、乙氨基等。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”是指被上述的两个 相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基,特别优选二甲基氨基、二乙基 氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
在上述这些基团中,R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或 稠环的取代基的实例特别优选是卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷基氧基、亚甲二 氧基、N-苯基氨甲酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基。
另外,R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基 可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6基或C1-C6烷氧基取代。
卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于 R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相 同,特别优选的基团也相同。
在以上式(I)中,R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、 羟基或苯基;R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟 基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代,条件是,当j为0时R2不是羟 基。
R2中的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基均与对于R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别优选的 实例也相同。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环 的取代基所定义的相同,特别优选的取代基也相同。
其中,对于R2特别优选的是氢原子。
在上式(I)中,j是0到2的整数,特别优选j是0。
在上式(I)中,k是0到2的整数;m是2到4的整数。
其中, 特别优选该化合物是2-取代的吡咯烷,其中k是0,m是3;3-取代 的吡咯烷,其中k是1,m是2;3-取代的哌啶,其中k是1,m是3; 4-取代的哌啶,其中k是2,m是2;或是3-取代的六氢化氮杂 , 其中k是1,m是4。
在以上式(I)中,n是0或1。
具体地说,特别优选3-氨基吡咯烷,其中k是1,m是2,n是 0;以及4-(酰氨甲基)哌啶,其中k是2,m是2,n是1。
在以上式(I)中,R3是氢原子或是可以有一或两个苯基取代基的 C1-C6烷基,该苯基可分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别优选甲基、乙基或丙基。
作为R3中C1-C6烷基的苯基取代基上的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基,均与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别优选的实例也相同。
其中,对于R3,特别优选的是氢原子。
在以上式(I)中,R4和R5彼此相同或不同,各为氢原子、羟基、 苯基或C1-C6烷基;R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下 基团取代:卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍 基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任 意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、 苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺 酰基、氨基、-(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或有1 -3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基,或是由该芳族杂 环基与苯环稠合形成的稠环;或者R4和R5一起可以形成一个3-6元 的环烃。
R4和R5中的C1-C6烷基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、 芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、 C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基,与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别优选的 实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的C3-C8环烷基和有1-3 个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基与对于以上R1所定义的 相同,优选的实例也相同。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的苯基,它的取代基卤原子、 C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与对于以上R1中苯基、C3-C8环烷基、 芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别优选的实例也相同。
R4、R5和相邻的碳原子构成的“3-6元环烃”特别优选是环丙烷、 环丁烷、环戊烷、环己烷等。
其中,对于R4和R5,特别优选的是氢原子和C1-C6烷基。
在以上式(I)中,p是0或1,q是0或1。
p和q都特别优选是 0。
在上式(I)中,G是由-CO-、-SO2-、-CO-O-、 -NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、 -SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团,其 中R7是氢原子或C1-C6烷基,或者R7与R5一起可以形成一个C2-C5亚烷基,其中,-CO-是羰基,-SO2-是磺酰基,-CS-是硫代羰基。
G特别优选是由-NR7-CO-或-NH-CO-NH-表示的基团。
R7中的C1-C6烷基与对于以上R7中苯基、C3-C8环烷基、芳族 杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别优选的实例也相同。
R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”是指C2-C5直链或支链亚烷基, 例如,亚甲基、亚乙基、亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1-甲 基三亚甲基、1,5-亚戊基等,特别优选亚乙基、1,3-亚丙基、1,4- 亚丁基等。
其中,R7特别优选是氢原子。
在以上式(I)中,R6是苯基,C3-C8环烷基,C3-C6环烯基,苄 基或有1-3个氧原子、硫原子和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基; R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或 氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合,形成稠环;以上R6中的苯基、 C3-C8环烷基,C3-C6环烯基,苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步 被任意数目的以下基团取代:卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰 硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1- C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰 基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺 酰基、苯基氨甲酰基、N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、- (C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷 氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基或二(C1-C6烷磺酰)氨基。
R6中的C3-C8环烷基、有氧、硫和/或氮杂原子的芳族杂环基或 稠环与对于以上R1定义的相同,特别优选的实例也相同。
R6中的“C3-C8环烯基”是指环烯基,例如,环丁烯基、环戊烯 基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基,特别优选1-环戊烯基、1-环 己烯基等。
其中,对于R6,特别优选是苯基、呋喃基和噻吩基。
作为R6中苯基,C3-C8环烷基,C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环 基或稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷 氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷 氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨甲酰 基、C1-C6烷磺酰基、-(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨 基,与对于以上R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取 代基所定义的相同,特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与对于以上R1中C3-C8环烷基 定义的相同,特别优选的实例也相同。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”是指由以上C3-C8环烷 基和氧基组成的基团,特别优选环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。
作为R6的取代基的“ N,N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”,是指 被上述两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨磺酰基,特别优选N,N -二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺 酰基等。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”是指由以上C2- C7烷氧羰基和氨基组成的基团,特别优选(甲氧羰基)氨基、(乙氧 羰基)氨基)等。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰基)氨基”是指由以上C1- C6烷磺酰基和氨基构成的基团,特别优选(甲磺酰)氨基等。
作为R6的取代基的“二(C1-C6烷磺酰)氨基”是指被上述两个 相同或不同的C1-C6烷磺酰基取代的氨基,特别优选二(甲磺酰)氨 基等。
其中,对于R6中苯基,C3-C8环烷基,C3-C6环烯基、苄基、芳 族杂环基或稠环基的取代基,特别优选是卤原子、巯基、硝基、硫氢 酸基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、氨基等。
R6中的苯基,C3-C8环烷基,C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基 或稠环的取代基,可以进一步被任意数目的以下取代基取代:卤原子, 氰基,羟基,氨基,三氟甲基,C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
作为苯基,C3-C8环烷基,C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或 稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、 一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基,与对于以上R1中苯 基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基所定义的相同,特别 优选的实例也相同。
治疗有效量的以上式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或可药用 的C1-C6烷基加成盐,与可药用的载体和/或稀释剂一起,可以制成药 物组合物,并可转化成能抑制趋化因子与靶细胞上受体结合的本发明 的药物,对于趋化因子到靶细胞上的结合有抑制作用的药物,或者用 于认为和趋化因子或趋化因子受体有关的疾病的其它治疗剂或预防 剂。
也就是说,以上式(I)代表的环胺衍生物、其可药用酸加成盐或 可药用的C1-C6烷基加成盐,可以口服或非肠道给药,例如静脉内、 皮下、肌肉、透皮或直肠内给药。
作为口服给药的剂型,可以提到例如片剂、丸剂、粒剂、散剂、 溶液剂、混悬剂或胶囊剂。
片剂可以根据常规方法,使用载体(如乳糖淀粉或结晶纤维素)、 粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)或崩解剂 (如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)等形成。
丸剂、散剂和粒剂可以类似地用以上载体等根据常规方法形成。
溶液剂和混悬剂是按照常规方法用甘油酯(例如甘油辛酸三酯或甘油 乙酸三酯)或醇(例如乙醇)制成。
胶囊剂则通过在胶囊(如明胶) 中填充颗粒、粉末或溶液来制备。
一种非肠道注射液,例如水基或非水溶液制剂形式,是皮下、肌 内或静脉内给药剂型的实例。
例如,等渗的氯化钠溶液被用作为水基 溶液剂。
丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯被用于非水溶液剂。
如果需要,向其中加入防腐剂、稳定剂等。
非肠道注射剂通过适当的 处理进行灭菌,例如通过细菌滤器过滤或加入杀菌剂。
膏剂或霜剂是透皮给药剂型的实例。
膏剂是用油和脂(例如蓖麻 油、橄榄油或凡士林)。
霜剂则用脂肪油或乳化剂(如二乙二醇或失 水山梨醇单脂肪酸酯)按照常规方法制备。
一种常用的栓剂如明胶软胶囊被用于直肠内给药。
本发明中使用的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐的剂量随疾病的类型、用药途径、患者的年龄和性别 以及疾病的严重程度等因素而变,但对于成年人一般是1-500mg/天。
以上式(I)代表的环胺衍生物的实例优选包括具有以下表1.1至 1.206中所示各取代基的化合物。
在表1.1至1.206中,“Table”表示“表格”,“Compd.No.” 代表“化合物编号”。
“手性”表示“绝对构型”,即,环胺的环上 的不对称碳原子的绝对构型。
“R”表示环胺环上的不对称碳原子具有 R型的绝对构型,“S”表示该不对称碳原子具有S型绝对构型。
“-” 表示化合物是外消旋体或者在环胺上没有不对称碳原子。
表1.1 表1.2 表1.3 表1.4 表1.5 表1.6 表1.7 表1.8 表1.9 表1.10 表1.11 表1.12 表1.13 表1.14 表1.15 表1.16 表1.17 表1.18 表1.19 表1.20 表1.21 表1.22 表1.23 表1.24 表1.25 表1.26 表1.27 表1.28 表1.29 表1.30 表1.31 表1.32 表1.33 表1.34 表1.35 表1.36 表1.37 表1.38 表1.39 表1.40 表1.41 表1.42 表1.43 表1.44 表1.45 表1.46 表1.47 表1.48 表1.49 表1.50 表1.51 表1.52 表1.53 表1.54 表1.55 表1.56 表1.57 表1.58 表1.59 表1.60 表1.61 表1.62 表1.63 表1.64 表1.65 表1.66 表1.67 表1.68 表1.69 表1.70 表1.71 表1.72 表1.73 表1.74 表1.75 表1.76 表1.77 表1.78 表1.79 表1.80 表1.81 表1.82 表1.83 表1.84 表1.85 表1.86 表1.87 表1.88 表1.89 表1.90 表1.91 表1.92 表1.93 表1.94 表1.95 表1.96 表1.97 表1.98 表1.99 表1.100 表1.101 表1.102 表1.103 表1.104 表1.105 表1.106 表1.107 表1.108 表1.109 表1.110 表1.111 表1.112 表1.113 表1.114 表1.115 表1.116 表1.117 表1.118 表1.119 表1.120 表1.121 表1.122 表1.123 表1.124 表1.125 表1.126 表1.127 表1.128 表1.129 表1.130 表1.131 表1.132 表1.133 表1.134 表1.135 表1.136 表1.137 表1.138 表1.139 表1.140 表1.141 表1.142 表1.143 表1.144 表1.145 表1.146 表1.147 表1.148 表1.149 表1.150 表1.151 表1.152 表1.153 表1.154 表1.155 表1.156 表1.157 表1.158 表1.159 表1.160 表1.161 表1.162 表1.163 表1.164 表1.165 表1.166 表1.167 表1.168 表1.169 表1.170 表1.171 表1.172 表1.173 表1.174 表1.175 表1.176 表1.177 表1.178 表1.179 表1.180 表1.181 表1.182 表1.183 表1.184 表1.185 表1.186 表1.187 表1.188 表1.189 表1.190 表1.191 表1.192 表1.193 表1.194 表1.195 表1.196 表1.197 表1.198 表1.199 表1.200 表1.201 表1.202 表1.203 表1.204 表1.205 表1.206 环胺化合物的酸加成盐也被用于本发明。
酸的实例包括无机酸, 如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或碳酸,和有机酸,如马来酸、柠檬酸、 苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸或甲酸。
另外,环胺化合物的C1-C6烷基加成盐,例如,碘化1-(4-氯 苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰}氨甲基] 哌啶鎓,也用于本发明。
烷基优选包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、 正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基;但特别 优选甲基、乙基等。
卤化物阴离子,例如氟、氯、溴或碘阴离子,优 选作为铵正离子的反离子。
在本发明中,也可以使用以上式(I)代表的化合物的外消旋物和 所有可能的旋光形式。
以上式(I)代表的化合物可以用WO 9925686中说明的任何以下 通用制备方法来合成: 制备方法1 一种制备方法包括使一当量的以下式(II)化合物与0.1-10当量 式(III)代表的羧酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应 其中R1、R2、R3、j、k、m和n均与以上式(I)中定义的相同, 其中R4、R5、R6、G、P和q均与以上式(I)中定义的相同。
以上式(III)代表的羧酸的“活性衍生物”是在合成有机化学领 域中经常使用的具有高活性的羧酸衍生物,例如,酰基卤化物、酸酐 或混合酸酐。
通过适当地使用足够数量的以下试剂可以使反应进行得更顺利: 脱水剂,如分子筛;偶联剂,如二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙 基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI或WSC)、羰基 二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑 (HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷醇)磷疹(PyBOP)、 六氟磷酸2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲瘳 (HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲 基脲瘳(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺) -1,1,3,3-四甲基脲疹(TNTU)、六氟磷酸O-(N-丁二酰亚胺 基)-1,1,3,3-四甲基脲瘳(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基) 膦疹(PyBroP);碱,例如无机碱,如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠; 胺类,如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶,或载在聚合物上的碱,如(哌 啶甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基) 聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶)。
制备方法2 一种制备方法包括使一当量下式(IV)的烷基化试剂与0.1-10 当量下式(V)化合物在溶剂存在或不存在下反应: 其中R1、R2和j均与以上式(I)中定义的相同;X是卤原子、烷基磺 酰氧基或芳基磺酰氧基, 其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的定义 相同。
通过适当使用与制备方法1中相似的碱,可以使反应进行得更顺 利。
另外,碘化物如碘化钾或碘化钠的存在有时能促进反应。
在以上式(IV)中,X是卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。
卤 原子的实例优选包括氯原子、溴原子和碘原子。
烷磺酰氧基的具体实 例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等,芳磺酰氧基的实例优选包 括甲苯磺酰氧基。
制备方法3 一种制备方法包括使一当量式(VI)代表的醛或式(VII)代表的 醛与0.1-10当量以上式(V)代表的化合物在溶剂存在或不存在反应 其中R1和R2均与以上式(I)中的定义相同;j是1或2。
               R1-CHO                     (VII) 其中R1与以上式(I)中R1的定义相同,该化合物相当于j为0的情 形。
此反应常称作还原性氨基化反应,可以利用使用含金属(如钯、 铂、镍或铑)的催化剂的催化加氢反应、使用复合氢化物(如氢化锂 铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和硼烷)的加氢 反应、电解还原反应作为还原条件。
制备方法4 一种制备方法包括使一当量的式(VIII)化合物与0.1-10当量的 式(IX)表示的羧酸或磺酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反 应: 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q均与以上式(I) 中的定义相同。
             HO-A-R6                 (IX) 其中R6与以上式(I)中的定义相同;A是羰基或磺酰基。
式(IX)代表的羧酸或磺酸的活性衍生物是指在合成有机化学领 域中常用的具有高活性的羧酸衍生物或磺酸衍生物,例如,酰基卤化 物、酸酐或混合酸酐。
通过适当使用与以上制备方法1中相似的脱水 剂、偶联剂或碱,可以使反应进行得更顺利。
制备方法5 一种制备方法包括使一当量的以上式式(VIII)化合物与0.1-10 当量的式(X)表示的异氰酸酯或异硫氰酸酯在溶剂存在或不存在下反 应:           Z=C=N-R6                (X) 其中R6与以上式(I)中的定义相同;Z是氧或硫原子。
制备方法6 一种制备方法包括使一当量的下式(XI)化合物与0.1-10当量 的下式(XII)表示的胺在溶剂存在或不存在下反应: 其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q均与以上式(I)中的 定义相同;A是羰基或磺酰基,         R6-NH2             (XII) 其中R6与以上式(I)中对R6的定义相同。
通过适当使用与制备方法1中相似的脱水剂、偶联剂或碱,可以 使反应进行得更顺利。
在以上制备方法1至6中,如果用于各反应的底物带有取代基, 而该取代基在有机合成化学中通常认为在各自反应条件下是活性的或 对反应有不利影响,则可以用已知的合适保护基将该官能基保护,该 底物可用于反应,随后用已知的常规方法去保护,得到目的化合物。
此外,本发明中使用的化合物可以通过使用有机合成化学中常用 的已知反应,例如,烷基化反应、酰基化反应或还原反应,将以上制 备方法1-6中得到的化合物的取代基(单个或多个)进一步转化后得 到。
在以上的各个制备方法中,卤代烃如二氯甲烷或氯仿,芳烃如苯 或甲苯,醚类如乙醚或四氢呋喃,酯类如乙酸乙酯,非质子极性溶剂 如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈,以及醇类如甲醇、乙醇或异丙 醇,适合作为该反应的溶剂使用。
在各制备方法中,反应温度在-78℃至+150℃的范围内,优选为 0-100℃。
反应完成后,以上式(I)代表的目标环胺化合物可以利用 常用的分离和纯化操作,即,浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶 或色谱法,进行分离。
这些化合物可以按照常用方法转化成其可药用 的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。
实施例 根据实施例对本发明作具体的详细说明,但本发明不受实施例中所 述化合物的限制。
在以下实施例中对各化合物指定的化合物编号 (Compd.No.)与表1.1至1.206中对于作为优选的具体实例列出的 各化合物所指定的编号相对应。
  〔对照实施例1〕3-氨基-1-(4-氯苄基)吡啶烷二盐酸盐的合成 向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷(4.81g,25.8mmol)的DMF (50mL)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g,25.8mmol)和二异丙基乙 胺(6.67g,51.6mmol)。
将反应混合物在70℃搅拌15小时,减压除去 溶剂。
用重结晶法(乙腈,50mL)得到目标化合物3-〔(叔丁氧羰 基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.43g,80%),为灰白色固体。
                                    1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.37(s,9H), 1.5-1.7(br,1H),2.1-2.4(m,2H),2.5-2.7(m,2H),2.83(br,1H),3.57(s,2H), 4.1-4.3(br,1H),4.9-5.1(br,1H),7.15-7.35(br,4H); 纯度系用  RPLC/MS(98%)  测定。
ESI/MS m/e 311.0(M++H, C16H24ClN2O2)。
向3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g, 20.5mmol)的甲醇溶液(80ml)加入1M的HCl乙醚溶液(100ml)。
形成的混合物在25℃搅拌15小时。
减压除去溶剂,得到的固体经重结 晶(甲醇/乙腈=1∶2,130mL)纯化,得到白色粉状的3-氨基-1- (4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.939g,85%)。
1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ3.15(br,1H),3.3-3.75(br-m,4 H),3.9(br,1H),4.05(br,1H),4.44(br,1H),4.54(br,1H),7.5-7.7(m,4H), 8.45(br,1H),8.60(br,1H); 用RPLC/MS测定纯度(>99%)。
ESI/MS m/e 211.0(M++H,C11H16ClN2)。
旋光性的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐和 (S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐是用各自相应的 起始物按照上述方法合成的。
产物的1H NMR与以上外消旋物相同。
〔实施例1〕3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯 烷(化合物No.1)的合成 将N-苯甲酰甘氨酸(9.3mg,0.055mmol)、3-乙基-1-〔3- (二甲基氨基)丙基〕碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)  (1.05mg)和1- 羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)加到3-氨基-1-(4-氯苄 基)吡咯烷二盐酸盐(14.2mg,0.050mmol)和三乙胺(15.2mg)的氯 仿(2.5mL)溶液中。
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时,然后用 2M NaOH水溶液(2ml×2)和盐水洗。
经PTFE膜过滤后,减压除去 溶剂,得到3-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷 (化合物No.1),为灰白色油状物(17.7mg,95%)。
用RPLC/MS测 定纯度(95%)。
ESI/MS m/e 372.0(M++H,C20H22ClN3O2)。
〔实施例2至32〕 本发明中使用的这些化合物是用各自相应的起始物和反应物按照 实施例1中的方法合成。
ESI/MS产量(mg)和产率(%)的数据汇集 在表2中。
表2 实施例
化合物编号
    分子式
ESI/MS m/e
产量(mg)
产率(%)
    2
    2
  C21H24ClN3O2
    386
    16.4
    85
    3
    3
  C19H21ClN4O2
    373
    18.7
    100
    4
    4
  C21H21ClF3N3O2
    440
    57.2
    69
    5

    82

  C22H23ClF3N3O2

    454

    5.6

    11

    6
    85
  C21H24ClN3O2
    386
    22.6
    59
    7
    86
  C21H23ClN4O4
    431
    21.2
    98
    8
    214
  C22H25ClN2O2
    385
    23.9
    62
    9
    215
  C23H27ClN2O3
    415
    17.4
    84
    10
    216
  C20H23ClN2O2S
    391
    21.6
    Q
    11
    217
  C23H27ClN2O4
    431
    15.3
    66
    12
    218
  C23H27ClN2O2
    399
    12.8
    64
    13
    219
  C22H24ClFN2O3
    419
    18.1
    86
    14
    220
  C22H25ClN2O2
    385
    16.4
    85
    15
    221
  C21H23ClN2O2
    371
    14.9
    80
    16
    222
  C21H22Cl2N2O2
    405
    13.3
    65
    17
    223
  C25H31ClN2O3
    443
    18.4*
    63
    18
    224
  C20H23ClN2O3S
    407
    11.2
    28
    19
    225
  C22H26ClN3O2
    400
    22.7
    Q
    20
    226
  C34H28ClN3O3
    430
    21.0
    98
    21
    227
  C22H25Cl2N3O2
    434
    21.9
    100
    22
    228
  C23H28ClN3O3
    430
    20.8
    97
    23
    229
  C25H32ClN3O2
    462
    25.4
    Q
    24
    230
  C26H31ClFN3O2
    472
    26.0
    Q
    25
    231
  C24H28ClN3O3
    442
    30.3*
    Q
    26
    232
  C22H32ClN3O2
    406
    3.9
    19
    27
    233
  C23H28ClN9O2
    414
    8.5
    41
    28
    234
  C22H27ClN4O2
    415
    7.3
    35
    29
    235
  C24H29Cl2N3O2
    462
    9.0
    39
    30
    236
    C25H29ClN4O3S
    501
    17.4
    69
    31
    237
    C21H24ClN3O3
    402
    14.2
    71
    32
    238
    C21H23Cl2N3O3
    436
    23.4
    Q
注:*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。
Q表示“定量产率”。
〔参照实施例2〕(R)-3-〔(N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷的合成 将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.54g, 16.0mmol)与2M的NaOH溶液(80ml)及乙酸乙酯(80mL)的混合 物搅拌,分离出有机层,用乙酸乙酯(80mL×2)萃取水层。
将有机 层合并,用无水硫酸钠干燥,然后过滤和浓缩,得到游离的(R)-3 -氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,99%)。
向该(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g,16mmol) 的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(2.5mL,17.6mmol)、N-叔 丁氧羰基甘氨酸(2.79g,16.0mmol)、EDCI(3.07g,16.0mmol)和HOBt (12.16g,16mmol)。
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时,然后加 入2M的NaOH溶液(80mL)。
分离出有机层,水层用二氯甲烷(100mL ×3)萃取。
将有机层合并,用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗, 用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并用柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯)纯 化,得到目标化合物(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g,92%)。
〔参照实施例3〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡 咯烷的合成 向(R)-3-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基-1-(4-氯 苄基)吡咯烷(5.39g,14.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入4M HCl/ 二噁烷(38mL)溶液。
将形成的溶液在室温下搅拌2小时。
将反应混 合物浓缩,加入2M NaOH溶液(80mL)。
用二氯甲烷(80ml×3) 萃取该混合溶液,萃取液合并,用无水硫酸钠干燥,浓缩,用柱色谱 法(SiO2,乙酸乙酯/乙醇/三乙胺=90∶5∶5)纯化,得到(R)-3- (甘氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.374g,86%)。
1H NMR (CDCl3,270MHz)δ1.77(dd,J=1.3 and 6.9Hz,1H),2.20-3.39(m,2H), 2.53(dd,J=3.3和9.6Hz,1H),2.62(dd,J=6.6和9.6Hz,1H),2.78-2.87 (m,1H),3.31(s,2H),3.57(s,2H),4.38-4.53(br,1H),7.18-7.32(m,4H), 7.39(br,s,1H). 其它的3-乙酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷用各相应的起始 物和反应物按照参照实施例2和3的方法合成。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:3.45g, 79%(二步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:3.79g, 85%(二步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:3.72g, 86%(二步)。
(R)-3-〔(S)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯 烷:368mg,65%(二步)。
(R)-3-〔(R)-丙氨酰氨基)〕-1-(4-氯苄基)吡咯 烷:425mg,75%(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4 -氯苄基)吡咯烷:566mg,78%(二步)。
(R)-3-〔(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰〕氨基-1-(4 -氯苄基)吡咯烷:5.85mg,81%(二步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰)氨基-1-(4-氯苄基) 吡咯烷:404mg,66%(二步)。
(R)-3-〔(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰)丁酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷:535mg,72%(二步)。
另外,使用各自的起始物和反应物,按照参照实施例1、2和3的 方法,合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯 烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R) -1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1- (3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷:4.65g, 产率62%(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率)。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:2.55g, 产率68%(自(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷的产率); 1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.37-1.78(m,3H),2.23-2.39(m,2H), 2.50-2.67(m,2H),2.80-2.89(m,1H),3.32(s,2H),3.58(s,2H),4.39-4.55 (m,1H),7.21(d,J=6.5Hz,2H),7.45(d,J=6.5Hz,2H)。
(R)-1-(2,4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷:1.56g, 产率58%(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯烷的产率);1H NMR(CDCl3, 270MHz)δ1.55-1.78(m,3H),2.30(s,3H),2.23-2.31(m,2H),2.33(s,3H), 2.51-2.63(m,2H),2.78-2.87(m,1H),3.30(s,2H),3.55(s,2H),4.38-4.60(m,1 H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.43(br-s,1 H). (R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨 基)吡咯烷:3.14g,产率45%(自3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕吡咯 烷的产率)。
〔实施例33〕(S)-3-〔N-〔3,5-二(三氟甲苯)苯甲酰〕甘氨 酰〕氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)的合成 向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol) 和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入3,5-二(三氟 甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿溶液(0.4mL)。
室温下搅拌所 形成的混合物2.5小时,然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g, 50mg,50mmol)。
将制得的混合物在室温下搅拌1 2小时。
将反应混合 物过滤,树脂用二氯甲烷(0.5mL)洗。
将滤液与洗液合并,加4mL 二氯甲烷。
形成的溶液用2M  NaOH水溶液(0.5mL)洗,浓缩,得 到(S)-3-〔N-〔3,5-二(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1 -(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.5)(14.4mg,57%)。
纯度用RPLC/MS 测定(97%)。
ESI/MS m/e 508.0(M++H,C22H20ClF6N3O2)。
〔实施例34至239〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例33的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇 集在表3中。
表3 实施例
化合物编号
  分子式
  ESI/MS m/e
  产量(mg)
  产率(%)
    34
    5
  C22H20ClF6N3O2
    508.0
    14.4
    57
    35
    6
  C21H21ClF3N3O2
    440.0
    17.0
    77
    36
    7
  C20H21BrClN3O2
    450.0
    17.7
    79
    37
    8
  C20H21ClFN3O2
    390.0
    12.7
    65
    38
    9
  C20H20Cl3N3O2
    440.0
    39.0
    Q
    39
    10
  C21H24ClN3O3
    402.5
    23.5
    Q
    40
    11
  C22H26ClN3O4
    432.5
    22.4
    Q
    41
    12
  C22H26ClN3O4
    432.5
    15.9
    74
    42
    13
  C21H21ClF3N3O2
    440.0
    13.1
    60
    43
    14
  C21H24ClN3O2
    386.0
    16.4
    85
    44
    15
  C20H21Cl2N3O2
    406.0
    15.7
    77
    45
    16
  C21H24ClN3O2
    402.0
    28.2
    Q
    46
    17
  C20H20Cl3N3O2
    442.0
    35.6
    Q
    47
    18
  C21H21ClN4O2
    397.5
    22.8
    Q
    48
    19
  C21H22ClN3O4
    416.0
    16.3
    78
    49
    20
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    24.9
    Q
    50
    21
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    17.9
    78
    51
    22
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    9.4
    41
    52
    23
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    15.4
    67
    53
    24
  C21H21ClF3N3O3
    456.0
    20.7
    91
    54
    25
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    18.5
    81
    55
    26
  C20H21ClN4O4
    417.0
    21.9
    Q
    56
    27
  C20H21ClN4O4
    417.0
    16.8
    81
    57
    28
  C20H21ClN4O4
    417.0
    6.8
    33
    58
    29
  C22H20ClF6N9O2
    508.0
    20.8
    82
    59
    30
  C21H21ClF3N3O2
    440.0
    15.2
    69
    60
    31
  C20H21BrClN3O2
    450.0
    15.6
    69
    61
    32
  C20H21ClFN3O2
    390.0
    11.8
    61
    62
    33
  C20H20Cl3N3O2
    440.0
    15.8
    72
    63
    34
  C21H24ClN3O3
    402.5
    33.8
    Q
    64
    35
  C22H26ClN3O4
    432.5
    56.1
    Q
    65
    36
  C22H26ClN3O4
    432.5
    37.6
    Q
    66
    37
  C21H21ClF3N3O2
    440.0
    12.6
    57
    67
    38
  C21H24ClN3O2
    386.0
    12.3
    64
    68
    39
  C20H21Cl2N3O2
    406.0
    15.9
    78
    69
    40
  C21H24ClN3O2
    402.0
    11.6
    58
    70
    41
  C20H20Cl3N3O2
    442.0
    17.8
    81
    71
    42
  C21H21ClN4O2
    397.5
    22.4
    Q
    72
    43
  C21H22ClN3O4
    416.0
    30.1
    Q
    73
    44
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    13.4
    59
    74
    45
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    13.2
    58
    75
    46
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    14.4
    63
    76
    47
  C21H21ClF3N3O3
    456.0
    16.4
    72
    77
    48
  C21H20ClF4N3O2
    458
    16.5
    72
    78
    49
  C20H21ClN4O4
    417.0
    12.5
    60
    79
    50
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    26.3
    Q
    80
    51
  C20H21BrClN3O2
    450.0
    8.6
    38
    81
    52
  C20H21ClFN3O2
    390.5
    4.1
    21
    82
    53
  C20H21Cl2N3O2
    406.0
    5.4
    27
    83
    54
  C20H20Cl3N3O2
    440.0
    8.8
    40
    84
    55
  C20H20BrCl4N3O2
    440.0
    7.7
    35
    85
    56
  C21H24ClN3O2
    386.0
    4.8
    25
    86
    57
  C22H26ClN3O4
    429.5
    4.9
    23
    87
    58
  C20H21Cl2N3O2
    406.0
    4.1
    20
    88
    59
  C20H21BrClN3O2
    452.0
    3.5
    16
    89
    60
  C26H26ClN3O2
    448.5
    7.3
    33
    90
    61
  C21H21ClF3N3O2
    440.0
    7.1
    32
    91
    62
  C21H24ClN3O2
    386.0
    10.4
    54
    92
    63
  C22H26ClN3O2
    400.5
    6.0
    30
    93
    64
  C21H21ClN4O2
    397.0
    7.0
    35
    94
    65
  C24H24ClN3O2
    422.0
    7.7
    36
    95
    66
  C24H24ClN3O2
    422.0
    6.3
    30
    96
    67
  C20H20ClF2N3O2
    408.0
    4.7
    23
    97
    68
  C20H20ClF2N3O2
    408.0
    7.8
    38
    98
    69
  C20H20ClF2N3O2
    408.0
    7.3
    36
    99
    70
  C20H20ClF2N3O2
    408.0
    9.1
    45
    100
    71
  C22H26ClN3O4
    429.0
    5.6
    26
    101
    72
  C21H21ClF3N3O2
    456.0
    6.2
    27
    102
    73
  C21H21ClF3N3O2
    456.5
    16.8
    74
    103
    74
  C22H24ClN3O4
    430.0
    16.4
    76
    104
    75
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    16.1
    70
    105
    76
  C21H20ClF4N3O2
    458.0
    17.0
    74
    106
    77
  C20H19ClF3N3O2
    426.0
    16.2
    76
    107
    78
  C20H19ClF3N3O2
    426.0
    18.0
    85
    108
    79
  C22H20ClF6N3O2
    508.0
    18.8
    74
    109
    80
  C22H20ClF6N3O2
    508.0
    16.4
    65
    110
    81
  C22H26ClN3O2
    400.0
    13.9
    70
    111
    83
  C20H21ClN4O4
    417.0
    16.0
    77
    112
    84
  C20H21ClN4O4
    417.0
    21.6
    Q
    113
    87
  C23H22ClF6N3O2
    522.0
    17.5
    67
    114
    88
  C22H23ClF3N3O2
    454.0
    13.9
    61
    115
    89
  C21H23BrClN3O2
    466.0
    15.4
    66
    116
    90
  C21H23ClFN3O2
    404.0
    10.7
    53
    117
    91
  C21H22Cl3N3O2
    456.0
    13.7
    60
    118
    92
  C22H26ClN3O3
    416.0
    38.4
    Q
    119
    93
  C23H28ClN3O4
    446.0
    25.2
    Q
    120
    94
  C23H28ClN3O4
    446.0
    16.5
    74
    121
    95
  C22H23ClF3N3O2
    454.0
    16.3
    72
    122
    96
  C22H26ClN3O2
    400.5
    16.7
    84
    123
    97
  C21H23Cl2N3O2
    420.0
    11.2
    53
    124
    98
  C22H26ClN3O2
    416.5
    11.8
    57
    125
    99
  C21H22Cl3N3O2
    454.0
    14.8
    65
    126
    100
  C22H23ClN4O2
    411.0
    9.5
    46
    127
    101
  C22H24ClN3O4
    430.5
    13.2
    61
    128
    102
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    13.1
    56
    129
    103
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    36.5
    Q
    130
    104
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    22.8
    97
    131
    105
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    20.1
    85
    132
    106
  C22H23ClF3N3O3
    470.0
    27.4
    Q
    133
    107
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    18.5
    78
    134
    108
  C21H23ClN4O4
    431.0
    11.9
    55
    135
    109
  C21H23ClN4O4
    431.0
    23.9
    Q
    136
    110
  C21H23ClN4O4
    431.0
    24.4
    Q
    137
    111
  C23H22ClF6N3O2
    522.0
    9.5
    36
    138
    112
  C22H23ClF3N3O2
    454.0
    3.9
    17
    139
    113
  C21H23BrClN3O2
    466.0
    7.5
    32
    140
    114
  C21H23ClFN3O2
    404.0
    6.1
    30
    141
    115
  C21H22Cl3N3O2
    456.0
    6.6
    29
    142
    116
  C22H26ClN3O3
    416.0
    4.8
    23
    143
    117
  C23H28ClN3O4
    446.0
    6.4
    29
    144
    118
  C23H28ClN3O4
    446.0
    24.6
    Q
    145
    119
  C22H23ClF3N3O2
    454.0
    5.2
    23
    146
    120
  C22H26ClN3O2
    400.5
    4.4
    22
    147
    121
  C21H23Cl2N3O2
    420.0
    7.8
    37
    148
    122
  C22H26ClN3O2
    416.5
    14.1
    68
    149
    123
  C21H22Cl3N3O2
    454.0
    5.4
    24
    150
    124
  C22H23ClN4O2
    411.0
    34.0
    Q
    151
    125
  C22H24ClN3O4
    430.5
    32.0
    Q
    152
    126
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    4.6
    19
    153
    127
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    10.4
    44
    154
    128
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    7.3
    31
    155
    129
  C22H22ClFN3O2
    472.0
    13.5
    57
    156
    130
  C22H23ClF3N3O3
    470.0
    15.1
    64
    157
    131
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    8.6
    36
    158
    132
  C21H23ClN4O4
    431.0
    4.4
    20
    159
    133
  C21H23ClN4O4
    431.0
    32.0
    Q
    160
    134
  C21H23ClN4O4
    431.0
    6.9
    32
    161
    135
  C21H23BrClN3O2
    466.0
    7.8
    34
    162
    136
  C21H23ClFN3O2
    404.0
    13.7
    68
    163
    137
  C21H23Cl2N3O2
    420.5
    14.6
    69
    164
    138
  C21H22Cl3N3O2
    454.0
    17.7
    78
    165
    139
  C21H22BrCl4N3O2
    454.0
    17.2
    76
    166
    140
  C22H26ClN3O2
    400.0
    15.0
    75
    167
    141
  C23H28ClN3O4
    443.5
    13.9
    62
    168
    142
  C21H23Cl2N3O2
    420.0
    13.7
    65
    169
    143
  C21H23BrClN3O2
    464.0
    16.1
    69
    170
    144
  C27H28ClN3O2
    462.0
    17.6
    76
    171
    145
  C22H23ClF3N3O2
    454.0
    16.0
    71
    172
    146
  C22H26ClN3O2
    400.0
    14.9
    75
    173
    147
  C23H28ClN3O2
    414.0
    16.2
    78
    174
    148
  C22H23ClN4O2
    411.0
    14.9
    73
    175
    149
  C25H26ClN3O2
    436.0
    17.1
    78
    176
    150
  C25H26ClN3O2
    436.0
    13.1
    60
    177
    151
  C21H22ClF2N3O2
    422.0
    14.8
    70
    178
    152
  C21H22ClF2N3O2
    422.0
    15.3
    73
    179
    153
  C21H22ClF2N3O2
    422.0
    15.3
    73
    180
    154
  C21H22ClF2N3O2
    422.0
    16.4
    78
    181
    155
  C23H28ClN3O4
    443.0
    16.9
    76
    182
    156
  C22H23ClF3N3O2
    470.5
    12.6
    54
    183
    157
  C22H23ClF3N3O2
    470.0
    20.0
    85
    184
    158
  C23H26ClN3O4
    444.0
    17.4
    78
    185
    159
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    18.4
    78
    186
    160
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    19.6
    83
    187
    161
  C21H21ClF3N3O2
    440.0
    17.0
    77
    188
    162
  C21H21ClF3N3O2
    440.0
    17.1
    78
    189
    163
  C23H22ClF6N3O2
    522.0
    20.8
    80
    190
    164
  C23H22ClF6N3O2
    522.0
    2.7
    10
    191
    165
  C23H28ClN3O2
    414.0
    16.4
    79
    192
    166
  C22H23ClF3N3O2
    454.0
    8.6
    38
    193
    167
  C21H23BrClN3O2
    464.0
    11.6
    50
    194
    168
  C21H23Cl2N3O2
    420.0
    11.5
    55
    195
    169
  C21H22Cl3N3O2
    454.0
    10.0
    44
    196
    170
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    10.4
    44
    197
    171
  C21H23Cl2N9O2
    420.0
    8.9
    42
    198
    172
  C21H24ClN3O2
    386.0
    10.3
    53
    199
    173
  C21H23ClN4O4
    431.0
    14.6
    68
    200
    174
  C22H23ClF3N3O2
    454.0
    10.4
    46
    201
    175
  C21H23BrClN3O2
    464.0
    13.4
    58
    202

    176

  C21H23Cl2N3O2

    420.0

    12.7

    60

    203
    177
  C21H22Cl3N3O2
    454.0
    13.2
    58
    204
    178
  C22H22ClF4N3O2
    472.0
    12.9
    55
    205
    179
  C21H23Cl2N3O2
    420.0
    13.3
    63
    206
    180
  C21H24ClN3O2
    386.0
    24.2
    Q
    207
    181
  C21H23ClN4O4
    431.0
    1.0
    1
    208
    182
  C23H25ClF3N3O2
    468.0
    15.1
    65
    209
    183
  C22H25BrClN3O2
    478.0
    18.0
    75
    210
    184
  C22H25Cl2N3O2
    434.0
    16.3
    75
    211
    185
  C22H24Cl3N3O2
    468.0
    18.6
    79
    212
    186
  C23H24ClF4N3O2
    486.0
    16.5
    68
    213
    187
  C22H25Cl2N3O2
    434.0
    14.4
    66
    214
    188
  C22H26ClN3O2
    400.0
    14.0
    70
    215
    189
  C22H25ClN4O4
    445.0
    16.8
    76
    216
    190
  C26H25ClF3N3O2S
    536.0
    17.7
    66
    217
    191
  C25H25BrClN3O2S
    546.0
    20.4
    75
    218
    192
  C25H25Cl2N3O2S
    502.0
    16.9
    67
    219
    193
  C25H24Cl3N3O2S
    536.0
    18.3
    68
    220
    194
  C26H24ClF4N3O2S
    554.0
    19.4
    70
    221
    195
  C25H25Cl2N3O2S
    502.0
    19.1
    76
    222
    196
  C25H26ClN3O2S
    468.0
    16.0
    68
    223
    197
  C25H25ClN4O4S
    513.0
    18.4
    72
    224
    198
  C26H25ClF3N3O2S
    536.0
    13.9
    52
    225
    199
  C25H25BrClN3O2S
    546.0
    12.9
    47
    226
    200
  C25H25Cl2N3O2S
    502.0
    15.6
    62
    227
    201
  C25H24Cl3N3O2S
    536.0
    17.3
    64
    228
    202
  C26H24ClF4N3O2S
    554.0
    15.4
    56
    229
    203
  C25H25Cl2N3O2S
    502.0
    13.5
    54
    230
    204
  C25H26ClN3O2S
    468.0
    13.7
    59
    231
    205
  C25H25ClN4O4S
    513.0
    13.9
    54
    232
    206
  C24H27ClF3N3O4S
    546.0
    10.0
    37
    233
    207
  C23H27BrClN3O4S
    558.0
    17.1
    61
    234
    208
  C23H27Cl2N3O4S
    512.0
    17.0
    66
    235
    209
  C23H26Cl3N3O4S
    546.0
    7.3
    27
    236
    210
  C24H26ClF4N3O4S
    564.0
    19.2
    68
    237
    211
  C23H27Cl2N3O4S
    512.0
    7.9
    31
    238
    212
  C23H28ClN3O4S
    478.0
    13.7
    57
    239
    213
  C23H27ClN4O4S
    523.0
    5.5
    21
注:Q是指“定量产率”。
〔实施例240〕(R)-3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合 物No.1191)的合成 将3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷 (1mL)溶液加到(R)-1-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3 -(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg) 在氯仿(0.2ml)和二氯甲烷(0.75ml)中的溶液里。
室温下搅拌该反 应混合物2小时,然后加甲醇(1.0mL)。
形成的混合物在室温下搅拌 10小时。
将反应混合物装在VarianTM SCX柱上,用甲醇(16mL)洗。
得到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(6mL)洗脱,浓缩,得到(R) -3-〔N-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基-1-(3, 5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(化合物No.1191)(19.5mg, 88%)。
纯度用RPLC/MS测定(100%)。
ESI/MS m/e 443.2(M++H, C20H22F4N4O3)。
〔实施例241至265〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例240的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)数据汇集 在表4中。
表4   实施例
化合物编号
    分子式
  ESI/MS m/e
  产量(mg)
  产率(%)
    241
    1192
    C20H22F4N4O3
    443.2
    19.2
    87
    242
    1193
    C20H23F3N4O4
    441.0
    17.5
    79
    243
    1194
    C21H22F6N4O3
    493.0
    20.4
    83
    244
    1195
    C19H23BrN4O3
    435.1
    16.8
    77
    245
    1196
    C19H23N5O5
    402.2
    16.2
    81
    246
    1197
    C23H22F4N4O3
    443.2
    17.6
    80
    247
    1198
    C19H23ClN4O3
    391.0
    16.5
    84
    248
    1199
    C20H26N4O3
    371.0
    16.1
    87
    249
    1200
    C19H22Cl2N4O3
    425.0
    18.0
    85
    250
    1201
    C19H22F2N4O3
    393.0
    16.6
    85
    251
    1202
    C20H22F4N4O3
    443.2
    16.8
    76
    252
    1203
    C22H24F3N3O3
    436.2
    17.1
    79
    253
    1204
    C23H23F6N3O2
    488.2
    18.1
    74
    254
    1205
    C21H24BrN3O2
    430.0
    17.5
    81
    255
    1206
    C21H24N4O4
    397.0
    16.2
    82
    256
    1207
    C22H23F4N3O2
    438.2
    17.5
    80
    257
    1208
    C21H24ClN3O2
    386.0
    15.8
    82
    258
    1209
    C22H27N3O2
    366.0
    15.7
    86
    259
    1210
    C21H23Cl2N3O2
    420.0
    17.8
    85
    260
    1211
    C21H23F2N3O2
    388.0
    16.3
    84
    261
    1212
    C22H23F4N3O2
    438.2
    17.4
    80
    262
    1213
    C24H24ClF6N3O2
    536.2
    24.0
    90
    263
    1214
    C23H24ClF4N3O3
    486.2
    22.2
    91
    264
    1215
    C22H24Cl3N3O2
    467.9
    20.9
    89
    265
    1216
    C22H24ClF2N3O2
    436.0
    19.3
    89
〔实施例266〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨  基苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.952)的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg, 0.052mmol)的氯仿(2ml)溶液中加入三乙胺(0.021mL,0.15mmol)、 4-(二甲基氨基)苯甲酸(10mg,0.061mmol)、EDCI(10.2mg, 0.053mmol)和HOBt(7.5mg,0.055mmol)。
形成的反应混合物在室 温下搅拌15小时。
溶液用2M NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(2mL) 洗,使用二氯甲烷(3mL)经PTFE膜过滤,干燥并浓缩,得到(R) -1-(4-氯苄基)-3-[[N-(4-二甲基氨基苯甲酰)甘氨酰]氨 基]吡咯烷(化合物No.952)(24.9mg)。
纯度用RPLC/MS测定(91 %)。
ESI/MS m/e 415.0(M++H,C22H27ClN4O2)。
〔实施例267至347〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例266的方法合成的。
如有必要,将得到的产物用固相萃取法 (Varian SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)纯化,以得到目标化合物。
ESI/MS。
产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表5中。
表5 实施例
化合物编号
      分子式
  ESI/MS m/e
产量(mg)
产率(%)
    267
    951
  C22H24ClN3O4
  430.0
  26.3
    Q
    268
    953
  C23H29ClN4O2
  429.0
  28.8
    Q
    269
    954
  C21H25ClN4O2
  401.0
  27.9
    Q
    270
    955
  C22H27ClN4O2
  415.0
  26.8
    Q
    271
    956
  C21H24ClN3O3
  402.0
  10.3
    51
    272
    957
  C20H22ClN3O3
  388.0
  1.4
    7
    273
    958
  C21H24ClN3O3
  402.5
  1.2
    6
    274
    959
  C22H25ClN4O3
  429.5
  4.7
    22
    275
    960
  C23H27ClN4O3
  443.0
  10.9
    49
    276
    961
  C21H25ClN4O2
  401.0
  28.4
    Q
    277
    962
  C22H27ClN4O2
  415.0
  24.9
    Q
    278
    963
  C21H24ClN3O3
  402.0
  4.4
    22
    279
    964
    C22H24ClN3O4
    430.0
    29.5
    Q
    280
    965
    C23H26ClN3O4
    444.0
    27.2
    Q
    281
    966
    C22H24ClN3O3
    414.0
    27.0
    Q
    282
    967
    C23H26ClN3O3
    428.0
    27.0
    Q
    283
    968
    C22H23ClN4O2
    411.0
    21.4
    Q
    284
    969
    C23H25ClN4O2
    425.0
    27.6
    Q
    285
    970
    C22H27ClN4O2
    415.0
    28.6
    Q
    286
    971
    C23H29ClN4O2
    429.0
    27.9
    Q
    287
    972
    C20H23ClN4O2
    387.0
    26.2
    Q
    288
    973
    C21H25ClN4O2
    401.0
    26.8
    Q
    289
    974
    C20H23ClN4O2
    387.0
    26.6
    Q
    290
    975
    C21H25ClN4O2
    401.0
    28.2
    Q
    291
    976
    C22H23ClN4O2
    411.0
    29.2
    Q
    292
    977
    C23H25ClN4O2
    425.0
    29.5
    Q
    293
    978
    C20H21ClN6O2
    413.0
    2.2
    11
    294
    979
    C21H23ClN6O2
    427.0
    10.2
    48
    295
    980
    C22H25ClN4O3
    429.0
    28.8
    Q
    296
    981
    C23H27ClN4O3
    443.0
    11.9
    54
    297
    982
    C22H27ClN4O2
    415.0
    27.4
    Q
    298
    983
    C23H25ClN4O2
    429.5
    28.1
    Q
    299
    984
    C21H24ClN3O3
    402.0
    27.7
    Q
    300
    985
    C22H26ClN3O3
    416.0
    28.6
    Q
    301
    1149
    C21H28N4O4
    401
    15.5*
    38
    302
    1150
    C21H28N4O3
    385
    10.9*
    28
    303
    1151
    C21H25F3N4O3
    439
    17.3*
    39
    304
    1152
    C21H24FN5O3
    415
    12.7*
    30
    305
    1153
    C21H24ClN5O3
    430
    17.5*
    41
    306
    1154
    C22H27N5O3
    410
    20.6*
    50
    307
    1155
    C19H23F3N4O4
    429
    13.8*
    32
    308
    1156
    C21H30N4O4
    403
    17.7*
    43
    309
    1157
    C18H24N4O3S2
    409
    12.6*
    30
    310
    1158
    C19H23Cl2N5O3
    440
    16.9*
    38
    311
    1159
    C22H31N5O6
    462
    38.6*
    85
    312
    1160
    C20H26BrN5O3
    464
    20.4
    45
    313
    1289
    C20H27N5O4
    403
    5.8*
    14
    314
    1290
    C21H29N5O3
    400
    6.9*
    17
    315
    1291
    C24H25N4O2
    405
    22.4
    68
    316
    1292
    C22H27BrN4O2
    461
    23.8
    15
    317
    1293
    C22H23F4N3O2
    438
    20.9
    59
    318
    1294
    C22H23F4N3O2
    438
    20.8
    59
    319
    1295
    C23H31N3O3
    398
    17.5
    54
    320
    1296
    C20H25N3O2S2
    404
    18.8
    58
    321
    1297
    C21H24F3N3O3
    424
    18.1
    53
    322
    1388
    C21H32N6O3
    417
    7.4*
    24
    323
    1389
    C19H22N6O4
    399
    15.2
    48
    324
    1401
    C23H25ClN4O2
    425
    8.3*
    16
    325
    1402
    C24H32N4O5
    457
    8.3*
    15
    326
    1403
    C20H24N4O2
    353
    14.8
    52
    327
    1404
    C20H24N4O2
    353
    17.0
    60
    328
    1405
    C21H26N4O2S
    399
    17.3
    54
    329
    1407
    C22H28N4O2S
    413
    19.1
    57
    330
    1410
    C19H24N4O3
    357
    9.7*
    59
    331
    1769
    C22H26ClF3N4O5
    519
    11.6*
    20
    332
    1770
    C26H28Cl2N6O4
    559
    13.1*
    21
    333
    1771
    C26H37N5O4
    484
    12.7*
    23
    334
    1772
    C28H39N5O4
    510
    5.5*
    9
    335
    1773
    C23H37N5O4
    509
    6.2*
    11
    336
    1774
    C28H34N6O6
    551
    13.6*
    22
    337
    2039
    C19H24N4O2
    341
    5.2*
    14
    338
    2040
    C22H27N3O4
    398
    2.0*
    5
    339
    2041
    C23H29N3O3
    396
    6.2*
    15
    340
    2042
    C25H37N3O2
    413
    2.6*
    6
    341
    2043
    C24H31N3O2
    394
    6.8*
    17
    342
    2044
    C25H28N4O4
    449
    8.7*
    16
    343
    2045
    C26H29ClN6O4
    525
    11.4*
    19
    344
    2046
    C27H32N6O4
    505
    7.7*
    13
    345
    2047
    C28H32N4O4
    489
    10.0*
    18
    346
    2048
    C28H37N5O5
    524
    3.7*
    6
    347
    2049
    C28H37N5O4
    509
    5.3*
    9
注:*代表“三氟乙酸盐的产量”。
      Q代表“定量产率”。
〔实施例348〕(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(2-氨基-5- 氯苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1084)的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol) 的氯仿(2mL)溶液中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mL)和二异 丙基碳化二亚胺(0.060mol)。
形成的反应物溶液在室温下搅拌15小 时。
将该混合物溶液装在VarianTMSCX柱上,用甲醇(15mL)洗。
得 到的粗产物用2M的NH3/甲醇溶液(5mL)洗,浓缩后得到(R)-1 -(4-氯苄基)-3-〔N-〔2-氨基-5-氯苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕 吡咯烷(化合物No.1084)(12.7mg,60%)。
纯度用RPLC/MS测定 (87%)。
ESI/MS m/e 421.0(M++H,C20H22Cl2N4O2)。
〔实施例349至361〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例348的方法合成。
在起始物胺有剩余时,加入异氰酸甲酯化的 聚苯乙烯(50mg)并在室温下反应。
形成的反应混合物过滤并浓缩, 得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表 6中。
表6 实施例
化合物编号
     分子式
 ESI/MS m/e
 产量(mg)
产率(%)
    349
    1085
    C20H22ClN5O4
    432.0
    4.1
    19
    350
    1086
    C20H23ClN4O2
    387.0
    7.9
    41
    351
    1087
    C22H23ClN4O2
    411.0
    15.0
    73
    352
    1088
    C18H20ClN3O3
    362.0
    12.9
    71
    353
    1089
    C22H22ClFN4O2
    429.0
    16.0
    75
    354
    1090
    C22H26ClN3O3
    416.0
    15.8
    76
    355
    1091
    C21H24Cl2N4O2
    435.0
    10.9
    50
    356
    1092
    C21H24ClN5O4
    446.0
    7.9
    35
    357
    1093
    C21H25ClN4O2
    401.0
    9.5
    47
    358
    1094
    C23H25ClN4O2
    425.0
    15.8
    74
    359
    1095
    C13H22ClN3O3
    376.0
    13.5
    72
    360
    1096
    C23H24ClFN4O2
    443.0
    11.8
    53
    361
    1097
    C23H28ClN3O3
    430.0
    15.1
    70
〔实施例362〕(R)-1-(4-氯苄基-3-[[N-(3-溴-4-甲基 苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol) 在氯仿(1.35mL)和叔丁醇(0.15mL)中的溶液加入3-溴-4-甲基 苯甲酸(0.060mL)、二异丙基碳化二亚胺(0.060mmol)和HOBt (0.060mmol)。
将形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。
将该反 应混合物溶液装在VarianTMSCX柱上,用甲醇/氯仿(1∶1,12mL)和 甲醇(12mL)洗。
粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱,浓缩 后得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[[N-(3-溴-4-甲基苯甲 酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1098)(11.6mg,50%)。
纯度 用RPLC/MS测定(94%)。
ESI/MS m/e 466.0(M++H,C21H23BrClN3O2)。
〔实施例363至572〕 本发明中使用的这些化合物使用各自的相应起始物和反应物按照 实施例362的方法合成。
必要时,用制备型TLC将得到的产物纯化以 得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表 7中。
以下三种化合物是作为化合物No.1415、1416和1417的副产物 得到的。
化合物No.1419:7.9mg,产率38%,ESI/MS m/e 419.0 (C20H23ClN4O2S)。
化合物No.1420:7.1mg,产率36%,ESI/MS m/e 399.2 (C23H26N4O2S)。
化合物No.1421:7.4mg,产率37%,ESI/MS m/e 404.2 (C19H25N5O3S)。
表7 实施例
化合物编号
    分子式
  ESI/MS m/e
产量(mg)
产率(%)

    363

    1099

  C20H20BrClFN3O2

    470.0

    3.1

    13
    364
    1100
  C20H20Cl2FN3O2
    424.0
    3.1
    15
    365
    1101
  C21H23ClIN3O2
    512.0
    12.5
    49
    366
    1102
  C21H23ClN4O4
    431.2
    7.7
    36
    367
    1103
  C22H26BrN3O2
    446.0
    13.8
    62
    368
    1104
  C21H23BrFN3O2
    450.0
    16.5
    74
    369
    1105
  C21H23ClFN3O2
    404.2
    14.7
    73
    370
    1106
  C22H26IN3O2
    492.0
    18.5
    75
    371
    1107
  C22H26N4O4
    411.2
    15.2
    74
    372
    1108
  C20H25BrN4O3
    449.0
    12.8
    57
    373
    1109
  C19H22BrFN4O3
    455.0
    16.2
    71
    374
    1110
  C19H22ClFN4O3
    409.2
    14.4
    70
    375
    1111
  C20H25IN4O3
    497.0
    17.9
    72
    376
    1112
  C20H25N5O5
    416.2
    14.9
    72
    377
    1113
  C23H27BrClN3O2
    494.0
    16.1
    65
    378
    1114
  C22H24BrClFN3O2
    498.0
    20.2
    81
    379
    1115
  C22H24Cl2FN3O2
    452.2
    18.6
    82
    380
    1116
  C23H27ClIN3O2
    539.1
    21.9
    81
    381
    1117
  C23H27ClN4O4
    459.2
    18.7
    81
    382
    1171
  C21H23BrClN3O2
    466.0
    4.9
    21
    383
    1172
  C22H23ClN4O3
    427.2
    16.1
    75
    384
    1173
  C23H25ClN4O3
    441.2
    22.8
    Q
    385
    1174
  C20H22ClFN4O2
    405.2
    21.4
    Q
    386
    1175
  C22H26BrN3O2
    446.0
    15.8
    71
    387
    1176
  C23H26N4O3
    407.2
    17.6
    87
    388
    1177
  C24H28N4O3
    421.2
    20.2
    96
    389
    1178
  C21H25FN4O2
    385.0
    16.2
    84
    390
    1179
  C21H25N5O4
    412.2
    2.3
    11
    391
    1180
  C23H26N4O2
    391.0
    21.6
    Q
    392
    1181
  C20H25BrN4O3
    451.0
    20.1
    89
    393
    1182
  C21H25N5O4
    412.2
    13.3
    65
    394
    1183
  C22H27N5O4
    426.2
    20.9
    98
    395
    1184
  C19H24FN5O3
    390.0
    20.0
    Q
    396
    1185
  C19H24N6O5
    417.2
    18.2
    87
    397
    1186
  C21H25N5O3
    396.2
    17.6
    89
    398
    1187
    C23H27BrClN3O2
    494.0
    22.1
    90
    399
    1188
    C24H27ClN4O3
    455.2
    17.2
    76
    400
    1189
    C25H29ClN4O3
    469.2
    21.1
    90
    401
    1190
    C22H26ClFN4O2
    433.2
    20.4
    94
    402
    1217
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    38.5
    81
    403
    1218
    C21H23ClFN3O2
    404.2
    35.6
    88
    404
    1219
    C21H23Cl2N3O2
    420.0
    3.7
    9
    405
    1220
    C20H22ClIN4O2
    513.0
    53.0
    Q
    406
    1221
    C20H21ClF2N4O2
    423.0
    38.7
    92
    407
    1222
    C19H23ClN4O2
    375.2
    33.6
    90
    408
    1223
    C26H26ClN3O2S
    496.0
    43.7
    88
    409
    1224
    C20H21ClN4O5
    433.0
    40.6
    94
    410
    1225
    C22H23ClF3N3O2
    454.2
    18.4
    41
    411
    1226
    C22H26FN3O2
    384.0
    17.1
    45
    412
    1227
    C22H26ClN3O2
    400.2
    17.5
    44
    413
    1228
    C21H25IN4O2
    493.0
    23.3
    47
    414
    1229
    C21H24F2N4O2
    403.2
    18.4
    46
    415
    1230
    C20H26N4O2
    355.2
    15.7
    44
    416
    1231
    C27H29N3O2S
    476.0
    20.9
    88
    417
    1232
    C21H24N4O5
    413.0
    19.9
    96
    418
    1233
    C20H22ClF3N4O3
    459.0
    19.4
    85
    419
    1234
    C20H25FN4O3
    389.0
    17.8
    92
    420
    1235
    C20H25ClN4O3
    405.2
    18.7
    92
    421
    1236
    C19H24IN5O3
    498.0
    23.9
    96
    422
    1237
    C19H23F2N5O3
    408.2
    19.0
    93
    423
    1238
    C13H25N5O3
    360.0
    16.3
    91
    424
    1239
    C25H28N4O3S
    481.2
    21.4
    89
    425
    1240
    C19H23N5O6
    418.0
    19.9
    95
    426
    1241
    C23H24Cl2F3N3O2
    502.0
    22.5
    90
    427
    1242
    C23H27ClFN3O2
    432.2
    21.2
    98
    428
    1243
    C23H27Cl2N3O2
    448.0
    21.6
    96
    429
    1244
    C22H26ClIN4O2
    541.0
    26.4
    98
    430
    1245
    C22H25ClF2N4O2
    451.0
    21.3
    94
    431
    1246
    C21H27ClN4O2
    403.2
    19.4
    96
    432
    1247
    C23H30ClN3O2S
    524.0
    24.7
    94
    433
    1248
    C22H25ClN4O5
    461.0
    20.7
    90
    434
    1249
    C20H20Cl2N4O4
    451.0
    7.4
    33
    435
    1250
    C21H23ClN4O4
    431.2
    15.5
    72
    436
    1251
    C19H22ClN5O5
    436.0
    22.9
    Q
    437
    1252
    C23H28ClN3O2
    414.2
    17.9
    86
    438
    1253
    C24H31N3O2
    394.2
    15.8
    80
    439
    1254
    C22H30N4O3
    399.2
    17.3
    87
    440
    1255
    C20H22BrClN4O2
    467.0
    21.3
    91
    441
    1256
    C21H25BrN4O2
    445.0
    20.7
    93
    442
    1257
    C19H24BrN5O3
    450.0
    21.8
    97
    443
    1258
    C21H25ClN4O2
    401.2
    18.1
    90
    444
    1259
    C19H24ClN5O3
    406.0
    20.1
    99
    445
    1260
    C23H29N3O3
    396.2
    16.8
    85
    446
    1261
    C23H30ClN3O3
    432.2
    19.8
    92
    447
    1262
    C24H33N3O3
    412.2
    17.4
    85
    448
    1263
    C22H32N4O4
    417.2
    18.7
    90
    449
    1264
    C25H26ClN3O3
    452.2
    29.1
    Q
    450
    1265
    C26H29N3O3
    432.2
    18.1
    84
    451
    1266
    C24H28N4O4
    437.2
    19.3
    88
    452
    1267
    C23H22ClF3N4O3
    495.2
    20.6
    83
    453
    1268
    C21H23Cl2N3O3
    436.0
    17.5
    80
    454
    1269
    C20H21BrClN3O3
    468.0
    19.2
    82
    455
    1270
    C20H21Cl2N3O3
    422.2
    17.3
    82
    456
    1271
    C20H20ClFN4O4
    435.0
    17.1
    79
    457
    1272
    C24H25F3N4O3
    475.2
    21.7
    91
    458
    1273
    C22H26ClN3O3
    416.2
    17.8
    86
    459
    1274
    C21H24BrN3O3
    448.0
    19.5
    87
    460
    1275
    C21H24ClN3O3
    402.2
    16.7
    83
    461
    1276
    C21H23FN4O4
    415.2
    18.1
    87
    462
    1277
    C22H24F3N5O4
    480.2
    20.3
    85
    463
    1278
    C20H25ClN4O4
    421.2
    18.6
    88
    464
    1279
    C19H23BrN4O4
    451.0
    21.3
    94
    465
    1280
    C19H23ClN4O4
    407.2
    19.1
    94
    466
    1281
    C19H22FN5O5
    420.2
    19.1
    91
    467
    1282
    C25H26ClF3N4O3
    523.2
    25.0
    96
    468
    1283
    C23H27Cl2N3O3
    464.2
    12.2
    53
    469
    1284
    C22H25BrClN3O3
    496.0
    24.1
    97
    470
    1285
    C22H25Cl2N3O3
    450.2
    21.8
    97
    471
    1321
    C20H20BrCl2N3O2
    486.0
    5.1
    21
    472
    1322
    C21H23Cl2N3O2
    420.0
    10.5
    50
    473
    1323
    C20H20Cl2IN3O2
    532.0
    7.1
    27
    474
    1324
    C21H24ClN3O3
    402.2
    22.2
    Q
    475
    1325
    C27H26ClN3O
    476.0
    22.2
    93
    476
    1326
    C20H21ClIN3O3
    514.0
    26.9
    Q
    477
    1327
    C21H25ClN4O2
    401.2
    24.2
    Q
    478
    1328
    C21H23BrClN3O2
    466.0
    23.1
    99
    479
    1329
    C22H26ClN3O2
    400.2
    16.4
    82
    480
    1330
    C21H23ClIN3O2
    512.2
    20.8
    81
    481
    1331
    C21H24N3O3
    382.2
    19.6
    Q
    482
    1332
    C28H29N3O3
    456.2
    21.1
    93
    483
    1333
    C21H24IN3O3
    494.0
    25.3
    Q
    484
    1334
    C22H28N4O2
    381.2
    19.0
    Q
    485
    1335
    C19H22BrClN4O3
    471.0
    25.8
    Q
    486
    1336
    C20H25ClN4O3
    405.2
    18.5
    91
    487
    1337
    C19H22ClIN4O3
    517.0
    23.1
    89
    488
    1338
    C20H26N4O4
    387.2
    20.6
    Q
    489
    1339
    C26H28N4O4
    461.2
    23.7
    Q
    490
    1340
    C19H23IN4O4
    499.0
    28.2
    Q
    491
    1341
    C20H26N4O4
    386.0
    20.5
    Q
    492
    1342
    C22H24BrCl2N3O2
    514.0
    27.2
    Q
    493
    1343
    C23H27Cl2N3O2
    448.0
    21.4
    95
    494
    1344
    C22H24Cl2IN3O2
    560.0
    27.0
    96
    495
    1345
    C23H28ClN3O3
    430.2
    23.8
    Q
    496
    1346
    C22H25ClIN3O3
    542.0
    29.4
    Q
    497
    1347
    C19H22ClN3O2S
    392.0
    16.9
    43
    498
    1348
    C20H25N3O2S
    372.2
    6.9
    19
    499
    1349
    C18H24N4O3S
    377.2
    8.1
    43
    500
    1350
    C21H26ClN3O2S
    420.0
    13.0
    62
    501
    1351
    C22H24BrClN4O3
    509.2
    5.0
    10
    502
    1352
    C23H27BrN4O3
    489.2
    3.6
    15
    503
    1353
    C21H26BrN5O4
    494.0
    2.8
    11
    504
    1354
    C24H28BrClN4O3
    537.2
    5.2
    19
    505
    1355
    C21H22ClN5O2
    412.0
    25.5
    Q
    506
    1356
    C22H25N5O2
    392.0
    16.5
    84
    507
    1357
    C20H24N6O3
    397.2
    19.9
    Q
    508
    1358
    C23H26ClN5O2
    440.2
    21.8
    99
    509
    1368
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    18.4
    78
    510
    1369
    C24H24ClF6IN3O4
    568.0
    24.1
    85
    511
    1370
    C18H19BrClN3O2S
    458.0
    19.4
    85
    512
    1371
    C26H26ClN3O4S
    512.2
    22.1
    86
    513
    1372
    C26H26ClN3O2
    448.0
    19.1
    85
    514
    1373
    C22H23ClF3N3O2
    454.2
    16.2
    71
    515
    1374
    C25H27F6IN3O4
    548.2
    22.1
    81
    516
    1375
    C19H22BrN3O2S
    436.0
    17.1
    78
    517
    1376
    C27H29N3O4S
    492.0
    19.4
    79
    518
    1377
    C27H29N3O2
    428.2
    18.1
    85
    519
    1378
    C20H22ClF3N4O3
    459.0
    17.3
    75
    520
    1379
    C23H26F6IN4O5
    553.2
    21.0
    76
    521
    1380
    C17H21BrN4O3S
    443.0
    16.4
    74
    522
    1381
    C25H28N4O5S
    497.0
    18.4
    74
    523
    1382
    C25H28N4O3
    433.2
    17.3
    80
    524
    1383
    C23H24Cl2F3N3O2
    502.0
    20.0
    80
    525
    1384
    C20H23BrClN3O2S
    486.0
    21.0
    87
    526
    1385
    C28H30ClN3O4S
    540.2
    23.8
    88
    527
    1386
    C28H30ClN3O2
    476.0
    20.0
    84
    528
    1411
    C22H24Cl2N4O3
    463.0
    0.4
    2
    529
    1412
    C23H27ClN4O2
    443.0
    1.3
    6
    530
    1413
    C21H26ClN5O4
    448.0
    1.1
    5
    531
    1414
    C24H28Cl2N4O3
    491.0
    0.8
    3
    532
    1415
    C21H22ClN5O2S
    444.0
    6.8
    31
    533
    1416
    C22H25N5O2S
    424.0
    4.8
    23
    534
    1417
    C20H24N6O3S
    429.2
    4.5
    21
    535
    1418
    C23H26ClN5O2S
    472.0
    10.4
    44
    536
    1423
    C27H26ClN3O3
    476.0
    23.9
    Q
    537
    1424
    C27H29N3O4S
    456.2
    28.0
    Q
    538
    1425
    C26H28N4O4
    461.2
    22.3
    97
    539
    1426
    C29H30ClN3O3
    504.2
    26.8
    Q
    540
    1583
    C21H22ClF3N4O2
    455.0
    14.6
    64
    541
    1584
    C21H22ClF3N4O3
    471.0
    17.4
    74
    542
    1585
    C19H20BrClN4O2
    453.0
    15.6
    69
    543
    1586
    C19H20Cl2N4O2
    407.2
    2.3
    11
    544
    1587
    C26H26ClN3O3
    464.0
    15.4
    66
    545
    1588
    C20H23ClN4O2
    387.0
    14.8
    77
    546
    1589
    C22H25F3N4O2
    435.2
    11.1
    51
    547
    1590
    C20H25F3N4O3
    451.2
    16.3
    72
    548
    1591
    C20H23BrN4O2
    433.0
    15.4
    71
    549
    1592
    C20H23ClN4O2
    387.0
    15.6
    81
    550
    1593
    C27H29N3O3
    444.2
    14.8
    67
    551
    1594
    C20H24F3N5O3
    440.2
    16.2
    74
    552
    1595
    C20H24F3N5O4
    456.2
    15.4
    68
    553
    1596
    C18H22BrN5O3
    436.0
    15.6
    72
    554
    1597
    C18H22ClN5O3
    391.8
    14.4
    73
    555
    1598
    C25H28N4O4
    449.2
    15.9
    71
    556
    1599
    C19H25N5O3
    372.2
    15.8
    85
    557
    1606
    C21H21ClF3N3O2S
    472.0
    17.0
    72
    558
    1607
    C21H21ClF3N3O2S
    452.2
    15.3
    68
    559
    1608
    C20H23F3N4O3S
    457.2
    15.9
    70
    560
    1660
    C21H22BrF3N4O2
    501.0
    19.0
    76
    561
    1661
    C21H22BrF3N4O3
    517.0
    16.2
    63
    562
    1662
    C20H21BrF2N4O2
    469.0
    15.1
    65
    563
    1663
    C20H22BrClN4O2
    467.0
    14.5
    62
    564
    1692
    C20H23Br2N3O3
    514
    7.3
    28
    565
    1693
    C22H26F2N4O2
    417
    16.2
    78
    566
    1694
    C22H27FN4O2
    399
    21.8
    Q
    567
    1695
    C22H27BrN4O2
    459
    24.5
    Q
    568
    1696
    C22H27IN4O2
    507
    27.4
    Q
    569
    1697
    C22H27ClN4O2
    415
    22.1
    Q
    570
    1698
    C23H27F3N4O3
    465
    24.3
    Q
    571
    1699
    C23H27F3N4O2
    449
    25.3
    Q
    572
    1700
    C22H25BrClN3O2
    480
    17.8
    74
注:Q表示“定量产率”。
例如,化合物1583显示以下的NMR:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ1.64-1.72(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.41-2.51(m,2H), 2.71-2.78(m,2H),3.59(dd,J=15.4,12.9Hz,2H),3.94(s,2H),4.35-4.41(m,1 H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),7.29(s,4H),7.40(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.85(d, J=0.96Hz,1H). 〔参照实施例4〕(S)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕 氨基吡咯烷的合成 将(S)-1-(4-氯苄基)-3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基吡咯烷(2.93g,6.66mmol)和Pd(OH)2在5%甲酸/甲醇 (70mL)中的悬浮液于60℃搅拌3小时。
经硅藻土过滤除去钯催化剂将 滤液浓缩。
向形成的残余物中加入2M的NaOH溶液(100mL),形成 的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。
将萃取液合并,用盐水洗,用 无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,用柱色谱法〔SiO2,乙酸乙酯/甲醇/三乙 胺=(85∶10∶5)至(60∶30∶5)〕纯化,得到油状的(S)-3-〔N -〔3-〔三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(1.70g,,81%)。
1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.76(d,J=7.3Hz,1H),2.07-2.25(m,.1H), 2.81-2.98(m,2H),3.02-3.11(m,2H),4.12(s,2H),4.41(br,1H),6.90(br,1H), 7.45(br,1H),7.58(dd,J=7.3 and 7.3Hz,1H),7.77(d,J=7.3Hz,1H),8.02 (d,J=7.3Hz,1H),8.11(s,1H);ESI/MS m/e 316.0(M++H,C14H16F3N3O2). 另外,利用相应的起始物和反应物,按照以上方法,合成了(R) -3-〔N-〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。
1.49g,68 %。
该产物显示与(S)-异构体相同的1H NMR和ESI/MS。
再者,利用相应的起始物和反应物,按照以上方法,合成了(R) -3-〔N-〔2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷。
316mg,93%。
ESI/MS m/e  331.2(M++H,C14H17F3N4O2)。
还利用相应的起始物和反应物,按照以上方法,合成了(R)-3- 〔N-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰〕甘氨酰〕 氨基吡咯烷。
定量产率;                                 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.51(s,9H), 1.60-1.70(m,2H),2.10-2.25(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.89-2.98(m,1H), 3.04-3.18(m,2H),4.05(d,J=4.9Hz,2H),4.43(br,1H),6.15(br,1H),7.03 (br,1H),7.32(d,J=9.3Hz,1H),7.38(s,1H),8.42(d,J=9.3Hz,1H). 〔实施例573〕(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲 基苯甲酰]甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g, 18.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(2.9mL,20.5mmol)、 2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g,20.5mmol)、 EDCI(3.9g,20.5mmol)和HOBt(2.8g,20.5mmol)。
将形成的反应混 合物在室温下搅拌过夜。
加入2M NaOH水溶液(80mL),形成的反 应混合物用二氯甲烷萃取。
得到的萃取液用无水Na2SO4干燥,过滤,浓 缩,用柱色谱法〔SiO2,己烷/乙酸乙酯=(1∶1)至(1∶4)〕纯化, 得到(R)-3-[[N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰]甘 氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g,91%),为白色无定形固 体。
ESI/MS m/e 555.2(M++H,C26H30ClF3N4O4)。
   〔参照实施例5〕(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5- 三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷的合成 将(R)-3-[[N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲 酰)甘氨酰]氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g,11.4mmol)与Pd(OH)2(1.68g)、甲酸(3.7mL)和甲醇(80mL)的混合物在50℃搅拌过夜。
将该混合物冷却至室温,然后经硅藻土过滤除去钯催化剂。
将形成的滤 液浓缩,用柱色谱法〔SiO2,乙酸乙酯/甲醇=(5∶1)至(4∶1)〕纯 化,得到(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(4.42g,90%),为白色固体。
                                      1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.48(s,9H), 2.0-2.4(m,2H),3.42-3.71(m,5H),4.00-4.22(m,2H),4.56(br,1H),7.48(d,J= 9.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.17(br,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.45(br,1H).    〔实施例574〕(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨 酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)的合成 向苄基溴(0.050mmol)的乙腈(0.4mL)溶液中加入(S)-3-〔N -〔3-(三氟甲基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基吡咯烷(0.06mmol)的乙腈 (1.1mL)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g,30mg)。
将形成的反应混合物在45℃搅拌5小时。
将反应溶液冷却至室温,过滤 除去树脂,将滤液浓缩。
形成的残余物溶于乙腈(1.0mL)中,加入异 氰酸苯酯(0.008mL 0.05mmol)。
将该混合物溶液在室温下搅拌1小时, 装到VarianTMSCX柱上,用甲醇(15ml)洗。
得到的粗产物用2M的NH3/ 甲醇溶液(6mL)洗,浓缩,得到(S)-1-苄基-3-[N-[3-(三氟 甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷(化合物No.239)(9.0mg,44%)。
纯度用RPLC/MS测定(99%)。
ESI/MS m/e 406.0(M++H,C21H22F3N3O2)。
〔实施例575〕(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)的合成 向(R)-3-[N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酰]氨基吡咯烷 (0.050mL)与4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol) 及甲醇(1.85mL)的混合物中加入乙酸(0.060mL)。
形成的反应混合 物在60℃搅拌12小时,冷却至室温,装在VarianTMSCX柱上用甲醇 (15mL)洗。
得到的粗产物用2N NH3/甲醇(5mL)洗脱,浓缩,得 到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[[N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨 酰]氨基]吡咯烷(化合物No.1648)(20.6mg,89%)。
纯度用RPLC/MS 测定(91%)。
ESI/MS m/e  462.0(M++H,C25H30F3N3O2)。
〔实施例576至738〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例574或575的方法合成。
必要时将得到的粗产物用制备型TLC或色谱 法(HPLC-C18)纯化,得到目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率 (%)的数据汇集在表8中。
表8   实施例

  化合物
   编号
    分子式

   ESI/MS
    m/e
   产量
   (mg)
   产率
   (%)
    576
    240
    C12H21F4N3O2
    424.0
    10.2
    48
    577
    241
    C21H21ClF3N3O2
    440.0
    12.1
    55
    578
    242
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    13.9
    59
    579
    243
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    13.8
    58
    580
    244
    C22H24F3N3O2
    420.0
    13.1
    62
    581
    245
    C21H21F4N3O2
    424.0
    11.9
    56
    582
    246
    C21H21ClF3N3O2
    440.0
    8.5
    39
    583
    247
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    10.5
    44
    584
    248
    C22H24CF3N3O3
    436.0
    11.0
    51
    585
    249
    C22H21ClF6N3O2
    474.0
    12.8
    54
    586
    250
    C22H24F3N3O2
    420.0
    11.0
    52
    587
    251
    C21H21F4N3O2
    424.0
    13.5
    64
    588
    252
    C22H24F3N3O3
    436.0
    11.8
    54
    589
    253
    C22H24F3N3O2
    420.0
    11.1
    53
    590
    254
    C21H20ClF3N4O4
    485.0
    2.4
    10
    591
    255
    C21H21F3N4O4
    451.0
    12.2
    54
    592
    256
    C21H21F3N4O4
    451.0
    11.4
    51
    593
    257
    C22H21F6N3O2
    474.0
    11.1
    47
    594
    258
    C24H26F3N3O4
    478.0
    15.3
    64
    595
    259
    C22H23ClF3N3O2
    420.0
    6.4
    31
    596
    260
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    12.1
    51
    597
    261
    C22H21ClF6N3O2
    474.0
    13.6
    57
    598
    262
    C21H21BrF3N3O2
    484.0
    15.2
    63
    599
    263
    C21H21BrF3N3O2
    484.0
    14.5
    60
    600
    264
    C27H26F3N3O3
    498.0
    9.3
    37
    601
    265
    C21H21BrF3N3O2
    484.0
    11.6
    48
    602
    266
    C22H22F3N3O4
    450.0
    8.9
    40
    603
    267
    C22H24F3N3O3
    436.0
    10.3
    47
    604
    268
    C23H25F3N4O3
    463.0
    6.3
    27
    605
    269
    C22H24F3N3O4S
    484.0
    8.0
    33
    606
    270
    C23H24F3N3O4
    464.0
    8.9
    38
    607
    271
    C21H20F5N3O2
    442.0
    6.1
    28
    608
    272
    C21H22F3N3O3
    422.0
    13.6
    59
    609
    273
    C22H21F3N4O2
    431.0
    12.6
    59
    610
    274
    C22H21F3N4O2
    431.0
    7.7
    36
    611
    275
    C22H21F3N4O2
    431.0
    12.7
    59
    612
    276
    C21H20F5N3O2
    442.0
    11.7
    53
    613
    277
    C27H26F3N3O2
    482.0
    9.5
    39
    614
    278
    C23H24F3N3O4
    464.0
    13.0
    56
    615
    279
    C22H21F6N3O3
    490.0
    10.4
    42
    616
    280
    C22H21F6N3O3
    490.0
    12.0
    49
    617
    281
    C22H22F3N3O4
    450.0
    4.9
    22
    618
    282
    C25H30F3N3O2
    462.0
    12.0
    52
    619
    283
    C20H23F3N4O3
    425.0
    8.1
    38
    620
    284
    C27H25ClF3N3O2
    516.0
    4.8
    19
    621
    285
    C21H22F3N3O2
    406.0
    4.8
    24
    622
    286
    C21H21F4N3O2
    424.0
    4.5
    21
    623
    287
    C21H21ClF3N3O2
    440.0
    5.8
    26
    624
    288
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    8.1
    34
    625
    289
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    8.0
    34
    626
    290
    C22H24F3N3O2
    420.0
    6.0
    29
    627
    291
    C21H21F4N3O2
    424.0
    6.2
    29
    628
    292
    C21H21ClF3N3O2
    440.0
    4.5
    20
    629
    293
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    5.1
    22
    630
    294
    C22H24CF3N3O3
    436.0
    4.2
    19
    631
    295
    C22H21ClF6N3O2
    474.0
    6.0
    25
    632
    296
    C22H24F3N3O2
    420.0
    4.3
    21
    633
    297
    C21H21F4N3O2
    424.0
    8.2
    39
    634
    298
    C22H24F3N3O3
    436.0
    12.2
    56
    635
    299
    C22H24F3N3O2
    420.0
    8.1
    39
    636
    300
    C21H20ClF3N4O4
    485.0
    13.7
    57
    637
    301
    C21H21F3N4O4
    451.0
    15.1
    67
    638
    302
    C21H21F3N4O4
    451.0
    16.6
    74
    639
    303
    C22H21F6N3O2
    474.0
    12.6
    53
    640
    304
    C24H26F3N3O4
    478.0
    14.5
    61
    641
    305
    C22H23ClF3N3O2
    420.0
    8.4
    37
    642
    306
    C21H20Cl2F3N3O2
    474.0
    13.5
    57
    643
    307
    C22H21ClF6N3O2
    474.0
    3.7
    16
    644
    308
    C21H21BrF3N3O2
    484.0
    7.2
    30
    645
    309
    C21H21BrF3N3O2
    484.0
    6.7
    28
    646
    310
    C27H26F3N3O3
    498.0
    4.2
    17
    647
    311
    C21H21BrF3N3O2
    484.0
    6.3
    26
    648
    312
    C22H22F3N3O4
    450.0
    2.4
    11
    649
    313
    C22H24F3N3O3
    436.0
    1.9
    9
    650
    314
    C23H25F3N4O3
    463.0
    5.0
    22
    651
    315
    C22H24F3N3O4S
    484.0
    2.5
    10
    652
    316
    C23H24F3N3O4
    464.0
    3.3
    14
    653
    317
    C21H20F5N3O2
    442.0
    4.5
    20
    654
    318
    C21H22F3N3O3
    422.0
    7.9
    34
    655
    319
    C22H21F3N4O2
    431.0
    6.5
    30
    656
    320
    C22H21F3N4O2
    431.0
    14.2
    66
    657
    321
    C22H21F3N4O2
    431.0
    14.9
    69
    658
    322
    C21H20F5N3O2
    442.0
    13.6
    62
    659
    323
    C27H26F3N3O2
    482.0
    3.9
    16
    660
    324
    C23H24F3N3O4
    464.0
    15.2
    66
    661
    325
    C22H21F6N3O3
    490.0
    16.1
    66
    662
    326
    C22H21F6N3O3
    490.0
    13.6
    56
    663
    327
    C22H22F3N3O4
    450.0
    5.4
    24
    664
    328
    C25H30F3N3O2
    462.0
    10.9
    47
    665
    329
    C20H23F3N4O3
    425.0
    12.0
    57
    666
    986
    C27H25ClF3N3O2
    516.0
    1.5
    6
    667
    1118
    C28H27F3N4O3
    525
    21.5
    62
    668
    1119
    C22H24F3N3O2S
    452
    16.9
    57
    669
    1120
    C23H26F3N3O4
    466
    20.5
    67
    670

    1121

    C22H23F3N4O4

    465

    16.8

    55

    671
    1122
    C28H36F3N3O2
    504
    21.0
    63
    672
    1123
    C25H23BrF3N3O2
    534
    26.6
    75
    673
    1124
    C19H19F3N4O5
    441
    21.3
    73
    674
    1133
    C23H26F3N3O4
    467
    33.6
    84
    675
    1134
    C24H28F3N3O5
    496
    34.8
    82
    676
    1135
    C22H21F3N4O6
    495
    32.6
    77
    677
    1136
    C23H24F3N3O5
    480
    36.6
    89
    678
    1137
    C22H21BrF3N3O4
    529
    30.8
    69
    679
    1138
    C24H26F3N3O2
    446
    32.7
    86
    680
    1139
    C22H24F3N3O2
    420
    18.6
    51
    681
    1140
    C21H20F3N5O6
    496
    20.5
    49
    682
    1141
    C25H24F3N3O2
    456
    22.5
    58
    683
    1142
    C25H24F3N3O2
    456
    21.6
    55
    684
    1143
    C35H34F3N3O4
    618
    27.3
    53
    685
    1144
    C23H26F3N3O4
    466
    25.5
    64
    686
    1145
    C23H25F3N4O6
    511
    38.0
    88
    687
    1146
    C28H28F3N3O3
    512
    38.3
    89
    688
    1147
    C23H25F3N4O3
    463
    27.1
    62
    689
    1148
    C27H26F3N3O2
    482
    22.4
    57
    690
    1161
    C22H24F3N3O4
    452
    13.5
    58
    691
    1162
    C24H28F3N3O3
    464
    16.7
    70
    692
    1163
    C22H23F4N3O3
    454
    15.8
    68
    693
    1164
    C23H26F3N3O3
    450
    15.7
    68
    694
    1165
    C23H24F3N3O4
    464
    16.3
    68
    695
    1166
    C22H23BrF3N3O3
    513
    15.0
    57
    696
    1168
    C17H17ClF3N5O2S
    448
    6.9*
    23
    697
    1169
    C20H22F3N5O3S
    470
    1.7*
    6
    698
    1170
    C22H22F3N5O2
    446
    2.3*
    8
    699
    1286
    C26H33F3N4O3
    507
    25.3*
    51
    700
    1287
    C21H20F3N5O6
    496
    4.0*
    8
    701
    1288
    C22H24F3N3O4
    452
    3.6*
    13
    702
    1298
    C23H25BrF3N3O4
    544
    28.4
    Q
    703
    1299
    C24H28F3N3O5
    496
    1.4
    6
    704
    1300
    C23H26F3N3O4
    466
    7.3
    33
    705
    1301
    C24H28F3N3O5
    496
    12.6
    53
    706
    1302
    C24H28F3N3O3
    464
    24.5
    Q
    707
    1303
    C23H26BrF3N3O4
    544
    22.2
    Q
    708
    1304
    C29H30F3N3O4
    542
    28.6
    Q
    709
    1305
    C26H26F3N3O3
    486
    35.4
    Q
    710
    1306
    C24H28F3N3O4
    480
    8.1
    35
    711
    1307
    C23H26F3N3O5
    482
    27.9
    Q
    712
    1308
    C23H24F3N3O3
    448
    5.9
    28
    713
    1309
    C23H25F3IN3O4
    592
    24.0
    85
    714
    1310
    C22H24F3N3O4
    452
    3.4
    16
    715
    1311
    C22H22F3N3O4
    450
    3.4
    16
    716
    1312
    C21H21F3IN3O2
    532
    18.1
    72
    717
    1313
    C21H21BrF3N3O2
    484
    17.4
    76
    718
    1314
    C19H19F3N4O4S
    457
    16.8
    77
    719
    1315
    C20H22F3N3O3
    410
    13.6
    70
    720
    1316
    C22H20ClF6N3O2
    508
    18.6
    77
    721
    1317
    C21H20ClF3N4O4
    485
    17.0
    74
    722
    1318
    C21H20ClF4N3O2
    458
    17.0
    78
    723
    1319
    C21H20ClF4N3O2
    458
    17.6
    81
    724
    1320
    C21H20BrF4N3O2
    502
    18.5
    77
    725
    1390
    C26H32F3N3O2
    476
    16.1
    51
    726
    1391
    C23H26F3N3O2
    434
    20.0
    76
    727
    1392
    C22H23ClF3N3O2
    454
    20.0
    67
    728
    1393
    C23H26F3N3O2
    434
    20.1
    70
    729
    1394
    C22H23F3N4O4
    465
    18.4
    60
    730
    1395
    C23H24F3N3O2
    432
    21.4
    75
    731
    1396
    C26H26F3N3O2
    470
    20.4
    66
    732
    1397
    C21H20Br2F3N3O2
    562
    14.5
    54
    733
    1398
    C22H22Cl2F3N3O2
    488
    10.8
    47
    734
    1399
    C22H22Cl2F3N3O2
    488
    9.4
    40
    735
    1400
    C22H23ClF3N3O2
    454
    19.1
    88
    736
    1614
    C22H21F6N3S
    506.0
    24.2
    96
    737
    2050
    C20H22F3N3O2S
    426
    6.0
    30
    738
    2051
    C21H23F3N4O2
    421
    6.5
    32
注:*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”     Q代表“定量产率”。
〔实施例739至748〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例575的方法合成。
必要时将得到的产物用制备型TLC纯化,得到 目标化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表9中。
表9 实施例
  化合物编号
      分子式
  ESI/MS m/e
  产量(mg)
产率(%)
    739
    1650
    C24H28F3N3O2
    448.0
    20.4
    91
    740
    1706
    C23H25F3N4O3
    463.2
    3.7
    11
    741
    1707
    C22H25F3N4O2S
    467.0
    10.3
    29
    742
    1708
    C23H27F3N4O2
    449.2
    11.4
    34
    743
    1709
    C24H29F3N4O2
    463.2
    15.2
    44
    744
    1775
    C22H25F3N4O4
    467.2
    9.2
    26.3
    745
    1776
    C22H25F3N4O4
    467.2
    8.9
    25.4
    746
    1787
    C24H29F3N4O2
    463.2
    5.6
    16.1
    747
    1802
    C23H27F3N4O4
    481.2
    11.7
    32.5
    748
    1803
    C22H25F3N4O3
    451.2
    9.6
    28.4
〔实施例749〕(R)-3-[ [N-2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘  氨酰]氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(化合物No.1896) 的合成 向(R)-3-〔N-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧 基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与3-羟基-4-甲 氧基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3mL) 的混合物中加入乙酸(0.050mL)。
将形成的反应混合物在60℃搅拌8 小时。
冷却至室温,然后装在VarianTM SCX柱上,用甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
的制得的残 余物中加入4M的HCl/1,4-二 烷溶液(5mL),将该溶液在室温下搅 拌过夜,浓缩,然后用制备型TLC纯化,得到(R)-3-〔〔N-(2 -氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(3-羟基-4- 甲氧基苄基)吡咯烷(化合物No.1896)(9.1mg,38%)。
用RPLC/MS (93%)。
ESI/MS m/e 483(M++H,C22H25F3N4O5)。
〔实施例750至757〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例749的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表 10中。
表10 实施例

化合物
  编号
    分子式

  ESI/MS
   m/e
  产量
  (mg)
    产率
    (%)
    750
    1897
    C22H25F3N4O3S
    483
    22.7
    94.1
    751
    1898
    C23H27F3N4O3
    465
    12.2
    52.5
    752
    1899
    C24H29F3N4O3
    479
    14.4
    60.2
    753
    1900
    C22H25F3N4O5
    483
    2.6
    10.8
    754
    1901
    C24H29F3N4O3
    479
    14.5
    60.6
    755
    1902
    C23H25F3N4O4
    479
    12.0
    50.2
    756
    1915
    C23H27F3N4O5
    467.2
    2.5
    6.7
    757
    1916
    C22H25F3N4O4
    467.2
    3.1
    8.9
〔实施例758〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基)苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(化合物No.1701)的 合成 将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰)甘氨 酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-乙烯基苄基氯(9.0mg,0.065mL), 哌啶基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0mL)和氯仿(0.30mL)的混合 物在50℃搅拌12小时。
将形成的反应混合物冷却至室温,装在VarianTMSCX柱上,用甲醇(15mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液 (5mL)洗脱并浓缩,得到(R)-3-〔〔N-2-氨基-5-(三 氟甲基)苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(化 合物No.1701)(19.6mg,88%)。
纯度用RPLC/MS测定(92%)。
ESI/MS m/e 547.2(M++H,C23H25ClF3N4O2)。
〔实施例759至762〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例758的方法合成。
必要时将得到的产物用制备型TLC纯化,得到目标 化合物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表11中。
表11   实施例

  化合物
   编号
    分子式

    ESI/MS
    m/e
  产量
  (mg)
  产率
  (%)
    759
  1702
    C22H25F3N4O3
    451.2
    5.3
    24
    760
  1703
    C22H23F3N4O4
    465.2
    5.0
    22
    761
  1704
    C21H23F3N4O3
    437.2
    20.9
    96
    762
  1705
    C21H21Cl2F3N4O2
    489.2
    9.3
    38
〔实施例763〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯 甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2.4-二氯苄基)吡咯烷(化合物No.1905) 的合成 将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与2,4-二氯苄基氯(0.066mL)、 哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8mL)和氯仿(0.5mL)的混 合物在60℃搅拌12小时。
将形成的反应混合物冷却至室温,装在VarianTMSCX柱上,用50%氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产 物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
向得到的残余物中加入4M HCl/1,4-二 烷溶液(2mL),形成的混合物在室温下搅拌过夜,浓 缩后经制备型TLC纯化,得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-(三 氟甲氧基)苯甲酰〕甘氨酰〕氨基〕-1-(2,4-二氯苄基)吡咯烷(化 合物No.1905)(17.6mg,70%)。
纯度用RPLC/MS测定(93%)。
ESI/MS m/e 505(M++H,C21H21Cl2F3N4O3)。
〔实施例764至770〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例763的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表 12中。
表12 实施例

   化合物
    编号
    分子式

   ESI/MS
    m/e
   产量
   (mg)
    产率
    (%)
    764
    1906
    C22H23F3N4O5
    481
    9.4
    39.1
    765
    1907
    C21H23F3N4O4
    453
    7.5
    33.2
    766
    1908
    C22H25F3N4O4
    467
    7.7
    33.0
    767
    2180
    C22H24ClF3N4O2
    469
    1.3
    26
    768
    2181
    C23H25F3N6O3
    491
    4.3
    52
    769
    2182
    C19H22F3N5O2S
    442
    7.0
    51
    770
    1909
    C23H25F3N4O3
    463
    8.7
    37.6
〔实施例771〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)  甘氨酰〕氨基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1921) 的合成 将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、 哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0mL)及氯仿(0.7mL)的混 合物在50℃搅拌过夜。
将形成的反应混合物冷却,装在VarianTM SCX柱 上,用50%氯仿/甲醇(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
向形成的残余物中加入乙醇(3mL) 和10%钯/碳,在氢气和室温下搅拌该溶液1.5小时。
将得到的溶液过滤, 浓缩,然后用制备型TLC纯化,得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5 -三氟甲氧基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡 咯烷(化合物No.1921)(2.2mg,6%)。
纯度用RPLC/MS测定(81 %)。
ESI/MS m/e 486.2(M++H,C21H23ClF3N5O3)。
〔实施例772〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120) 的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲 酰〕甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.050mmol)与4-溴-2-氟苯甲醛 (0.015mmol)、甲醇(1.5mL)和乙酸(0.016mL)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50mL)溶液。
形成的反应混合物在50℃搅拌过 夜,冷却到室温,然后装到VarianTM SCX柱上,用甲醇(5mL×2)洗。
得到的产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗并浓缩。
将得到的残余物溶 于甲醇(0.25mL)中。
向该溶液中加入4M HCl/二 烷溶液。
形成的 溶液在室温下搅拌5小时并浓缩之。
将得到的残余物溶在甲醇中,装到 VarianTM SCX柱上,用甲醇(5mL×2)洗。
得到的粗产物用2M NH3/ 甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩之。
将得到的残余物溶在乙酸乙酯(0.5mL) 中,装到VarianTM SCX柱上,用乙酸乙酯/甲醇=5∶1(6mL)洗脱并浓 缩。
得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(4-溴-2-氟苄基)吡咯烷(化合物No.2120)(16.0mg, 31%)。
纯度用RPLC/MS测定(99%)。
ESI/MS m/e 517.0(M++H, C21H21BrF4N4O2)。
〔实施例773至793〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实施 例772的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)及产率(%)的数据汇集于表 13中。
表13 实施例
化合物编号
    分子式
  EMI/MS me
产量(mg)
产率(%)
    773
    2083
    C22H24BrF3N4O4
    545.2
    2.9
    11
    774
    2084
    C23H27F3N4O5
    497.2
    5.1
    21
    775
    2085
    C22H25F3N4O4
    467.2
    3.1
    13
    776
    2086
    C21H22ClF3N4O3
    471.0
    4.6
    20
    777
    2087
    C23H28F3N5O2
    464.2
    5.6
    24
    778
    2088
    C25H32F3N5O2
    492.2
    5.9
    24
    779
    2089
    C21H21F5N4O2
    457.2
    4.5
    20
    780
    2090
    C27H27F3N4O3
    513.2
    8.0
    31
    781
    2118
    C21H23F3N4O4
    453.1
    2.7
    12
    782
    2119
    C21H23F3N4O4
    453.1
    4.3
    19
    783
    2121
    C22H25F3N4O4
    467.0
    1.2
    2
    784
    2122
    C21H21ClF4N4O2
    472.9
    13.1
    28
    785
    2123
    C22H22F3N5O6
    510.1
    13.1
    51
    786
    2124
    C21H21ClF3N5O4
    500.1
    15.6
    62
    787
    2125
    C22H24F3N5O5
    496.0
    16.0
    65
    788
    2126
    C22H24F3N5O4
    480.1
    15.6
    65
    789
    2137
    C22H24ClF3N4O2
    469.2
    2.6
    11
    790
    2138
    C26H29F3N6O2
    515.3
    25.1
    98
    791
    2139
    C20H24ClF3N6O2
    473.2
    25.0
    98
    792
    2149
    C21H22F3N5O5
    482.3
    4.9
    34
    793
    2157
    C22H25F3N4O3
    451.2
    15.5
    70
〔实施例794〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(化 合物No.2175)的合成 将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕吡咯烷(17.2mg,0.04mmol)溶于THF(1mL)中,向形成的 溶液中加入2,4-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(6.7mg,0.04mmol)。
向该 混合物中依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg,0.06mmol)和冰乙酸 (2.4mg,0.04mmol)。
形成的混合物在50℃搅拌24小时后浓缩。
残 余物溶在二氯甲烷(1mL)中,用1M NaOH水溶液(1mL)洗。
收集有机层并浓缩,加入25%的三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1mL)。
形 成的混合物在室温下搅拌1小时后浓缩。
得到的残余物用HPLC方法 纯化,得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕-1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(化合 物No.2175)(18.6mg,78%)。
纯度用RPLC/MS测定(98%)。
ESI/MS m/e 483(M++H,C21H25F3N6O4)。
〔实施例795至803〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例794的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集 在表14中。
表14 实施例

 化合物
  编号
        分子式

  ESI/MS
    m/e
  产量
  (mg)
  产率
  (%)
    795
    2165
    C18H21F3N6O2
    411
    2.0
    27
    796
    2166
    C18H20F3N5O2S
    428
    9.9
    66
    797
    2167
    C24H25F3N6O2
    487
    15.1
    73
    798
    2169
    C24H29F3N4O2
    463
    1.2
    24
    799
    2170
    C26H25ClF3N5O2
    520
    6.0
    40
    800
    2171
    C19H23F3N6O2
    425
    16.8
    88
    801
    2174
    C23H24BrF3N4O2S2
    591
    5.3
    53
    802
    2178
    C25H28F3N5O4
    518
    5.4
    62
    803
    2179
    C25H28F3N5O3
    502
    6.3
    60
〔实施例804〕(R)-1-(2-氨基-4.5-亚甲二氧基苄基)-3- 〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化 合物No.2127)的合成 将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(30.5mg)与 10%Pd/碳(6mg)及甲醇(3mL)的混合物在氢气氛下于室温搅拌10 小时。
经硅藻土过滤去除Pd催化剂,将滤液浓缩,用固相萃取法(Bond ElutTM SI,20%甲醇/乙酸乙酯)纯化,得到(R)-1-(2-氨基-4,5 -亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰〕 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2127)  (21.9mg,76%)。
纯度 用RPLC/MS测定(95%)。
ESI/MS m/e 480.1(M++H,C22H24F3N5O4)。
〔实施例805至806〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例804的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集 在表15中。
表15 实施例

化合物
  编号
    分子式

ESI/MS
  m/e
  产量
  (mg)
  产率
  (%)
  805
  2128
    C22H26F3N5O3
  466.0
  8.6
  30
  806
  2129
    C22H26F3N5O2
  450.1
  13.1
  37
〔实施例807〕(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2 -氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2132) 的合成 将(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(32.6mg)与10%钯/碳 (8mg)、乙酸乙酯(2.7mL)和甲醇(0.3mL)的混合物在室温于氢 气氛下搅拌15小时。
过滤除去钯/碳,将滤液浓缩,用固相萃取法(Bond ElutTM SI,20%甲醇/乙酸乙酯)纯化,得到(R)-1-(3-氨基-4 -氯苄基)-3-〔〔N-〔2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕吡咯烷(化合物No.2132)(10.5mg,34%)。
纯度用RPLC/MS 测定(84%)。
ESI/MS m/e 470.2(M++H,C21H23F3N5O2)。
〔实施例808〕(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3- 〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨 基〕吡咯烷的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)和4,5-亚甲二氧基- 2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的 混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。
将形成 的反应混合物在50℃搅拌过夜,冷却至室温,装到VarianTM SCX柱上, 用甲醇洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液洗脱,浓缩后得到(R) -3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨 酰〕氨基〕-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。
形成的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟 甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4,5-亚甲二氧基-2-硝基苄基) 吡咯烷(0.150mmol)与10%Pd/碳(22mg)和甲醇(4.5mL)的混合 物在室温和氢气氛下搅拌过夜。
过滤除去钯催化剂,将滤液浓缩,得 到(R)-1-(2-氨基-4,5-亚甲二氧基苄基)-3-〔〔N-(2 -(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷 (87.1mg,定量产率)。
TLC未检测出任何明显的副产物。
另外,利用各自的相应起始物和反应物,按照实施例808的方法, 合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2- (叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷和 (R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧 羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷:101mg, 定量产率。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷:97.2mg, 定量产率。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
〔实施例809〕(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2 -(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷 的合成 向(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基 苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.150mmol)与4-氯-3-硝基苯 甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5mL)及乙酸(0.048mL)的混合物中加 入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50mL)溶液。
形成的反应混合物 在50℃下搅拌过夜,冷却到室温,装在VarianTM SCX柱上用甲醇洗。
得到的产物用2M的NH3/甲醇溶液洗,浓缩,得到(R)-3-〔〔N -(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕 -1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。
将得到的(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三 氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷 与10%钯/碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7mL)和甲醇(0.3mL)的混合 物在室温和氢气氛下搅拌15小时。
过滤除去钯催化剂,将滤液浓缩, 得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁 氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(89.7mg, 定量产率)。
TLC未检测出任何值得注意的副产物。
〔实施例810〕(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-〔〔N- (2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No. 2187)的合成 将按照实施例808合成的(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3 -〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨 基〕吡咯烷(20mg)的4M HCl/二噁烷(2.0mL)溶液于室温下搅拌 过夜。
将溶液浓缩,残余物溶在甲醇中,装在VarianTM SCX柱上用甲 醇洗,随后用2M NH3/甲醇溶液洗脱,浓缩后用制备型TLC(SiO2, 乙酸乙酯/甲醇=4∶1)纯化,得到(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基) -3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯 烷(化合物No.2187)(9.6mg,59%)。
纯度用RPLC/MS测定(86 %)。
ESI/MS m/e 452.3(M++H,C21H24F3N5O3)。
〔实施例811〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕吡咯烷(化 合物No.2133)的合成 向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(44.9mg) 与甲醇(0.95mL)、乙酸(0.05mL)和37%的甲醛水溶液(0.15mL) 的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。
将该反应混合物在50℃搅拌过 夜,冷却到室温并浓缩。
向残余物中加2M NaOH水溶液和乙酸乙酯, 分出有机层。
水层用乙酸乙酯萃取。
将有机层合并,干燥和浓缩。
残 余物装到VarianTM SCX柱上用甲醇洗,得到的产物用2M的NH3/甲醇 溶液洗并浓缩。
残余物溶在50℃浓盐酸/二噁烷中,室温下搅拌1小时。
将反应溶液用5M NaOH水溶液调节至pH10,用乙酸乙酯萃取2次。
将萃取液合并,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩,用TLC(SiO2,20%甲 醇/乙酸乙酯)纯化,得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲 基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕-1-〔4-氯-3-(二甲基氨基)苄基〕 吡咯烷(化合物No.2133)(10.9mg,28%)。
纯度用RPLC/MS测定 (95%)。
ESI/MS m/e 498.3(M++H,C23H27ClF3N5O2)。
  〔实施例812至814〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例811的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)数据汇集在 表16中。
表16 实施例

   化合物
    编号
    分子式

   ESI/MS
   m/e
    产量
    (mg)
  产率
  (%)
    812
    2134
    C24H28F3N5O4
    508.4
    19.0
    50
    813
    2135
    C24H30F3N5O3
    494.4
    21.8
    50
    814
    2136
    C24H30F3N5O2
    478.4
    29.2
    69
〔实施例815〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(3-甲基氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(化合物 No.2158)的合成 向(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-〔〔N-(2-(叔 丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(27.3mg, 0.049mmol)与37%甲醛溶液(4.0mg,0.049mmol)、乙酸(0.10mL) 和甲醇(1.3mL)的混合物中加入NaBH3CN(9.2mg)。
形成的反应混 合物在60℃搅拌过夜,冷却至室温,装到VarianTM SCX柱上并用甲醇 (5mL×2)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(8mL)洗脱后 浓缩。
将得到的残余物溶于甲醇(1mL)中,向该溶液加入4M的HCl/ 二噁烷溶液(1.0mL)。
得到的混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。
残余物溶在甲醇(1mL)中,装到VarianTM柱上用甲醇(5mL×2)洗。
用2M NH3/甲醇溶液(8mL)洗脱,浓缩,然后用制备型TLC(SiO2) 纯化,得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕-1-(3-甲基氨基-4-羟苄基)吡咯烷(化合物No. 2158)(4.3mg,19%)。
纯度用RPLC/MS测定(71%)。
ESI/MS m/e 480.3(M++H,C22H26F3N5O3)。
〔实施例816〕(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N -(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物 No.2152)的合成 向(R)-1-(3-氨基-4-羟苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁 氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(50.5mg) 的吡啶(1mL)溶液加入乙酸酐(1mL)。
形成的反应混合物在室温 下搅拌过夜,加入甲醇。
将得到的混合物浓缩,向浓缩物中加入1M NaOH溶液。
形成的反应混合物用乙酸乙酯萃取,将有机层浓缩,用 制备型TLC(SiO2)纯化,得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧 基苄基)-3-〔〔N-(2-叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷。
将形成的(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N -(2-(叔丁氧羰基氨基-5)-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕氨基〕 吡咯烷溶在6M盐酸的50%二噁烷溶液中,将得到的溶液在室温下搅 拌2小时,用5M NaOH溶液调节到pH10,用乙酸乙酯萃取。
将有 机层浓缩,用制备型TLC(SiO2)纯化,得到(R)-1-(3-乙酰氨 基-4-甲氧基苄基)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(化合物No.2152)(3.7mg,8%)。
纯度用 RPLC/MS测定(100%)。
ESI/MS m/e 508.3(M++H,C24H28F3N5O4)。
〔实施例817至819〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例816的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集 在表17中。
表17 实施例

    化合物
    编号
    分子式

 ESI/MS
   m/e
产量
(mg)
产率
(%)
    817
    2150
    C23H25ClF3N5O3
  512.3
  3.8
  9
    818
    2151
    C24H26F3N5O5
  522.2
  3.1
  8
    819
    2153
    C24H28F3N5O3
  492.3
  4.3
  10
〔实施例820〕(R)-3-〔〔N(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘 氨酰〕氨基〕-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2189) 的合成 将原甲酸三乙酯(0.20mL,3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1.2g,0.4 当量)加到按照实施例808的方法合成的(R)-1-(3-氨基-4- 羟苄基)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲 酰)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(20mg)的THF(2mL)溶液中。
形成的 反应混合物在室温下搅拌回流过夜。
将反应混合物冷却至室温,然后 浓缩。
得到的残余物溶于乙酸乙酯中,装到Bond ElutTM Si柱上, 用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱并浓缩之。
   将得到的残余物溶于乙酸乙酯(1.5mL)中,加入4M的HCl/二 烷溶液。
将形成的溶液搅拌过夜,用5M NaOH水溶液调节至pH10, 用乙酸乙酯萃取。
得到的萃取液用制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/甲醇 =4∶1)纯化,得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲 酰)甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[d] 唑-5-基)吡咯烷(化合物No. 2189)(0.5mg,3%)。
纯度用RPLC/MS测定(97%)。
ESI/MS m/e 462.3 (M++H,C22H22F3N5O3)。
〔实施例821〕(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183) 的合成 向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg,0.050mmol)与(哌啶 子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1mL)的混合物中加入甲磺酰 氯(0.0042mL)。
形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。
向该混合物 中加入乙腈(1mL)和(R)-3-〔〔N-(2-(叔丁氧羰基氨基) -5-三氟甲基苄基)甘氨酰〕氨基〕吡咯烷(0.060mmol)。
将形成 的混合物在50℃搅拌3小时。
冷却至室温后,加入异氰酸苯酯(30mg), 得到的混合物在室温下搅拌1小时,装在VarianTM SCX柱上,用甲醇 (5mL)和氯仿(5mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(3mL) 洗脱并浓缩之。
将得到的物质溶于二氯甲烷(1mL)中,加入三甲基氯硅烷和苯 酚的1M三甲基氦硅烷溶液(1mL)。
形成的溶液在室温下搅拌5小 时。
装到VarianTM SCX柱上,用甲醇和二氯甲烷洗。
得到的产物用2M 的NH3/甲醇溶液洗并浓缩。
得到的粗产物用制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯/甲醇=3∶1)纯化, 得到(R)-3-〔〔N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰〕 氨基〕-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(化合物No.2183)(11.5mg, 58%)。
纯度用RPLC/MS测定(86%)。
ESI/MS m/e 479.2(M++H, C21H21F3N6O2S)。
〔参照实施例6〕4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧羰基)吡咯烷-3- 基)氨甲酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯的合成 向(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷盐酸 盐(4.38g,10mmol)的DMF(65mL)溶液中加入乙酸(0.3mL)、三 乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰-3-(甲氧基苯氧基甲基)聚 苯乙烯(1mmol/g,200g)。
将形成的混合物摇动2小时,然后过滤。
用甲醇、DMF、二氯甲烷和甲醇洗该树脂并将其干燥,由此得到目标 物质(2.73g)。
〔实施例822至912〕3-氨基吡咯烷的固相合成 向相应的羧酸(1.6mmol)与HBTU(1.6mmol)和DMF(6mL) 的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mL),将形成的混合物摇动2分钟。
加入4-〔〔N-(1-(9-芴基甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)氨甲 酰甲基〕氨甲基〕-3-甲氧基苯甲基聚苯乙烯(400mg,0.4mmol), 将得到的混合物摇动1小时后过滤。
用DMF和二氯甲烷洗该树脂并干 燥之。
将得到的树脂与哌啶(3.2mL)和DMF(12.8mL)的混合物摇动 10分钟后过滤。
该树脂用DMF和二氯甲烷洗并干燥之。
向干燥的树脂(0.05mL)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)与乙 酸(0.025mL)和DMF(1mL)的混合物。
加入相应的醛(2.5mmol), 将混合物摇动2小时后过滤,依次用甲醇、10%二异丙基乙胺/DMF、 DMF、二氯甲烷及甲醇洗。
将该树脂与水(0.050mL)和三氟乙酸 (0.95mL)的混合物摇动1小时,然后过滤。
树脂用二氯甲烷和甲醇 洗。
将滤液和洗液合并后浓缩。
形成的粗产物装在VarianTM SCX柱上, 用甲醇(15mL)洗。
产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱并浓缩。
必要时将得到的产物用制备型TLC或HPLC纯化以得到目标化合 物。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集在表18中。
表18    实施例
化合物编号
       分子式
  ESI/MS m/e
  产量(mg)
产率(%)
    822
    1805
    C21H21BrF3N3O2S
    516
    13.3
    76
    823
    1806
    C22H24F3N3O3S
    468
    12.8
    81
    824
    1807
    C22H24F3N3O4S
    484
    13.7
    83
    825
    1808
    C22H24F3N3O4S
    484
    14.9
    91
    826
    1809
    C21H22F3N3O3S
    454
    12.9
    84
    827
    1810
    C22H22F3N3O4S
    482
    12.9
    79
    828
    1811
    C24H26F3N3O2S
    478
    12.9
    79
    829
    1812
    C22H24F3N3O2S2
    484
    5.8
    32
    830
    1813
    C23H26F3N3O2S
    466
    12.8
    81
    831
    1814
    C23H24F3N3O3S
    480
    9.7
    59
    832
    1815
    C23H26F3N3O2S
    466
    12.7
    80
    833
    1816
    C24H28F3N3O2S
    480
    14.4
    88
    834
    1817
    C25H30F3N3O2S
    494
    14.1
    84
    835
    1818
    C21H22BrF2N3O3
    482
    13.4
    82
    836
    1819
    C22H25F2N3O4
    434
    11.7
    79
    837
    1820
    C22H25F2N3O5
    450
    11.8
    77
    838
    1821
    C22H25F2N3O5
    450
    13.3
    87
    839
    1822
    C21H23F2N3O4
    420
    11.9
    83
    840
    1823
    C22H23F2N3O5
    448
    11.9
    78
    841
    1824
    C24H27F2N3O3
    444
    9.1
    60
    842
    1825
    C22H25F2N3O3S
    450
    11.3
    74
    843
    1826
    C23H27F2N3O3
    432
    10.8
    74
    844
    1827
    C23H25F2N3O4
    446
    12.7
    84
    845
    1828
    C23H27F2N3O3
    432
    11.7
    80
    846
    1829
    C24H29F2N3O3
    446
    14.3
    94
    847
    1830
    C24H29F2N3O3
    446
    10.0
    66
    848
    1831
    C22H28BrN3O3
    462
    4.8
    31
    849
    1832
    C23H31N3O4
    414
    10.4
    74
    850
    1833
    C23H31N3O5
    430
    12.1
    83
    851
    1834
    C23H31N3O5
    430
    12.0
    82
    852
    1835
    C22H29N3O4
    400
    7.9
    58
    853
    1836
    C23H29N3O5
    428
    11.1
    76
    854
    1837
    C25H33N3O3
    424
    13.3
    92
    855
    1838
    C23H31N3O3S
    430
    8.7
    60
    856
    1839
    C24H33N3O3
    412
    11.3
    81
    857
    1840
    C24H31N3O4
    426
    12.9
    89
    858
    1841
    C24H33N3O3
    413
    12.8
    91
    859
    1842
    C25H35N3O3
    426
    8.7
    60
    860
    1843
    C25H35N3O3
    426
    12.2
    84
    861
    1844
    C26H37N3O3
    440
    11.3
    76
    862
    1845
    C31H37BrN4O2
    577
    6.4
    30
    863
    1846
    C23H28F3N3O2S
    480
    12.8
    81
    864
    1847
    C25H31F2N3O3
    460
    12.2
    78
    865
    1848
    C27H29N3O4
    460
    6.1
    39
    866
    1849
    C29H31N3O2
    454
    15.1
    98
    867
    1850
    C28H31N3O2
    442
    12.7
    85
    868
    1851
    C28H31N3O2
    442
    14.3
    95
    869
    1852
    C28H29N3O3
    456
    3.4
    22
    870
    1853
    C27H29N3O6S
    524
    15.4
    87
    871
    1854
    C29H31N3O4S
    518
    15.8
    90
    872
    1855
    C28H31N3O4S
    506
    17.0
    99
    873
    1856
    C28H31N3O4S
    506
    3.0
    17
    874
    1857
    C28H29N3O5S
    520
    10.0
    57
    875
    1858
    C20H22Br2N4O2
    511
    9.3*
    37
    876
    1859
    C21H25BrN4O3
    461
    6.7*
    29
    877
    1860
    C21H25BrN4O4
    477
    9.5*
    40
    878
    1861
    C21H25BrN4O4
    477
    10.0*
    42
    879
    1862
    C20H23BrN4O3
    447
    7.8*
    34
    880
    1863
    C21H23BrN4O4
    475
    3.4*
    14
    881
    1864
    C21H25BrN4O2S
    477
    3.9*
    16
    882
    1865
    C22H25BrN4O3
    473
    6.4*
    27
    883
    1866
    C23H29BrN4O2
    472
    7.0*
    29
    884
    1867
    C23H29BrN4O2
    473
    7.6*
    32
    885
    1868
    C24H31BrN4O2
    487
    9.1*
    37
    886
    1869
    C20H22BrIN4O2
    557
    8.9*
    33
    887
    1870
    C21H25IN4O3
    509
    9.2*
    37
    888
    1871
    C21H25IN4O4
    525
    6.3*
    25
    889
    1872
    C21H25IN4O4
    525
    5.9*
    23
    890
    1873
    C20H23IN4O3
    495
    7.7*
    31
    891
    1874
    C21H23IN4O4
    523
    8.2*
    32
    892
    1875
    C23H27IN4O2
    519
    6.7*
    26
    893
    1876
    C21H25IN4O2
    525
    4.3*
    17
    894
    1877
    C22H27IN4O2
    507
    7.9*
    32
    895
    1878
    C22H25IN4O3
    521
    8.4*
    33
    896
    1879
    C23H29IN4O2
    521
    8.2*
    32
    897
    1880
    C23H29IN4O2
    521
    8.1*
    32
    898
    1881
    C24H31IN4O2
    535
    8.6*
    33
    899
    1882
    C20H22BrN5O4
    476
    5.3*
    22
    900
    1883
    C21H25N5O5
    428
    5.7*
    26
    901
    1884
    C21H25N5O6
    444
    8.2*
    36
    902
    1885
    C21H25N5O6
    444
    5.0*
    22
    903
    1886
    C20H23N5O5
    414
    8.7*
    40
    904
    1887
    C21H23N5O6
    442
    7.8*
    34
    905
    1888
    C23H27N5O4
    438
    5.6*
    25
    906
    1889
    C21H25N5O4S
    444
    13.2*
    58
    907
    1890
    C22H27N5O4
    426
    11.3*
    51
    908
    1891
    C22H25N5O5
    440
    7.4*
    33
    909
    1892
    C22H27N5O4
    426
    5.5*
    25
    910
    1893
    C23H29N5O4
    440
    5.7*
    25
    911
    1894
    C23H29N5O4
    440
    9.4*
    41
    912
    1895
    C24H31N5O4
    455
    8.5*
    37
注:*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。
〔参照实施例7〕2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向dl-脯氨酰胺盐酸盐(2.5g,21.8mmol)的乙腈(35ml)溶液中 加三乙胺(7.45mL)和4-氯苄基氯(3.88g,24.1mmol)。
形成的反应 混合物在70℃搅拌4小时,随后在25℃搅拌16小时。
形成的反应混 合物用二氯甲烷(20mL)稀释,用水(30mL×3)洗。
将有机层干燥 (MgSO4)并浓缩。
得到的粗产物用色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷) 纯化,得到2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.12g,81%)。
〔参照实施例8〕2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 将2-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M的BH3/THF (9.4mL)中,形成的溶液在70℃加热。
16小时和25小时后再加两次 1M BH3/THF(0.5当量)。
40小时后,加入1M盐酸,将形成的混合 物回流3小时。
加入3M盐酸(6mL),将反应产物于加热下再搅拌3 小时,然后冷却至25℃,用6M NaOH水溶液将其碱化,用二氯甲烷 (4×15ml)萃取。
得到的粗产物用色谱法纯化(SiO2,丙醇/H2O/NH4OH=8∶1∶1),得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g,86 %)。
另外,使用各自的对应起始物和反应物,按照以上方法合成了旋 光性(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2- (氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷:1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ1.40-1.80(m,5H),1.80-1.95(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.48 2.65(m,1H),2.66-2.78(m,2H),2.85-2.95(m,1H),3.26(d,J=13.2Hz,1H), 3.93(d,J=13.2,1H),7.20-7.40(m,4H). (R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的1H NMR 与(S)-异构体的相同。
〔实施例913〕2-〔〔N-(苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯 苄基)吡咯烷(化合物No.344)的合成 向2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg,0.10mmol) 和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mL)的氯仿(1mL)溶液中加入EDCI (23mg)、HOBt(16.2mg)及三乙胺(15.2μL),将形成的混合物在 25℃搅拌16小时。
将反应混合物用二氯甲烷(0.5mL)稀释,用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗,经PTFE膜过滤,干燥并浓缩,得到 2-〔(N-苯甲酰亮氨酰)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化 合物No.344)(74mg,定量产率)。
纯度用RPLC/MS测定(85%)。
ESI/MS m/e 442(M++H,C23H32ClN3O2)。
〔实施例914至933〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例913的方法合成。
必要时将得到的产物用色谱法(HPLC-C18, 乙腈/H2O/TFA)纯化,得到TFA盐形式的目标化合物。
ESI/MS、产量 (mg)和产率(%)的数据汇集于表19中。
化合物No.339和340分 别显示以下的1H NMR。
表19   实施例
化合物编号
      分子式
  ESI/MS m/e
产量(mg)
产率(%)
    914
    330
    C21H24ClN3O2
    386
    75*
    Q
    915
    331
    C22H26Cl3O2
    400
    44*
    70
    916
    332
    C24H30ClN3O5
    476
    57
    Q
    917
    333
    C20H23ClN4O2
    387
    40
    Q
    918
    334
    C22H26ClN3O2
    400
    68
    Q
    919
    335
    C21H23ClN4O4
    431
    73
    Q
    920
    336
    C22H23ClF3N3O2
    454
    75
    Q
    921
    337
    C22H26ClN3O2
    400
    68
    Q
    922
    338
    C22H26ClN3O2
    400
    70
    Q
    923
    341
    C22H26ClN3O2
    400
    80*
    Q
    924
    342
    C22H26ClN3O2
    400
    68
    Q
    925
    343
    C24H30ClN3O2
    428
    63
    Q
    926
    345
    C23H27ClN2O2
    399
    68*
    Q
    927
    346
    C23H26ClFN2O3
    433
    51
    Q
    928
    347
    C24H29ClN2O2
    413
    47
    Q
    929
    348
    C23H27ClN2O2
    399
    26
    Q
    930
    349
    C21H25ClN2O3S
    421
    42
    Q
    931
    350
    C26H33ClN2O3
    457
    12.4
    54
    932
    351
    C22H26ClN3O3
    416
    34
    81
    933
    352
    C22H25Cl2N3O3
    450
    51
    Q
注:*代表“三氟乙酸盐产量(mg)” Q代表“定量产率”。
〔实施例934〕化合物No.339:82%;1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.75(m,4 H),1.84-1.95(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.80-2.90(m,1H), 3.10-3.20(m,1H),3.25(d,J=13.1Hz,1H),3.50-3.60(m,1H),3.89(d,J=13.1 Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),7.00-7.05(m,1H),7.12-7.29(m,4H),7.51(t,J= 7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),8.10-8.27(m,2 H). 〔实施例935〕化合物No.340:68%;1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m,4 H),1.86-1.97(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.67-2.76(m,1H),2.86-2.93(m,1H), 3.14-3.21(m,1H),3.27(d,J=13.1Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),3.89(d,J=13.1 Hz,1H),4.09-4.21(m,2H),7.00-7.07(m,1H),7.12-7.30(m,4H),7.50(t,J= 7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.10-8.25(m,2 H). 〔参照实施例9〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的合成 向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g,20mmol) 与EDCI(2.85g,22mmol)、HOBt(2.97g,22mmol)和二氯甲烷(100ml) 的混合物中加入0.5M的氨/二噁烷溶液(60mL,30mmol)。
形成的反 应混合物在室温下搅拌15小时,用2M HCl(三次)和2M NaOH水溶液(100mL×4)洗。
有机层用无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得 到4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g),为无色固 体。
向4-氨甲酰-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)的THF (15mL)溶液中加入1.0M BH3/THF溶液(25mL)。
将形成的反应 混合物搅拌15小时,冷却至室温。
减压除去溶剂。
加入水(30mL) 和浓盐酸(10mL),将混合物在100℃搅拌2小时,室温下搅拌1小 时。
加入2M NaOH水溶液(100mL)得到的混合物用乙酸乙酯萃取 (50mL×3)。
将有机层合并,用K2CO3干燥,过滤,浓缩,用柱色 谱法(SiO2,15%甲醇/5%三乙胺/二氯甲烷)纯化,得到3-(氨甲基) -1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,19%),为无色油状物。
〔参照实施例10〕1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕 吡咯烷的合成 将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg,3.8mmol) 与三乙胺(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、 HOBt(673mg)及二氯甲烷(20mL)的混合物在室温下搅拌15小时, 加入二氯甲烷(50mL)。
形成的溶液用2M NaOH水溶液(50mL×2) 洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到3-〔〔N-〔叔丁氧羰基) 甘氨酰〕氨基甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g,90%)。
向3-〔〔N-叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄基) 吡咯烷(804mg,2.11mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M HCl/二噁 烷溶液(5mL)。
将形成的溶液在室温下搅拌3.5小时后浓缩,然后加 入1M NaOH水溶液(20mL)。
形成的混合物用二氯甲烷(20mL× 3)萃取,将萃取液合并,用硫酸钠干燥,浓缩,得到1-(4-氯苄基) -3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷酮(599mg,100%)。
纯度用RPLC/MS 测定(100%)。
ESI/MS m/e 282.2(M++H,C14H20ClN3O)。
〔实施例936〕3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)的合成 向1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷(0.050mmol) 的氯仿(0.2mL)溶液与哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)的二氯甲烷 (1mL)溶液的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol) 的二氯甲烷(0.2mL)溶液。
将形成的反应混合物在室温下搅拌2.5小 时,然后加甲醇(0.30mL)。
将该反应混合物装在VarianTM SCX柱上 用甲醇(15mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗 脱,浓缩后得到3-〔〔N-〔3-三氟甲基苯甲酰〕甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物No.1463)(22.4mg,99%)。
纯度用RPLC/MS测定(97%)。
ESI/MS m/e 454.2(M++H, C22H23ClF3N3O2)。
〔实施例937至944〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例936的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集 在表20中。
表20   实施例

   化合物
    编号
    分子式

   ESI/MS
    m/e
    产量
    (mg)
  产率
  (%)
    937
    1464
    C22H23ClF3N3O3
    470.0
    21.0
    89
    938
    1465
    C23H22ClF6N3O2
    522.0
    24.5
    94
    939
    1466
    C21H23BrClN3O2
    466.0
    20.8
    90
    940
    1467
    C21H23Cl2N3O2
    420.0
    19.6
    93
    941
    1468
    C21H23ClN4O4
    431.2
    19.5
    91
    942
    1469
    C22H22ClF4N3O2
    472.0
    21.8
    92
    943
    1470
    C21H22Cl3N3O2
    456.0
    22.1
    97
    944
    1471
    C21H22ClF2N3O2
    422.0
    20.9
    99
〔实施例945〕3-〔〔N-(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕 氨甲基〕-1-(4-氯苄基)吡咯烷(化合物编号.1506)的合成 向1-(4-氯苄基)-3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕吡咯烷(0.050mmol) 在氯仿(1.35mL)和叔丁醇(0.05mL)中的溶液加入2-氨基-4,5- 二氟苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳化二亚胺(0.060mmol)和HOBt (0.060mmol)。
形成的反应混合物在室温下搅拌19小时,然后装在 VarianTM SCX柱上,用甲醇/氯仿=1∶1(10mL)和甲醇(10mL)洗。
得到的粗产物用2M NH3/甲醇溶液(5mL)洗脱,浓缩后得到3-〔〔N -(2-氨基-4,5-二氟苯甲酰)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-氯苄 基)吡咯烷(化合物编号.1506)(22.0mg,定量产率)。
纯度用RPLC/MS 测定(92%)。
ESI/MS m/e 437(M++H,C21H23ClF2N4O2)。
〔实施例946至952〕 本发明中使用的这些化合物用各自的对应起始物和反应物按照实 施例945的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据汇集 在表21中。
表21    实施例

  化合物
    编号
    分子式

ESI/MS
  m/e
  产量
  (mg)
  产率
  (%)
    946
    1506
    C2124BrClN4O2
    481
  20.6
    86
    947
    1507
    C21H24FClN4O2
    419
  21.7
    Q
    948
    1509
    C27H28ClN3O2
    462
  26.5
    Q
    949
    1510
    C21H24ClIN4O2
    527
  22.0
    84
    950
    1511
    C19H21BrClN3O2S
    472
  23.7
    Q
    951
    1512
    C21H24Cl2N4O2
    435
  22.3
    Q
    952
    1513
    C27H28ClN3O4S
    526
  24.6
    94
注:Q代表“定量产率”。
  〔参照实施例11〕1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的合成 向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g,40.0mmol)的乙腈溶液(15mL)中 加入4-氯苄基氯(6.42g,39.9mmol)和二异丙基乙胺(7.74g, 40.0mmol)。
形成的反应混合物在70℃搅拌1.5小时,减压除去溶剂。
向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50mL),得到的混合物用乙酸 乙酯(100mL)萃取。
有机层用饱和NaHCO3水溶液洗,用Na2SO4燥。
减压除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯,为浅 橙色油(11.0g,97.8%)。
得到的油不经纯化直接使用。
纯度用RPLC/MS 测定(97%)。
ESI/MS m/e 382.2(M++H,C15H21ClNO2)。
向1-(4-氯苄基)-3-吡啶甲酸乙酯的THF(60mL)溶液中 加入LiOH(1.66g)的水(25mL)溶液。
形成的反应混合物在室温下 搅拌1.5小时。
减压除去溶剂,得到无定形固体。
将得到的粗产物用柱 色谱法(SiO2,50%甲醇/二氯乙烷)纯化,得到1-(4-氯苄基)- 3-吡啶甲酸(9.75g,98.2%),为灰白色无定形固体。
纯度用RPLC/MS 测定(>95%)。
ESI/MS m/e 254.0(M++H,C13H17ClNO2)。
〔参照实施例12〕1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌 啶的合成 向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g,27.8mmol)的叔丁醇 (500mL)溶液中加入三乙胺(3.38g)和活化的3分子筛(30g)。
加入二苯基磷酰叠氮(8.58g),形成的反应混合物在回流下搅拌18小 时后冷却。
减压除去溶剂。
得到的残余物溶在乙酸乙酯(500mL)中, 有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL×2)和盐水(50mL)洗,然后 干燥(Na2SO4),减压浓缩。
得到的粗产物用色谱法(SiO2,25%乙 酸乙酯/己烷)纯化,得到1-(4-氯苄基-3-〔(叔丁氧羰基)氨 基〕哌啶(2.95g,32.6%),为白色晶状固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz) δ1.4-1.75(br,4H),2.2-2.7(br,4H),3.5(br,2H),3.8(br,4H),7.3(br, 4H)。
纯度用RPLC/MS测定(>99%)。
ESI/MS m/e 269.2(M++H-56, C17H26ClN2O2)。
〔参照实施例13〕3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 向1-(4-氯苄基)-3-〔(叔丁氧羰基)氨基〕哌啶(2.55g, 7.85mmol)的甲醇溶液(25mL)中加入1M的HCl/乙醚(50mL)。
形成的反应混合物在25℃下搅拌15小时,减压除去溶剂,得到3-氨 基1-(4-氯苄基)哌啶二盐酸盐,为无定形固体(2.49g,定量产率)。
纯度用RPLC/MS测定(>95%)。
ESI/MS m/e 225.2(M++H,C12H18ClN2)。
〔实施例953〕1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)的合成 向1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.49mg,0.050mmol) 和三乙胺(15.2mg)的氯仿(2.5mL)溶液中加入N-(3-甲基苯甲 酰)甘氨酸(10.6mg,0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并 三唑水合物(7.4g)。
将形成的反应混合物在25℃搅拌16小时,用2N NaOH水溶液(2mL×2)和盐水(1mL)洗。
经PTFE膜过滤后,减 压除去溶剂,得到1-(4-氯苄基)-3-〔〔N-(3-甲基苯甲酰) 甘氨酰〕氨基〕哌啶(化合物No.355)(17.4mg,87%)。
纯度用RPLC/MS 测定(97%)。
ESI/MS m/e 400.0(M++H,C22H26ClN3O2)。
〔实施例954至982〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例953的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)数据汇集在 表22中。
化合物No.358显示以下的1H NMR。
表22   实施例
  化合物编号
      分子式
  ESI/MS m/e
产量(mg)
产率(%)
    954
    354
    C21H24ClN3O2
    386
    16.1
    83
    955
    356
    C20H23ClN4O2
    387
    19.4
    100
    956
    357
    C22H26ClN3O2
    400
    16.8
    84
    957
    359
    C22H26ClN3O2
    400
    8.9
    17
    958
    360
    C22H25ClN4O4
    445
    25.6
    Q
    959
    361
    C23H27ClN2O2
    399
    15.5
    29
    960
    362
    C24H29ClN2O3
    429
    12.4
    58
    96l
    363
    C21H25ClN2O2S
    405
    22.2
    Q
    962
    364
    C24H29ClN2O4
    445
    20.7
    93
    963
    365
    C24H29ClN2O2
    413
    15.6
    75
    964
    366
    C23H26ClFN2O3
    433
    21.6
    100
    965
    367
    C23H27ClN2O2
    399
    11.9
    60
    966
    368
    C22H25ClN2O2
    385
    16.0
    83
    967
    363
    C22H24Cl2N2O2
    419
    13.9
    60
    968
    370
    C26H33ClN2O3
    457
    15.9
    54
    969
    371
    C25H31ClN2O3
    443
    19.6
    84
    970
    372
    C21H25ClN2O3S
    421
    23.0
    Q
    971
    373
    C23H28ClN3O2
    414
    19.1
    92
    972
    374
    C24H30ClN3O3
    444
    18.6
    84
    973
    375
    C23H27Cl2N3O2
    448
    18.0
    80
    974
    376
    C24H30ClN3O3
    444
    19.6
    88
    975
    377
    C25H31Cl2N3O2
    476
    20.7
    87
    976
    378
    C27H33ClFN3O2
    486
    23.9
    98
    977
    379
    C25H30ClN3O3
    456
    33.3
    Q
    978
    380
    C24H30ClN3O2
    428
    9.8
    46
    979
    381
    C21H26ClN3O3S
    436
    10.3
    47
    980
    382
    C22H26ClN3O3
    416
    24.4
    Q
    981
    383
    C22H25Cl2N3O3
    450
    27.5
    Q
注:Q代表“定量产率”。
〔实施例982〕化合物No.358:88%;1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.75(m,4 H),2.12-2.20(m,1H),2.37-2.50(m,2H),2.53-2.61(m,1H),3.38-3.50(m,2H), 2.53-2.61(m,1H),3.38-3.50(m,2H),4.06-4.20 (m,3H),7.10-7.13(m,1H), 7.18-7.30(m,4H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J= 7.8Hz,1H),8.11(s,1H). 〔参照实施例14〕1-苄基-4-〔〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨 基〕哌啶的合成 向4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g,20mmol)的二氯甲烷(40mL) 溶液中加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g,20mmol)、EDCI(4.02g, 21mmol)和HOBt(2.83g,21mmol)。
形成的反应混合物在室温下搅 拌12小时,然后加入2M NaOH溶液。
分出有机层。
水层用二氯甲 烷萃取(20mL×2)。
将有机层合并,用水(20mL)和盐水(20mL) 洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2, 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺=85∶12∶3)纯化,得到1-苄基-4-〔〔N- (叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基〕哌啶(6.59g,95%)。
〔参照实施例15〕1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶的合成 向1-苄基-4-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰〕氨基哌啶(6.59g) 的甲醇(80mL)溶液中加入4M的HCl/二噁烷溶液。
将形成的溶液在 室温下搅拌2小时后浓缩。
然后向溶液中加2M NaOH水溶液 (20mL)。
形成的混合物用二氯甲烷(40mL)萃取。
将萃取液合并, 用无水硫酸钠干燥并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2,乙酸乙 酯/甲醇/三乙胺=85∶12∶3)纯化,得到1-苄基-4-(甘氨酰氨基) 哌啶(3.91g,83%)。
1H NMR (CDCl3,400MHz)δ1.47-1.59(m,2H),1.59(br,2H),1.76-1.96(m,2H), 2.10-2.19(m,2H),2.75-2.87(m,2H),3.29(s,2H),3.50(s,2H),3.65-3.89(m,1 H),7.15-7.23(m,1H),7.23-7.33(m,5H). 其它的4-乙酰氨基-1-苄基哌啶用各自的相应起始物和反应物 按照参照实施例14和15的方法合成。
4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶:2.46g,51%(二步)。
1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶:1.78g,74%(二步) 和1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶:1.48g,61%(二步)。
〔实施例983〕4-(N-苯甲酰甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(化合 物No.386)的合成 向1-苄基-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺 (0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol) 的氯仿(0.4mL)溶液。
将形成的反应混合物在室温下搅动12小时, 加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg,50mmol)。
将得 到的混合物在室温下摇动12小时。
将形成的反应混合物过滤,用二氯 甲烷(0.5mL)洗该树脂。
将滤液与洗液合并,加入二氯甲烷(4mL)。
该溶液用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗,得到4-(N-苯甲酰甘氨 酰)氨基-1-苄基哌啶(化合物No.386)(11.3mg,64%)。
纯度 用RPLC/MS测定(94%)。
ESI/MS m/e 352.0(M++H,C21H25N3O2)。
〔实施例984至1034〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例983的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)数据汇集在 表23中。
表23   实施例
化合物编号
     分子式
ESI/MS m/e
产量(mg)
产率(%)
    984
    384
    C22H26ClN3O2
    400
    60.0
    Q
    985
    385
    C21H23ClN4O4
    431
    58.7
    91
    986
    387
    C25H27N3O2
    402.5
    15.5
    77
    987
    388
    C21H24N4O4
    397.0
    16.2
    82
    988
    389
    C23H27N3O4
    410.0
    16.2
    79
    989
    390
    C22H24F3N3O2
    420.0
    17.4
    83
    990
    391
    C22H23F4N3O2
    438.0
    18.4
    84
    991
    392
    C22H24F3N3O3
    436.0
    17.1
    79
    992
    393
    C21H24BrN3O2
    430.0
    18.0
    84
    993
    394
    C21H24ClN3O2
    386.0
    16.4
    85
    994
    395
    C21H24BrN3O2
    430.0
    17.2
    80
    995
    396
    C21H23F2N3O2
    388.0
    15.1
    78
    996
    397
    C21H23Cl2N3O2
    420.0
    11.7
    56
    997
    398
    C22H27N3O2
    366.0
    13.1
    72
    998
    399
    C26H29N3O2
    416.0
    15.8
    76
    999
    400
    C22H26N4O4
    411.0
    17.4
    85
    1000
    401
    C24H29N3O4
    424.0
    16.9
    80
    1001
    402
    C23H26F3N3O2
    434.0
    17.7
    82
    1002
    403
    C23H25F4N3O2
    452.0
    18.6
    82
    1003
    404
    C23H26F3N3O3
    450.0
    17.8
    79
    1004
    405
    C22H26BrN3O2
    444.0
    17.9
    81
    1005
    406
    C22H26ClN3O2
    400.0
    15.5
    78
    1006
    407
    C22H26BrN3O2
    444.0
    17.8
    80
    1007
    408
    C22H25F2N3O2
    402.0
    15.6
    78
    1008
    409
    C22H25Cl2N3O2
    434.0
    17.6
    81
    1009
    410
    C25H33N3O2
    408.0
    16.2
    79
    1010
    411
    C29H35N3O2
    458.5
    18.8
    82
    1011
    412
    C25H32N4O4
    453.0
    19.4
    86
    1012
    413
  C27H35N3O4
    466.0
    19.8
    85
    1013
    414
  C26H32F3N3O2
    476.0
    20.2
    85
    1014
    415
  C26H31F4N3O2
    494.0
    20.5
    88
    1015
    416
  C26H32F3N3O3
    492.0
    19.5
    79
    1016
    417
  C25H32BrN3O2
    486.0
    19.1
    79
    1017
    418
  C25H32ClN3O2
    442.0
    17.7
    80
    1018
    419
  C25H32BrN3O2
    486.0
    20.3
    83
    1019
    420
  C25H31F2N3O2
    444.0
    18.6
    84
    1020
    421
  C25H31Cl2N3O2
    476.0
    19.4
    81
    1021
    422
  C25H33N3O2
    408.0
    14.4
    71
    1022
    423
  C29H35N3O2
    458.0
    16.4
    72
    1023
    424
  C25H32N4O4
    453.0
    18.1
    80
    1024
    425
  C27H35N3O4
    466.0
    16.4
    70
    1025
    426
  C26H32F3N3O2
    476.0
    17.3
    73
    1026
    427
  C26H31F4N3O2
    494.0
    18.8
    76
    1027
    428
  C26H32F3N3O3
    492.0
    18.4
    75
    1028
    429
  C25H32BrN3O2
    486.0
    17.9
    74
    1029
    430
  C25H32ClN3O2
    442.0
    15.7
    71
    1030
    431
  C25H32BrN3O2
    486.0
    17.7
    73
    1031
    432
  C25H31F2N3O2
    444.0
    16.6
    75
    1032
    433
  C25H31Cl2N3O2
    476.0
    18.7
    78
    1033
    1016
  C22H23ClF3N3O2
    454
    32.5*
    53
    1034
    1017
  C21H24ClN3O2
    386
    55.2*
    Q
注:*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。
Q代表“定量产率”。
〔参照实施例16〕3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 向3-吡啶甲酰胺(6.40g,50mmol)在乙腈(150mL)和乙醇(20mL) 中的溶液加入三乙胺(7.0mL,50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g, 50mmol)。
形成的反应混合物在50℃搅拌16小时后冷却至室温。
然 后加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150mL),形成的混合物 用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。
萃取液用盐水洗,用Ns2SO4干燥,浓 缩,得到浅红色固体。
将得到的粗产物用乙醚(100mL)洗,得到3- 氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g,54%)。
〔参照实施例17〕3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 将3-氨甲酰-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g,15mmol)溶于THF (30mL)中,向所得的溶液中加入1M BH3/THF溶液(9.4mL)。
形 成的混合物在70℃搅拌15小时。
冷却到0℃后,加入2M盐酸(50mL), 将该混合物在室温下再搅拌3小时,用4M NaOH水溶液将其碱化, 用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。
将萃取液合并,用盐水洗,用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/乙醇/ 三乙胺=85∶15∶5)纯化,得到3-(氨基甲基)-1-(4-氯苄基) 哌啶(2.05g,55%)。
1H NMR (CDCl3,400MHz)δ1.00-1.09(m,1H),1.50-1.87(m,7H),1.97-2.06(m,1H), 2.65-2.77(m,2H),3.16-3.26(m,2H),3.32(s,2H),3.40(d,J=13.3Hz,1H), 3.49(d,J.=13.3Hz,1H),7.22-7.33(m,5H). 〔实施例1035〕3-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4- 氯苄基)哌啶(化合物No.434)的合成 向3-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol) 和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入苯甲酰氯 (0.060mmol)的氯仿(0.4mL)溶液。
形成的反应混合物在室温下摇 动2.5小时,然后加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g,50mg, 50mmol)。
形成的反应混合物在室温下摇动12小时后过滤。
用二氯 甲烷(0.5mL)洗该树脂。
将滤液与洗液合并,加入二氯甲烷(4mL)。
得到的混合物用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗,浓缩后得到3-〔(N -苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.434) (14.7mg,74%)。
纯度用RPLC/MS测定(91%)。
ESI/MS m/e 400 (M++H,C22H26ClN3O2)。
〔实施例1036至1058〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1035的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)数据汇集 在表24中。
表24   实施例

化合物编号

     分子式

  ESI/MS m/e

  产量(mg)

  产率(%)

    1036
    435
  C26H28ClN3O2
    450
    16.0
    71
    1037
    436
  C22H25ClN4O4
    445
    18.9
    85
    1038
    437
  C24H28ClN3O4
    458
    18.2
    79
    1039
    438
  C23H25ClF3N3O2
    468
    19.0
    81
    1040
    439
  C23H24ClF4N3O2
    486
    20.2
    83
    1041
    440
  C23H25ClF3N3O3
    484
    18.9
    78
    1042
    441
  C22H25BrClN3O2
    478
    19.2
    80
    1043
    442
  C22H25Cl2N3O2
    434
    17.3
    80
    1044
    443
  C22H25BrClN3O2
    478
    18.8
    79
    1045
    444
  C22H24ClF2N3O2
    436
    16.7
    77
    1046
    445
  C22H24Cl3N3O2
    468
    17.9
    76
    1047
    446
  C23H28ClN3O2
    414
    14.6
    71
    1048
    447
  C27H30ClN3O2
    464
    17.0
    73
    1049
    448
  C23H27ClN4O4
    459
    19.5
    85
    1050
    449
  C25H30ClN3O4
    472
    17.1
    72
    1051
    450
  C24H27ClF3N3O2
    482
    19.4
    81
    1052
    451
  C24H26ClF4N3O2
    500
    18.2
    73
    1053
    452
  C24H27ClF3N3O3
    498
    18.8
    76
    1054
    453
  C23H27BrClN3O2
    492
    19.4
    79
    1055
    454
  C23H27Cl2N3O2
    448
    16.5
    74
    1056
    455
  C23H27BrClN3O2
    492
    19.3
    78
    1057
    456
  C23H26ClF2N3O2
    450
    17.1
    76
    1058
    457
  C23H26Cl3N3O2
    482
    16.9
    70
〔参照实施例18〕4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的合成 向4-(氨甲基)哌啶(7.00g,61.3mmol)的乙腈(100mL)溶液 中依次加入K2CO3(3.02g)和4-氯苄基氯(3.52g,21.8mmol)。
形 成的反应混合物在60℃搅拌16小时,冷却至25℃后浓缩。
得到的残 余物分布在二氯甲烷(75mL)和水(50mL)中,然后用水(50mL×2) 和盐水(50mL×1)洗。
将有机层干燥(用MgSO4),浓缩,然后用 色谱法(SiO2,4%H2O/异丙醇)纯化,得到4-(氨甲基)-1-(4 -氯苄基)哌啶(3.58g,69%)。
〔实施例1059〕4-〔(N-苯甲酰甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4- 氯苄基)哌啶(化合物No.458)的合成 向4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg,0.21mmol)的 二氯甲烷(1mL)溶液中加入马尿酸(38mg,0.21mmol)、EDCI(48mg, 0.24mmol)、HOBt(31mg,0.23mmol)和三乙胺(38μL,0.27mmol)。
将形成的反应混合物在25℃摇动16小时,然后用1mL二氯甲烷稀释, 用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗,干燥(MgSO4),浓缩,用 色谱法(SiO2,6-8%甲醇/二氯甲烷)纯化,得到4-〔(N-苯甲酰 甘氨酰)氨基〕甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.458)。
得 到的化合物用TFA处理,形成TFA盐(105mg,97%)。
纯度用RPLC/MS 测定(85%)。
ESI/MS m/e 400(M++H,C22H26ClN3O2)。
〔实施例1060至1086〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1059的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)数据列在 表25中。
表25   实施例

化合物
  编号
    分子式

 ESI/MS
   m/e
  产量
  (mg)
  产率
  (%)
    1060
    459
    C23H28ClN3O2
    414
    86*
    78
    1061
    460
    C23H28ClN3O2
    414
    55
    Q
    1062
    461
    C23H25ClF3N3O2
    468
    65
    Q
    1063
    462
    C23H28ClN3O2
    414
    61
    Q
    1064
    263
    C23H28ClN3O2
    414
    54
    Q
    1065
    464
    C25H32ClN3O5
    490
    56
    Q
    1066
    465
    C21H25ClN4O2
    401
    38
    96
    1067
    466
    C22H25ClN4O4
    445
    15
    34
    1068
    557
    C23H28ClN3O2
    414
    58*
    66
    1069
    558
    C23H28ClN3O2
    414
    55
    Q
    1070
    618
    C25H32ClN3O2
    442
    58
    Q
    1071
    686
    C26H34ClN3O2
    456
    62
    Q
    1072
    749
    C34H37ClN4O2
    569
    7.2*
    18
    1073
    750
    C24H30ClN3O3
    444
    4.7*
    14
    1074
    840
    C24H29ClN2O2
    413
    52*
    58
    1075
    841
    C23H27ClN2O2
    399
    52
    Q
    1076
    842
    C23H26Cl2N2O2
    433
    55
    Q
    1077
    843
    C25H31ClN2O2
    427
    58
    Q
    1078
    844
    C24H29ClN2O2
    413
    56
    Q
    1079
    845
    C24H29ClN2O4S
    477
    62
    Q
    1080
    846
    C29H31ClN2O3
    491
    43
    88
    1081
    847
    C24H28ClFN2O3
    447
    54
    Q
    1082
    848
    C25H31ClN2O2
    427
    47
    Q
    1083
    849
    C25H31ClN2O4
    459
    55
    Q
    1084
    850
    C22H27ClN2O3S
    435
    46
    Q
    1085
    873
    C20H28ClN3O2
    378
    44.8
    Q
    1086
    874
    C23H27Cl2N3O3
    464
    51
    Q
注:*代表“三氟乙酸盐的产量(mg)”。
Q代表“定量产率”。
〔参照实施例19〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3,3-二苯基丙基) 氨甲基〕哌啶的合成 4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)与3,3-二苯 基丙基甲磺酸酯(1.0当量)在碘化钠(2.6当量)存在下于乙腈中在70 ℃反应16小时。
用常规方法处理后,得到的粗产物用柱色谱法(SiO2) 纯化,得到1-(4-氯苄基)-4-〔N-(3,3-二苯基丙基)氨甲 基〕哌啶(118mg,54%)。
纯度用RPLC/MS测定(98%)。
〔参照实施例20〕1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2,2-二苯基乙基) 氨基甲基〕哌啶的合成 4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)在甲醇中用2,2 -二苯基乙醛(0.66当量)和承载在聚合物上的氢化硼于25℃进行还 原性氨基化,然后按照常规方法和柱色谱法(SiO2)进行处理,得到1 -(4-氯苄基)-4-〔N-(2,2-二苯基乙基)氨基甲基〕哌啶(70mg, 49%)。
纯度用RPLC/MS测定(98%)。
〔实施例1087〕4-〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2,2-二苯 基乙基)氨甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)的合成 向1-(4-氯苄基)-4-〔N-(2,2-二苯基乙基)氨甲基〕 哌啶(0.084mmol)的二氯甲烷溶液中加入马尿酸(1.1当量)、HBTU (1.1当量)和HOBt(1.1当量)。
形成的反应混合物在40℃搅拌24 小时。
得到的粗产物按照常规方法和制备型TLC(SiO2)处理,得到4 -〔N-(N-苯甲酰甘氨酰)-N-(2,2-二苯基乙基)氨甲基〕- 1-(4-氯苄基)哌啶(化合物No.524)(8.5mg,17%)。
纯度用 RPLC/MS测定(98%)。
ESI/MS m/e 580(M++H,C36H38ClN3O2)。
〔实施例1088至1090〕 本发明中使用的这些化合物是用各自的相应起始物和反应物按照 实施例1087的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)和产率(%)的数据 汇集在表26中。
表26    实施例

 化合物
   编号
    分子式

  ESI/MS
    m/e
   产量
   (mg)
   产率
   (%)
    1088
    521
    C38H39ClF3N3O2
    662
    5.5
    10
    1089
    522
    C37H37ClF3N3O2
    648
    8.6
    16

    1090

    523

    C37H40ClN3O2

    594

    4.8

    10
〔参照实施例21〕1-(4-氯苄基)-4-〔(缬氨酰氨基)甲基〕 哌啶的合成 向4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(1.0g,4.2mmol)的二 氯甲烷(21mL)溶液中加入三乙胺(0.76mL,5.44mmol)、dl-(叔 丁氧羰基)缬氨酸(1.09g,5.03mmol)、EDCI(883mg,4.61mmol)和 HOBt(623mg,4.61mmol)。
形成的反应混合物在25℃搅拌16小时, 然后用二氯甲烷(20mL)稀释,用2M NaOH水溶液(20mL×2)和 盐水(20mL×1)洗,干燥(MgSO4)并浓缩。
得到的粗产物用色谱 法(SiO2,3%甲醇/二氯甲烷)纯化,得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N -丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲基〕哌啶(1.1g,60%),为浅琥珀色油 状物。
ESI/MS m/e 438(M++H)。
将1-(4-氯苄基)-4-〔〔(N-丁氧羰基缬氨酰)氨基〕甲 基〕哌啶(1.1g,2.51mmol)溶于3M HCl/甲醇溶液(25mL)中,在 25℃搅拌1小时。
将形成的反应混合物浓缩,得到的盐溶在叔丁醇/H2O=3∶1(25mL)中。
加入阴离子(OH-)交换树脂,直到溶液微呈碱 性。
将得到的混合物过滤并浓缩,得到1-(4-氯苄基)-4-〔(缬 氨基)甲基〕哌啶(819mg,97%)。
得到的化合物无需进一步纯化。
ESI/MS m/e 338.1(M++H,C18H28ClN3O)。
其它的4-〔(乙酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶是用 各自的相应起始物和反应物按照参照实施例21的方法合成的。
1-(4-氯苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶:0.830g, 67%(二步),ESI/MS 269(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(丝氨酰氨基)甲基〕哌啶:0.286g, 20%(二步),ESI/MS 326(M++H)。
4-〔(丙氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氯苄基)哌啶:1.20g,65 %(二步),ESI/MS 310(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(脯氨酰氨基)甲基〕哌啶:1.48g,86 %(二步),ESI/MS 336(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(谷氨酰胺酰氨基)甲基〕哌啶:0.830g, 27%(二步),ESI/MS 367(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基〕哌 啶:2.24g,62%(二步),ESI/MS 324(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基〕哌 啶:0.686g,38%(二步),ESI/MS 340(M++H)。
1-4-氯苄基-4-〔((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基〕哌 啶:2.03g,82%(二步),ESI/MS 322(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔(亮氨酰氨基)甲基〕哌啶:1.30g,58 %(二步),ESI/MS 352(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-〔((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基〕哌 啶:1.34g,56%(二步),ESI/MS 416(M++H)。
〔参照实施例22〕1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成 向4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的二氯甲烷 溶液(150mL)中加入三乙胺(3.51g)N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨 酸(7.93g,26.7mmoL)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)。
形成的反 应混合物在室温下搅拌18小时,然后用水(100mL×3)和盐水(100mL ×2)洗,用无水硫酸钠干燥,浓缩,自乙腈/甲醇(150mL/1mL)中 于0℃重结晶,得到1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(5.75g,44%)为灰白色晶体。
〔参照实施例23〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲 基〕哌啶的合成 将1-(叔丁氧羰基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕 氨甲基〕哌啶(3.17g,6.42mmol)加到4M的HCl/二噁烷溶液中。
形 成的溶液在室温下搅拌5小时,浓缩,得到4-〔〔N-(9-芴基甲 氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(3.85g),为灰白色固体。
得到的产 物不经进一步纯化直接使用。
〔参照实施例24〕4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕 -1-(4-甲基硫代苄基)哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g, 2.33mmol)的1%乙酸/DMF溶液(15mL)中加入4-甲基硫代苯甲醛 (1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。
形成的反应混合物在60℃搅拌1 小时,冷却至室温并浓缩之。
向残余物中加入饱和的NaHCO3水溶液 (50mL),得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。
将萃取液合 并,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。
得到的粗产物用柱色谱法(SiO2, 50%-10%甲醇/二氯甲烷)纯化,得到4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰 基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(602mg),为 无色油状物。
  〔参照实施例25〕1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-(9-芴基甲氧 羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.00g, 2.33mmol)在2.5%乙酸/甲醇(80mL)中的溶液加入4-乙基苯甲醛 (1.09g,8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g,10.5mmol)。
形成的反应混 合物在60℃搅拌13小时后冷却至室温。
然后加入1M NaOH水溶液 (50mL)和二氯甲烷(5mL),将有机层分开。
水层用二氯甲烷(50mL ×3)萃取。
将有机层合并,用盐水洗,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓 缩。
得到的粗产物用柱层析法(SiO2,甲醇/乙酸乙酯=2∶8)纯化, 得到1-(4-乙基苄基)-4-〔〔N-〔9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕 氨甲基〕哌啶(740mg,62%)。
〔参照实施例26〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-甲基硫代 苄基)哌啶的合成 将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕-1-(4 -甲基硫代苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1mL)的DMF(4mL)溶 液于60℃下搅拌2小时。
浓缩后,得到的粗产物用柱色谱法(SiO2, 三乙胺/甲醇/二氯甲烷=1∶1∶9)纯化,得到4-〔(甘氨酰氨基)甲 基〕-1-(4-甲基硫代苄基)哌啶(365mg),为白色固体。
                           1H NMR(CDCl3,270MHz)δ1.25(dd,J=12Hz,4.1 Hz,2H),1.34(dd,J=12Hz,4.1Hz,2H),1.51(br-s,2H),1.66(d,J=12Hz,2H), 1.77(d,J=7.3Hz,1H),1.94(t,J=9.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.80(d,J=12Hz, 2H),3.18(t,J=6.2Hz,2H),3.35(s,2H),3.45(s,2H),7.18-7.29(m,4H),7.35 (br-s,1H). 另外,1-(4-乙基苄基)-4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕哌啶用 相应的起始物和反应物按照参照实施例26的方法合成:333mg,79%。
〔参照实施例27〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-(4-氟苄基) 哌啶的合成 将4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.50g, 3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478mL,3.84mol)和三乙胺(1.47mL, 10.5mmol)的乙腈(200mL)溶液在室温下搅拌13小时。
得到的产物 用柱层析法(SiO2,10%甲醇/二氯甲烷)纯化,得到4-〔〔N-(9 -芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶。
将4-〔〔N-(9-芴基 甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶和哌啶(5mL)的DMF(5mL)溶 液在室温下搅拌17小时。
浓缩后,得到的粗产物用柱层析法(SiO2, 三乙胺/甲醇/二氯甲烷=0.5∶2∶8)纯化,得到4-〔(甘氨酰氨基) 甲基〕-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg,46%)。
〔参照实施例28〕4-〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯 基氨甲酰)苄基〕哌啶的合成 向4-〔〔N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰〕氨甲基〕哌啶(1.27g, 2.96mmol)与三乙胺(1.25mL,8.88mmol)、KI(50mg,0.30mmol)和 乙腈(200mL)的混合物中滴加4-(N-苯基氨甲酰)苄基氯(800mg, 3.26mmol)的乙腈(100mL)溶液。
形成的混合物在室温下搅拌19小 时,再在60℃搅拌5小时。
浓缩后,得到的残余物用柱层析法(SiO2, 5%甲醇/二氯甲烷-三乙胺/甲醇/二氯甲烷=2∶2∶96)纯化,得到4- 〔(甘氨酰氨基)甲基〕-1-〔4-(N-苯基氨甲酰)苄基〕哌啶(340mg, 30%)。
〔实施例1091〕1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰) 缬氨酰〕氨甲基〕哌啶(化合物No.619)的合成 向1-(4-氯苄基)-4-〔(缬氨酰氨基)甲基〕哌啶(20mg, 0.059mmol)的二氯甲烷(0.60mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL, 0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg,0.071mmol)、EDCI(13mg, 0.065mmol)和HOBt(9mg,0.065mmol)。
将形成的反应混合物在25 ℃搅拌16小时,得到的溶液用二氯甲烷(0.75mL)稀释,用2M NaOH水溶液(0.75mL×2)洗,经PTFE膜过滤干燥。
将干燥过的溶液浓缩, 得到1-(4-氯苄基)-4-〔〔N-(3-氰基苯甲酰)缬氨酰〕氨 甲基〕哌啶(化合物No.619)(24.2mg,88%)。
此化合物无需进一 步纯化。
纯度用RPLC/MS测定(85%)。
ESI/MS m/e 467(M++H, C26H31ClN4O2)。
〔实施例1092至1543〕 本发明中使用的这些化合物用各自的相应起始物和反应物按照实 施例1091的方法合成。
ESI/MS、产量(mg)、产率(%)数据汇集 在表27中。
表27 实施例

化合物
  编号
    分子式

 ESI/MS
   m/e
  产量
  (mg)
  产率
  (%)
    1092
    467
    C22H25BrClN3O2
    478
    11
    46
    1093
    468
    C24H31ClN4O2
    443
    9
    41
    1094
    469
    C23H28ClN3O3
    430
    7*
    27
    1095
    470
    C23H25ClN4O2
    425
    21
    Q
    1096
    471
    C24H28ClN3O4
    458